JPH0367073B2 - - Google Patents
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- JPH0367073B2 JPH0367073B2 JP58147471A JP14747183A JPH0367073B2 JP H0367073 B2 JPH0367073 B2 JP H0367073B2 JP 58147471 A JP58147471 A JP 58147471A JP 14747183 A JP14747183 A JP 14747183A JP H0367073 B2 JPH0367073 B2 JP H0367073B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P1/00—Preparation of compounds or compositions, not provided for in groups C12P3/00 - C12P39/00, by using microorganisms or enzymes
- C12P1/06—Preparation of compounds or compositions, not provided for in groups C12P3/00 - C12P39/00, by using microorganisms or enzymes by using actinomycetales
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
- C12N1/205—Bacterial isolates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
- C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
- C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
- C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
- C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
- C12R2001/04—Actinomyces
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
Description
本発明は新規な生理活性物質に関する。
本発明者らは、有用な医薬品またはその中間体
となり得る新規生理活性物質を提供するという目
的のもとに、天然界より入手した数多くの微生物
の生産物について研究を行つた。その結果、放線
菌に属する微生物の培養物中に抗ヒスタミン遊離
作用を有し、抗アレルギー作用を有する生理活性
物質が生産される事実を見い出した。ついで、該
培養物から該物質を単離、精製し、その理化学的
性質を調べたところ新規生理活性物質であること
が判明した。以下該物質をＫ−252と称し、その
物性ならびに製造法について記述する。 本発明の生理活性物質の生産には、放線菌に属
する微生物が用いられる。具体的に好適な一例と
して本発明者らが東京都町田市旭町より単離した
Ｋ−252株があげられる。 Ｋ−252菌株の形態的特徴および生理的性質を
観察、試験した結果は次の通りである。 形態的特徴 本菌株は、一般に使用されている合成および
天然培地上で中程度の生育をする。気中菌系は
中程度に形成され、その色調は白であるが、グ
ルコース、アスパラギン寒天培地では比較的豊
富に形成される。胞子は、気中菌糸から単純分
岐した先端に10個もしくはそれ以上が連鎖をな
し屈曲状である。胞子の形態は楕円〜卵型で多
きさは0.4〜0.7μ×1.0〜1.5μであり、電子顕微
鏡観察による胞子表面は平滑であり、鞭毛は認
められない。また胞子のうも見い出されない。
基生菌糸は淡黄色で、多くの分岐と分断が観察
され、菌糸の先端あるいは途中に膨潤した箇所
も認められる。 各種培地上での生育状態 本菌株を各種培地上で生育させたときの生
育、色などについて以下に示す。色の表示は
Color Harmony Manual（container
Corporation of America）による色の分類に
従つたものである。 (1) シユクロース・硝酸塩寒天培地 生育：普通 気中菌糸：なし 基生菌糸の色：クリーム（１ 1/2ca） 可溶性色素：なし (2) グルコース・アスパラギン寒天培地 生育：良好 気中菌糸：豊富、白色(a) 基生菌糸の色：ライト・アイボリー
（2ca） 可溶性色素：なし (3) グルセリン・アスパラギン寒天培地（ISP
＃５培地、デイフコ） 生育：普通 気中菌糸：普通、白色(a) 基生菌糸の色：クリーム（１ 1/2ca） 可溶性色素：なし (4) スターチ寒天培地（ISP＃４培地、デイフ
コ 生育：貧弱〜普通 気中菌糸：貧弱、白色(a) 基生菌糸の色：パーチメント（1cb） 可溶性色素：なし (5) チロシン寒天培地（ISP＃７培地、デイフ
コ） 生育：貧弱〜普通 気中菌糸：普通、白色(a) 基生菌糸の色：クリーム（１ 1/2ca） 可溶性色素：なし (6) 栄養寒天培地 生育：普通 気中菌糸：普通、白色(a) 基生菌糸の色：ライト・アイボリー（2ca）
〜ライト・ウイート（2ca） 可溶性色素：なし (7) イースト・麦芽寒天培地（ISP＃２培地、
デイフコ） 生育：良好 気中菌糸：普通、白色(a) 基生菌糸の色：バンブー（2gc）〜ゴールド
（2lc） 可溶性色素：スワシユ・イエロー（2ia）の
ごく薄い色 (8) オートミール寒天培地 生育：貧弱 気中菌糸：貧弱、白色(a) 基生菌糸の色：ライト・アイボリー（2ca） 可溶性色素：なし (9) ペプトン・イースト鉄寒天培地 生育：普通 気中菌糸：なし 基生菌糸の色：コロニアル・イエロー
