JPH0366315B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は半合成アミノ糖抗生物質として有用な
新規化合物である、2′，3′−ジデオキシカナマイ
シンＡに関する。 本発明者らは、アミノ配糖体抗生物質であるカ
ナマイシンＡのデオキシ誘導体について、これま
で研究を進めて3′−デオキシカナマイシンＡ，
3′，4′−ジデオキシカナマイシンＡ，2′−デオキ
シカナマイシンＡなどの合成に成功してきた（例
えば特開昭56−68698号，特開昭56−118098号，
特願昭56−113578号明細書参照）。 本発明者らは、カナマイシンＡの2′−位誘導体
について更に研究を進め、新規な誘導体としての
2′，3′−ジデオキシカナマイシンＡの合成を意図
して種々研究を重ねた結果、2′，3′−ジデオキシ
カナマイシンＡを合成することに成功し、しかも
この合成した新規化合物が種々の耐性菌に有効な
半合成アミン配糖体抗生物質であることを認め本
発明を完成した。 すなわち、本発明者らは、カナマイシンＡを出
発原料として用いて、これの2′位及び3′位のヒド
ロキシル基が遊離のまゝであるか又は2′，3′−デ
オキシ化に都合よく修飾されてあり且つ比較的反
応性のない５位ヒドロキシル基以外の4′，2″，
4″及び6″位のヒドロキシル基並びにすべてのアミ
ノ基が保護されてあるカナマイシンＡ保護誘導体
を巧みな手法で調製することに成功し、さらに該
保護体の2′位，3′位を化学反応に付して2′，3′−
ジデオキシ−2′−エノ−カナマイシンＡ保護誘導
体に導き、さらに還元反応に付して2′，3′−ジデ
オキシカナマイシンＡ保護誘導体に導き、次に常
法で脱護することによつて目的とする2′，3′−ジ
デオキシカナマイシンＡを合成することに成功し
た。 従つて、本発明は次式 で表わされる2′，3′−ジデオキシカナマイシンＡ
又はこれの酸付加塩を提供するものである。 本発明の2′，3′−ジデオキシカナマイシンＡは
白色粉末状の塩基性物質であり、その比旋光度は
〔α〕²³ _D＋114゜（c1.0，水），融点は148〜162℃であ
り、その元素分析の実測値はC44.08％，H7.33
％，N10.72％でその分子式（C₁₈H₃₆N₄O₉・H₂O
として）に一致した。 本発明の2′，3′−ジデオキシカナマイシンＡは
通常、遊離塩基または水和物または炭酸塩として
得られるが、通常の方法により任意の無毒性酸付
加塩とすることができる。付加すべき酸としては
塩酸、硫酸、燐酸，硝酸などの無機酸、酢酸、リ
ンゴ酸、クエン酸、アスコルビン酸、メタンスル
ホン酸などの有機酸が用いられる。 2′，3′−ジデオキシカナマイシンＡの抗菌スペ
クトルは次の第１表に示すとおりであり、カナマ
イシンＡより耐性菌に対して高い抗菌力を示す。
マウスの静脈注射による急性毒性はいずれも
LD₅₀値が100mg／Kg以上であり、諸種のグラム陽
性菌および陰性菌の感染症の治療に用いられる。

【表】 本発明の2′，3′−ジデオキシカナマイシンＡの
合成は、カナマイシンＡから出発するが、大別２
つのルートを経る製法で行われ得る。 その第１の製法は次のような工程から成る。先
づカナマイシンＡ（化合物）に対して水中で
NaOHの存在下にクロル炭酸エチルを作用させ
て、カナマイシンＡのすべてのアミノ基をエトキ
シカルボニル基で保護し（工程１）、さらにピリ
ジン中で塩化ベンゾイルを作用させて５位ヒドロ
キシル基以外のすべてのヒドロキシル基をベンゾ
イル基で閉塞し（工程２）、さらにピリジン中で
ヒドラジンヒドラートを作用させて2′位ヒドロキ
シル基から選択的にベンゾイル基を脱離させる
（工程３）（本出願人の出願人に係る特願昭56−
113578号明細書参照）。 これによつて、５位及び２位ヒドロキシル基以
外のすべてヒドロキシル基とすべてのアミノ基と
が保護されてあるカナマイシンＡ誘導体として、
3′，4′，2″，4″，6″−ペンタ−Ｏ−ベンゾイル−
テトラ−Ｎ−エトキシカルボニルカナマイシンＡ
（化合物）が調製される。 この保護誘導体をピリジン中でスルホニル化
剤、例えば塩化メシルと反応させて2′位ヒドロキ
シル基をスルホニル化例えばメシル化し（工程
４）、得られた2′−Ｏ−メシル体（化合物）を
メタノール−ジオキサン中でアルカリアルコラー
ト（例えばナトリウムメチラート）で処理する
（工程５）と、2′−メチルスルホニルオキシ基と
3′−ベンゾイルオキシ基とに作用してエポキシド
環が形成され（エポキシ化）且つ同時に他の位置
のすべてのＯ−ベンゾイル基が脱離され、これに
よつて2′，3′−アンヒドロ−2′−エピ−テトラ−
Ｎ−エトキシカルボニルカナマイシンＡが形成さ
れる。これを再びピリジン中で塩化ベンゾイルと
反応させて（工程６）、５位ヒドロキシル基以外
のすべてのヒドロキシル基をベンゾイル化して
2′，3′−アンヒドロ−4′，2″，4″，6″−テトラ−
Ｏ−ベンゾイル−2′−エピ−テトラ−Ｎ−エトキ
