JPH0369343B2 - - Google Patents
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- JPH0369343B2 JPH0369343B2 JP60119906A JP11990685A JPH0369343B2 JP H0369343 B2 JPH0369343 B2 JP H0369343B2 JP 60119906 A JP60119906 A JP 60119906A JP 11990685 A JP11990685 A JP 11990685A JP H0369343 B2 JPH0369343 B2 JP H0369343B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
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- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
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Description
本発明は、新規な７−アミノ−１−シクロプロ
ピル−６，８−ジハロゲノ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸類、それら
を製造する方法およびそれらを含有する抗バクテ
リア剤（antibacteriocidal agent）に関する。 式（） 式中、X1およびX2は、同一もしくは相異り、
塩素またはフツ素を表わすが、ただし両者共フツ
素であることはできず、そして R1およびR2は、それらが結合する窒素原子と
一緒になつて、５員もしくは６員の複素環式環を
形成し、前記環は、環の構成員として、原子また
は基−Ｏ−、−Ｓ−、−SO−、−SO2−、
ピル−６，８−ジハロゲノ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸類、それら
を製造する方法およびそれらを含有する抗バクテ
リア剤（antibacteriocidal agent）に関する。 式（） 式中、X1およびX2は、同一もしくは相異り、
塩素またはフツ素を表わすが、ただし両者共フツ
素であることはできず、そして R1およびR2は、それらが結合する窒素原子と
一緒になつて、５員もしくは６員の複素環式環を
形成し、前記環は、環の構成員として、原子また
は基−Ｏ−、−Ｓ−、−SO−、−SO2−、
【式】または
【式】をさらに含
有することができかつ随時C1〜C4−アルキル、
フエニルまたはシクロヘキシル（前記フエニルお
よびシクロヘキシルの各々は随時塩素、フツ素、
臭素、メチル、フエニル、ヒドロキシル、メトキ
シ、ベンジルオキシ、ニトロまたはピペリジノの
１〜３個により置換されていてもよい）、２−チ
エニル、ヒドロキシル、１〜３個の炭素原子を有
するアルコキシ、アミノ、メチルアミノまたはエ
チルアミノの１〜３個により炭素原子上で置換さ
れていてもよく、 R3は、水素、１〜６個の炭素原子を有する直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、アルケニルま
たはアルキニル基（前記アルキル、アルケニルお
よびアルキニル基は随時ヒドロキシル、アルキル
基中に１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ、
アルキルアミノまたはジアルキルアミノ基、シア
ノ基、またはアルコール部分中に１〜４個の炭素
原子を有するアルコキシカルボニルの１または２
個により置換されていてもよい）、フエニル基に
おいて随時置換されていてもよくかつ脂肪族部分
中に４個までの炭素原子を有するフエニルアルキ
ル基、フエナシル基（前記フエナシル基は随時ヒ
ドロキシル、メトキシ、塩素またはフツ素の１ま
たは２個により置換されていてもよい）、または
６個までの炭素原子を有するオキソアルキル基を
表わし、さらに基COR4、CNまたはSO2R5を表
わし、R4は、水素、１〜４個の炭素原子を有す
る直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基（前記ア
ルキル基は随時アミノ、アルキル部分中に１〜３
個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル、カ
ルボキシル、１〜３個の炭素原子を有するアルコ
キシ基、またはハロゲン原子、例えば、塩素、臭
素またはフツ素からなる群からの１または２個の
置換基により置換されていてもよい）を表わす
か、あるいは１〜４個の炭素原子を有するアルコ
キシ、アミノ、アルキル部分中に１〜５個の炭素
原子を有するアルキルアシノまたはジアルキルア
ミノ基を表わし、そして R5は１〜３個の炭素原子を有する直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキル基を表わす、 の高い抗バクテリア活性を有する新規な７−アミ
ノ−１−シクロプロピル−６，８−ジハロゲノ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸類およびそれらの製薬学的に利用可能な
水和物、酸付加塩、アルカリ金属塩、アルカリ土
類金属塩およびグアニジウムの塩が発見された。 しかして、それらはバクテリアの感染の治療ま
たは予防のための人間および魚類の処置を包含す
る獣医学における活性化合物として適当である。 式（）の好ましい化合物は、各記号が次の意
味を有するものである： X1およびX2は、同一もしくは相異り、塩素ま
たはフツ素を表わすが、ただし両者共フツ素であ
ることはできず、そして R1及びR2は、それらが結合する窒素原子と一
緒になつて、５員もしくは６員の複素環式環を形
成することができ、前記環は、環の構成員とし
て、原子または基−Ｏ−、−Ｓ−、−SO2−、
フエニルまたはシクロヘキシル（前記フエニルお
よびシクロヘキシルの各々は随時塩素、フツ素、
臭素、メチル、フエニル、ヒドロキシル、メトキ
シ、ベンジルオキシ、ニトロまたはピペリジノの
１〜３個により置換されていてもよい）、２−チ
エニル、ヒドロキシル、１〜３個の炭素原子を有
するアルコキシ、アミノ、メチルアミノまたはエ
チルアミノの１〜３個により炭素原子上で置換さ
れていてもよく、 R3は、水素、１〜６個の炭素原子を有する直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、アルケニルま
たはアルキニル基（前記アルキル、アルケニルお
よびアルキニル基は随時ヒドロキシル、アルキル
基中に１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ、
アルキルアミノまたはジアルキルアミノ基、シア
ノ基、またはアルコール部分中に１〜４個の炭素
原子を有するアルコキシカルボニルの１または２
個により置換されていてもよい）、フエニル基に
おいて随時置換されていてもよくかつ脂肪族部分
中に４個までの炭素原子を有するフエニルアルキ
ル基、フエナシル基（前記フエナシル基は随時ヒ
ドロキシル、メトキシ、塩素またはフツ素の１ま
たは２個により置換されていてもよい）、または
６個までの炭素原子を有するオキソアルキル基を
表わし、さらに基COR4、CNまたはSO2R5を表
わし、R4は、水素、１〜４個の炭素原子を有す
る直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基（前記ア
ルキル基は随時アミノ、アルキル部分中に１〜３
個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル、カ
ルボキシル、１〜３個の炭素原子を有するアルコ
キシ基、またはハロゲン原子、例えば、塩素、臭
素またはフツ素からなる群からの１または２個の
置換基により置換されていてもよい）を表わす
か、あるいは１〜４個の炭素原子を有するアルコ
キシ、アミノ、アルキル部分中に１〜５個の炭素
原子を有するアルキルアシノまたはジアルキルア
ミノ基を表わし、そして R5は１〜３個の炭素原子を有する直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキル基を表わす、 の高い抗バクテリア活性を有する新規な７−アミ
ノ−１−シクロプロピル−６，８−ジハロゲノ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸類およびそれらの製薬学的に利用可能な
水和物、酸付加塩、アルカリ金属塩、アルカリ土
類金属塩およびグアニジウムの塩が発見された。 しかして、それらはバクテリアの感染の治療ま
たは予防のための人間および魚類の処置を包含す
る獣医学における活性化合物として適当である。 式（）の好ましい化合物は、各記号が次の意
味を有するものである： X1およびX2は、同一もしくは相異り、塩素ま
たはフツ素を表わすが、ただし両者共フツ素であ
ることはできず、そして R1及びR2は、それらが結合する窒素原子と一
緒になつて、５員もしくは６員の複素環式環を形
成することができ、前記環は、環の構成員とし
て、原子または基−Ｏ−、−Ｓ−、−SO2−、
【式】または
【式】をさらに含
有することができかつ随時C1〜C3−アルキル、
シクロヘキシル、フエニル（前記フエニルは随時
塩素、フツ素、臭素、メチル、フエニル、ヒドロ
キシル、メトキシ、ベンジルオキシ、ニトロまた
はピペリジノの１または２個により置換されてい
てもよい）、２−チエニル、ヒドロキシル、アミ
ノまたはメチルアミノの１または２個により炭素
原子上で置換されていてもよく、 R3は、水素、１〜４個の炭素原子を有する直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、アルケニルま
たはアルキニル基（前記アルキル、アルケニルお
よびアルキニル基は随時ヒドロキシルの１または
２個により置換されていてもよい）、フエナシル
基、５個までの炭素原子を有するオキソアルキル
基を表わし、そして基COR4を表わし、そして R4は、水素、１〜３個の炭素原子を有する直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基、１〜３個の
炭素原子を有するアルコキシ基、アミノ、アルキ
ル部分中に１〜３個の炭素原子を有するアルキル
アミノまたはジアルキルアミノ基を表わす。 式（）のとくに好ましい化合物は、各記号が
次の意味を有するものである： X1およびX2は、同一もしくは相異り、塩素ま
たはフツ素を表わすが、ただし両者共フア素であ
ることはできず、そして R1及びR2は、それらが結合する窒素原子と一
緒になつて、５員または６員の複素環式環を形成
することができ、前記環は、環の構成員として、
酸素原子または基
シクロヘキシル、フエニル（前記フエニルは随時
塩素、フツ素、臭素、メチル、フエニル、ヒドロ
キシル、メトキシ、ベンジルオキシ、ニトロまた
はピペリジノの１または２個により置換されてい
てもよい）、２−チエニル、ヒドロキシル、アミ
ノまたはメチルアミノの１または２個により炭素
原子上で置換されていてもよく、 R3は、水素、１〜４個の炭素原子を有する直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、アルケニルま
たはアルキニル基（前記アルキル、アルケニルお
よびアルキニル基は随時ヒドロキシルの１または
２個により置換されていてもよい）、フエナシル
基、５個までの炭素原子を有するオキソアルキル
基を表わし、そして基COR4を表わし、そして R4は、水素、１〜３個の炭素原子を有する直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基、１〜３個の
炭素原子を有するアルコキシ基、アミノ、アルキ
ル部分中に１〜３個の炭素原子を有するアルキル
アミノまたはジアルキルアミノ基を表わす。 式（）のとくに好ましい化合物は、各記号が
次の意味を有するものである： X1およびX2は、同一もしくは相異り、塩素ま
たはフツ素を表わすが、ただし両者共フア素であ
ることはできず、そして R1及びR2は、それらが結合する窒素原子と一
緒になつて、５員または６員の複素環式環を形成
することができ、前記環は、環の構成員として、
酸素原子または基
【式】または
【式】をさらに含有することができか
つ随時C1〜C2−アルキル、シクロヘキシル、フ
エニル（前記フエニルは随時塩素、フツ素、メチ
ル、フエニル、ヒドロキシル、メトキシ、ベンジ
ルオキシ、ニトロまたはピペリジノの１または２
個により置換されていてもよい）、２−チエニル
またはヒドロキシルの１または２個により炭素原
子上で置換されていてもよく、R3は、水素、１
〜３個の炭素原子を有する随時ヒドロキシル基の
１または２個により置換されていてもよい直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキル基、フエナシル基、
４個までの炭素原子を有するオキソアルキル基お
よび基COR4を表わし、そして R4は、水素または１または２個の炭素原子を
有するアルキル基を表わす。 また、式（）の化合物は、式（） 式中、 X1およびX2は前述の意味を有し、そしてX3は
ハロゲン、好ましくは塩素またはフツ素である、 の１−シクロプロピル−７−ハロゲノ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
を、式（） 式中、 R1およびR2は前述の意味を有する、 のアミンと、適当ならば酸結合剤の存在下に、反
応させるときに得られる（方法Ａ）。 また、式（）の化合物は、式（） 式中、 X1およびX2は前述の意味を有し、そしてピペ
ラジニル基はC1〜C4−アルキル、２−チエニル
または随時置換されていてもよいシクロヘキシル
もしくはフエニルの１〜３個により炭素原子上に
おいて置換されていてもよい、 の７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボ
ン酸を、式（） R3X （） 式中、 R3は前述に意味を有するが、水素であること
はできず、そして Ｘはフツ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ
ル、アシルオキシ、エトキシ、フエノキシまたは
４−ニトロフエノキシである、 の化合物と、適当ならば酸結合剤の存在下に、反
応させることにより得ることができる（方法Ｂ）。 さらに、式（）の化合物は、ピペラジニル基
がC1〜C4−アルキル、２−チエニルまたは随時
置換されていてもよいシクロヘキシルもしくはフ
エニルの１〜３個により炭素原子上において置換
されていてもよい式（）の７−（１−ピペラジ
ニル）−３−キノリンカルボン酸を、式（） Ｂ−CH＝CH2 （） 式中、 ＢはCN、CO−R6またはCOOR7を表わし、R6
はメチルまたはエチルを表わし、そしてR7はメ
チル、エチル、ｎ−プロピルまたはｉ−プロピル
を表わす、 と反応させるときに得られる（方法Ｃ）。 方法Ａにおいて、２−メチルピペラジンおよび
６−クロロ−１−シクロプロピル−７，８−ジフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸を出発物質として使用すると、
この反応の過程は次の反応式により表わすことが
できる： 方法Ｂにおいて、ヨウ化エチルおよび６−クロ
ロ−１−シクロプロピル−８−フルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニ
ル）−３−キノリンカルボン酸を出発物質として
使用すると、この反応の過程は次の反応式により
表わすことができる： 例えば、方法Ｂによる（）と（）との反応
において、６−クロロ−１−シクロプロピル−８
−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−メチ
ル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸および無水ギ酸酢酸（formic
acetic anhydride）を出発物質として使用する
と、この反応の過程は次の反応式により表わすこ
とができる： 例えば、方法Ｂにより、６−クロロ−１−シク
ロプロピル−８−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノ
リンカルボン酸およびメチルビニルケトンを出発
物質として使用すると、この反応の過程は次の反
応式により表わすことができる： 方法Ａにより出発物質として使用することがで
きる式（）の１−シクロプロピル−６，７，８
−トリハロゲノ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸は、次の反応式に従い
調製することができる： これに従うと、マロン酸ジメチル(2)は適当なフ
ツ化ベンゾイルまたは塩化ベンゾイル（）で、
マグネシウムエチラートの存在下に、アシル化し
て、アロイルマロン酸エステル(3)を生成する〔オ
ルガニクム（Organicum）、第３版、1964、438
ページ〕。 水性媒質中で触媒量の硫酸またはｐ−トルエン
スルホン酸を使用して(3)を部分的に加水分解しか
つ脱カルボキシル化することにより、アロイル酢
酸エチル(4)がすぐれた収率で得られ、そしてこれ
らをエチルオルトホルメート／酢酸無水物でエチ
ル２−（２，３，４，５−テトラハロゲノベンゾ
イル）−２−エトキシアクリレート(5)に転化する
ことができる。(5)とシクロプロピルアミンとを溶
媒、例えば、塩化メチレン、アルコール、クロロ
ホルム、シクロヘキサンまたはトルエン中で反応
させると、わずかの発熱反応において、所望の中
間体(6)が得られる。 環化反応(6)……→(7)は約60〜300℃、好ましく
は80〜180℃の温度範囲において実施する。 使用することができる希釈剤は、ジオキサン、
ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、
スルホラン、ヘキサメチルリン酸トリスアミドお