（2ga）〜クリーム（１ 1/2ca） 可溶性色素：なし 生理的性質 Ｋ−252菌株の生理的諸性質を以下に示す。
温度ならびにミルク、繊維素に対する作用以外
のものについては28℃で３週間後の観察結果を
示し、温度は２日後、ミルクおよび繊維素に対
する作用については28℃で１カ月後の結果を示
す。 (1) 炭素源の資化性：Ｄ−グルコース、イノシ
トール、Ｌ−ラムノースを資化するが、Ｌ−
アラビノース、Ｄ−キシロース、Ｄ−フラク
トース、シユクロース、ラフイノース、Ｄ−
マンニツトは資化しない。 (2) ゼラチンの液化作用：なし (3) 脱脂牛乳の凝固、ペプトン化：凝固作用な
いが、ペプトン化する。 (4) 繊維素の分解作用：なし (5) スターチの加水分解作用：あり (6) 生育温度範囲：10〜38℃、至適は22〜33℃ (7) メラニン様色素の生成：なし Ｋ−252菌株は、長い気中菌糸に胞子鎖を形成
し、基中菌糸に分断の認められる中温菌であり、
細胞壁の分析により、メソ−ジアミノピメリン酸
を含有し、また菌体の糖の分析によりアリビノー
スおよびマジユロースを含まないことから、放線
菌のノカルデイオプシス属に属する菌株である。
よつて該Ｋ−252菌株をノカルデイオプシス・
SP・Ｋ−252と命名した。該菌株は米国ARSカル
チヤーコレクシヨンにNRRL15532として寄託さ
れている。 本発明のＫ−252生産菌株の培養においては通
常の放線菌の培養法が一般に用いられる。 炭素源としてはグルコース、デン粉、マンノー
ス、フラクトース、シユクロース、糖蜜などが単
独または組合せて用いられる。さらに菌の資化性
によつて炭化水素、アルコール類、有機酸なども
用い得る。 窒素源としては塩化アンモニウム、硫酸アンモ
ニウム、尿素、硝酸アンモニウム、硝酸ナトリム
ウなどの含窒素化合物が、またペプトン、肉エキ
ス、酵母エキス、乾燥酵母、コーンスチープリカ
ー、大豆粉、カザミソ酸、ソリユプル・ベジタブ
ル、ウロテインなどの窒素含有天然物が単独また
は組合わせて用いられる。そのほか、必要に応じ
て食塩、塩化カリ、炭酸カルシウム、燐酸塩など
の無機塩類を加えるほか、本菌株の生育やＫ−
252の生産を促進する有機物や無機物を適宜添加
することができる。 培養法としては、液体培養、とくに深部撹拌部
養法が最も適している。培養濃度は25〜40℃、PH
は中性付近で培養することが望ましい。液体培養
で通常６日ないし７日培養を行うと、Ｋ−252が
培養液中に生成蓄積される。培養液中の蓄積量が
最大に達したときに培養を停止し菌体を濾別して
得られる培養濾液および菌体中より目的物質を単
離、精製する。 培養濾液および菌体からのＫ−252の単離、精
製には、微生物代謝産物を単離するために通常用
いられる方法が利用される。Ｋ−252は後述する
ように脂溶性物質であるので、これらの性質を利
用した精製法が用いられる。すなわち、活性炭、
ダイヤイオンPH−10（吸着樹脂）、三菱化成）など
による吸脱着、シリカゲルカラムクロマトグラフ
イー、シラナイズドシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイー、セフアデツクスLH−20（イオン交換
体、フアーマシア・フアインケミカルズ）カラム
クロマトグラフイーなどの方法を適当に組み合わ
せあるいは繰り返すことによつて純粋に採取する
ことができる。次にその一例を示す。 培養濾液をPH無調整のままダイヤイオンHP−
10を充填したカラムに通塔する。Ｋ−252を樹脂
に吸着させた後、水洗を行い、更に30％アセトン
水溶液で十分に洗浄し100％アセトンで溶出する。
Ｋ−252を含む画分を集め減圧下でアセトンを留
去した後、酢酸エチルで抽出を行い、酢酸エチル
層を減圧下で濃縮をする。 さらに、この内容物を少量のクロロホルムに溶
解し、クロロホルムを用いて充填したシリカゲル
カラムの上端にのせシリカゲルに吸着させる。ク
ロロホルムで充分に洗浄後、クロロホルム：メタ
ノール＝98：２（Ｖ／Ｖ）で溶出する。Ｋ−252を
含む画分を集め、減圧下で溶媒を留去した後乾固
させる。内容物を少量のクロロホルムに溶解した
後メタノールを加え５℃で放置すると淡黄色柱状
結晶が得られる。 菌体中からのＫ−252の単離、精製に当たつて
は、メタノール水溶液、アセトン水溶液などの含
水溶媒によつて抽出され、無水溶媒でさらに収率
よく抽出される。例えば菌体からメタノールを用
いて抽出したＫ−252溶液は濃縮し、減圧下でメ
タノールを留去した後、酢酸エチル抽出を行う。
以後培養濾液からＫ−252を単離する場合に用い
た精製法と同じ操作を用いることにより純粋にＫ
−252を単離することができる。 上記精製工程中のＫ−252の検出はケイ光剤入
りシリカゲルを用いた薄層クロマトグラフイーを
行い、ついでヨウ素反応又は2537Åの紫外線照射
法により行つた。 かくして得られたＫ−252は、下記の構造式 で表される化合物であり、理化学的性質は以下に
示す通りである。 Ｋ−252の理化学的性質 性状：淡黄色柱状結晶 融点：252〜273℃（分解） 比旋光度：〔α〕20 D＝−23.2°（Ｃ＝0.5、CHCl3） 溶解性：クロロホルム、アセトニトリル、アセト
ン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ピリジ
ンに易溶、エタノール、メタノール、１−プロ
パノール、酢酸エチル、ｎ−ブタノールに可
溶、アルカリ性水、酸性水、２−プロパノール
などに不溶解。 呈色反応：ヨウ素およびニンヒドリンの各反応に
陽性、塩化第二鉄およびライドンスミスの各反
応に陰性。 紫外線吸収スペクトル（エタノール）：第１図 赤外線吸収スペクトル（KBr）：第２図 マススペクトル：本物質のマススペクトルは、次
のような分子イオンおよびフラグメントイオン
を与える。 467、424、406、364、337、321 元素分析：H4.47、C69.08、N8.79％（実測値）、
C27H21N3O5としてH4.52、C69.37、N8.98％