シカルボニルカナマイシンＡ（化合物）に導く。 次にこの2′−エピ化合物に対してヨウ化アルカ
リ、例えばヨウ化ナトリウムをアセトン中で加熱
下に作用させる（工程７）と、エポキシド環は開
環して3′位がヨウ化された化合物として、4′，2″，
4″，6″−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−3′−デオキシ
−2′，3′−ジ−エピ−3′−ヨード−テトラ−Ｎ−
エトキシカルボニルカナマイシンＡ（化合物）
が生成される。この化合物に対してピリジン中で
４−ジメチルアミノピリジン及び塩化メシルをト
リエチルアミンの存在に作用させる（工程８）
と、2′−エノ化が起り、4′，2″，4″，6″−テトラ
−Ｏ−ベンゾイル−2′，3′−ジデオキシ−2′−エ
ノ−テトラ−Ｎ−エトキシカルボニルカナマイシ
ンＡ（化合物）が生成される。この2′−エノ体
をアルカリ・アルコラート例えばメタノール中の
ナトリウムメチラートで処理する（工程９）と、
Ｏ−ベンゾイル基が脱離される。さらにこの脱ベ
ンゾイル体を水酸化ナトリウム水溶液で処理する
（工程10）と、Ｎ−エトキシカルボニル基が脱離
されて脱保護が完了する。これにより、2′，3′−
ジデオキシ−2′−エノカナマイシンＡ（化合物）
（これは新規化合物である）が生成される。これ
を水中で酸化白金，パラジウム，等の水添触媒存
在下に水素で還元する（工程11）と、目的の2′，
3′−ジデオキシカナマイシンＡ（化合物）が得
られる。 上記の第１の製法の概要を次のチヤートで図示
する。 但し、図中でCbeはエトキシカルボニル基，Bz
はベンゾイル基，Msはメシル基（すなわちメチ
ルスルホニル基）を表わす。 上記の第１の製法において、カナマイシンＡの
アミノ基を保護するためのエトキシカルボニル基
を導入する反応の工程１も、ベンゾイル基を保護
するためのヒドロキシル基に導入する反応の工程
２も慣用の保護法で実施できる。2′−Ｏ−ベンゾ
イル基を選択的に脱離させるヒドラジン−ピリジ
ン処理のための工程３の実施法の詳細は特願昭56
−113578号細書に記載されてある。 更に、化合物の2′−ヒドロキシル基をスルホ
ニル化する工程４においては、スルホニル化試薬
としては、メシルクロライドの他、トシルクロラ
イド，ベンジルスルホニルクロライドが使用でき
る。溶媒として、ピリジンの他、トリエチルアミ
ン（スルホニル化試薬の２〜10倍モル量で用い
る）を含むジクロルメタンの使用が可能である。
スルホニル化は温度条件が−10〜80℃で反応は進
行するが、好ましくは15〜30℃である。 化合物の2′，3′位のエポキシ化を行う工程５
については、低級アルカノールとアルカリ金属例
えばナトリウムまたはカリウムのアルコラートを
化合物の５〜20倍モルの量で使用する。溶媒と
しては低級アルカノールまたは低級アルカノール
とテトラヒドロフラン，ジオキサン，DMF等が
使用でき、温度条件は０〜50℃が好ましい。脱保
護されたヒドロキシル基のＯ−保護化を再び行な
う工程６では、ベンゾイルクロライド，アセチル
クロライド，無水安息香酸，無水酢酸等を原料の
５〜15倍モルの量で使用する。溶媒としてはピリ
ジン，トリエチルアミン／ジクロルメタン（トリ
エチルアミンは試薬の２〜10倍モルの量）が使用
でき、温度条件は−10〜60℃が好ましい。 得られた化合物の3′位のヨード化を行う工程
７では、沃化試薬として、ヨウ化ナトリウム、ヨ
ウ化カリウム等が化合物の４〜10倍モルの量で
使用できる。このとき、酸触媒として、ギ酸，Ｈ
―（CH₂）_o−CO₂H（ｎ＝１〜４）などの低級脂肪
酸または、低級脂肪酸とそのナトリウム塩よりな
る緩衝剤を使用するのが好ましい。溶剤として
は、アセトン，テトラヒドロフラン，ジオキサ
ン，ジメチルホルムアミドが使用でき、温度条件
は50〜120℃が好ましい。 得られた化合物の2′−エノ化を行う工程８で
は、４−ジメチルアミノピリジン（化合物の
0.2〜３倍モルの量），４−ジメチルアミノピリジ
ン（化合物の0.2〜３倍モルの量）とトリエチ
ルアミン（化合物の1.5〜３倍モルの量）等の
塩基の存在下にメシルクロリド，ベンジルスルホ
ニルクロリド，トシルクロリド，トリフルオロメ
チルスルホニルクロリド（化合物の３〜７倍モ
ルの量）等のクロライドを反応させる。塩基は必
ずしも必要ない。溶媒としてはピリジンが用いら
れ、温度条件は10〜120℃（塩基を用いない時は
90〜120℃）が好ましい。 得られた化合物からＯ−脱保護する工程９で
は、反応剤として低級アルカノールとアルカリ金
属アルコラート例えばナトリウムまたはカリウム
のアルコラート（化合物の３〜７倍モルの量）
を使用し、温度条件は０〜50℃が好ましい。 続いてＮ−脱保護化の工程10では、水酸化ナト
リウム，水酸化カリウム，水酸化バリウム（化合
物のＯ−脱保護体の30〜100倍モルの量）の水
溶液を作用させる。温度は80〜100℃で行うのが