よび、好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ドである。 この反応工程のための適当な酸結合剤は、カリ
ウムtert−ブタノラート、ブチルリチウム、リチ
ウムフエニル、臭化フエニルマグネシウム、ナト
リウムメチラート、水素化ナトリウム、炭酸ナト
リウムまたは炭酸カリウムおよび、とくに好まし
くは、フツ化カリウムまたはフツ化ナトリウムで
ある。10モル％過剰量の塩基の使用が有利である
ことがある。 塩基性または酸性の条件下の最後の工程におい
て実施する(7)のエステルの加水分解は、１−シク
ロプロピル−６，７，８，−トリハロゲノ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸（）を生成する。 この合成の過程において出発材料として使用す
るハロゲン化ベンゾイル(1)は、次のようにして調
製される： フツ化３，５−ジクロロ−２，４−ジフルオロ
ベンゾイル（沸点97℃／20ミリバール；n20 D＝
1.5148）およびフツ化５−クロロ−２，３，４−
トリフルオロベンゾイル（沸点68〜70℃／20ミリ
バール；n20 D＝1.4764）は、塩化テトラクロロベ
ンゾイルをフツ化カリウムとともにスルホラン中
で高温に加熱することにより一緒に得られる： ２，４，５−トリフルオロ安息香酸をクロロス
ルホン酸中で塩素化すると、３−クロロ−２，
４，５−トリフルオロ安息香酸が得られ、これを
粗生成物として塩化チオニルと反応させて塩化３
−クロロ−２，４，５−トリフルオロベンゾイル
（沸点94℃／20ミリバール；n20 D＝1.5164）が得ら
れる： 出発物質として使用するアミン（）は既知で
あるか、あるいは文献から知られている方法によ
り得ることができる〔米国特許明細質第4166180
号、ジヤーナル・オブ・メデイシナル・ケミスト
リー（J.Med.Chem.）26、1116（1983）〕、２−ア
リールピペラジンから対応する２−シクロヘキシ
ルピペラジンは接触水素化により得られる：例え
ば、２−シクロヘキシルピペラジン（ワツクス
様、融点71〜73℃）。述べることができる例は、
次の通りである：モルホリン、ピペラジン、チオ
モルホリン、ピロリジン、ピペラジン、Ｎ−メチ
ルピペラジン、Ｎ−エチルピペラジン、Ｎ−（２
−ヒドロキシエチル）ピペラジン、Ｎ−ホルミル
ピペラジン、２−メチルピペラジン、１，２−ジ
メチルピペラジン、シス−２，５−ジメチルピペ
ラジン、トランス−２，５−ジメチルピペラジ
ン、シス−２，６−ジメチルピペラジン、トラン
ス−２，６−ジメチルピペラジン、２−エチルピ
ペラジン、２−プロピルピペラジン、２−イソプ
ロピルピペラジン、２−イソブチルピペラジン、
２−ピペラジノン、１−メチル−２−ピペラジノ
ン、１−エチル−２−ピペラジノン、２−シクロ
ヘキシルピペラジノン、２−フエニルピペラジ
ン、２−（４−クロロフエニル）ピペラジン、２
−（４−フルオロフエニル）ピペラジン、２−（４
−ブロモフエニル）ピペラジン、２−（４−メチ
ルフエニル）ピペラジン、２−（４−ビフエニル）
ピペラジン、２−（４−メトキシフエニル）ピペ
ラジン、２−（４−ベンジルオキシフエニル）ピ
ペラジン、２−（４−ヒドロキシフエニル）ピペ
ラジン、２−（４−ニトロフエニル）ピペラジン、
２−（３−ニトロフエニル）ピペラジン、２−（４
−ピペリジノフエニル）ピペラジン、２−（３，
４−ジメトキシフエニル）ピペラジン、２−（３，
４，５−トリメトキシフエニル）ピペラジン、２
−（３，４−ジメトキシ−６−メチル）ピペラジ
ン、２−（２−チエニル）ピペラジンおよび３−
アミノピロリジン。 出発結合として使用する式（）の化合物は既
知である。述べることができる例は次の通りであ
る：ヨウ化メチル、臭化メチル、ヨウ化エチル、
臭化エチル、塩化エチル、塩化２−ヒドロキシエ
チル、塩化３−ヒドロキシプロピル、塩化４−ヒ
ドロキシブチル、臭化ｎ−プロピル、ヨウ化ｉ−
プロピル、臭化ｎ−ブチル、臭化ｉ−ブチル、塩
化sec−ブチル、塩化ｎ−ペンチル、塩化３−メ
チルブチルおよび臭化ｎ−ヘキシル、無水ギ酸、
無水プロピオン酸、塩化アセチル、塩化クロロア
セチル、オン酸無水物（onic anhydride）、塩化
アセチル、塩化クロロアセチル、塩化ジクロロア
セチル、臭化ブロモアセチル、塩化ブチリル、塩
化４−クロロブチリル、塩化イソブチリル、Ｎ−
（tert−ブトキシカルボニル）−グリシンの４−ニ
トロフエニルエステル、Ｎ−（tert−ブトキシカ
ルボニル）−Ｌ−アラニンの４−ニトロフエニル
エステル、Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｌ
−ロイシンの４−ニトロフエニルエステル、Ｎ−
（tert−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリンの４−
ニトロフエニルエステル、塩化３−メトキシプロ
ピオニル、メチルクロロカーボネート、エチルク
ロロカーボネート、ｎ−ブチルクロロカーボネー
ト、ジエチルカーボネート、塩化シアン、ジフエ
ニルカーボネート、臭化シアン、塩化ジメチルカ
ルバモイル、塩化メタンスルホニル、塩化エタン
スルホニル、塩化プロパン−１−スルホニルおよ
びギ酸。 本発明により使用することができる式（）の
化合物は既知である。述べることができる例は次
の通りである：アクリロニトリル、メチルビニル
ケトン、メチルアクリレートおよびエチルアクリ
レート。 方法Ａによる（）と（）との反応は、好ま
しくは、希釈剤、例えば、ジメチルスルホキシ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサメチ
ルリン酸トリスアミド、スルホラン、水、アルコ
ール、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プ
ロパノール、イソプロパノールまたはグリコール
モノメチルエーテル、またはピリジン中で実施す
る。これらの溶媒の混合物を使用することが等し
く可能である。 すべての慣用の無機および有機の酸結合剤を酸
結合剤として使用することができる。これらは好
ましくはアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭
酸塩、有機アミドおよびアミジンを包含する。次
のものを特に適当であるものとして特別に述べる
ことができる：トリエチルアミン、１，４−ジア
ザビシクロ〔2.2.2〕オクタン（DABCO）、１，
８−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデク−７−エ
ン（DBU）または過剰のアミン（）。 反応温度は比較的広い範囲内で変化させること
ができる。一般に、この方法は約20〜200℃、好
ましくは80〜180℃において実施することができ
る。 この反応は大気圧ならびに高圧下で実施するこ
とができる。一般に、それは約１〜約100バール、
好ましくは１〜10バールの圧力で実施する。 本発明による方法を実施するとき、カルボン酸
（）の１モルにつき、１〜15モル、好ましくは
１〜６モルの（）を使用する。 （）と（）との反応は、好ましくは、希釈
剤、例えば、ジメチルスルホキシド、ジオキサ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサメチ
ルリン酸トリスアミド、スルホラン、水、アルコ
ール、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プ
ロパノール、イソプロパノールまたはグリコール
モノメチルエーテル、またはピリジン中で実施す
る。これらの溶媒混合物を使用することが等しく
可能である。 すべての慣用の無機および有機の酸結合剤を酸
結合剤として使用することができる。これらは好
ましくはアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭
酸塩、有機アミドおよびアミジンを包含する。次
のものを特に適当であるものとして特別に述べる
ことができる：トリエチルアミン、１，４−ジア
ザビシクロ〔2.2.2〕オクタン（DABCO）または
１，８−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデク−７
−エン（DBU）。 反応温度は比較的広い範囲内で変化させること
ができる。一般に、この方法は約20〜180℃、好
ましくは40〜110℃において実施することができ
る。 この反応は大気圧ならびに高圧下で実施するこ
とができる。一般に、それは約１〜約100バール、
好ましくは１〜10バールの圧力で実施する。 方法Ｂにより本発明による方法を実施すると
き、化合物（）の１モルにつき、１〜４モル、
好ましくは１〜1.5モルの（）を使用する。 （）と（）との反応（方法Ｃ）は、好まし
くは、希釈剤、例えば、ジオキサン、ジメチルス
ルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メ
タノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソ
プロパノールまたはグリコールモノメチルエーテ
ルまたはこれらの希釈剤中で実施する。 反応温度は比較的広い範囲内で変化させること
ができる。一般に、この方法は約20〜約150℃、
好ましくは50〜100℃において実施することがで
きる。 この反応は大気圧ならびに高圧下で実施するこ
とができる。一般に、それは約１〜約100バール、
好ましくは１〜10バールの圧力で実施する。 方法Ｃにより本発明による方法を実施すると
き、化合物（）の１モルにつき、１〜５モル、
好ましくは１〜２モルの（）を使用する。 実施例において列挙する化合物を別として、次
の化合物を新規な活性化合物として特定的に述べ
ることができる：６−クロロ−７−〔３−（４−ク
ロロフエニル）−１−ピペラジニル〕−１−シクロ
プロピル−８−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸、６−クロロ
−１−シクロプロピル−８−フルオロ−７−〔３
−（４−フルオロフエニル）−１−ピペラジニル〕
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸、７−〔３−（４−ブロモフエニル）−
１−ピペラジニル〕−６−クロロ−１−シクロプ
ロピル−８−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸、６−クロロ−
１−シクロプロピル−８−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−７−〔３−（４−メチルフエニル）−１−
ピペラジニル〕−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸、７−〔３−（４−ビフエニリル）−１−ピ
ペラジニル〕−６−クロロ−１−シクロプロピル
−８−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸、６−クロロ−１−シ
クロプロピル−８−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−７−〔３−（４−メトキシフエニル）−１−ピペ
ラジニル〕−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸、６−クロロ−１−シクロプロピル−８−フル
オロ−１，４−ジヒドロ−７−〔３−（４−ヒドロ
キシフエニル）−１−ピペラジニル〕−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸、８−クロロ−１−シ
クロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−７−（３−フエニル−１−ピペラジニル）−３−
キノリンカルボン酸、８−クロロ−１−シクロプ
ロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−７−〔（４−ニトロフエニル）−１−ピペ
ラジニル〕−３−キノリンカルボン酸、８−クロ
ロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−７−〔３−（４−ピペリ
ジノ−フエニル）−１−ピペラジニル〕−３−キノ
リンカルボン酸、８−クロロ−１−シクロプロピ
ル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−７−〔３−（３，４−ジメトキシ−フエニル）
−１−ピペラジニル〕−３−キノリンカルボン酸、
８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−〔３−
（３，４，５−トリメトキシ−フエニル）−１−ピ
プラジニル〕−３−キノリンカルボン酸、８−ク
ロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−７−〔３−（２−チエ
ニル−フエニル）−１−ピペラジニル〕−３−キノ
リンカルボン酸、８−クロロ−１−ジクロプロピ
ル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−７−ピペリジニノ−３−キノリンカルボン
酸、７−（３−アミノ−ピロリジニル）−８−クロ
ロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸、６，８−ジクロロ−シクロプロピル−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニ
ル）−３−キノリンカルボン酸、７−（４−アセチ
ル−１−ピペラジニル）−６，８−ジクロロ−１
−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸、７−（４−アセチ
ル−１−ピペラジニル）−６−クロロ−１−シク
ロプロピル−８−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、６−クロ
ロ−１−シクロプロピル−８−フルオロ−１，４
−ジヒドロ−７−（４−イソプロピル−１−ピペ
ラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸、６−クロロ−１−シクロプロピル−８−フル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−モル
ホリノ−３−キノリンカルボン酸、６−クロロ−
１−シクロプロピル−８−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−７−チオモルホリノ−３−
キノリンカルボン酸および８−クロロ−１−シク
ロプロピル−７−（４−エチル−３−オキソ−１
−ピペラジニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸。 次の実施例により本発明を説明する。 実施例 Ａ ６−クロロ−１−シクロプロピル−７，８−ジ
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸 17.5ｇ（0.68モル）のマグネシウム削り屑を40
mlのエタノールおよび２mlのテトラクロロメタン
中で撹拌しそして、反応の開始後、80mlのエタノ
ールおよび250mlのトルエン中の103ｇ（0.64モ
ル）のマロン酸ジエチルを50〜60℃において滴下
する。この混合物をこの温度において１時間撹拌
し、−５〜−10℃に冷却し、63mlのトルエン中の
128ｇ（0.65モル）のフツ化５−クロロ−２，３，
５−トリフルオロベンゾイルの溶液を滴下し、こ
の混合物を０℃において１時間さらに撹拌し、そ
して室温において一夜放置する。次いで、それを
50℃に２時間加熱し、冷却し、そして250mlの氷
水および38.5mlの濃硫酸を添加する。有機相を分
離し、水相を２×150mlのトルエンで抽出し、そ
して合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮す
る。 200mlの水を残留物に添加し（0.4ｇの４−トリ
フルオロスルホン酸をこの時点で添加することが
有利である）そしてこの混合物を還流下に脱エト
キシカルボニル化のために５時間加熱する。この
混合物を３×200mlのジクロロエタンで抽出し、
抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸
ナトリウムで洗浄し、濃縮しかつ高真空下に蒸留
する。103ｇ（56.5％）のエチル（５−クロロ−
２，３，４−トリフルオロベンゾイル）−アセテ
ート、沸点110℃／0.5トル、が得られる。 103ｇ（0.37モル）の得られたエステルおよび
83ｇ（0.56モル）のオルトギ酸トリエチルを95ｇ
の無水酢酸とともに150〜160℃に２時間加熱し、
次いで120〜130℃において大気圧下に、その後高
真空下に濃縮する。 115ｇ（理論値の95％）のエチル２−（５−クロ
ロ−２，３，４−トリフルオロベンゾイル）−３
−エトキシアクリレートが油として得られる。 14.8ｇ（0.26モル）のクロロプロピルアミンを
170mlのエタノール中の84.1ｇ（0.25モル）のこ
の化合物へ滴下し、氷中で冷却し、そしてこの混
合物を室温において２時間撹拌する。次いで、そ
れを170mlの水とともに撹拌し、そして分離した
沈殿を引濾過し、水および少量のメタノールで洗
浄し、乾燥する。47ｇ（54％）のエチル２−（５
−クロロ−２，３，４−トリフルオロベンゾイ
ル）−３−シクロプロピルアミノアクリレート、
融点71〜73℃、が得られる。この生成物は 1H
NMRスペクトルに従うとシス／トランス混合物
である。 230mlのジメチルホルムアミド中の47ｇ（0.14
モル）のこの化合物を9.7ｇ（0.23モル）のフツ
化ナトリウムとともに160〜170℃に２時間加熱す
る。この反応混合物を400mlの氷水中に注ぎ、そ
して沈殿を吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥する。