（計算値） PMRスペクトル（CDCl3）：δ（ppm）2.16（3H、
ｓ）、2.81（1H、dd、Ｊ＝4.9、14.2）、3.44（1H、
dd、Ｊ＝7.1、14.2）、4.08（3H、ｓ）、4.61（1H、
ｄ、Ｊ＝17.0）、4.69（1H、ｄ、Ｊ＝17.0）、5.46
（1H、brs）、6.79（1H、dd、Ｊ＝4.9、7.1）、7.0
〜7.6（6H、ｍ）、7.7〜8.0（2H、ｍ）、8.87（1H、
ｄ、Ｊ＝7.8） PMRスペクトル（CDCl3）：δ（ppm）2.28、
42.4、45.9、53.3、84.9、85.7、99.5、107.2、
114.2、114.7、116.4、117.8、119.3、120.5、
120.7、122.1、123.9、124.9、125.0、125.5、
125.8、129.0、132.3、136.8、140.3、172.5、
173.5 以上のデーターよりＫ−252は新規化合物であ
ることが判明した。 次に各種展開溶剤によるＫ−252の薄層クロマ
トグラフイーのRf値を第１表に示す。検出は
2537Åの紫外線照射により行つた。
となり得る新規生理活性物質を提供するという目
的のもとに、天然界より入手した数多くの微生物
の生産物について研究を行つた。その結果、放線
菌に属する微生物の培養物中に抗ヒスタミン遊離
作用を有し、抗アレルギー作用を有する生理活性
物質が生産される事実を見い出した。ついで、該
培養物から該物質を単離、精製し、その理化学的
性質を調べたところ新規生理活性物質であること
が判明した。以下該物質をＫ−252と称し、その
物性ならびに製造法について記述する。 本発明の生理活性物質の生産には、放線菌に属
する微生物が用いられる。具体的に好適な一例と
して本発明者らが東京都町田市旭町より単離した
Ｋ−252株があげられる。 Ｋ−252菌株の形態的特徴および生理的性質を
観察、試験した結果は次の通りである。 形態的特徴 本菌株は、一般に使用されている合成および
天然培地上で中程度の生育をする。気中菌系は
中程度に形成され、その色調は白であるが、グ
ルコース、アスパラギン寒天培地では比較的豊
富に形成される。胞子は、気中菌糸から単純分
岐した先端に10個もしくはそれ以上が連鎖をな
し屈曲状である。胞子の形態は楕円〜卵型で多
きさは0.4〜0.7μ×1.0〜1.5μであり、電子顕微
鏡観察による胞子表面は平滑であり、鞭毛は認
められない。また胞子のうも見い出されない。
基生菌糸は淡黄色で、多くの分岐と分断が観察
され、菌糸の先端あるいは途中に膨潤した箇所
も認められる。 各種培地上での生育状態 本菌株を各種培地上で生育させたときの生
育、色などについて以下に示す。色の表示は
Color Harmony Manual（container
Corporation of America）による色の分類に
従つたものである。 (1) シユクロース・硝酸塩寒天培地 生育：普通 気中菌糸：なし 基生菌糸の色：クリーム（１ 1/2ca） 可溶性色素：なし (2) グルコース・アスパラギン寒天培地 生育：良好 気中菌糸：豊富、白色(a) 基生菌糸の色：ライト・アイボリー
（2ca） 可溶性色素：なし (3) グルセリン・アスパラギン寒天培地（ISP
＃５培地、デイフコ） 生育：普通 気中菌糸：普通、白色(a) 基生菌糸の色：クリーム（１ 1/2ca） 可溶性色素：なし (4) スターチ寒天培地（ISP＃４培地、デイフ
コ 生育：貧弱〜普通 気中菌糸：貧弱、白色(a) 基生菌糸の色：パーチメント（1cb） 可溶性色素：なし (5) チロシン寒天培地（ISP＃７培地、デイフ
コ） 生育：貧弱〜普通 気中菌糸：普通、白色(a) 基生菌糸の色：クリーム（１ 1/2ca） 可溶性色素：なし (6) 栄養寒天培地 生育：普通 気中菌糸：普通、白色(a) 基生菌糸の色：ライト・アイボリー（2ca）
〜ライト・ウイート（2ca） 可溶性色素：なし (7) イースト・麦芽寒天培地（ISP＃２培地、
デイフコ） 生育：良好 気中菌糸：普通、白色(a) 基生菌糸の色：バンブー（2gc）〜ゴールド
（2lc） 可溶性色素：スワシユ・イエロー（2ia）の
ごく薄い色 (8) オートミール寒天培地 生育：貧弱 気中菌糸：貧弱、白色(a) 基生菌糸の色：ライト・アイボリー（2ca） 可溶性色素：なし (9) ペプトン・イースト鉄寒天培地 生育：普通 気中菌糸：なし 基生菌糸の色：コロニアル・イエロー
（2ga）〜クリーム（１ 1/2ca） 可溶性色素：なし 生理的性質 Ｋ−252菌株の生理的諸性質を以下に示す。
温度ならびにミルク、繊維素に対する作用以外
のものについては28℃で３週間後の観察結果を
示し、温度は２日後、ミルクおよび繊維素に対
する作用については28℃で１カ月後の結果を示
す。 (1) 炭素源の資化性：Ｄ−グルコース、イノシ
トール、Ｌ−ラムノースを資化するが、Ｌ−
アラビノース、Ｄ−キシロース、Ｄ−フラク
トース、シユクロース、ラフイノース、Ｄ−
マンニツトは資化しない。 (2) ゼラチンの液化作用：なし (3) 脱脂牛乳の凝固、ペプトン化：凝固作用な
いが、ペプトン化する。 (4) 繊維素の分解作用：なし (5) スターチの加水分解作用：あり (6) 生育温度範囲：10〜38℃、至適は22〜33℃ (7) メラニン様色素の生成：なし Ｋ−252菌株は、長い気中菌糸に胞子鎖を形成
し、基中菌糸に分断の認められる中温菌であり、
細胞壁の分析により、メソ−ジアミノピメリン酸
を含有し、また菌体の糖の分析によりアリビノー
スおよびマジユロースを含まないことから、放線
菌のノカルデイオプシス属に属する菌株である。
よつて該Ｋ−252菌株をノカルデイオプシス・
SP・Ｋ−252と命名した。該菌株は米国ARSカル
チヤーコレクシヨンにNRRL15532として寄託さ
れている。 本発明のＫ−252生産菌株の培養においては通
常の放線菌の培養法が一般に用いられる。 炭素源としてはグルコース、デン粉、マンノー