好ましい。 得られた化合物の還元の工程11では、2′−エ
ノである二重結合の水素付加が行われ、これは酸
化白金の存在下に水素（水素圧は常圧〜３気圧）
で実施される。温度条件は10〜50℃が好ましい。
水素添加によつて化合物の二重結合が飽和さ
れ、2′，3′−ジデオキシカナマイシンＡを生成す
る。 2′，3′−ジデオキシカナマイシンＡの第２の製
法は次の如き工程から成る。 すなわち、カナマイシンＡに対して水中で約１
モル比のベンジルオキシカルボニル・クロライド
を作用させてカナマイシンＡの6′位アミノ基を選
択的に保護する（工程１）（Carbohydrate
Research，89巻91〜101頁（1981）参照）。次に、
得られた6′−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルカナ
マイシンＡに対してピリジン中で約３モル比のト
シルクロライドを作用させ、これによつて残余の
アミノ基をトシル基で保護する（工程２）（前出
Carbohydrate Research参照）と、6′−Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニル−１，３，3″−トリ−Ｎ−
トシルカナマイシンＡ（化合物）を調製でき
る。 この化合物の4″位及び6″位のヒドロキシル
基２個を同時に保護するために、4″，6″−Ｏ−ベ
ンジリデン化を行う（工程３）。この際のベンジ
リデン基の導入はベンズアルデヒドジメチルアセ
タールをｐ−トルエンスルホン酸の存在下に作用
させるか又はベンズアルデヒドを塩化亜鉛の存在
下に作用させるか等の既知の手法で行い得る。こ
れによつて6′−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−
4″，6″−Ｏ−ベンジリデン−１，３，3″−トリ−
Ｎ−トシル−カナマイシンＡ（化合物Ｘ）が生成
される。 この化合物ＸをDMF中で水素化ナトリウムで
処理理する（工程４）と、4′−ヒドロキシル基と
6′−ベンジルオキシカルボニルアミノ基とが互に
反応して4′，6′−カルバメート環を生成し、これ
によつて4′，6′−Ｏ，Ｎ−保護化が達せられる。
この際、4″，6″−Ｏ−ベンジリデン−6′−Ｎ：
4′−Ｏ−カルボニル−１，３，3″−トリ−Ｎ−ト
シルカナマイシンＡ（化合物XI）が生成される。 化合物XIに対して、2′位及び3′位のヒドロキシ
ル基を選択的に閉塞するために、制御された反応
条件下で例えばジクロロメタン中で１，１−ジメ
トキシシクロヘキサンを作用させる（工程５）
と、2′，3′−Ｏ−シクロヘキシリデン化が行わ
れ、4″，6″−Ｏ−ベンジリデン−6′−Ｎ：4′−Ｏ
−カルボニル−2′，3′−Ｏ−シクロヘキシリデン
−１，３，3″−トリ−Ｎ−トシルカナマイシンＡ
（化合物XII）が生成される。 次に化合物XIIに対して、2″−ヒドロキシル基を
保護するために無水酢酸でアセチル化を行う（工
程６）と、2″−Ｏ−アセチル−4″，6″−Ｏ−ベン
ジリデン−6′−Ｎ：4′−Ｏ−カルボニル−2′，
3′−Ｏ−シクロヘキシリデン−１，３，3′−トリ
−Ｎ−トシルカナマイシンＡ（化合物）が生
成される。 更に、化合物における閉塞された2′位，
3′位のヒドロキシル基を遊離させるために80％酢
酸水溶液で加水分解させる（工程７）と、2′，
3′−Ｏ−シクロヘキシリデン基が脱離されて2″−
Ｏ−アセチル−4″，6″−Ｏ−ベンジリデン−6′−
Ｎ：4′−Ｏ−カルボニル−１，３，3′−トリ−Ｎ
−トシルカナマイシンＡ（化合物）が生成さ
れる。 この化合物の2′位，3′位のヒドロキシル基
をトリフルオロメチルスルホニル化するためにピ
リジン中で無水トリフルオロメチルスルホニル
（CF₃SO₂）₂と反応させる（工程８）と、2″−Ｏ−
アセチル−4″，6″−Ｏ−ベンジリデン−6′−Ｎ：
4′−Ｏ−カルボニル−2′，3′−ジ−Ｏ−トリフル
オロメチルスルホニル−１，３，3″−トリ−Ｎ−
トシルカナマイシンＡ（化合物）が生成され
る。 更に化合物をDMF中でイミダゾールの存
在下にヨウ化アルカリ金属で処理すると2′−エノ
化が行われる（工程９）。これによつて、2″−Ｏ
−アセチル−4″，6″−Ｏ−ベンジリデン−6′−
Ｎ：4′−Ｏ−カルボニル−2′，3′−ジデオキシ−
2′−エノ−１，３，3″−トリ−Ｎ−トシルカナマ
イシンＡ（化合物）が生成される。この化合
物を酸化白金触媒の存在下に水素で還元する
（工程10）と、2′−エノである二重結合は水素添
加されて2″−Ｏ−アセチル−4″，6″−Ｏ−ベンジ
リデン−6′−Ｎ：4′−Ｏ−カルボニル−2′，3′−
ジデオキシ−１，３，3″−トリ−Ｎ−トシルカナ
マイシンＡ（化合物）が生成される。 化合物をTHF中で水酸化アルカリで処理
すると、4′，6′−カルバメート環が開裂されると
共に2″−Ｏ−アセチル基も脱離され（工程11），
4″，6″−Ｏ−ベンジリデン−2′，3′−ジデオキシ