44ｇ（99％）エチル６−クロロ−１−シクロプロ
ピル−７，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート、融
点169〜172℃、が単離される。 33mlの濃硫酸を300mlの氷酢酸および179mlの水
中の44ｇ（0.13モル）のキノロンカルボン酸エス
テルへ添加し、そしてこの反応混合物を150℃に
２時間加熱する。それを400mlの氷水中に注ぎ、
そして沈殿を吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥す
る。37ｇ（理論値の95％）の６−クロロ−１−シ
クロプロピル−７，８−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、
融点200〜204℃、単離される。 実施例 Ｂ ８−クロロ−１−シクロプロピル−６，７−ジ
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸 塩化３−クロロ−２，４，５−トリフルオロベ
ンゾイルを実施例Ａにおけるように反応させ、引
き続く工程に従うと次に化合物が得られる：エチ
ル（３−クロロ−２，４，５−トリフルオロベン
ゾイル）アセテート、エノールとして（収率：42
％、融点72〜75℃）、エチル２−（３−クロロ−
２，４，５−トリフルオロベンゾイル）−３−エ
トキシアクリレート（粗収率：92％、油）、エチ
ル２−（３−クロロ−２，４，５−トリフルオロ
ベンゾイル）−３−シクロプロピルアミノアクロ
レート（収率：67％、融点78〜80℃）、エチル８
−クロロ−１−シクロプロピル−６，７−ジフル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボキシレート（収率：85％、融点145〜
157℃）、８−クロロ−１−シクロプロピル−６，
７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸（収率：97.6％、融点
189〜192℃）。 実施例 Ｃ 6.8−ジクロロ−１−シクロプロピル−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸 塩化３，５−ジクロロ−２，４−ジフルオロベ
ンゾイルを実施例Ａにおけるように反応させ、引
き続く工程に従うと次に化合物が得られる：エチ
ル（３，５−ジクロロ−２，４−ジフルオロベン
ゾイル）アセテート（収率：43％、融点133℃／
2.5トル）、エチル２−（３，５−ジクロロ−２，
４−ジフルオロベンゾイル）−３−エトキシアク
リレート（粗収率：95％、油）、エチル２−（３，
５−ジクロロ−２，４−ジフルオロベンゾイル）
−３−シクロプロピルアミノアクロレート（収
率：96％、融点71〜74℃）、エチル６，８−ジク
ロロ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
キシレート（収率：97％、融点215〜217℃）、６，
８−ジクロロ−１−シクロプロピル−７−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸（収率：93％、融点204〜206℃）。 実施例 １ 100mlのピリジン中の12ｇ（40ミリモル）の実
施例Ａからの生成物を17.2ｇ（0.2モル）のピペ
ラジンとともに５時間還流加熱する。この混合物
を真空濃縮し、残留物を120mlの水とともに撹拌
し、そしてPHを2N塩酸で５に調節する。沈殿を
吸引濾過し、水およびメタノールで洗浄し、80ml
のメタノール中で沸騰させ、乾燥する。12.3ｇ
（理論値の84％）の６−クロロ−１−シクロプロ
ピル−８−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカ
ルボン酸、融点295〜298℃（分解を伴う）が得ら
れる。 ７−位置において置換された次の６−クロロ−
１−シクロプロピル−８−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸が
実施例１におけるようにして得られる：
エニル（前記フエニルは随時塩素、フツ素、メチ
ル、フエニル、ヒドロキシル、メトキシ、ベンジ
ルオキシ、ニトロまたはピペリジノの１または２
個により置換されていてもよい）、２−チエニル
またはヒドロキシルの１または２個により炭素原
子上で置換されていてもよく、R3は、水素、１
〜３個の炭素原子を有する随時ヒドロキシル基の
１または２個により置換されていてもよい直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキル基、フエナシル基、
４個までの炭素原子を有するオキソアルキル基お
よび基COR4を表わし、そして R4は、水素または１または２個の炭素原子を
有するアルキル基を表わす。 また、式（）の化合物は、式（） 式中、 X1およびX2は前述の意味を有し、そしてX3は
ハロゲン、好ましくは塩素またはフツ素である、 の１−シクロプロピル−７−ハロゲノ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
を、式（） 式中、 R1およびR2は前述の意味を有する、 のアミンと、適当ならば酸結合剤の存在下に、反
応させるときに得られる（方法Ａ）。 また、式（）の化合物は、式（） 式中、 X1およびX2は前述の意味を有し、そしてピペ
ラジニル基はC1〜C4−アルキル、２−チエニル
または随時置換されていてもよいシクロヘキシル
もしくはフエニルの１〜３個により炭素原子上に
おいて置換されていてもよい、 の７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボ
ン酸を、式（） R3X （） 式中、 R3は前述に意味を有するが、水素であること
はできず、そして Ｘはフツ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ
ル、アシルオキシ、エトキシ、フエノキシまたは
４−ニトロフエノキシである、 の化合物と、適当ならば酸結合剤の存在下に、反
応させることにより得ることができる（方法Ｂ）。 さらに、式（）の化合物は、ピペラジニル基
がC1〜C4−アルキル、２−チエニルまたは随時
置換されていてもよいシクロヘキシルもしくはフ
エニルの１〜３個により炭素原子上において置換
されていてもよい式（）の７−（１−ピペラジ
ニル）−３−キノリンカルボン酸を、式（） Ｂ−CH＝CH2 （） 式中、 ＢはCN、CO−R6またはCOOR7を表わし、R6
はメチルまたはエチルを表わし、そしてR7はメ
チル、エチル、ｎ−プロピルまたはｉ−プロピル
を表わす、 と反応させるときに得られる（方法Ｃ）。 方法Ａにおいて、２−メチルピペラジンおよび
６−クロロ−１−シクロプロピル−７，８−ジフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸を出発物質として使用すると、
この反応の過程は次の反応式により表わすことが
できる： 方法Ｂにおいて、ヨウ化エチルおよび６−クロ
ロ−１−シクロプロピル−８−フルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニ
ル）−３−キノリンカルボン酸を出発物質として
使用すると、この反応の過程は次の反応式により
表わすことができる： 例えば、方法Ｂによる（）と（）との反応
において、６−クロロ−１−シクロプロピル−８
−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−メチ
ル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸および無水ギ酸酢酸（formic
acetic anhydride）を出発物質として使用する
と、この反応の過程は次の反応式により表わすこ
とができる： 例えば、方法Ｂにより、６−クロロ−１−シク
ロプロピル−８−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノ
リンカルボン酸およびメチルビニルケトンを出発
物質として使用すると、この反応の過程は次の反
応式により表わすことができる： 方法Ａにより出発物質として使用することがで
きる式（）の１−シクロプロピル−６，７，８
−トリハロゲノ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸は、次の反応式に従い
調製することができる： これに従うと、マロン酸ジメチル(2)は適当なフ
ツ化ベンゾイルまたは塩化ベンゾイル（）で、
マグネシウムエチラートの存在下に、アシル化し
て、アロイルマロン酸エステル(3)を生成する〔オ
ルガニクム（Organicum）、第３版、1964、438
ページ〕。 水性媒質中で触媒量の硫酸またはｐ−トルエン
スルホン酸を使用して(3)を部分的に加水分解しか
つ脱カルボキシル化することにより、アロイル酢
酸エチル(4)がすぐれた収率で得られ、そしてこれ
らをエチルオルトホルメート／酢酸無水物でエチ
ル２−（２，３，４，５−テトラハロゲノベンゾ
イル）−２−エトキシアクリレート(5)に転化する
ことができる。(5)とシクロプロピルアミンとを溶
媒、例えば、塩化メチレン、アルコール、クロロ
ホルム、シクロヘキサンまたはトルエン中で反応
させると、わずかの発熱反応において、所望の中
間体(6)が得られる。 環化反応(6)……→(7)は約60〜300℃、好ましく
は80〜180℃の温度範囲において実施する。 使用することができる希釈剤は、ジオキサン、
ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、
スルホラン、ヘキサメチルリン酸トリスアミドお
よび、好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ドである。 この反応工程のための適当な酸結合剤は、カリ
ウムtert−ブタノラート、ブチルリチウム、リチ
ウムフエニル、臭化フエニルマグネシウム、ナト
リウムメチラート、水素化ナトリウム、炭酸ナト
リウムまたは炭酸カリウムおよび、とくに好まし
くは、フツ化カリウムまたはフツ化ナトリウムで
ある。10モル％過剰量の塩基の使用が有利である
ことがある。 塩基性または酸性の条件下の最後の工程におい
て実施する(7)のエステルの加水分解は、１−シク
ロプロピル−６，７，８，−トリハロゲノ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸（）を生成する。 この合成の過程において出発材料として使用す
るハロゲン化ベンゾイル(1)は、次のようにして調
製される： フツ化３，５−ジクロロ−２，４−ジフルオロ
ベンゾイル（沸点97℃／20ミリバール；n20 D＝
1.5148）およびフツ化５−クロロ−２，３，４−
トリフルオロベンゾイル（沸点68〜70℃／20ミリ
バール；n20 D＝1.4764）は、塩化テトラクロロベ
ンゾイルをフツ化カリウムとともにスルホラン中
で高温に加熱することにより一緒に得られる： ２，４，５−トリフルオロ安息香酸をクロロス
ルホン酸中で塩素化すると、３−クロロ−２，
４，５−トリフルオロ安息香酸が得られ、これを
粗生成物として塩化チオニルと反応させて塩化３
−クロロ−２，４，５−トリフルオロベンゾイル
（沸点94℃／20ミリバール；n20 D＝1.5164）が得ら
れる： 出発物質として使用するアミン（）は既知で
あるか、あるいは文献から知られている方法によ
り得ることができる〔米国特許明細質第4166180
号、ジヤーナル・オブ・メデイシナル・ケミスト
リー（J.Med.Chem.）26、1116（1983）〕、２−ア
リールピペラジンから対応する２−シクロヘキシ
ルピペラジンは接触水素化により得られる：例え
ば、２−シクロヘキシルピペラジン（ワツクス
様、融点71〜73℃）。述べることができる例は、
次の通りである：モルホリン、ピペラジン、チオ
モルホリン、ピロリジン、ピペラジン、Ｎ−メチ
ルピペラジン、Ｎ−エチルピペラジン、Ｎ−（２
−ヒドロキシエチル）ピペラジン、Ｎ−ホルミル
ピペラジン、２−メチルピペラジン、１，２−ジ
メチルピペラジン、シス−２，５−ジメチルピペ
ラジン、トランス−２，５−ジメチルピペラジ
ン、シス−２，６−ジメチルピペラジン、トラン
ス−２，６−ジメチルピペラジン、２−エチルピ
ペラジン、２−プロピルピペラジン、２−イソプ
ロピルピペラジン、２−イソブチルピペラジン、
２−ピペラジノン、１−メチル−２−ピペラジノ
ン、１−エチル−２−ピペラジノン、２−シクロ
ヘキシルピペラジノン、２−フエニルピペラジ
ン、２−（４−クロロフエニル）ピペラジン、２
−（４−フルオロフエニル）ピペラジン、２−（４
−ブロモフエニル）ピペラジン、２−（４−メチ
ルフエニル）ピペラジン、２−（４−ビフエニル）
ピペラジン、２−（４−メトキシフエニル）ピペ
ラジン、２−（４−ベンジルオキシフエニル）ピ
ペラジン、２−（４−ヒドロキシフエニル）ピペ
ラジン、２−（４−ニトロフエニル）ピペラジン、
２−（３−ニトロフエニル）ピペラジン、２−（４
−ピペリジノフエニル）ピペラジン、２−（３，
４−ジメトキシフエニル）ピペラジン、２−（３，
４，５−トリメトキシフエニル）ピペラジン、２
−（３，４−ジメトキシ−６−メチル）ピペラジ
ン、２−（２−チエニル）ピペラジンおよび３−
アミノピロリジン。 出発結合として使用する式（）の化合物は既
知である。述べることができる例は次の通りであ
る：ヨウ化メチル、臭化メチル、ヨウ化エチル、
臭化エチル、塩化エチル、塩化２−ヒドロキシエ
チル、塩化３−ヒドロキシプロピル、塩化４−ヒ
ドロキシブチル、臭化ｎ−プロピル、ヨウ化ｉ−
プロピル、臭化ｎ−ブチル、臭化ｉ−ブチル、塩
化sec−ブチル、塩化ｎ−ペンチル、塩化３−メ
チルブチルおよび臭化ｎ−ヘキシル、無水ギ酸、
無水プロピオン酸、塩化アセチル、塩化クロロア
セチル、オン酸無水物（onic anhydride）、塩化
アセチル、塩化クロロアセチル、塩化ジクロロア
セチル、臭化ブロモアセチル、塩化ブチリル、塩
化４−クロロブチリル、塩化イソブチリル、Ｎ−
（tert−ブトキシカルボニル）−グリシンの４−ニ
トロフエニルエステル、Ｎ−（tert−ブトキシカ
ルボニル）−Ｌ−アラニンの４−ニトロフエニル
エステル、Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｌ
−ロイシンの４−ニトロフエニルエステル、Ｎ−
（tert−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリンの４−
ニトロフエニルエステル、塩化３−メトキシプロ
ピオニル、メチルクロロカーボネート、エチルク
ロロカーボネート、ｎ−ブチルクロロカーボネー
ト、ジエチルカーボネート、塩化シアン、ジフエ
ニルカーボネート、臭化シアン、塩化ジメチルカ
ルバモイル、塩化メタンスルホニル、塩化エタン
スルホニル、塩化プロパン−１−スルホニルおよ
びギ酸。 本発明により使用することができる式（）の
化合物は既知である。述べることができる例は次
の通りである：アクリロニトリル、メチルビニル
ケトン、メチルアクリレートおよびエチルアクリ
レート。 方法Ａによる（）と（）との反応は、好ま
しくは、希釈剤、例えば、ジメチルスルホキシ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサメチ
ルリン酸トリスアミド、スルホラン、水、アルコ
ール、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プ
ロパノール、イソプロパノールまたはグリコール
モノメチルエーテル、またはピリジン中で実施す
る。これらの溶媒の混合物を使用することが等し
く可能である。 すべての慣用の無機および有機の酸結合剤を酸
結合剤として使用することができる。これらは好
ましくはアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭
酸塩、有機アミドおよびアミジンを包含する。次
のものを特に適当であるものとして特別に述べる
ことができる：トリエチルアミン、１，４−ジア
ザビシクロ〔2.2.2〕オクタン（DABCO）、１，
８−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデク−７−エ
ン（DBU）または過剰のアミン（）。 反応温度は比較的広い範囲内で変化させること
ができる。一般に、この方法は約20〜200℃、好
ましくは80〜180℃において実施することができ
る。 この反応は大気圧ならびに高圧下で実施するこ
とができる。一般に、それは約１〜約100バール、
好ましくは１〜10バールの圧力で実施する。 本発明による方法を実施するとき、カルボン酸
（）の１モルにつき、１〜15モル、好ましくは
１〜６モルの（）を使用する。 （）と（）との反応は、好ましくは、希釈
剤、例えば、ジメチルスルホキシド、ジオキサ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサメチ
ルリン酸トリスアミド、スルホラン、水、アルコ
ール、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プ
ロパノール、イソプロパノールまたはグリコール
モノメチルエーテル、またはピリジン中で実施す
る。これらの溶媒混合物を使用することが等しく
可能である。 すべての慣用の無機および有機の酸結合剤を酸
結合剤として使用することができる。これらは好
ましくはアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭
酸塩、有機アミドおよびアミジンを包含する。次
のものを特に適当であるものとして特別に述べる
ことができる：トリエチルアミン、１，４−ジア
ザビシクロ〔2.2.2〕オクタン（DABCO）または
１，８−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデク−７