ス、フラクトース、シユクロース、糖蜜などが単
独または組合せて用いられる。さらに菌の資化性
によつて炭化水素、アルコール類、有機酸なども
用い得る。 窒素源としては塩化アンモニウム、硫酸アンモ
ニウム、尿素、硝酸アンモニウム、硝酸ナトリム
ウなどの含窒素化合物が、またペプトン、肉エキ
ス、酵母エキス、乾燥酵母、コーンスチープリカ
ー、大豆粉、カザミソ酸、ソリユプル・ベジタブ
ル、ウロテインなどの窒素含有天然物が単独また
は組合わせて用いられる。そのほか、必要に応じ
て食塩、塩化カリ、炭酸カルシウム、燐酸塩など
の無機塩類を加えるほか、本菌株の生育やＫ−
252の生産を促進する有機物や無機物を適宜添加
することができる。 培養法としては、液体培養、とくに深部撹拌部
養法が最も適している。培養濃度は25〜40℃、PH
は中性付近で培養することが望ましい。液体培養
で通常６日ないし７日培養を行うと、Ｋ−252が
培養液中に生成蓄積される。培養液中の蓄積量が
最大に達したときに培養を停止し菌体を濾別して
得られる培養濾液および菌体中より目的物質を単
離、精製する。 培養濾液および菌体からのＫ−252の単離、精
製には、微生物代謝産物を単離するために通常用
いられる方法が利用される。Ｋ−252は後述する
ように脂溶性物質であるので、これらの性質を利
用した精製法が用いられる。すなわち、活性炭、
ダイヤイオンPH−10（吸着樹脂）、三菱化成）など
による吸脱着、シリカゲルカラムクロマトグラフ
イー、シラナイズドシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイー、セフアデツクスLH−20（イオン交換
体、フアーマシア・フアインケミカルズ）カラム
クロマトグラフイーなどの方法を適当に組み合わ
せあるいは繰り返すことによつて純粋に採取する
ことができる。次にその一例を示す。 培養濾液をPH無調整のままダイヤイオンHP−
10を充填したカラムに通塔する。Ｋ−252を樹脂
に吸着させた後、水洗を行い、更に30％アセトン
水溶液で十分に洗浄し100％アセトンで溶出する。
Ｋ−252を含む画分を集め減圧下でアセトンを留
去した後、酢酸エチルで抽出を行い、酢酸エチル
層を減圧下で濃縮をする。 さらに、この内容物を少量のクロロホルムに溶
解し、クロロホルムを用いて充填したシリカゲル
カラムの上端にのせシリカゲルに吸着させる。ク
ロロホルムで充分に洗浄後、クロロホルム：メタ
ノール＝98：２（Ｖ／Ｖ）で溶出する。Ｋ−252を
含む画分を集め、減圧下で溶媒を留去した後乾固
させる。内容物を少量のクロロホルムに溶解した
後メタノールを加え５℃で放置すると淡黄色柱状
結晶が得られる。 菌体中からのＫ−252の単離、精製に当たつて
は、メタノール水溶液、アセトン水溶液などの含
水溶媒によつて抽出され、無水溶媒でさらに収率
よく抽出される。例えば菌体からメタノールを用
いて抽出したＫ−252溶液は濃縮し、減圧下でメ
タノールを留去した後、酢酸エチル抽出を行う。
以後培養濾液からＫ−252を単離する場合に用い
た精製法と同じ操作を用いることにより純粋にＫ
−252を単離することができる。 上記精製工程中のＫ−252の検出はケイ光剤入
りシリカゲルを用いた薄層クロマトグラフイーを
行い、ついでヨウ素反応又は2537Åの紫外線照射
法により行つた。 かくして得られたＫ−252は、下記の構造式 で表される化合物であり、理化学的性質は以下に
示す通りである。 Ｋ−252の理化学的性質 性状：淡黄色柱状結晶 融点：252〜273℃（分解） 比旋光度：〔α〕20 D＝−23.2°（Ｃ＝0.5、CHCl3） 溶解性：クロロホルム、アセトニトリル、アセト
ン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ピリジ
ンに易溶、エタノール、メタノール、１−プロ
パノール、酢酸エチル、ｎ−ブタノールに可
溶、アルカリ性水、酸性水、２−プロパノール
などに不溶解。 呈色反応：ヨウ素およびニンヒドリンの各反応に
陽性、塩化第二鉄およびライドンスミスの各反
応に陰性。 紫外線吸収スペクトル（エタノール）：第１図 赤外線吸収スペクトル（KBr）：第２図 マススペクトル：本物質のマススペクトルは、次
のような分子イオンおよびフラグメントイオン
を与える。 467、424、406、364、337、321 元素分析：H4.47、C69.08、N8.79％（実測値）、
C27H21N3O5としてH4.52、C69.37、N8.98％
（計算値） PMRスペクトル（CDCl3）：δ（ppm）2.16（3H、
ｓ）、2.81（1H、dd、Ｊ＝4.9、14.2）、3.44（1H、
dd、Ｊ＝7.1、14.2）、4.08（3H、ｓ）、4.61（1H、
ｄ、Ｊ＝17.0）、4.69（1H、ｄ、Ｊ＝17.0）、5.46
（1H、brs）、6.79（1H、dd、Ｊ＝4.9、7.1）、7.0
〜7.6（6H、ｍ）、7.7〜8.0（2H、ｍ）、8.87（1H、
ｄ、Ｊ＝7.8） PMRスペクトル（CDCl3）：δ（ppm）2.28、
42.4、45.9、53.3、84.9、85.7、99.5、107.2、
114.2、114.7、116.4、117.8、119.3、120.5、
120.7、122.1、123.9、124.9、125.0、125.5、
125.8、129.0、132.3、136.8、140.3、172.5、
173.5 以上のデーターよりＫ−252は新規化合物であ
ることが判明した。 次に各種展開溶剤によるＫ−252の薄層クロマ
トグラフイーのRf値を第１表に示す。検出は
2537Åの紫外線照射により行つた。
【表】
次にＫ−252の抗アレルギー、抗ヒスタミン遊
離作用を実験例により説明する。 実施例 １ ラツトの48時間同種属受信皮膚アナフイラキシ
ー（homologous PCA）に対する作用 (1) 抗卵白アルブミンラツト血清の調整 StotlandおよびShareの方法〔Canad.J.