−１，３，3″−トリ−Ｎ−トシルカナマイシンＡ
（化合物）が生成される。 この化合物から保護基をすべて脱離させる
ために液体アンモニア中でアルカリ金属で処理す
る（工程12）と、トシル基と4″，6″−Ｏ−ベンジ
リデン基とが一挙に除去されて目的の2′，3′−ジ
デオキシカナマイシンＡが得られる。 上記の第２の製法の概要を次のチヤートで図示
する。 但し図中でＺはベンジルオキシカルボニル基，
Tsはトシル基，Acはアセチル基，Tfはトリフル
オロメチルスルホニル基を示す。 上記の第２の製法において、カナマイシンＡの
6′−アミノ基を保護するためのベンジルオキシカ
ルボニル基を導入する反応の工程１も、他のアミ
ノ基にトシル基を導入する反応の工程２も、既知
の手法で実施できる。 更に、工程３における4″，6″−Ｏ−ベンジリデ
ン化のためにはベンズアルデヒドジメチルアセタ
ールとｐ−トルエンスルホン酸，あるいはベンズ
アルデヒドと塩化亜鉛を作用させる。溶媒とし
て、ジメチルホルムアミドが用いられ、温度条件
は10〜30℃が好ましい。工程４における4′，6′−
カルバメート化のためには、水素化ナトリリウム
が化合物の５〜15倍モルの量で反応され、溶媒
としてはジメチルホルムアミドを使い、温度条件
は10〜40℃が好ましい。工程５における2′，3′−
Ｏ−シクロヘキシリデン化では、１，１−ジメト
キシシクロヘキサンが作用され、そのとき、トリ
フルオロ酢酸，トリクロル酢酸，ｐ−トルエンス
ルホン酸等の酸触媒とモレキユラーシーブス4A
または5A等の脱メタノール剤が存在させられる。
溶媒としてはジメチルホルムアミド，ジクロルメ
タン−ジメチルホルムアミド混合溶媒が使用され
る。 工程６における2″−Ｏ−アセチル化では、無水
酢酸，アセチルクロリドが使用されるが、無水安
息香酸、ベンゾイルクロリド（化合物XIIの２〜10
倍モル）を用いてベンゾイル化しても2″−Ｏ−保
護が達成できる。2″−Ｏ−アシル化（アセチル
化）用の溶媒としては、ピリジン，トリエチルア
ミン／ジクロルメタン（トリエチルアミンは化合
物XIIの２〜10倍モル）が使用でき、温度条件は10
〜50℃が好ましい。 工程７における2′，3′−Ｏ−脱保護化のために
は、50〜90％酢酸水，0.2〜1.0％トリフルオロ酢
酸またはトリクロロ酢酸が適当であり、温度条件
は20〜50℃が好ましい。 工程８において2′位と3′位のヒドロキシル基の
トリフルオロメチルスルフオニル化のためには、
無水トリフロロメタンスルホニル，トリフロロメ
タンスルホニルクロリド（化合物の３〜10倍
モル）が使用できる。溶媒としてはピリジンが適
当で、温度条件は−10〜30℃が好ましい。 工程９における2′−エノ化のためにはヨウ化ナ
トリウム，ヨウ化カリウム，ヨウ化ナトリウムま
たはヨウ化カリウム／イミダゾール，ヨウ化ナト
リウムまたはヨウ化カリウム／亜鉛（ヨウ化ナト
リウム，ヨウ化カリウムは化合物の50〜100
倍モル，イミダゾールは化合物の３〜10倍モ
ル）を反応させる。温度条件は80〜120℃が好ま
しい。 工程10における還元反応は、酸化白金の存在下
に水素（水素圧は常圧〜５気圧）で行われ、溶媒
はテトラヒドロフラン，ジオキサン，メタノール
またはこれらの含水系が使用できる。 工程11における4′，6′−カルバメート環の開裂
による脱保護化のためには、水酸化ナトリウム，
水酸化カリウム，水酸化バリウムを用いて加水分
解が行われる。この際、溶媒として、含水のテト
ラヒドロフラン，ジオキサン，ジメトキシエタン
（溶媒：H₂O＝２：１の含水系）が適当で、温度
条件は20〜70℃である。 工程12においては、化合物のアミノ基と水
酸基から脱保護するためアルカリ金属例えばナト
リウムまたはカリウムで液体アンモニア中で既知
の手法で処理する。温度条件は−70〜−40℃が適
当である。こうして、目的の2′，3′−ジデオキシ
カナマイシンＡが生成される。 次に実施例によつて本発明を説明する。実施例
１は第１の製法により、実施例２は第２の製法に
より本発明の目的化合物を合成する例を示す。 実施例 １ (1) テトラ−Ｎ−エトキシカルボニルカナマイシ
ンＡの生成（工程１） カナマイシンＡ硫酸塩40ｇを2N−NaOH水溶
液400mlとメタノール200mlとの混液にとかし、そ
の溶液中にクロル炭酸エチル69mlを滴下し、室温
下で４時間撹拌した。析出物を過し水洗後、乾
燥した。収量45.7ｇ（86％） m.p.266〜267℃（分解） 〔α〕²⁵ _D＋48.3゜（e0.5，DMF） 元素分析 計算値（C₃₀H₅₂N₄O₁₉）： C46.62，H6.80，N7.25％ 実測値：C45.92，H6.79，N7.05％ (2) ヘキサ−Ｏ−ベンゾイル−テトラ−Ｎ−エト
キシカルボニルカナマイシンＡの生成（工程
２） 前項(1)で得たテトラ−Ｎ−エトキシカルボニル
カナマイシンＡの7.73ｇのピリジン200ml溶液に