−エン（DBU）。 反応温度は比較的広い範囲内で変化させること
ができる。一般に、この方法は約20〜180℃、好
ましくは40〜110℃において実施することができ
る。 この反応は大気圧ならびに高圧下で実施するこ
とができる。一般に、それは約１〜約100バール、
好ましくは１〜10バールの圧力で実施する。 方法Ｂにより本発明による方法を実施すると
き、化合物（）の１モルにつき、１〜４モル、
好ましくは１〜1.5モルの（）を使用する。 （）と（）との反応（方法Ｃ）は、好まし
くは、希釈剤、例えば、ジオキサン、ジメチルス
ルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メ
タノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソ
プロパノールまたはグリコールモノメチルエーテ
ルまたはこれらの希釈剤中で実施する。 反応温度は比較的広い範囲内で変化させること
ができる。一般に、この方法は約20〜約150℃、
好ましくは50〜100℃において実施することがで
きる。 この反応は大気圧ならびに高圧下で実施するこ
とができる。一般に、それは約１〜約100バール、
好ましくは１〜10バールの圧力で実施する。 方法Ｃにより本発明による方法を実施すると
き、化合物（）の１モルにつき、１〜５モル、
好ましくは１〜２モルの（）を使用する。 実施例において列挙する化合物を別として、次
の化合物を新規な活性化合物として特定的に述べ
ることができる：６−クロロ−７−〔３−（４−ク
ロロフエニル）−１−ピペラジニル〕−１−シクロ
プロピル−８−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸、６−クロロ
−１−シクロプロピル−８−フルオロ−７−〔３
−（４−フルオロフエニル）−１−ピペラジニル〕
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸、７−〔３−（４−ブロモフエニル）−
１−ピペラジニル〕−６−クロロ−１−シクロプ
ロピル−８−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸、６−クロロ−
１−シクロプロピル−８−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−７−〔３−（４−メチルフエニル）−１−
ピペラジニル〕−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸、７−〔３−（４−ビフエニリル）−１−ピ
ペラジニル〕−６−クロロ−１−シクロプロピル
−８−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸、６−クロロ−１−シ
クロプロピル−８−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−７−〔３−（４−メトキシフエニル）−１−ピペ
ラジニル〕−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸、６−クロロ−１−シクロプロピル−８−フル
オロ−１，４−ジヒドロ−７−〔３−（４−ヒドロ
キシフエニル）−１−ピペラジニル〕−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸、８−クロロ−１−シ
クロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−７−（３−フエニル−１−ピペラジニル）−３−
キノリンカルボン酸、８−クロロ−１−シクロプ
ロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−７−〔（４−ニトロフエニル）−１−ピペ
ラジニル〕−３−キノリンカルボン酸、８−クロ
ロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−７−〔３−（４−ピペリ
ジノ−フエニル）−１−ピペラジニル〕−３−キノ
リンカルボン酸、８−クロロ−１−シクロプロピ
ル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−７−〔３−（３，４−ジメトキシ−フエニル）
−１−ピペラジニル〕−３−キノリンカルボン酸、
８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−〔３−
（３，４，５−トリメトキシ−フエニル）−１−ピ
プラジニル〕−３−キノリンカルボン酸、８−ク
ロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−７−〔３−（２−チエ
ニル−フエニル）−１−ピペラジニル〕−３−キノ
リンカルボン酸、８−クロロ−１−ジクロプロピ
ル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−７−ピペリジニノ−３−キノリンカルボン
酸、７−（３−アミノ−ピロリジニル）−８−クロ
ロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸、６，８−ジクロロ−シクロプロピル−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニ
ル）−３−キノリンカルボン酸、７−（４−アセチ
ル−１−ピペラジニル）−６，８−ジクロロ−１
−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸、７−（４−アセチ
ル−１−ピペラジニル）−６−クロロ−１−シク
ロプロピル−８−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、６−クロ
ロ−１−シクロプロピル−８−フルオロ−１，４
−ジヒドロ−７−（４−イソプロピル−１−ピペ
ラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸、６−クロロ−１−シクロプロピル−８−フル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−モル
ホリノ−３−キノリンカルボン酸、６−クロロ−
１−シクロプロピル−８−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−７−チオモルホリノ−３−
キノリンカルボン酸および８−クロロ−１−シク
ロプロピル−７−（４−エチル−３−オキソ−１
−ピペラジニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸。 次の実施例により本発明を説明する。 実施例 Ａ ６−クロロ−１−シクロプロピル−７，８−ジ
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸 17.5ｇ（0.68モル）のマグネシウム削り屑を40
mlのエタノールおよび２mlのテトラクロロメタン
中で撹拌しそして、反応の開始後、80mlのエタノ
ールおよび250mlのトルエン中の103ｇ（0.64モ
ル）のマロン酸ジエチルを50〜60℃において滴下
する。この混合物をこの温度において１時間撹拌
し、−５〜−10℃に冷却し、63mlのトルエン中の
128ｇ（0.65モル）のフツ化５−クロロ−２，３，
５−トリフルオロベンゾイルの溶液を滴下し、こ
の混合物を０℃において１時間さらに撹拌し、そ
して室温において一夜放置する。次いで、それを
50℃に２時間加熱し、冷却し、そして250mlの氷
水および38.5mlの濃硫酸を添加する。有機相を分
離し、水相を２×150mlのトルエンで抽出し、そ
して合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮す
る。 200mlの水を残留物に添加し（0.4ｇの４−トリ
フルオロスルホン酸をこの時点で添加することが
有利である）そしてこの混合物を還流下に脱エト
キシカルボニル化のために５時間加熱する。この
混合物を３×200mlのジクロロエタンで抽出し、
抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸
ナトリウムで洗浄し、濃縮しかつ高真空下に蒸留
する。103ｇ（56.5％）のエチル（５−クロロ−
２，３，４−トリフルオロベンゾイル）−アセテ
ート、沸点110℃／0.5トル、が得られる。 103ｇ（0.37モル）の得られたエステルおよび
83ｇ（0.56モル）のオルトギ酸トリエチルを95ｇ
の無水酢酸とともに150〜160℃に２時間加熱し、
次いで120〜130℃において大気圧下に、その後高
真空下に濃縮する。 115ｇ（理論値の95％）のエチル２−（５−クロ
ロ−２，３，４−トリフルオロベンゾイル）−３
−エトキシアクリレートが油として得られる。 14.8ｇ（0.26モル）のクロロプロピルアミンを
170mlのエタノール中の84.1ｇ（0.25モル）のこ
の化合物へ滴下し、氷中で冷却し、そしてこの混
合物を室温において２時間撹拌する。次いで、そ
れを170mlの水とともに撹拌し、そして分離した
沈殿を引濾過し、水および少量のメタノールで洗
浄し、乾燥する。47ｇ（54％）のエチル２−（５
−クロロ−２，３，４−トリフルオロベンゾイ
ル）−３−シクロプロピルアミノアクリレート、
融点71〜73℃、が得られる。この生成物は 1H
NMRスペクトルに従うとシス／トランス混合物
である。 230mlのジメチルホルムアミド中の47ｇ（0.14
モル）のこの化合物を9.7ｇ（0.23モル）のフツ
化ナトリウムとともに160〜170℃に２時間加熱す
る。この反応混合物を400mlの氷水中に注ぎ、そ
して沈殿を吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥する。
44ｇ（99％）エチル６−クロロ−１−シクロプロ
ピル−７，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート、融
点169〜172℃、が単離される。 33mlの濃硫酸を300mlの氷酢酸および179mlの水
中の44ｇ（0.13モル）のキノロンカルボン酸エス
テルへ添加し、そしてこの反応混合物を150℃に
２時間加熱する。それを400mlの氷水中に注ぎ、
そして沈殿を吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥す
る。37ｇ（理論値の95％）の６−クロロ−１−シ
クロプロピル−７，８−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、
融点200〜204℃、単離される。 実施例 Ｂ ８−クロロ−１−シクロプロピル−６，７−ジ
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸 塩化３−クロロ−２，４，５−トリフルオロベ
ンゾイルを実施例Ａにおけるように反応させ、引
き続く工程に従うと次に化合物が得られる：エチ
ル（３−クロロ−２，４，５−トリフルオロベン
ゾイル）アセテート、エノールとして（収率：42
％、融点72〜75℃）、エチル２−（３−クロロ−
２，４，５−トリフルオロベンゾイル）−３−エ
トキシアクリレート（粗収率：92％、油）、エチ
ル２−（３−クロロ−２，４，５−トリフルオロ
ベンゾイル）−３−シクロプロピルアミノアクロ
レート（収率：67％、融点78〜80℃）、エチル８
−クロロ−１−シクロプロピル−６，７−ジフル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボキシレート（収率：85％、融点145〜
157℃）、８−クロロ−１−シクロプロピル−６，
７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸（収率：97.6％、融点
189〜192℃）。 実施例 Ｃ 6.8−ジクロロ−１−シクロプロピル−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸 塩化３，５−ジクロロ−２，４−ジフルオロベ
ンゾイルを実施例Ａにおけるように反応させ、引
き続く工程に従うと次に化合物が得られる：エチ
ル（３，５−ジクロロ−２，４−ジフルオロベン
ゾイル）アセテート（収率：43％、融点133℃／
2.5トル）、エチル２−（３，５−ジクロロ−２，
４−ジフルオロベンゾイル）−３−エトキシアク
リレート（粗収率：95％、油）、エチル２−（３，
５−ジクロロ−２，４−ジフルオロベンゾイル）
−３−シクロプロピルアミノアクロレート（収
率：96％、融点71〜74℃）、エチル６，８−ジク
ロロ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
キシレート（収率：97％、融点215〜217℃）、６，
８−ジクロロ−１−シクロプロピル−７−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸（収率：93％、融点204〜206℃）。 実施例 １ 100mlのピリジン中の12ｇ（40ミリモル）の実
施例Ａからの生成物を17.2ｇ（0.2モル）のピペ
ラジンとともに５時間還流加熱する。この混合物
を真空濃縮し、残留物を120mlの水とともに撹拌
し、そしてPHを2N塩酸で５に調節する。沈殿を
吸引濾過し、水およびメタノールで洗浄し、80ml
のメタノール中で沸騰させ、乾燥する。12.3ｇ
（理論値の84％）の６−クロロ−１−シクロプロ
ピル−８−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカ
ルボン酸、融点295〜298℃（分解を伴う）が得ら
れる。 ７−位置において置換された次の６−クロロ−
１−シクロプロピル−８−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸が
実施例１におけるようにして得られる：
【表】
【表】
実施例 10
20mlのジメチルホルムアミド中の1.83ｇ（５ミ
リモル）の実施例１からの生成物を1.6ｇのヨウ
化エチルおよび１ｇのトリエチルアミンとともに
３時間還80℃に加熱する。この混合物を真空濃縮
し、残留物を20mlの水とともに撹拌し、そしてエ
タノールから再結晶する。0.4ｇ（理論値の15％）
の６−クロロ−１−シクロプロピル−７−（４−
エチル−１−ピペラジニル）−８−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸、融点234〜242℃（分解を伴う）が得られ
る。 実施例 11 150mlのエタノールおよび30mlの水中に3.65ｇ
（0.01ミリモル）の生成物を懸濁させ、この懸濁
液を酢酸でPH4.6に調節し、次いで、室温におい
て、3.4ｇ（0.02モル）の2.3−シクロヘキシリデ
ングリセルアルデヒドおよび、少しずつ、950mg
のシアノホウ水素化ナトリウムを添加する。この
混合物を室温において撹拌し、PHを重炭酸ナトリ
ウムで８に調節し、ジクロロメタンで抽出し、そ
して抽出液を濃縮する。３mlのエタノールおよび
25mlの水中の残留物へ添加し、そしてこの混合物
を６時間還流加熱する。それを濃縮し、残留物を
水中に溶解し、この溶液をジクロロメタンで抽出
し、濃縮を再び実施し、そして残留物をエタノー
ルとともに撹拌し、乾燥する。1.3ｇの６−クロ
ロ−１−シクロプロピル−８−フルオロ−１，４
−ジヒドロ−７−〔４−（２，３−ジヒドロキシプ
ロピル）−１−ピペラジニル〕−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸、融点263〜266℃（分解を伴
う）、が得られる。 実施例 12 25mlのエタノール中の1.83ｇ（５ミリモル）の
実施例１からの生成物および1.95ｇ（28ミリモ
ル）のメチルビニルケトンを６時間還流加熱し、
沈殿を吸引濾過し、そしてグリコールモノメチル
エーテルから再結晶化する。１ｇ（理論値の46
％）の６−クロロ−１−シクロプロピル−８−フ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−
〔４−（３−オキソブチル）−１−ピペラジニル〕−
３−キノリンカルボン酸、融点187〜190℃（分解
を伴う）、が得られる。 実施例 13 25mlのエタノール中の1.83ｇ（５ミリモル）の
実施例１からの生成物を1.95ｇ（20ミリモル）の
クロロアセトンとともに６時間還流加熱する。こ
の懸濁液を冷却し、沈殿を吸引濾過し、エタノー
ルでよく洗浄し、真空乾燥すると、１ｇ（理論値
の44％）の６−クロロ−１−シクロプロピル−８
−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７
−〔４−（２−オキソプロピル）−１−ピペラジニ
ル〕−３−キノリンカルボン酸塩酸塩、融点約320
℃（分解を伴う）、が得られる。 実施例 14 50mlのジメチルホルムアミド中の3.66ｇ（0.01
モル）の実施例１からの生成物を2.2ｇのω−ク
ロロアセトフエノンおよび2.2ｇのトリエチルア
ミンとともに60℃に10時間加熱する。この反応混
合物を真空濃縮し、残留物を30mlの水とともに撹
拌し、そして沈殿を吸引濾過し、水で洗浄し、ア
セトンから再結晶化する。1.2ｇ（理論値の25％）
の６−クロロ−１−シクロプロピル−８−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−〔４−
（２−オキソ−２−フエニルエチル）−１−ピペラ
ジニル〕−３−キノリンカルボン酸、融点175〜
179℃（分解を伴う）、が得られる。 実施例 15 1.5ｇ（４ミリモル）の実施例１からの生成物
を10mlのジオキサンおよび2.5mlの水中の170mgの
水素化ナトリウムの混合物中に溶解し、次いで、
同時に、５mlのジオキサン中の0.7ｇの無水ギ酸
の溶液および５mlの水中の340mgの水素化ナトリ
ウムの溶液を添加する。この混合物を室温におい