Physiol／Pharmacol.52、1114（1974）〕によつ
て抗卵白アルブミンラツト血清を調製した。す
なわち、１mgの卵白アルブミンを水酸化アルミ
ニウムゲル20mg及び百日咳ジフテリア破傷風混
合ワクチン0.5mlと混和し、体重180〜220ｇの
ラツトの足蹠皮内に４分割して投与した。14日
後、頚動脈から採血し、血清を分離して−80℃
で凍結保存した。この抗血清の48時間同種属受
身皮膚アナフイラキシーの力価は１：32であつ
た。 (2) 48時間同種属受身皮膚アナフイラキシー体重
140〜160ｇのラツト背部皮内に、生理食塩液で
８倍に希釈した卵白アルブミンラツト血清0.05
mlを注射して受動的に感作した。48時間跡、抗
原卵白アルブミン２mgを含む１％エヴアンス・
ブルー液0.5mlを尾静脈内投与した。30分後、
動物を放血致死させ、皮膚を剥離して青染部の
漏出色素量をKatayamaらの方法〔Microbiol.
Immunol.22、89（1978）〕にしたがい測定した。
すなわち、青染部を1NKOH中で37℃、24時間
インキユベートし、ついで0.6Nリン酸−アセ
トン混液で抽出、分光光度計により波長620μ
ｍにおける吸光度を測定し、予め作成した検量
線より定量した。 (3) 実験成績
離作用を実験例により説明する。 実施例 １ ラツトの48時間同種属受信皮膚アナフイラキシ
ー（homologous PCA）に対する作用 (1) 抗卵白アルブミンラツト血清の調整 StotlandおよびShareの方法〔Canad.J.
Physiol／Pharmacol.52、1114（1974）〕によつ
て抗卵白アルブミンラツト血清を調製した。す
なわち、１mgの卵白アルブミンを水酸化アルミ
ニウムゲル20mg及び百日咳ジフテリア破傷風混
合ワクチン0.5mlと混和し、体重180〜220ｇの
ラツトの足蹠皮内に４分割して投与した。14日
後、頚動脈から採血し、血清を分離して−80℃
で凍結保存した。この抗血清の48時間同種属受
身皮膚アナフイラキシーの力価は１：32であつ
た。 (2) 48時間同種属受身皮膚アナフイラキシー体重
140〜160ｇのラツト背部皮内に、生理食塩液で
８倍に希釈した卵白アルブミンラツト血清0.05
mlを注射して受動的に感作した。48時間跡、抗
原卵白アルブミン２mgを含む１％エヴアンス・
ブルー液0.5mlを尾静脈内投与した。30分後、
動物を放血致死させ、皮膚を剥離して青染部の
漏出色素量をKatayamaらの方法〔Microbiol.
Immunol.22、89（1978）〕にしたがい測定した。
すなわち、青染部を1NKOH中で37℃、24時間
インキユベートし、ついで0.6Nリン酸−アセ
トン混液で抽出、分光光度計により波長620μ
ｍにおける吸光度を測定し、予め作成した検量
線より定量した。 (3) 実験成績
【表】
第２表に示すようにＫ−252 １、10mg／Kg経
口投与した場合、対照群に比べ漏出色素量の減
少が認められた。 実施例 ２ ラツト腹腔浸出細胞からのヒスタミン遊離に及
ぼす影響 (1) ラツト腹腔細胞浮遊液の調製とヒスタミン遊
離 体重150〜180ｇのラツトを乾エーテル麻酔下
に放血致死せしめ、Sullivanらの方法〔J.
Immunol.114、1473、（1975）〕に準じて作製し
た肥満細胞用培液（mast cell medium）
（MCMと略記、組成：150ｍＭ NaCl、3.7ｍ
Ｍ KC1、３ｍＭ Na2HPO4、3.5ｍＭ
KH2PO4、１ｍＭ CaCl2、5.6ｍＭグルコー
ス、0.1％牛血清アルブミン、10U／mlヘパリ
ン）、61ml／animalを腹腔内に注入した。腹部
を２分間マツサージした後、開腹し腹腔内浸出
液を採取した。６匹より集めた浸出液を４℃、
100×ｇで５分間遠心分離後、沈渣に適量の水
冷MCMを加えて３回洗浄し、最終的には肥満
細胞数が約３×104cells／mlとなるように細胞
浮遊液（peritoneal exudate cells、PECと略
記）を調製した。なお、肥満細胞の同定は0.05
％トルイジンブールで細胞内顆粒を染色するこ
とにより行つた。このようにして得たPEClml
を37℃、10分間プレインキユベートした後、
種々の濃度の被検薬液0.1mlを加えて10分間イ
ンキユベートし、フオスフアチジル−Ｌ−セリ
ン100μｇ／ml及びコンカナバリンA1000μｇ／
mlそれぞれ0.1mlを加えてさらに15分間インキ
ユベートした。氷冷した生理食塩水３mlを加え
て反応を停止後、４℃、1100×ｇで10分間遠心
分離して上清と沈渣を得た。上清及び沈渣のヒ
スタミン量は小松の方法〔アレルギー27、67
（1978）〕に従い螢光法で測定した。ヒスタミン
遊離率は細胞の総ヒスタミン量に対する上清の
ヒスタミン量の百分率として表わした。また次
式により被検薬液のヒスタミン遊離抑制率を算
出した。 遊離抑制率（％）＝（１−薬物存在下のヒスタ
ミン遊離−自発遊離／薬物不存在下のヒスタミン遊離−
自発遊離）×100 (2) 実験成績
口投与した場合、対照群に比べ漏出色素量の減
少が認められた。 実施例 ２ ラツト腹腔浸出細胞からのヒスタミン遊離に及
ぼす影響 (1) ラツト腹腔細胞浮遊液の調製とヒスタミン遊
離 体重150〜180ｇのラツトを乾エーテル麻酔下
に放血致死せしめ、Sullivanらの方法〔J.