塩化ベンゾイル12.2mlを加え、５℃で一夜放置し
てＯ−ベンゾイル化を行つた。水１mlを加えた
後、溶媒を減圧留去し、残渣に酢酸エチル300ml
を加え、水洗後、飽和重曹水で洗い最後に水洗を
２回した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後
減圧濃縮し、表題化合物13.6ｇ（97.3％）を得
た。 m.p.195〜215℃ 〔α〕²⁵ _D＋100.7℃（C0.9，CHCl₃） 元素分析 計算値（C₇₂H₇₆N₄O₂₅）： C61.87，H5.49，N4.01％ 実測値：C61.78，H5.42，N3.87％ (3) 3′，4′，2″，4″，6″−ペンタ−Ｏ−ベンゾイ
ル−テトラ−Ｎ−エトキシカルボニル−カナマ
イシンＡ（化合物）の生成（工程３） 前項(2)の生成物の42ｇをピリジン60mlにとかし
た溶液にヒドラジンヒドラート0.48mlを加え、室
温下に一夜放置して2′−Ｏ−ベンゾイル基を選択
的に脱離する反応を行つた。アセトン２mlを加え
た後、溶媒を、減圧留去し、残渣に酢酸エチル
150mlを加えた。水洗後、1N−KHSO₄水溶液で
洗い、次いで飽和重曹水で洗い、最後に２回水洗
した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を
減圧留去して、粗物質3.8ｇを得た。これをシリ
カゲル（75ｇ）クロマトグラフイで精製し、表題
物質2.6ｇ（67％）を得た。 m.p.193〜202℃ 〔α〕²⁵ _D＋85.5゜（c.1.0，CHCl₃） 元素分析 計算値（C₆₅H₇₂N₄O₂₄）： C60.35，H5.62，N4.33％ 実測値：C59.41，H5.51，N4.32％ (4) 3′，4′，2″，4″，6″−ペンタ−Ｏ−ベンゾイ
ル−2′−Ｏ−メチルスルホニル−テトラ−Ｎ−
エトキシカルボニルカナマイシンＡ（化合物）
の生成（工程３） 前項(3)の生成物の（3.0ｇ，2.32ミリモル）を
ピリジン（30ml）に溶解し、塩化メシル（0.63
ml，8.08ミリモル）を加え、室温で１時間撹拌す
る。水（0.2ml）を加えた後、溶媒を減圧下に留
去し、残留物を酢酸エチル100mlに溶解する。こ
れを水洗（50ml×１），飽和重曹水（50ml），水洗
（50ml×２）した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を減圧下に留去する。得られる粗物質をシリ
カゲルクロマトグラフイーで精製（ワコーゲルＣ
−200 60ｇ，CHCl₃：CH₃OH＝50：１）すると
表題化合物（2.98ｇ，93.7％）が得られる。 m.p.167〜178℃ 〔α〕²⁴ _D＋101.7゜（c.1.0，CHCl₃） NMR（CDCl₃）δ：2.7（3H，ｓ，−SO₂CH₃）7.2
〜8.2（25H，ｍ，C₆H₅CO−） 元素分析（C₆₆H₇₄N₄O₂₆S）： 計算値 C57.79，H5.45，N4.09，S2.33％ 実測値 C57.82，H5.44，N4.01，S2.39％ (5) 2′，3′−アンヒドロ−4′，2″.4″，6″−テト
ラ
−Ｏ−ベンゾイル−2′−エピ−テトラ−Ｎ−エ
トキシカルボニルカナマイシン（化合物）の
生成（工程５〜６） 前項(4)の化合物の（2.84ｇ，2.07ミリモル）
をメタノール（60ml），ジオキサン（60ml）の混
液に溶解し、ナトリウムメチラート（28％メタノ
ール溶液，４ml，20.7ミリモル）を加え、室温下
に18時間撹拌する。氷冷下に1N−塩酸で中和し
た後、溶媒を減圧下に留去する。残留物をピリジ
ン（100ml）に溶解し、塩化ベンゾイル（2.5ml，
21.5ミリモル）を加え、室温下に60分間撹拌す
る。水（0.5ml）を加えた後、溶媒を減圧下に留
去し、残留物を酢酸エチル（70ml）に溶解する。
これを水洗（50ml×１），飽和重曹水（50ml×
２），水洗（50ml×２）した後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。溶媒を留去して得られた残留物
（2.42ｇ）をシリカゲルクロマトグラフイー（ワ
コーゲルＣ−200 50ｇ，CHCl₃：CH₃OH＝50：
１）で分離精製すると表題化合物（1.98ｇ，82
％）が得られた。 m.p.133〜146℃ 〔α〕²⁰ _D＋74.5゜（c1.0，CHCl₃） 元素分析（C₅₈H₆₆N₄O₂₂）： 計算値 C59.47，H5.69，N4.78％ 実測値 C59.66，H5.71，N4.56％ (6) 4′，2″，4″，6″−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−
3′−デオキシ−2′，3′−ジ−エピ−3′−ヨード
−テトラ−Ｎ−エトキシカルボニルカナマイシ
ンＡ（化合物）の生成（工程７） 前項(5)の化合物の（1.85ｇ，1.58ミリモル）
をアセトン（45ml）に溶解し、ヨウ化ナトリウム