て２時間撹拌し、30mlの水で希釈し、そして沈殿
を吸引濾過し、水およびメタノールで洗浄し、グ
リコールモノメチルエーテルから再結晶化する。
0.6ｇ（38％）の６−クロロ−１−シクロプロピ
ル−８−フルオロ−７−（４−ホルミル−１−ピ
ペラジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸、融点277〜278℃（分解
を伴う）、が得られる。 実施例 16 実施例２からの生成物を実施例15におけるよう
に反応させると、６−クロロ−１−シクロプロピ
ル−８−フルオロ−７−（４−ホルミル−メチル
−１−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸、融点280282℃
（分解を伴う）、が得られる。 実施例 17 35mlのジメチルスルホキシド中の３ｇ（10ミリ
モル）の実施例Ａからの生成物を、1.2ｇ（10ミ
リモル）の２，６−ジメチルモルホリンおよび
2.2ｇ（20ミリモル）のジアザビシクロ〔2.2.2〕
オクタンとともに140℃に５時間加熱する。混合
物を高真空下に濃縮し、30mlの水とともに撹拌
し、PHを2Nの塩酸で６に調節し、そして沈殿を
吸引濾過し、そしてグリコールモノメチルエーテ
ルから再結晶化する。1.6ｇ（理論値の41％）の
６−クロロ−１−シクロプロピル−８−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−７−（２，６−ジメチル−
４−モルホリニル）−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸、融点258〜261℃（分解を伴う）、得
られる。 実施例 18 実施例Ａからの生成物を実施例17におけるよう
に４−ヒドロキシピペリジンと反応させると、６
−クロロ−１−シクロプロピル−８−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−７−（４−ヒドロキシ−１−
ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸、融点226〜231℃（分解を伴う）、が得ら
れる。 実施例 19 25mlのピリジン中の３ｇ（0.01モル）の実施例
Ｂからの生成物を、４ｇ（0.04モル）の１−メチ
ルピペラジンとともに５時間還流加熱する。混合
物を真空濃縮し、20mlの水を添加し、PHを2Nの
塩酸で５に調節し、そして分離した沈殿をメタノ
ールから再結晶化する。0.6ｇ（理論値の16％）
の８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１−
ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸、融点293〜297℃（分解を伴う）、が得ら
れる。 実施例 20 実施例19におけるように、２−メチルピペラジ
ンを用いると、８−クロロ−１−シクロプロピル
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−
メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸、融点318〜325℃（分解を伴
う）、が得られる。 実施例 21 実施例19におけるように、実施例Ｂからの生成
物をピペラジンと1.5時間還流下に反応させ、そ
して反応混合物を塩酸で処理すると、８−クロロ
−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−
ジヒドロ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリ
ンカルボン酸塩酸塩、融点330以上、が得られる。 実施例 22 実施例Ｃからの生成物を実施例19におけるよう
に２−メチルピペラジンと反応させると、６，８
−ジクロロ−１−シクロプロピル−１，４−ジヒ
ドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸、融点288〜
291℃（分解を伴う）、が得られる。 実施例 23 3.2ｇ（0.01モル）の実施例Ｃからの生成物を
４ｇ（0.04モル）の１−メチルピペラジンととも
に80℃において３日間加熱し、反応混合物を真空
濃縮し、そして残留物を少量の水中に取り、そし
てPHを2Nの塩酸で７に調節する。氷中で静置す
ると、結晶化が起こる。沈殿を吸引濾過し、少量
の塩酸を添加して水から結晶化する。0.6ｇの6.8
−ジクロロ−１−シクロプロピル−１，４−ジヒ
ドロ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸、融点＞300
℃、が得られる。 実施例 24 25mlのジメチルスルホキシド中の３ｇ（10ミリ
モル）の実施例１からの生成物を、1.8ｇ（18ミ
リモル）の２−ピペラジノンおよび2.2ｇ（20ミ
リモル）のジアザビシクロ〔2.2.2〕オクタンと
ともに130℃に２時間加熱する。懸濁液を2Nの塩
酸でPH５に当接し、25mlの水を添加し、そして沈
殿を吸引濾過し、20mlのメタノールで沸騰により
抽出し、乾燥する。1.5ｇ（理論値の39％）の６
−クロロ−１−シクロプロピル−８−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（３−オキ
ソ−１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン
酸、融点288〜291℃（分解を伴う）、が得られる。 実施例 25 ８−クロロ−１−シクロプロピル−６，７−ジ
フルオロ−1.4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸３ｇ（10ミリモル）を、１，４
−ジアザビシクロ［２，２，２］−オクタン1.1ｇ
（10ミリモル）の存在下に、ジメチルホルムアミ
ド20mlとピロリジン0.8ｇ（11ミリモル）の混合
物中で１時間還流下に加熱する。混合物を蒸発さ
せ、残留物に水に加え、PHを４−５に調節しそし
て沈殿した生成物を吸引ろ過し、乾燥しそしてグ
リコールモノメチルエーテルから再結晶する。こ
れにより、８−クロロ−１−シクロプロピル−６
−フルオロ−1.4−ジヒドロ−４−オキソ−７−
（１−ピロリジニル）−３−キノリンカルボン酸
2.8ｇ（理論の80％）が得られ、このものは、約
235℃以上で分解しそして285−287℃で溶融する。 実施例 26 チオモルホリンを使用して実施例１と同様に反
応を行うと、８−クロロ−１−シクロプロピル−
６−フルオロ−1.4−ジヒドロ−４−オキソ−７
−（テトラヒドロ−１，４−チアジン−４−イル）
−３−キノリンカルボン酸が得られ、このもの
は、融点が200−207℃（分解を伴う）である。 実施例 27 モルホリンを使用して実施例１と同様に反応を
行うと、８−クロロ−１−シクロプロピル−６−
フルオロ−1.4−ジヒドロ−７−モルホリノ−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸が得られ、こ
のものは、融点が204−205℃（分解を伴う）であ
る。 実施例 28 ２−（２−チエニル）ピペラジンを使用して実
施例１と同様に反応を行うと、８−クロロ−１−
シクロプロピル−６−フルオロ−1.4−ジヒドロ
−４−オキソ−７−［３−（２−チエニル）−１−
ピペラジニル］−３−キノリンカルボン酸が得ら
れ、このものは、融点が190−195℃（分解を伴
う）である。 実施例 29 シス−2.6−ジメチルピペラジン３ｇ（26ミリ
モル）を、アセトニトリル40mlとジメチルホルム
アミド20mlとの混合物中の８−クロロ−１−シク
ロプロピル−6.7−ジフルオロ−1.4−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸６ｇ（20ミ
リモル）に加え、混合物を、1.4−ジアザビシク
ロ［2.2.2］オクタン2.2ｇ（20ミリモル）の存在
下に４時間還流下に加熱する。混合物を濃縮し、
残留物を水で摩砕しそしてそのPHを2N塩酸で６
−７に調節する。８−クロロ−１−シクロプロピ
ル−６−フルオロ−1.4−ジヒドロ−７−（シス−
3.5−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸（ベタイン）（5.4ｇ、
融点207−211℃、分解を伴う）の沈殿を、吸引ろ
過し、水で洗浄しそして熱6N塩酸35ml中に溶解
する。この溶液をろ過し、エタノール400mlをろ
液に加える。生成物を冷却して沈殿させ、水で洗
浄しそして高真空中で80℃で乾燥する。これによ
り８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−1.4−ジヒドロ−７−（シス−3.5−ジメチル
−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸塩酸塩、融点317℃（分解を伴う）、
2.4ｇ（理論の28％）が得られる。 実施例 30 ８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−1.4−ジヒドロ−７−（シス−3.5−ジメチル
−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸（ベタイン）３ｇ（7.6ミリモル）
を、約70℃のエタノール70mlに懸濁させ、メタン
スルホン酸１ｇを加える。混合物を撹拌しながら
冷却し、得られる塩を吸引ろ過し、エタノールで
洗浄しそして80℃で真空中で乾燥する。これによ
り、８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フル
オロ−1.4−ジヒドロ−７−（シス−3.5−ジメチ
ル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸メタンスルホン酸塩、融点265−
274℃（分解）、2.6ｇ（理論の70％）が得られる。
この塩は水に極めて容易に可溶性である。 実施例 31 ピリジン250ml中の８−クロロ−１−シクロプ
ロピル−6.7−ジフルオロ−1.4−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸30ｇ（0.1モル）
を、１−エチルピペラジン35ｇ（0.3モル）と共
に還流下に窒素の雰囲気下に１時間加熱する。懸
濁液を冷却し、沈殿をろ別し、エタノールで洗浄
し、粗製生成物を6N塩酸100mlに熱い条件下に溶
解し、混合物をろ過しそしてエタノール500mlを
ろ液に加える。冷却により沈殿する結晶を吸引ろ
過し、エタノールで洗浄しそして高真空中で80℃
で乾燥する。これにより、８−クロロ−１−シク
ロプロピル−７−（４−エチル−１−ピペラジニ
ル）−６−フルオロ−1.4−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸塩酸塩、融点245−248
℃（分解を伴う）、9.8ｇ（理論の23％）が得られ
る。 実施例 32 ピリジン40ml中の８−クロロ−１−シクロプロ
ピル−6.7−ジフルオロ1.4−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸4.8ｇ（16ミリモル）
及びＮ−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン
7.8ｇ（60ミリモル）を、窒素の雰囲気下に２時
間還流下に加熱する。次いで混合物を真空中で濃
縮し、残留物を水の中に取り込み、そのPHを希塩
酸で６に調節する。数分後に析出する沈殿を吸引
ろ過し、水で洗浄しそして真空中で70℃で乾燥す
る。これにより、融点218−220℃（分解を伴う）
の粗製生成物4.9ｇ（75％）が得られ、８−クロ
ロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−1.4−
ジヒドロ−７−［４−（２−ヒドロキシエチル）−
１−ピペラジニル］−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸、融点240−247℃（分解を伴う）、2.8
ｇ（43％）が、グリコールモノメチルエーテルか
らの再結晶の後単離される。 実施例 33 ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−８−ク
ロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−
1.4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸塩酸塩 Ａ 1.4−ジアザビシクロ［2.2.2］オクタン4.9ｇ
（44ミリモル）及び３−ブトキトカルボニルア
ミノピロリジン5.4ｇ（29ミリモル）を、アセ
トニトリル60mlとジメチルホルムアミド30mlの
混合物中の８−クロロ−１−シクロプロピル−
６，７−ジフルオロ−1.4−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸６ｇ（20ミリモ
ル）に加え、この混合物を還流しながら６時間
加熱する。 溶液を濃縮し、残留物を水（PH＝７）と共に
撹拌し、得られる沈澱を吸引ろ過し、クレー上
に圧縮しそして50℃で真空中で乾燥する。 収率：７−（３−ブトキシカルボニルアミノ−
１−ピロリジニル）−８−クロロ−１−シク
ロプロピル−６−フルオロ−1.4−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸9.0
ｇ。 融点：143゜（既に前以て焼結する） Rf値：0.74（ジクロロメタン／メタノール／17
％水性アンモニア30：８：１；シリカゲル） Ｂ 上記中間生成物9.0ｇを、メタノール128mlと
濃塩酸128mlの混合物中で室温で30分間撹拌す
る。溶液を真空中で濃縮し、残留物をエタノー
ル40mlで煮沸し、沈殿を吸引ろ過し、エタノー
ルで洗浄しそして乾燥する。 収率：７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−
８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フル
オロ−1.4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸塩酸塩6.9ｇ（２段階を通
じて理論の85.8％） 融点：261−263゜（分解を伴う） Rf値：0.27（ジクロロメタン／メタノール／17
％水性アンモニア30：８：１；シリカゲル） 質量スペクトル：ｍ／e365（M+）、330（M+）−
Cl、100％）、319、291、250、214、56 本発明による錠剤の実施例 各錠剤は、次の成分を含有する： 実施例１の化合物 583.0mg 微晶質セルロース 55.0mg トウモロコシでんぷん 72.0mg ポリ（１−ビニル−２−ポロリドン）不溶性
30.0mg 高度に分散性のシリカ 5.0mg ステアリン酸マグネシウム 5.0mg 750.0mg ラツカー被膜は、次の成分を含有する： ポリ（Ｏ−ヒドロキシプロピルＯ−メチル）セル
ロース 15cp 6.0mg マクロゴル（Macrogol）4000レス（rec.）イン
（INN）（ポリエチレングリコールSAB） 2.0mg 酸化チタン（） 2.0mg 10.0mg 本発明による化合物は、低い毒性およびグラム
陽性およびグラム陰性の微生物、ことに腸内菌科
（enterobacteriaceae）に対し広い抗バクテリア
ススペクトルを示す；腸内菌科
（enterobacteriaceae）は、ことに種々の抗生物
質、例えば、ペニシリン類、セフアロスポリン
類、アミノグリコシド類、スルホンアミド類およ
びテトラサイクリン類に対して抵抗性のものを包
含する。これらの価値ある性質のため、これらの
化合物は、医薬における化学的治療剤として、お
よび無機および有機の材料、ことにすべての種類
の有機材料、例えば、ポリマー、潤滑剤、色素、
繊維、皮革、紙および木材、および食品および水
を保存するための物質として使用することができ
る。 本発明による化合物は非常に広いスペクトルの
微生物に対して活性である。それらを使用するこ
とにより、グラム陽性およびグラム陰性のバクテ
リアおよびバクテリア様微生物を抑制するため
に、およびこれらの病原体により引き起こされる
病気を防止し、軽減しおよび／または治療するこ
とが可能である。 本発明による化合物はバクテリアおよびバクテ
リア様微生物に対してことに活性である。こうし
て、それらは人間およば獣医学におけるこれらの
病原体により引き起こされる局所的および全身的
感染の予防および化学療法にことに適する。 例えば、次の病原体または病原体の複数種によ
つて引き起こされる局所的病気および／または全
身的病気を処置および／または予防することがで
きる：球菌科（Micrococcaceae）、例えば、ブド
ウ球菌属（Staphylococci）、例えば、黄色ブドウ
球菌（Staphylococcus aureus）、表皮ブドウ球
菌（Staph.Epiderimidis）、（Staph.＝
Staphylocaccus）；乳酸細菌科
（Lactobacteriaceae）、例えば、連鎖球菌属
（Streptococci）、例えば化膿連鎖球菌
（Streptococcus pyogens）、α−およびβ−溶血
性連鎖球菌（haemolyticstreptococci）、非−γ
−溶血性連鎖球菌、腸内球菌属（Enterococci）
および肺炎双球菌〔Diplococcus pneumoniae
（Pneumococci）〕（Str.＝Streptococcus）；腸内
細菌科（Enterobacteriaceae）、例えば、エシエ
リヒア（Eschichia）群のエシエリヒア科
（Escherichiae）の細菌、例えば、大腸菌
（Escherichiacoli）、腸内細菌（Enterobacter）
細菌、例えば、E.アエロゲネス（aerogenes）、E.