Immunol.114、1473、（1975）〕に準じて作製し
た肥満細胞用培液（mast cell medium）
（MCMと略記、組成：150ｍＭ NaCl、3.7ｍ
Ｍ KC1、３ｍＭ Na2HPO4、3.5ｍＭ
KH2PO4、１ｍＭ CaCl2、5.6ｍＭグルコー
ス、0.1％牛血清アルブミン、10U／mlヘパリ
ン）、61ml／animalを腹腔内に注入した。腹部
を２分間マツサージした後、開腹し腹腔内浸出
液を採取した。６匹より集めた浸出液を４℃、
100×ｇで５分間遠心分離後、沈渣に適量の水
冷MCMを加えて３回洗浄し、最終的には肥満
細胞数が約３×104cells／mlとなるように細胞
浮遊液（peritoneal exudate cells、PECと略
記）を調製した。なお、肥満細胞の同定は0.05
％トルイジンブールで細胞内顆粒を染色するこ
とにより行つた。このようにして得たPEClml
を37℃、10分間プレインキユベートした後、
種々の濃度の被検薬液0.1mlを加えて10分間イ
ンキユベートし、フオスフアチジル−Ｌ−セリ
ン100μｇ／ml及びコンカナバリンA1000μｇ／
mlそれぞれ0.1mlを加えてさらに15分間インキ
ユベートした。氷冷した生理食塩水３mlを加え
て反応を停止後、４℃、1100×ｇで10分間遠心
分離して上清と沈渣を得た。上清及び沈渣のヒ
スタミン量は小松の方法〔アレルギー27、67
（1978）〕に従い螢光法で測定した。ヒスタミン
遊離率は細胞の総ヒスタミン量に対する上清の
ヒスタミン量の百分率として表わした。また次
式により被検薬液のヒスタミン遊離抑制率を算
出した。 遊離抑制率（％）＝（１−薬物存在下のヒスタ
ミン遊離−自発遊離／薬物不存在下のヒスタミン遊離−
自発遊離）×100 (2) 実験成績
【表】
第３票に示すようにＫ−252は濃度依存的に
ヒスタミン遊離を抑制した。 以下に実施例を示す。 実施例 １ 種菌としてノカルデイオプシス・SP／Ｋ−252
（NRRL 15532号）を用い、第１種培地として、
グルコース0.5ｇ／dl、溶出デンプン３ｇ／dl．
ソイビーンミール３ｇ／dl、コーンスチープリカ
ー0.5ｇ／dl、酵母エキス0.5ｇ／dl、炭酸カルシ
ウム0.3ｇ／dl（殺菌前PH7.2〜7.4）の培地を用い
る。種菌１白菌耳を50ml太型試験管に入れた上記
種培地14mlに植菌し、30℃で３日間振盪培養す
る。 この種培養液４mlを300ml容エルレンマイヤー
フラスコに入つた40mlの第２種培地に植菌する。 第２種培地の組成は第１種培地の組成と同じで
ある。第２種培養は30℃で、３日間行う。この第
２種培養液40mlを２容バツフル付きエルレマイ
ヤーフラスコ入つた300mlの第３種培地に植菌す
る。第３種培地の組成は第１種培地の組成と同じ
である。第３種培養は30℃で４日間行う。この第
３種培養液900mlを30容のステンレス製ジヤー
フアーメンター中の主発酵培地18に植菌する。
主発酵培地組成は第１種培地の組成と同じであ
る。この主発酵培養は30℃で７日間通気撹拌方式
（回転数300rpm、通気量18／min）により行
う。 かくして得られる発酵終了液18を連続遠心分
離（15000rpm）する。上澄液18をダイヤイオ
ンHP−10 ２を詰めたカラムに通塔する。Ｋ
−252を樹脂に吸着させた後水６および30％ア
セトン水溶液６で洗浄し、アセトン４で溶出
する。 溶出液全てを集めて濃縮して530mlとし、酢酸
エチル1.6で抽出する。酢酸エチル層を無水硫
酸ナトリウムで脱水後、濃縮乾固すると濃黄色の
油状物質約4.9ｇが得られる。この油状物を10ml
のクロロホルムに溶解し、クロロホルムを用いて
充填した150mlのシリカゲルカラム（ワコーゲ
ル：和光純薬社製）の上端にのせシリカゲルに吸
着させる。クロロホルム1.2で洗浄後、クロロ
ホルム：メタノール＝98：２（Ｖ／Ｖ）で溶出す
る。溶出画分を15ｇずつ分取するとフラクシヨン
番号81から151にＫ−252が溶出される。この画分
を集め減圧下で濃縮乾固すると約1.4ｇの粗粉末
が得られる。この粗粉末を3.5mlのクロロホルム
に溶解し、35mlのメタノールを加えて５℃で放置
すると約２日間で840mgの淡黄色柱状結晶が得ら
れる。 次に菌体からの分離について述べる。 連続遠心で分別した菌体900ｇに４のメタノ
ールを加えて撹拌後、24時間室温に放置する。 菌体を濾別して得られるメタノール抽出液約４
を減圧濃縮して約240mlにし、酢酸エチル1.1
で抽出する。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウム
で脱水後、濃縮乾固すると濃黄色の油状物質約
2.0ｇが得られる。この油状物を５mlのクロロホ
ルムに溶解し、クロロホルムを用いて充填した
100mlのシリカゲルカラム（ワコーゲル、和光純
薬社製）の上端にのせシリカゲルに吸着させる。
クロロホルム600mlで洗浄後、クロロホルム：メ
タノール＝98：２（Ｖ／Ｖ）で溶出する。溶出画
分を15ｇずつ分取するとフラクシヨン番号41から
73にＫ−252が溶出される。この画分を集め減圧
下で濃縮乾固すると約420mgの粗粉末が得られる。
この粗粉末を1.1mlのクロロホルムに溶解し、11
mlのメタノールを加えて５℃で放置すると約２日
間で約250mgの淡黄色柱状結晶が得られる。なお
上記精製工程中Ｋ−252の検出はケイ光剤入りシ
リカゲル（キーゼルゲル60F254、メルク社）を用
いた薄層クロマトグラフイーで行ない、ついでヨ
ウ素反応又は2537Åの紫外線照射法により行つ
た。
ヒスタミン遊離を抑制した。 以下に実施例を示す。 実施例 １ 種菌としてノカルデイオプシス・SP／Ｋ−252
（NRRL 15532号）を用い、第１種培地として、
グルコース0.5ｇ／dl、溶出デンプン３ｇ／dl．
ソイビーンミール３ｇ／dl、コーンスチープリカ
ー0.5ｇ／dl、酵母エキス0.5ｇ／dl、炭酸カルシ
ウム0.3ｇ／dl（殺菌前PH7.2〜7.4）の培地を用い
る。種菌１白菌耳を50ml太型試験管に入れた上記
種培地14mlに植菌し、30℃で３日間振盪培養す
る。 この種培養液４mlを300ml容エルレンマイヤー
フラスコに入つた40mlの第２種培地に植菌する。 第２種培地の組成は第１種培地の組成と同じで
ある。第２種培養は30℃で、３日間行う。この第
２種培養液40mlを２容バツフル付きエルレマイ
ヤーフラスコ入つた300mlの第３種培地に植菌す
る。第３種培地の組成は第１種培地の組成と同じ
である。第３種培養は30℃で４日間行う。この第
３種培養液900mlを30容のステンレス製ジヤー
フアーメンター中の主発酵培地18に植菌する。
主発酵培地組成は第１種培地の組成と同じであ
る。この主発酵培養は30℃で７日間通気撹拌方式
（回転数300rpm、通気量18／min）により行
う。 かくして得られる発酵終了液18を連続遠心分
離（15000rpm）する。上澄液18をダイヤイオ
ンHP−10 ２を詰めたカラムに通塔する。Ｋ