（1.36ｇ，9.07ミリモル），酢酸（1.26ml）を加え、
撹拌還流下に８時間反応させる。放冷後、溶媒を
減圧下に留去し、残留物を酢酸エチル（70ml）に
溶解する。これを水洗（50ml×２）し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。溶媒を留去して得られた残
留物（2.0ｇ）をシリカゲルクロマトグラフイー
（ワコーゲルＣ−200 50ｇ，CHCl₃：CH₃OH＝
45：１）で分離精製すると表題化合物Ｖ（1.54ｇ，
75％）が得られた。 m.p.150〜155℃ 〔α〕²⁰ _D＋33.0゜（c0.8，CHCl₃） 元素分析（C₅₈H₆₇N₄O₂₂I）： 計算値 C53.61，H5.21，N4.31，I9.78％ 実測値 C53.46，H5.20，N4.23，I10.01％ (7) 4′，2″，4″，6″−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−
2′，3′−ジデオキシ−2′−エノ−テトラ−Ｎ−
エトキシカルボニルカナマイシンＡ（化合物）
の生成（工程８） 前項(6)の化合物の（1.0ｇ，0.77ミリモル）
をピリジン（20ml）に溶解し、４−ジメチルアミ
ノピリジン（90mg，0.74ミリモル），トリエチル
アミン（１ml），塩化メシル（0.3ml，3.8ミリモ
ル）を加えて、室温下に５時間撹拌する。これを
氷水（50ml）に投入し、析出物を酢酸エチル（70
ml）で抽出する。有機層を1N−硫酸水素カリウ
ム溶液（50ml），水洗（50ml），飽和重曹水（20
ml），水洗（50ml×２）した後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。溶媒を留去して得られた残留物
（0.85ｇ）をシリカゲルクロマトグラフイー（ワ
コーゲルＣ−200 20ｇ，CHCl₃：CH₃OH＝50：
１）で分離精製すると表題化合物（0.65ｇ，73
％）が得られた。 m.p.151〜158℃（dec） 〔α〕²² _D＋77.5（c0.8，CHCl₃） 元素分析（C₅₈H₆₆N₄O₂₁） 計算値 C60.30，H5.77，N4.85％ 実測値 C60.11，H5.76，N4.80％ (8) 2′，3′−ジデオキシ−2′−エノ−カナマイシ
ンＡ（化合物）の生成（工程９〜10） 前項(7)の化合物の（500mg，0.43ミリモル）
をメタノール（10ml）に溶解し、ナトリウムメチ
ラート（28％メタノール溶液0.3ml，1.5ミリモ
ル）を加え、室温下に30分間静置する。溶媒を減
圧下に留去し、得られた残留物に水（５ml），水
酸化ナトリウム（1.5ｇ）を加える。これを100℃
で３時間撹拌し、放冷後、水（100ml）を加え、
濃塩酸を加えて中和する。これをアンバーライト
CG−50（NH⁺ ₄型20ml，0.3N−アンモニア水溶液）
で分離精製すると表題化合物（135mg，70％）
が得られた。 m.p.165〜173℃ 〔α〕²² _D＋106.4゜（c0.7，H₂O） NMR（D₂O）δ：6.00（1H，ｄ，Ｊ＝10Hz，3′−
Ｈ）， 5.82（1H，ｍ，2′−Ｈ）， 5.43（1H，ｍ，1′−Ｈ）， 5.00（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz，1″−Ｈ） 3.45（1H，ｑ，Ｊ＝４，10Hz Ｈ−2″）， 2.96（1H，ｔ，Ｊ＝10Hz，Ｈ−3″） 元素分析（C₁₈H₃₄N₄O₉・H₂O） 計算値 C46.14，H7.76，N11.96％ 実測値 C46.25，H7.77，N11.82％ (9) 2′，3′−ジデオキシカナマイシンＡ（化合物
）の生成（工程11） 前項(8)の化合物の（100mg，0.22ミリモル）
を水（５ml）に溶解し、酸化白金（10mg）を加
え、室温常圧下に３時間、接触還元を行う。不溶
物を去し、液をアンバーライトCG−50
（NH⁺ ₄型３ml，0.3N−アンモニア水）で精製する
と表題化合物（84mg，83％）が得られた。 m.p.148〜162℃ 〔α〕²³ _D＋114゜（c1.0，水）¹³ C−NMR（D₂O中，PD10で測定）： 1″−Ｃ 100.9(ppm) １−Ｃ 51.4 1′−Ｃ 98.8 ３−Ｃ 50.1 ６−Ｃ 88.8 6′−Ｃ 42.6 ４−Ｃ 86.1 ２−Ｃ 36.5 ５−Ｃ 75.6 3′−Ｃ 29.3 5′−Ｃ 73.0 2′−Ｃ 26.8 2″−Ｃ 72.8 5″−Ｃ 72.7 4″−Ｃ 70.2 4′−Ｃ 67.7 6″−Ｃ 61.1 3″−Ｃ 55.1 実施例 ２ (1) 6′−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−4″，
6″−Ｏ−ベンジリデン−１，３，3″−トリ−Ｎ
−トシルカナマイシンＡ（化合物）の製造