クロカアエ（Cloacae）（E.＝Enterobacter）、ク
レブシエラ属（Klebsiella）細菌、例えば肺炎稈
菌（K.pneumoniae）（K.＝Klebsiella）、セラシ
ア属（Seratia）、例えば、霊菌（Serratia
marcescens）、プロテウス（Proteus）群のプロ
テウス族（Proteae）細菌：プロテウス属
（Proteus）、例えば、尋常変形菌（Poteus
vulgaris）、モルガン変形菌（Pr.morganii）、レ
ツトゲル変形菌（Pr.rettgeri）および奇怪変形菌
（Pr.mirabilis）（Pr.＝Poteus）；プソイドモナス
科（Pseudomonadaceae）、例えば、プソイドモ
ナス属（Pseudomonas）細菌、例えば緑膿菌
（Ps.aeruginosa）（Ps.＝Pseudomonas）；バクテ
イロド族（Bacteroidaceae）、例えば、バクテイ
ロド属（Bacteroides）細菌、例えばバクテロイ
デス・フラギリス（Bacteroides fragilis）（B.＝
Bacteroides）；マイコプラズマ属
（Mycoplasma）、例えば、マイコプラズマ・ニユ
ーモニアエ（Mycoplasma pneumoniae）、また、
ミコバクテリア（Mycobacteria）、例えば、結核
菌（Mycobacterium tuberculosis）、癩菌
（Mycobacterium leprae）および異型
（atypical）ミコバクテリア（Mycobacteria）。 病原体の上の列挙は純粋に例示であり、いかな
る意味においても制限的に解釈してはならない。
本発明による化合物により予防し、改善しおよ
び／または治療することができる病気の例とし
て、次ぎのものを述べることができる：耳炎；咽
頭炎；肺炎；腹膜炎；肝孟内肝炎；膀胱炎；心内
膜炎；全身感染；気管支炎；関節炎；局所感染お
よび敗血性病気。 本発明は、無毒の不活性の製薬学的に適当な賦
形剤に加えて、本発明による化合物の１種または
それ以上を含有するか、あるいは本発明の活性化
合物の１種またはそれ以上から成る製剤、および
これらの製剤の製造法を包含する。 本発明は、また、投与単位の形態の製剤を包含
する。これは、製剤が個々の部分の形態、例え
ば、錠剤、糖剤、カプセル剤、ピル、坐薬および
アンプル剤の形態であることを意味し、その活性
物質の含量は個々の投与量の数分の１あるいは多
数倍に相当する。投与単位は、例えば、１、２、
３または４倍の個々の投与量、あるいは個々の投
与量の1/2、1/3または1/4を含有することができ
る。個々の投与量は、好ましくは、１回の投与で
与えられかつ通常の１日量の全部、半分または３
分の１または４分の１に相当する量の活性化合物
を含有する。 無毒の不活性の製薬学的に適当な賦形剤とは、
すべての種類の固体、半固体または液体の希釈
剤、充填剤および配合助剤であると解釈すべきで
ある。 錠剤、糖剤、カプセル剤、ピル、丸剤、坐薬、
溶液、懸濁液および乳濁液、泥膏、軟膏、ゲル、
クリーム、ローシヨン、粉剤およびスプレーを好
ましい製剤である。 錠剤、糖剤、カプセル剤および丸剤は、活性化
合物の１種またはそれ以上と、次の普通の賦形剤
を含有できる：(a)充填剤および増量剤、例えば、
でんぷん、ラクトース、グルコース、マンニトー
ルおよびシリカ、(b)結合剤、例えば、カルボキシ
メチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンおよ
びポリビニルピロリドン、(c)保湿剤、例えば、寒
天、炭酸カルシウムおよび重炭酸ナトリウム、(e)
溶解遅延剤、例えば、パラフイン、および(f)吸収
促進剤、例えば、第四アンモニウム化合物、(g)湿
潤剤、例えばセチルオルコールまたはグリセリン
モノステアレート、(h)吸着剤、例えばカオリンお
よびベントナイト、および(i)潤滑剤、例えば、タ
ルク、ステアリン酸カルシウムおよびステアリン
酸マグネシウムおよび固体のポリエチレングリコ
ール、または(a)〜(i)に記載した物質の混合物。 錠剤、糖剤、カプセル剤、ピルおよび丸剤、普
通の被膜および外殻を含有することができ、これ
らは不透明剤を含むことができ、そしてそれら
は、活性化合物の１種またはそれ以上のみを、あ
るいは好ましくは、腸管の特定の部分において、
可能ならば長時間にわたつて、放出するような組
成物であることができ、使用可能な埋め込み組成
物の例はポリマー物質およびワツクスである。 活性化合物の１種またはそれ以上は、賦形剤の
１種またはそれ以上と一緒に、マイクロカプセル
化した形態にすることができる。 坐薬は、活性化合物の１種またはそれ以上に加
えて、普通の水溶性または非水溶性の賦形剤、例
えば、ポリエチレングリコール、脂肪、例えば、
カカオ脂肪、高級エステル、（例えば、C14−アル
コールとC16−脂肪酸とのエステル）またはこれ
らの物質の混合物を含有することができる。 軟膏、泥膏、クリームおよびゲルは、活性化合
物の１種またはそれ以上に加えて、普通の賦形
剤、例えば、動物性および植物性の脂肪、ワツク
ス、パラフイン、デンプン、トラガカント、セル
ロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコ
ーン、ベントナイト、シリカ、タルクおよび酸化
亜鉛またはこれらの混合物を含有することができ
る。 散剤および噴霧剤は、活性化合物の１種または
それ以上に加えて、普通の賦形剤、例えば、ラク
トース、タルク、シリカ、水酸化アルミニウム、
ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末またはこ
れらの物質の混合物を含有することができる。噴
霧剤は、普通の噴射剤、例えば、クロロフルオロ
炭化水素をさらに含有することができる。 溶液および乳濁液は、活性化合物の１種または
それ以上に加えて、普通の賦形剤、例えば、溶
媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、水、エチル
アルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチ
ル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸
ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチ
レングリコール、ジメチルホルムアミド、油、こ
とに綿実油、落花生油、トウモロコシ胚油、オリ
ーブ油、ヒマシ油およびごま油、グリセリン、グ
リセリン−ホルマール、テトラヒドロフルフリル
アルコール、ポリエチレングリコールおよびソル
ビタンの脂肪酸エステル、またはこれらの混合物
を含有することができる。 非経口的投与に対して、溶液および乳濁液は、
血液等張性の無菌の形態にすることができる。 懸濁液は、活性化合物の１種またはそれ以上に
加えて、普通の賦形剤、例えば、液状希釈剤、例
えば、エチルアルコール、プロピレングリコー
ル、懸濁剤、例えば、エトキシ化イソステアリル
アルコール、ポリオキシエチレンソルビトールエ
ステルおよびソルビタエステル、微結晶性セルロ
ース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、
寒天およびトラガカントまたはこれらに混合物を
含有することができる。 また、前述の配合形態は、染料、防腐剤、およ
び芳香および風味を改良する添加剤、例えば、ペ
パーミント油およびユーカリ油、および甘味剤、
例えば、サツカリンを含有することができる。 治療学的に活性な化合物は、好ましくは、前述
の製剤中に、全混合物の約0.1〜9.95重量％、好
ましくは約0.5〜95重量％の量で存在する。 また、前述の製剤は、本発明による化合物に加
えて、他の製薬学的に活性な化合物を含有するこ
とができる。 前述の製剤は、既知の方法に従い普通に、活性
化合物の１種またはそれ以上を賦形剤の１種また
はそれ以上と混合することによつてつくられる。 活性化合物または製剤は、局所的、経口的、非
経口的、腹腔内および／または経直腸的に、好ま
しくは経口的または非経口的、例えば静脈内また
は筋肉内に投与することができる。 一般に、所望の結果を得るためには、活性化合
物の１種またはそれ以上を24時間毎に約0.5〜約
500、好ましくは５〜100mg／Kg体重の合計量で、
場合によつては数回に分けて投与することが、人
間および獣の医学において有利であることがわか
つた。個々の投薬物は、好ましくは、活性化合物
の１種またはそれ以上を約１〜約250、ことに３
〜60mg／Kg体重の量で含有する。しかしながら、
前述の投薬量からはずれなければならないことが
あり、特にそのことは処置を受ける患者の性質お
よび体重、病気の性質および重さ、製剤の性質お
よび薬剤の投与方法、投与を行う時間または間隔
に依存する。 かくして、ある場合には、活性化合物は前述の
量よりも少量で十分であり、一方他の場合には前
記量を超えなければならない場合も起こるであろ
う。必要な特定の最適な投与量および活性化合物
の投与方法は、この分野に精通するものにとつて
は、その専門知識に基づき容易に決定することが
できる。 新規は化合物は、飼料または飼料調剤または飲
料水を一緒に、普通の濃厚物および調製物の形態
で投与することができる。この手段により、グラ
ム陰性細菌またはグラム陽性細菌による感染を防
止、軽減および／または治療することができ、こ
れにより成長を促進しかつ飼料の利用を改良する
ことができる。 本発明による化合物のあるもののMIC値を下
表に示す。 比較として、ジヤーナル・オブ・メデイカル・
ケミストリー（J.Med.Chem.）23、1358（1980）
中に開示されている１−エチル−６−フルオロ
−，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペ
ラジニル）−３−キノリンカルボン酸〔“ノルフロ
キサシン（nofoxiacin）”〕についての対応する
MIC値を示した。本発明による化合物はこの既
知の化合物よりすぐれることが推測される。
リモル）の実施例１からの生成物を1.6ｇのヨウ
化エチルおよび１ｇのトリエチルアミンとともに
３時間還80℃に加熱する。この混合物を真空濃縮
し、残留物を20mlの水とともに撹拌し、そしてエ
タノールから再結晶する。0.4ｇ（理論値の15％）
の６−クロロ−１−シクロプロピル−７−（４−
エチル−１−ピペラジニル）−８−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸、融点234〜242℃（分解を伴う）が得られ
る。 実施例 11 150mlのエタノールおよび30mlの水中に3.65ｇ
（0.01ミリモル）の生成物を懸濁させ、この懸濁
液を酢酸でPH4.6に調節し、次いで、室温におい
て、3.4ｇ（0.02モル）の2.3−シクロヘキシリデ
ングリセルアルデヒドおよび、少しずつ、950mg
のシアノホウ水素化ナトリウムを添加する。この
混合物を室温において撹拌し、PHを重炭酸ナトリ
ウムで８に調節し、ジクロロメタンで抽出し、そ
して抽出液を濃縮する。３mlのエタノールおよび
25mlの水中の残留物へ添加し、そしてこの混合物
を６時間還流加熱する。それを濃縮し、残留物を
水中に溶解し、この溶液をジクロロメタンで抽出
し、濃縮を再び実施し、そして残留物をエタノー
ルとともに撹拌し、乾燥する。1.3ｇの６−クロ
ロ−１−シクロプロピル−８−フルオロ−１，４
−ジヒドロ−７−〔４−（２，３−ジヒドロキシプ
ロピル）−１−ピペラジニル〕−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸、融点263〜266℃（分解を伴
う）、が得られる。 実施例 12 25mlのエタノール中の1.83ｇ（５ミリモル）の
実施例１からの生成物および1.95ｇ（28ミリモ
ル）のメチルビニルケトンを６時間還流加熱し、
沈殿を吸引濾過し、そしてグリコールモノメチル
エーテルから再結晶化する。１ｇ（理論値の46
％）の６−クロロ−１−シクロプロピル−８−フ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−
〔４−（３−オキソブチル）−１−ピペラジニル〕−
３−キノリンカルボン酸、融点187〜190℃（分解
を伴う）、が得られる。 実施例 13 25mlのエタノール中の1.83ｇ（５ミリモル）の
実施例１からの生成物を1.95ｇ（20ミリモル）の
クロロアセトンとともに６時間還流加熱する。こ
の懸濁液を冷却し、沈殿を吸引濾過し、エタノー
ルでよく洗浄し、真空乾燥すると、１ｇ（理論値
の44％）の６−クロロ−１−シクロプロピル−８
−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７
−〔４−（２−オキソプロピル）−１−ピペラジニ
ル〕−３−キノリンカルボン酸塩酸塩、融点約320
℃（分解を伴う）、が得られる。 実施例 14 50mlのジメチルホルムアミド中の3.66ｇ（0.01
モル）の実施例１からの生成物を2.2ｇのω−ク
ロロアセトフエノンおよび2.2ｇのトリエチルア
ミンとともに60℃に10時間加熱する。この反応混
合物を真空濃縮し、残留物を30mlの水とともに撹
拌し、そして沈殿を吸引濾過し、水で洗浄し、ア
セトンから再結晶化する。1.2ｇ（理論値の25％）
の６−クロロ−１−シクロプロピル−８−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−〔４−
（２−オキソ−２−フエニルエチル）−１−ピペラ
ジニル〕−３−キノリンカルボン酸、融点175〜
179℃（分解を伴う）、が得られる。 実施例 15 1.5ｇ（４ミリモル）の実施例１からの生成物
を10mlのジオキサンおよび2.5mlの水中の170mgの
水素化ナトリウムの混合物中に溶解し、次いで、
同時に、５mlのジオキサン中の0.7ｇの無水ギ酸
の溶液および５mlの水中の340mgの水素化ナトリ
ウムの溶液を添加する。この混合物を室温におい
て２時間撹拌し、30mlの水で希釈し、そして沈殿
を吸引濾過し、水およびメタノールで洗浄し、グ
リコールモノメチルエーテルから再結晶化する。
0.6ｇ（38％）の６−クロロ−１−シクロプロピ
ル−８−フルオロ−７−（４−ホルミル−１−ピ
ペラジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸、融点277〜278℃（分解
を伴う）、が得られる。 実施例 16 実施例２からの生成物を実施例15におけるよう
に反応させると、６−クロロ−１−シクロプロピ
ル−８−フルオロ−７−（４−ホルミル−メチル
−１−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸、融点280282℃
（分解を伴う）、が得られる。 実施例 17 35mlのジメチルスルホキシド中の３ｇ（10ミリ
モル）の実施例Ａからの生成物を、1.2ｇ（10ミ
リモル）の２，６−ジメチルモルホリンおよび
2.2ｇ（20ミリモル）のジアザビシクロ〔2.2.2〕
オクタンとともに140℃に５時間加熱する。混合
物を高真空下に濃縮し、30mlの水とともに撹拌
し、PHを2Nの塩酸で６に調節し、そして沈殿を
吸引濾過し、そしてグリコールモノメチルエーテ
ルから再結晶化する。1.6ｇ（理論値の41％）の
６−クロロ−１−シクロプロピル−８−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−７−（２，６−ジメチル−
４−モルホリニル）−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸、融点258〜261℃（分解を伴う）、得
られる。 実施例 18 実施例Ａからの生成物を実施例17におけるよう
に４−ヒドロキシピペリジンと反応させると、６
−クロロ−１−シクロプロピル−８−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−７−（４−ヒドロキシ−１−
ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸、融点226〜231℃（分解を伴う）、が得ら
れる。 実施例 19 25mlのピリジン中の３ｇ（0.01モル）の実施例
Ｂからの生成物を、４ｇ（0.04モル）の１−メチ
ルピペラジンとともに５時間還流加熱する。混合
物を真空濃縮し、20mlの水を添加し、PHを2Nの
塩酸で５に調節し、そして分離した沈殿をメタノ
ールから再結晶化する。0.6ｇ（理論値の16％）
の８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１−
ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸、融点293〜297℃（分解を伴う）、が得ら
れる。 実施例 20 実施例19におけるように、２−メチルピペラジ
ンを用いると、８−クロロ−１−シクロプロピル
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−
メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸、融点318〜325℃（分解を伴
う）、が得られる。 実施例 21 実施例19におけるように、実施例Ｂからの生成
物をピペラジンと1.5時間還流下に反応させ、そ
して反応混合物を塩酸で処理すると、８−クロロ
−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−
ジヒドロ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリ
ンカルボン酸塩酸塩、融点330以上、が得られる。 実施例 22 実施例Ｃからの生成物を実施例19におけるよう
に２−メチルピペラジンと反応させると、６，８
−ジクロロ−１−シクロプロピル−１，４−ジヒ
ドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸、融点288〜
291℃（分解を伴う）、が得られる。 実施例 23 3.2ｇ（0.01モル）の実施例Ｃからの生成物を
４ｇ（0.04モル）の１−メチルピペラジンととも
に80℃において３日間加熱し、反応混合物を真空
濃縮し、そして残留物を少量の水中に取り、そし
てPHを2Nの塩酸で７に調節する。氷中で静置す
ると、結晶化が起こる。沈殿を吸引濾過し、少量
の塩酸を添加して水から結晶化する。0.6ｇの6.8
−ジクロロ−１−シクロプロピル−１，４−ジヒ
ドロ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸、融点＞300
℃、が得られる。 実施例 24 25mlのジメチルスルホキシド中の３ｇ（10ミリ
モル）の実施例１からの生成物を、1.8ｇ（18ミ
リモル）の２−ピペラジノンおよび2.2ｇ（20ミ
リモル）のジアザビシクロ〔2.2.2〕オクタンと
ともに130℃に２時間加熱する。懸濁液を2Nの塩
酸でPH５に当接し、25mlの水を添加し、そして沈
殿を吸引濾過し、20mlのメタノールで沸騰により
抽出し、乾燥する。1.5ｇ（理論値の39％）の６
−クロロ−１−シクロプロピル−８−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（３−オキ
ソ−１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン
酸、融点288〜291℃（分解を伴う）、が得られる。 実施例 25 ８−クロロ−１−シクロプロピル−６，７−ジ
フルオロ−1.4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸３ｇ（10ミリモル）を、１，４
−ジアザビシクロ［２，２，２］−オクタン1.1ｇ
（10ミリモル）の存在下に、ジメチルホルムアミ
ド20mlとピロリジン0.8ｇ（11ミリモル）の混合
物中で１時間還流下に加熱する。混合物を蒸発さ
せ、残留物に水に加え、PHを４−５に調節しそし
て沈殿した生成物を吸引ろ過し、乾燥しそしてグ
リコールモノメチルエーテルから再結晶する。こ
れにより、８−クロロ−１−シクロプロピル−６
−フルオロ−1.4−ジヒドロ−４−オキソ−７−
（１−ピロリジニル）−３−キノリンカルボン酸
2.8ｇ（理論の80％）が得られ、このものは、約
235℃以上で分解しそして285−287℃で溶融する。 実施例 26 チオモルホリンを使用して実施例１と同様に反
応を行うと、８−クロロ−１−シクロプロピル−
６−フルオロ−1.4−ジヒドロ−４−オキソ−７
−（テトラヒドロ−１，４−チアジン−４−イル）
−３−キノリンカルボン酸が得られ、このもの
は、融点が200−207℃（分解を伴う）である。 実施例 27 モルホリンを使用して実施例１と同様に反応を
行うと、８−クロロ−１−シクロプロピル−６−
フルオロ−1.4−ジヒドロ−７−モルホリノ−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸が得られ、こ
のものは、融点が204−205℃（分解を伴う）であ
る。 実施例 28 ２−（２−チエニル）ピペラジンを使用して実
施例１と同様に反応を行うと、８−クロロ−１−
シクロプロピル−６−フルオロ−1.4−ジヒドロ
−４−オキソ−７−［３−（２−チエニル）−１−
ピペラジニル］−３−キノリンカルボン酸が得ら
れ、このものは、融点が190−195℃（分解を伴
う）である。 実施例 29 シス−2.6−ジメチルピペラジン３ｇ（26ミリ
モル）を、アセトニトリル40mlとジメチルホルム
アミド20mlとの混合物中の８−クロロ−１−シク
ロプロピル−6.7−ジフルオロ−1.4−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸６ｇ（20ミ
リモル）に加え、混合物を、1.4−ジアザビシク
ロ［2.2.2］オクタン2.2ｇ（20ミリモル）の存在
下に４時間還流下に加熱する。混合物を濃縮し、
残留物を水で摩砕しそしてそのPHを2N塩酸で６
−７に調節する。８−クロロ−１−シクロプロピ
ル−６−フルオロ−1.4−ジヒドロ−７−（シス−
3.5−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸（ベタイン）（5.4ｇ、
融点207−211℃、分解を伴う）の沈殿を、吸引ろ
過し、水で洗浄しそして熱6N塩酸35ml中に溶解
する。この溶液をろ過し、エタノール400mlをろ
液に加える。生成物を冷却して沈殿させ、水で洗
浄しそして高真空中で80℃で乾燥する。これによ
り８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−1.4−ジヒドロ−７−（シス−3.5−ジメチル
−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸塩酸塩、融点317℃（分解を伴う）、
2.4ｇ（理論の28％）が得られる。 実施例 30 ８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−1.4−ジヒドロ−７−（シス−3.5−ジメチル
−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸（ベタイン）３ｇ（7.6ミリモル）
を、約70℃のエタノール70mlに懸濁させ、メタン
スルホン酸１ｇを加える。混合物を撹拌しながら
冷却し、得られる塩を吸引ろ過し、エタノールで
洗浄しそして80℃で真空中で乾燥する。これによ
り、８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フル
オロ−1.4−ジヒドロ−７−（シス−3.5−ジメチ
ル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸メタンスルホン酸塩、融点265−
274℃（分解）、2.6ｇ（理論の70％）が得られる。
この塩は水に極めて容易に可溶性である。 実施例 31 ピリジン250ml中の８−クロロ−１−シクロプ
ロピル−6.7−ジフルオロ−1.4−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸30ｇ（0.1モル）
を、１−エチルピペラジン35ｇ（0.3モル）と共
に還流下に窒素の雰囲気下に１時間加熱する。懸
濁液を冷却し、沈殿をろ別し、エタノールで洗浄
し、粗製生成物を6N塩酸100mlに熱い条件下に溶
解し、混合物をろ過しそしてエタノール500mlを
ろ液に加える。冷却により沈殿する結晶を吸引ろ
過し、エタノールで洗浄しそして高真空中で80℃
で乾燥する。これにより、８−クロロ−１−シク
ロプロピル−７−（４−エチル−１−ピペラジニ
ル）−６−フルオロ−1.4−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸塩酸塩、融点245−248
℃（分解を伴う）、9.8ｇ（理論の23％）が得られ
る。 実施例 32 ピリジン40ml中の８−クロロ−１−シクロプロ
ピル−6.7−ジフルオロ1.4−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸4.8ｇ（16ミリモル）
及びＮ−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン
7.8ｇ（60ミリモル）を、窒素の雰囲気下に２時
間還流下に加熱する。次いで混合物を真空中で濃
縮し、残留物を水の中に取り込み、そのPHを希塩
酸で６に調節する。数分後に析出する沈殿を吸引
ろ過し、水で洗浄しそして真空中で70℃で乾燥す
る。これにより、融点218−220℃（分解を伴う）
の粗製生成物4.9ｇ（75％）が得られ、８−クロ
ロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−1.4−
ジヒドロ−７−［４−（２−ヒドロキシエチル）−
１−ピペラジニル］−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸、融点240−247℃（分解を伴う）、2.8
ｇ（43％）が、グリコールモノメチルエーテルか
らの再結晶の後単離される。 実施例 33 ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−８−ク
ロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−
1.4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸塩酸塩 Ａ 1.4−ジアザビシクロ［2.2.2］オクタン4.9ｇ
（44ミリモル）及び３−ブトキトカルボニルア
ミノピロリジン5.4ｇ（29ミリモル）を、アセ
トニトリル60mlとジメチルホルムアミド30mlの
混合物中の８−クロロ−１−シクロプロピル−
６，７−ジフルオロ−1.4−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸６ｇ（20ミリモ
ル）に加え、この混合物を還流しながら６時間
加熱する。 溶液を濃縮し、残留物を水（PH＝７）と共に
撹拌し、得られる沈澱を吸引ろ過し、クレー上
に圧縮しそして50℃で真空中で乾燥する。 収率：７−（３−ブトキシカルボニルアミノ−
１−ピロリジニル）−８−クロロ−１−シク
ロプロピル−６−フルオロ−1.4−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸9.0
ｇ。 融点：143゜（既に前以て焼結する） Rf値：0.74（ジクロロメタン／メタノール／17
％水性アンモニア30：８：１；シリカゲル） Ｂ 上記中間生成物9.0ｇを、メタノール128mlと
濃塩酸128mlの混合物中で室温で30分間撹拌す
る。溶液を真空中で濃縮し、残留物をエタノー
ル40mlで煮沸し、沈殿を吸引ろ過し、エタノー
ルで洗浄しそして乾燥する。 収率：７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−
８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フル
オロ−1.4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸塩酸塩6.9ｇ（２段階を通
じて理論の85.8％） 融点：261−263゜（分解を伴う） Rf値：0.27（ジクロロメタン／メタノール／17
％水性アンモニア30：８：１；シリカゲル） 質量スペクトル：ｍ／e365（M+）、330（M+）−
Cl、100％）、319、291、250、214、56 本発明による錠剤の実施例 各錠剤は、次の成分を含有する： 実施例１の化合物 583.0mg 微晶質セルロース 55.0mg トウモロコシでんぷん 72.0mg ポリ（１−ビニル−２−ポロリドン）不溶性
30.0mg 高度に分散性のシリカ 5.0mg ステアリン酸マグネシウム 5.0mg 750.0mg ラツカー被膜は、次の成分を含有する： ポリ（Ｏ−ヒドロキシプロピルＯ−メチル）セル
ロース 15cp 6.0mg マクロゴル（Macrogol）4000レス（rec.）イン
（INN）（ポリエチレングリコールSAB） 2.0mg 酸化チタン（） 2.0mg 10.0mg 本発明による化合物は、低い毒性およびグラム
陽性およびグラム陰性の微生物、ことに腸内菌科
（enterobacteriaceae）に対し広い抗バクテリア
ススペクトルを示す；腸内菌科
（enterobacteriaceae）は、ことに種々の抗生物
質、例えば、ペニシリン類、セフアロスポリン
類、アミノグリコシド類、スルホンアミド類およ
びテトラサイクリン類に対して抵抗性のものを包
含する。これらの価値ある性質のため、これらの
化合物は、医薬における化学的治療剤として、お
よび無機および有機の材料、ことにすべての種類
の有機材料、例えば、ポリマー、潤滑剤、色素、
繊維、皮革、紙および木材、および食品および水
を保存するための物質として使用することができ
る。 本発明による化合物は非常に広いスペクトルの
微生物に対して活性である。それらを使用するこ
とにより、グラム陽性およびグラム陰性のバクテ
リアおよびバクテリア様微生物を抑制するため
に、およびこれらの病原体により引き起こされる
病気を防止し、軽減しおよび／または治療するこ
とが可能である。 本発明による化合物はバクテリアおよびバクテ
リア様微生物に対してことに活性である。こうし
て、それらは人間およば獣医学におけるこれらの
病原体により引き起こされる局所的および全身的
感染の予防および化学療法にことに適する。 例えば、次の病原体または病原体の複数種によ
つて引き起こされる局所的病気および／または全
身的病気を処置および／または予防することがで
きる：球菌科（Micrococcaceae）、例えば、ブド
ウ球菌属（Staphylococci）、例えば、黄色ブドウ
球菌（Staphylococcus aureus）、表皮ブドウ球
菌（Staph.Epiderimidis）、（Staph.＝
Staphylocaccus）；乳酸細菌科
（Lactobacteriaceae）、例えば、連鎖球菌属
（Streptococci）、例えば化膿連鎖球菌
（Streptococcus pyogens）、α−およびβ−溶血
性連鎖球菌（haemolyticstreptococci）、非−γ
−溶血性連鎖球菌、腸内球菌属（Enterococci）
および肺炎双球菌〔Diplococcus pneumoniae
（Pneumococci）〕（Str.＝Streptococcus）；腸内
細菌科（Enterobacteriaceae）、例えば、エシエ
リヒア（Eschichia）群のエシエリヒア科
（Escherichiae）の細菌、例えば、大腸菌
（Escherichiacoli）、腸内細菌（Enterobacter）
細菌、例えば、E.アエロゲネス（aerogenes）、E.