−252を樹脂に吸着させた後水６および30％ア
セトン水溶液６で洗浄し、アセトン４で溶出
する。 溶出液全てを集めて濃縮して530mlとし、酢酸
エチル1.6で抽出する。酢酸エチル層を無水硫
酸ナトリウムで脱水後、濃縮乾固すると濃黄色の
油状物質約4.9ｇが得られる。この油状物を10ml
のクロロホルムに溶解し、クロロホルムを用いて
充填した150mlのシリカゲルカラム（ワコーゲ
ル：和光純薬社製）の上端にのせシリカゲルに吸
着させる。クロロホルム1.2で洗浄後、クロロ
ホルム：メタノール＝98：２（Ｖ／Ｖ）で溶出す
る。溶出画分を15ｇずつ分取するとフラクシヨン
番号81から151にＫ−252が溶出される。この画分
を集め減圧下で濃縮乾固すると約1.4ｇの粗粉末
が得られる。この粗粉末を3.5mlのクロロホルム
に溶解し、35mlのメタノールを加えて５℃で放置
すると約２日間で840mgの淡黄色柱状結晶が得ら
れる。 次に菌体からの分離について述べる。 連続遠心で分別した菌体900ｇに４のメタノ
ールを加えて撹拌後、24時間室温に放置する。 菌体を濾別して得られるメタノール抽出液約４
を減圧濃縮して約240mlにし、酢酸エチル1.1
で抽出する。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウム
で脱水後、濃縮乾固すると濃黄色の油状物質約
2.0ｇが得られる。この油状物を５mlのクロロホ
ルムに溶解し、クロロホルムを用いて充填した
100mlのシリカゲルカラム（ワコーゲル、和光純
薬社製）の上端にのせシリカゲルに吸着させる。
クロロホルム600mlで洗浄後、クロロホルム：メ
タノール＝98：２（Ｖ／Ｖ）で溶出する。溶出画
分を15ｇずつ分取するとフラクシヨン番号41から
73にＫ−252が溶出される。この画分を集め減圧
下で濃縮乾固すると約420mgの粗粉末が得られる。
この粗粉末を1.1mlのクロロホルムに溶解し、11
mlのメタノールを加えて５℃で放置すると約２日
間で約250mgの淡黄色柱状結晶が得られる。なお
上記精製工程中Ｋ−252の検出はケイ光剤入りシ
リカゲル（キーゼルゲル60F254、メルク社）を用
いた薄層クロマトグラフイーで行ない、ついでヨ
ウ素反応又は2537Åの紫外線照射法により行つ
た。
第１図は、Ｋ−252の紫外部吸収スペクトル
（エタノール中で測定）である。第２図は、Ｋ−
252の赤外線吸収スペクトル（KBr）である。
（エタノール中で測定）である。第２図は、Ｋ−
252の赤外線吸収スペクトル（KBr）である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 下記の構造式で表される新規生理活性物質Ｋ
−252。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58147471A JPS6041489A (ja) | 1983-08-12 | 1983-08-12 | 新規生理活性物質ｋ―２５２ |
| EP84305465A EP0137632B1 (en) | 1983-08-12 | 1984-08-10 | Physiologically active substance k-252, process for producing same and a pharmaceutical composition containing same |
| DE8484305465T DE3483508D1 (de) | 1983-08-12 | 1984-08-10 | Physiologisch aktive substanz k-252, verfahren zu ihrer herstellung und eine pharmazeutische zusammensetzung die diese enthaelt. |
| US06/640,159 US4555402A (en) | 1983-08-12 | 1984-08-10 | Physiologically active substance K-252, process for producing same and pharmaceutical composition containing same |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58147471A JPS6041489A (ja) | 1983-08-12 | 1983-08-12 | 新規生理活性物質ｋ―２５２ |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6041489A JPS6041489A (ja) | 1985-03-05 |
| JPH0367073B2 true JPH0367073B2 (ja) | 1991-10-21 |
Family
ID=15431133
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58147471A Granted JPS6041489A (ja) | 1983-08-12 | 1983-08-12 | 新規生理活性物質ｋ―２５２ |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4555402A (ja) |
| EP (1) | EP0137632B1 (ja) |
| JP (1) | JPS6041489A (ja) |
| DE (1) | DE3483508D1 (ja) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62155284A (ja) * | 1985-12-27 | 1987-07-10 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 生理活性物質ｋ−２５２の誘導体 |
| EP0303697B1 (en) * | 1987-03-09 | 1997-10-01 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Derivatives of physiologically active substance k-252 |
| JPH07113027B2 (ja) * | 1987-12-24 | 1995-12-06 | 協和醗酵工業株式会社 | Ｋ−２５２誘導体 |
| US5223637A (en) * | 1988-03-31 | 1993-06-29 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | KS-506 compounds |
| US5142096A (en) * | 1988-03-31 | 1992-08-25 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | 2,4-dihydroxy-3,5,6-trimethylbenzoic acid compounds |