（工程１〜３） 6′−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−１，３，
3″−トリ−トシルカナマイシンＡ（化合物）を
Carbohydrate Research，89巻91−101，（1981）
の方法によりカナマイシンＡから調製し、これの
1.58ｇ（1.46ミリモル）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（DMF）８mlに溶解し、ベンズア
ルデヒド・ジメチルアセタール0.27ml（1.2モル
比）とパラトルエンスルホン酸・一水塩55mgを加
え、室温で反応させた。７時間後、ベンズアルデ
ヒド・ジメチルアセタール0.13ml（0.6モル比）
を追加した。30時間後、氷冷した飽和炭酸水素ナ
トリウム水320mlにいれた。生じた白沈を取し、
水で洗い、さらにエチルエーテルで洗い、得られ
た物質を乾燥して、1.60ｇの淡黄色固体として表
題化合物Ｘを得た。 〔α〕²³ _D−22゜（c0.5，テトラヒドロフラン） 元素分析値 C₅₄H₆₄N₄O₁₉S₃として 計算値 C55.47，H5.52，N4.79，S8.23％ 実測値 C55.30，H5.49，N4.84，S8.28 (2) 4″，6″−Ｏ−ベンジリデン−6′−Ｎ；4′−Ｏ
−カルボニル−１，３，3″−トリ−Ｎ−トシル
カナマイシンＡ（化合物XI）の製造（工程４） 前項の化合物Ｘの4.65ｇ（3.98ミリモル）を無
水DMF93mlに溶解し、０℃，窒素雰囲気下に、
80％の油性水酸化ナトリウム1.72ｇ（９倍モル）
を加え、激しく撹拌しながら１時間０℃で反応さ
せた後、さらに室温で１晩反応させた。０℃下に
25％酢酸水14.8ml（NaHに対して1.7倍モル）を
加え、減圧濃縮した。残渣に水を加えて、形成さ
れた固体を、取し、水洗し、乾燥した。さらに
エチルエーテルで洗浄後、乾燥して表題化合物XI
を3.97ｇ得た。 〔α〕²² _D−43゜（c1.0，アセトン） 元素分析値 C₄₇H₅₆N₄O₁₈S₃として 計算値 C53.20，H5.32，N5.28，S9.07％ 実測値 C52.85，H5.39，N5.26，S8.81 (3) 4″，6″−Ｏ−ベンジリデン−6′−Ｎ；4′−Ｏ
−カルボニル−2′，3′−シクロヘキシリデン−
１，３，3″−トリ−Ｎ−トシルカナマイシンＡ
（化合物XII）の製造（工程５） 前項の化合物XIの3.97ｇ（3.74ミリモル）を無
水DMF20mlに溶解させ、無水ジクロルメタン400
ml，１，１−ジメトキシシクロヘキサン10.8ml
（20倍モル）を加え、10分間加熱還流させた後、
トリフロロ酢酸2.1ml（５倍モル）を加え、モレ
キユラーシーブ5Aを還流途中に入れた装置をつ
けて還流を６時間続けた。反応後、減圧濃縮し、
残渣を氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に
入れ、生じた沈澱を取した。この沈澱をエチル
エーテル、さらに水でよく洗い、乾燥し、表題化
合物XIIを淡黄色固体として、4.15ｇを得た。 〔α〕²³ _D−33゜（c0.6，アセトン） 元素分析値 C₅₃H₆₄N₄O₁₈S₃として 計算値 C55.78，H5.65，N4.91，S8.43％ 実測値 C55.47，H5.77，N4.88，S8.30 (4) 2″−Ｏ−アセチル−4″，6″−Ｏ−ベンジリデ
ン−6′−Ｎ；4′−−Ｏ−カルボニル−2′，3′−
Ｏ−シクロヘキシリデン−１，３，3″−トリ−
Ｎ−トシルカナマイシンＡ（化合物）の製
造（工程６） 前項の化合物XIIの5.26ｇ（4.6ミリモル）を無
水ピリジン105mlに溶解し、０℃にて無水酢酸4.8
ml（10倍モル）を加え、室温に戻して、１晩反応
させた。反応液を大量の飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液中にいれ、生じた白色沈澱を取し、乾燥
して5.52ｇの粗生成物を得た。これをシリカゲル
クロマトグラフイー（ワコーゲルＣ−200，展開
系，クロロホルム：アセトン＝10：７→10：８→
10：９使用）により精製し、3.51ｇの表題化合物
をガラス状固体として得た。 〔α〕²² _D＋40゜（c1.0，アセトン） 元素分析値 C₅₅H₆₆N₄O₁₉S₃として 計算値 C55.82，H5.62，N4.73，S8.13％ 実測値 C55.47，H5.75，N4.75，S7.92 (5) 2″−Ｏ−アセチル−4″，6″−Ｏ−ベンジリデ
ン−6′−Ｎ；4′−Ｏ−カルボニル−１，３，
3″−トリ−Ｎ−トシルカナマイシンＡ（化合物
）の製造（工程７） 前項の化合物の1.88ｇ（1.59ミリモル）に
80％酢酸水38mlを加え、懸濁液を激しく撹拌しな
がら、40℃で3.5時間反応させ、反応液を、大量
の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中にいれ、生じ