| US6515009B1 (en) | 1991-09-27 | 2003-02-04 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US5811447A (en) * | 1993-01-28 | 1998-09-22 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| WO1993008809A1 (en) | 1991-11-08 | 1993-05-13 | The University Of Southern California | Compositions containing k-252 compounds for potentiation of neurotrophin activity |
| ES2171416T3 (es) * | 1992-09-21 | 2002-09-16 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Remedio contra la trombocitopenia. |
| US6306421B1 (en) | 1992-09-25 | 2001-10-23 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US6663881B2 (en) | 1993-01-28 | 2003-12-16 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US5981568A (en) | 1993-01-28 | 1999-11-09 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US6491938B2 (en) | 1993-05-13 | 2002-12-10 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US7611533B2 (en) | 1995-06-07 | 2009-11-03 | Cook Incorporated | Coated implantable medical device |
| WO1997038120A1 (en) * | 1996-04-09 | 1997-10-16 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | METHOD OF PURIFYING K-252a |
| US6184217B1 (en) * | 1996-06-25 | 2001-02-06 | Cephalon, Inc. | Use of K-252a derivative |
| US6613083B2 (en) | 2001-05-02 | 2003-09-02 | Eckhard Alt | Stent device and method |
| US20060014165A1 (en) * | 2003-07-14 | 2006-01-19 | Decode Genetics Ehf. | Methods of diagnosis and treatment for asthma and other respiratory diseases based on haplotype association |
| AU2003250150A1 (en) * | 2003-07-23 | 2005-02-25 | Creabilis Therapeutics S.R.L. | Topical use of tyrosine kinase inhibitors of microbial origin to prevent and treat skin disorders characterised by excessive cell proliferation |
| WO2005082920A1 (en) * | 2004-02-27 | 2005-09-09 | H. Lundbeck A/S | Crystalline forms of a pharmaceutical compound |
| MX2007001155A (es) * | 2004-07-29 | 2007-08-14 | Creabilis Therapeutics Spa | Uso de inhibidores de k-252a y de quinasa para la prevencion o el tratamiento de patologias asociadas con hmgb1. |
| JP2008536521A (ja) * | 2005-04-20 | 2008-09-11 | アボット・ラボラトリーズ | Ｋ−２５２ａの発酵肉汁抽出物 |
| TWI672141B (zh) | 2014-02-20 | 2019-09-21 | 美商醫科泰生技 | 投予ｒｏｓ１突變癌細胞之分子 |
| CN107207471B (zh) | 2014-12-02 | 2020-06-26 | 伊尼塔公司 | 用于治疗神经母细胞瘤的组合 |
| JP7061068B2 (ja) | 2015-12-18 | 2022-04-27 | イグナイタ インコーポレイテッド | 癌治療のための併用薬 |
| CN121401264A (zh) | 2017-07-19 | 2026-01-27 | 伊尼塔公司 | 包括恩曲替尼的药物组合物 |
| WO2019077506A1 (en) | 2017-10-17 | 2019-04-25 | Ignyta, Inc. | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND SOLID GALENIC FORMS |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5937952B2 (ja) * | 1977-09-12 | 1984-09-12 | 正 新井 | 抗生物質サフラマイシンａ，ｂ，ｃ，ｄ，ｅおよびその製造法 |
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1983
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1984
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- 1984-08-10 US US06/640,159 patent/US4555402A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| US4555402A (en) | 1985-11-26 |
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