た沈澱を取し、水洗し、乾燥して粗生成物1.44
ｇを得た。これをシリカゲルクロマトグラフイー
（ワコーゲルＣ−200，展開系クロロホルム：アセ
トン＝１：１→１：２→アセトン）で精製し、表
題化合物の0.99ｇをガラス状固体として得
た。 〔α〕²³ _D−8゜（c1.0，アセトン） 元素分析値 C₄₉H₅₈N₄O₁₉S₃として 計算値 C53.35，H5.30，N5.08，S8.72％ 実測値 C53.34，H5.21，N5.13，S8.66 (6) 2″−Ｏ−アセチル−4″，6″−Ｏ−ベンジリデ
ン−6′−Ｎ；4′−Ｏ−カルボニル−2′，3′−ジ
−Ｏ−トリフルオロメチルスルホニル−１，
３，3″−トリ−Ｎ−トシルカナマイシンＡ（化
合物）の製造（工程８） 前項の化合物の887mgを無水ピリジン17.7
mlに溶解し、０℃窒素雰囲気下に、無水トリフロ
ロメタンスルホニル，1.13ml（比重1.68として8.4
倍モル）を加え、０℃で４時間反応させた。反応
液を氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にい
れ、生じた沈澱を取，水洗し、乾燥して、1.01
ｇの表題化合物を淡黄色固体として得た。 〔α〕²³ _D−32゜（c1.0，アセトン） 元素分析値 C₅₁H₅₆N₄O₂₃S₅F₆として 計算値 C44.80，H4.13，N4.10，S11.73％ 実測値 C44.94，H4.32，N4.21，S11.42 (7) 2″−Ｏ−アセチル−4″，6″−Ｏ−ベンジリデ
ン−6′−Ｎ；4′−Ｏ−カルボニル−2′，3′−ジ
デオキシ−2′−エノ−１，３，3″−トリ−Ｎ−
トシルカナマイシンＡ（化合物）の製造
（工程９） 前項の化合物の60mg，無水ヨウ化ナトリウ
ム600mg，イミダゾール20.9mg（７倍モル）に無
水DMF1.2mlを加え、100℃で激しく撹拌しなが
ら45分間反応させた。（１〜２分で均一になる。）
熱いうちに反応液にクロロホルム12mlを加え、有
機層をとり減圧濃縮し、残渣を得た。これをクロ
ロホルムで抽出し、クロロホルム層を順次、
0.1Mチオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液、水で洗浄し、芒硝乾燥後、濃
縮乾固して、表題化合物をガラス状固体とし
て47mg得た。 (8) 2″−Ｏ−アセチル−4″，6″−Ｏ−ベンジリデ
ン−6′−Ｎ；4′−Ｏ−カルボニル−2′，3′−ジ
デオキシ−１，３，3″−トリ−Ｎ−トシルカナ
マイシンＡ（化合物）の製造（工程10） 酸化白金21.2mgにTHF−水（２：１）２mlを
加え、水素圧３Kg／cm²下に30分間振とうして、触
媒を活性化した。これに前項の化合物の100
mgを加え、水素圧3.5Kg／cm²の水素下に振とうし
て、45分間反応させた。反応液を過し、液を
濃縮乾固し、表題化合物の96mgをガラス状固
体として得た。 〔α〕²³ _D＋10゜（c1.0，アセトン） 元素分析値 C₄₉H₅₈N₄O₁₇S₃として 計算値 C54.94，H5.46，N5.23，S8.98％ 実測値 C54.58，H5.54，N5.02，S8.70 (9) 4″，6″−Ｏ−ベンジリデン−2′，3′−ジデオ
キシ−１，３，3″−トリ−Ｎ−トシルカナマイ
シンＡ（化合物）の製造（工程11） 前項の化合物の178mgにTHF−3N−
NaOH（２：１）3.6mlを加え（２層になる。）撹
拌しながら50℃で2.5時間反応させた。反応液を
減圧濃縮し、残渣をダウエツクス50W×２（NH⁺ ₄
型）レジン10mlにて、メタノール−3Nアンモニ
ア水（２：：１）で展開し、溶出したニンヒドリ
ン陽性部分を合わせて、濃縮乾固し、表題化合物
の166.7mgを得た。 (10) 2′，3′−ジデオキシカナマイシンＡ（化合物
）の製造（工程12） 前項の化合物の166.7mgを−50℃の液体ア
ンモニア15mlに溶解し、金属ナトリウム0.2ｇを
加え、１時間放置した後、反応液に１％の水を含
むTHF水を加えて、残留のナトリウムを除き、
温度を徐々に室温まで上昇させて、アンモニアを
留去せしめた。残渣をダウエツクス50W×２
（NH⁺ ₄型）レジンカラムにつめ、1Nアンモニア
水で溶出し、ニンヒドリン活性部分を集め、濃縮
乾固し、表題化合物の63.4mgを得た。 〔α〕²³ _D＋114゜（c1.0，水） 融点 148〜162℃ 元素分析値 C₁₈H₃₆N₄O₉・H₂Oとして 計算値 C44.35，H4.44，N10.89％ 実測値 C44.08，H7.33，N10.72 ペーパークロマトグラフイー（Toyo紙No.50，
ブタノール：ピリジン：水：酢酸＝６：４：３：
１，下降法64時間展開）にてRfカナマイシン
A2.0である。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ 2′，3′−ジデオキシカナマイシンＡまたはそ
   の酸付加塩。