クロカアエ（Cloacae）（E.＝Enterobacter）、ク
レブシエラ属（Klebsiella）細菌、例えば肺炎稈
菌（K.pneumoniae）（K.＝Klebsiella）、セラシ
ア属（Seratia）、例えば、霊菌（Serratia
marcescens）、プロテウス（Proteus）群のプロ
テウス族（Proteae）細菌：プロテウス属
（Proteus）、例えば、尋常変形菌（Poteus
vulgaris）、モルガン変形菌（Pr.morganii）、レ
ツトゲル変形菌（Pr.rettgeri）および奇怪変形菌
（Pr.mirabilis）（Pr.＝Poteus）；プソイドモナス
科（Pseudomonadaceae）、例えば、プソイドモ
ナス属（Pseudomonas）細菌、例えば緑膿菌
（Ps.aeruginosa）（Ps.＝Pseudomonas）；バクテ
イロド族（Bacteroidaceae）、例えば、バクテイ
ロド属（Bacteroides）細菌、例えばバクテロイ
デス・フラギリス（Bacteroides fragilis）（B.＝
Bacteroides）；マイコプラズマ属
（Mycoplasma）、例えば、マイコプラズマ・ニユ
ーモニアエ（Mycoplasma pneumoniae）、また、
ミコバクテリア（Mycobacteria）、例えば、結核
菌（Mycobacterium tuberculosis）、癩菌
（Mycobacterium leprae）および異型
（atypical）ミコバクテリア（Mycobacteria）。 病原体の上の列挙は純粋に例示であり、いかな
る意味においても制限的に解釈してはならない。
本発明による化合物により予防し、改善しおよ
び／または治療することができる病気の例とし
て、次ぎのものを述べることができる：耳炎；咽
頭炎；肺炎；腹膜炎；肝孟内肝炎；膀胱炎；心内
膜炎；全身感染；気管支炎；関節炎；局所感染お
よび敗血性病気。 本発明は、無毒の不活性の製薬学的に適当な賦
形剤に加えて、本発明による化合物の１種または
それ以上を含有するか、あるいは本発明の活性化
合物の１種またはそれ以上から成る製剤、および
これらの製剤の製造法を包含する。 本発明は、また、投与単位の形態の製剤を包含
する。これは、製剤が個々の部分の形態、例え
ば、錠剤、糖剤、カプセル剤、ピル、坐薬および
アンプル剤の形態であることを意味し、その活性
物質の含量は個々の投与量の数分の１あるいは多
数倍に相当する。投与単位は、例えば、１、２、
３または４倍の個々の投与量、あるいは個々の投
与量の1/2、1/3または1/4を含有することができ
る。個々の投与量は、好ましくは、１回の投与で
与えられかつ通常の１日量の全部、半分または３
分の１または４分の１に相当する量の活性化合物
を含有する。 無毒の不活性の製薬学的に適当な賦形剤とは、
すべての種類の固体、半固体または液体の希釈
剤、充填剤および配合助剤であると解釈すべきで
ある。 錠剤、糖剤、カプセル剤、ピル、丸剤、坐薬、
溶液、懸濁液および乳濁液、泥膏、軟膏、ゲル、
クリーム、ローシヨン、粉剤およびスプレーを好
ましい製剤である。 錠剤、糖剤、カプセル剤および丸剤は、活性化
合物の１種またはそれ以上と、次の普通の賦形剤
を含有できる：(a)充填剤および増量剤、例えば、
でんぷん、ラクトース、グルコース、マンニトー
ルおよびシリカ、(b)結合剤、例えば、カルボキシ
メチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンおよ
びポリビニルピロリドン、(c)保湿剤、例えば、寒
天、炭酸カルシウムおよび重炭酸ナトリウム、(e)
溶解遅延剤、例えば、パラフイン、および(f)吸収
促進剤、例えば、第四アンモニウム化合物、(g)湿
潤剤、例えばセチルオルコールまたはグリセリン
モノステアレート、(h)吸着剤、例えばカオリンお
よびベントナイト、および(i)潤滑剤、例えば、タ
ルク、ステアリン酸カルシウムおよびステアリン
酸マグネシウムおよび固体のポリエチレングリコ
ール、または(a)〜(i)に記載した物質の混合物。 錠剤、糖剤、カプセル剤、ピルおよび丸剤、普
通の被膜および外殻を含有することができ、これ
らは不透明剤を含むことができ、そしてそれら
は、活性化合物の１種またはそれ以上のみを、あ
るいは好ましくは、腸管の特定の部分において、
可能ならば長時間にわたつて、放出するような組
成物であることができ、使用可能な埋め込み組成
物の例はポリマー物質およびワツクスである。 活性化合物の１種またはそれ以上は、賦形剤の
１種またはそれ以上と一緒に、マイクロカプセル
化した形態にすることができる。 坐薬は、活性化合物の１種またはそれ以上に加
えて、普通の水溶性または非水溶性の賦形剤、例
えば、ポリエチレングリコール、脂肪、例えば、
カカオ脂肪、高級エステル、（例えば、C14−アル
コールとC16−脂肪酸とのエステル）またはこれ
らの物質の混合物を含有することができる。 軟膏、泥膏、クリームおよびゲルは、活性化合
物の１種またはそれ以上に加えて、普通の賦形
剤、例えば、動物性および植物性の脂肪、ワツク
ス、パラフイン、デンプン、トラガカント、セル
ロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコ
ーン、ベントナイト、シリカ、タルクおよび酸化
亜鉛またはこれらの混合物を含有することができ
る。 散剤および噴霧剤は、活性化合物の１種または
それ以上に加えて、普通の賦形剤、例えば、ラク
トース、タルク、シリカ、水酸化アルミニウム、
ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末またはこ
れらの物質の混合物を含有することができる。噴
霧剤は、普通の噴射剤、例えば、クロロフルオロ
炭化水素をさらに含有することができる。 溶液および乳濁液は、活性化合物の１種または
それ以上に加えて、普通の賦形剤、例えば、溶
媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、水、エチル
アルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチ
ル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸
ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチ
レングリコール、ジメチルホルムアミド、油、こ
とに綿実油、落花生油、トウモロコシ胚油、オリ
ーブ油、ヒマシ油およびごま油、グリセリン、グ
リセリン−ホルマール、テトラヒドロフルフリル
アルコール、ポリエチレングリコールおよびソル
ビタンの脂肪酸エステル、またはこれらの混合物
を含有することができる。 非経口的投与に対して、溶液および乳濁液は、
血液等張性の無菌の形態にすることができる。 懸濁液は、活性化合物の１種またはそれ以上に
加えて、普通の賦形剤、例えば、液状希釈剤、例
えば、エチルアルコール、プロピレングリコー
ル、懸濁剤、例えば、エトキシ化イソステアリル
アルコール、ポリオキシエチレンソルビトールエ
ステルおよびソルビタエステル、微結晶性セルロ
ース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、
寒天およびトラガカントまたはこれらに混合物を
含有することができる。 また、前述の配合形態は、染料、防腐剤、およ
び芳香および風味を改良する添加剤、例えば、ペ
パーミント油およびユーカリ油、および甘味剤、
例えば、サツカリンを含有することができる。 治療学的に活性な化合物は、好ましくは、前述
の製剤中に、全混合物の約0.1〜9.95重量％、好
ましくは約0.5〜95重量％の量で存在する。 また、前述の製剤は、本発明による化合物に加
えて、他の製薬学的に活性な化合物を含有するこ
とができる。 前述の製剤は、既知の方法に従い普通に、活性
化合物の１種またはそれ以上を賦形剤の１種また
はそれ以上と混合することによつてつくられる。 活性化合物または製剤は、局所的、経口的、非
経口的、腹腔内および／または経直腸的に、好ま
しくは経口的または非経口的、例えば静脈内また
は筋肉内に投与することができる。 一般に、所望の結果を得るためには、活性化合
物の１種またはそれ以上を24時間毎に約0.5〜約
500、好ましくは５〜100mg／Kg体重の合計量で、
場合によつては数回に分けて投与することが、人
間および獣の医学において有利であることがわか
つた。個々の投薬物は、好ましくは、活性化合物
の１種またはそれ以上を約１〜約250、ことに３
〜60mg／Kg体重の量で含有する。しかしながら、
前述の投薬量からはずれなければならないことが
あり、特にそのことは処置を受ける患者の性質お
よび体重、病気の性質および重さ、製剤の性質お
よび薬剤の投与方法、投与を行う時間または間隔
に依存する。 かくして、ある場合には、活性化合物は前述の
量よりも少量で十分であり、一方他の場合には前
記量を超えなければならない場合も起こるであろ
う。必要な特定の最適な投与量および活性化合物
の投与方法は、この分野に精通するものにとつて
は、その専門知識に基づき容易に決定することが
できる。 新規は化合物は、飼料または飼料調剤または飲
料水を一緒に、普通の濃厚物および調製物の形態
で投与することができる。この手段により、グラ
ム陰性細菌またはグラム陽性細菌による感染を防
止、軽減および／または治療することができ、こ
れにより成長を促進しかつ飼料の利用を改良する
ことができる。 本発明による化合物のあるもののMIC値を下
表に示す。 比較として、ジヤーナル・オブ・メデイカル・
ケミストリー（J.Med.Chem.）23、1358（1980）
中に開示されている１−エチル−６−フルオロ
−，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペ
ラジニル）−３−キノリンカルボン酸〔“ノルフロ
キサシン（nofoxiacin）”〕についての対応する
MIC値を示した。本発明による化合物はこの既
知の化合物よりすぐれることが推測される。
【表】
大腸菌属(E．coli Neumann)
〓0.015 〓0.015 〓0.015 〓0.015
T7
〓0.015 〓0.015 〓0.015 〓0.015
445〓7
4 8 8
8
肺炎稈菌属(Klebsiella) 63
〓0.015 0.03 0.03 0.03
6179
0.03 0.03 〓0.015 0.03
プロテウス属(Proteus) 1017
〓0.015 .〓. .〓. .〓.
プロビデンシア属(Providencia) 12012
〓0.015 0.03 .〓. .〓.
12052
8 16 16
32
ブドウ球菌属(Staph．FK) 422
0.25 0.25 0.25 0.25
1756
0.25 0.5 0.25 0.5
133
0.25 0.25 0.25 0.5
プソイドモナス属(Pseudom．Ellsworth)
0.06 .〓. .〓. .〓.
〓0.015 〓0.015 〓0.015 〓0.015
T7
〓0.015 〓0.015 〓0.015 〓0.015
445〓7
4 8 8
8
肺炎稈菌属(Klebsiella) 63
〓0.015 0.03 0.03 0.03
6179
0.03 0.03 〓0.015 0.03
プロテウス属(Proteus) 1017
〓0.015 .〓. .〓. .〓.
プロビデンシア属(Providencia) 12012
〓0.015 0.03 .〓. .〓.
12052
8 16 16
32
ブドウ球菌属(Staph．FK) 422
0.25 0.25 0.25 0.25
1756
0.25 0.5 0.25 0.5
133
0.25 0.25 0.25 0.5
プソイドモナス属(Pseudom．Ellsworth)
0.06 .〓. .〓. .〓.
【表】
大腸菌属(E．coli Neumann)
〓0.015 〓0.015 .〓. 〓0.015
T7
〓0.015 〓0.015 〓0.015 0.025
445〓7
4 16 .〓.
16
肺炎稈菌属(Klebsiella) 63
0.015 0.06 .〓. 0.125
6179
0.015 0.06 .〓. 0.06
プロテウス属(Proteus) 1017
0.06 0.125 .〓. .〓.
プロビデンシア属(Providencia) 12012
0.03 .〓. .〓. .〓.
12052
4 16 .〓.
.〓.
ブドウ球菌属(Staph．FK) 422
0.025 0.5 0.06 .〓.
1756
0.5 0.5 0.06 .〓.
133
0.25 0.25 0.06 .〓.
プソイドモナス属(Pseudom．Ellsworth)
.〓. .〓. .〓. .〓.
〓0.015 〓0.015 .〓. 〓0.015
T7
〓0.015 〓0.015 〓0.015 0.025
445〓7
4 16 .〓.
16
肺炎稈菌属(Klebsiella) 63
0.015 0.06 .〓. 0.125
6179
0.015 0.06 .〓. 0.06
プロテウス属(Proteus) 1017
0.06 0.125 .〓. .〓.
プロビデンシア属(Providencia) 12012
0.03 .〓. .〓. .〓.
12052
4 16 .〓.
.〓.
ブドウ球菌属(Staph．FK) 422
0.025 0.5 0.06 .〓.
1756
0.5 0.5 0.06 .〓.
133
0.25 0.25 0.06 .〓.
プソイドモナス属(Pseudom．Ellsworth)
.〓. .〓. .〓. .〓.
【表】
大腸菌属(E．coli Neumann)
.〓. 〓0.015 〓0.015 〓0.015
T7
.〓. 〓0.015 〓0.015 〓0.015
445〓7
.〓. 8 8
2
肺炎稈菌属(Klebsiella) 63
.〓. 〓0.015 〓0.015 0.06
6179
.〓. 0.06 0.06 0.25
プロテウス属(Proteus) 1017
.〓. 0.03 〓0.015 0.125
プロビデンシア属(Providencia) 12012
.〓. 〓0.015 〓0.015 0.06
12052
.〓. 16 16
16
ブドウ球菌属(Staph．FK) 422
〓0.015 0.25 0.25 .〓.
1756
〓0.015 0.25 0.25 .〓.
133
.〓. 0.25 0.25 .〓.
プソイドモナス属(Pseudom．Ellsworth)
.〓. 0.125 0.125 .〓.
.〓. 〓0.015 〓0.015 〓0.015
T7
.〓. 〓0.015 〓0.015 〓0.015
445〓7
.〓. 8 8
2
肺炎稈菌属(Klebsiella) 63
.〓. 〓0.015 〓0.015 0.06
6179
.〓. 0.06 0.06 0.25
プロテウス属(Proteus) 1017
.〓. 0.03 〓0.015 0.125
プロビデンシア属(Providencia) 12012
.〓. 〓0.015 〓0.015 0.06
12052
.〓. 16 16
16
ブドウ球菌属(Staph．FK) 422
〓0.015 0.25 0.25 .〓.
1756
〓0.015 0.25 0.25 .〓.
133
.〓. 0.25 0.25 .〓.
プソイドモナス属(Pseudom．Ellsworth)
.〓. 0.125 0.125 .〓.
【表】
大腸菌属(E．coli Neumann)
.〓. 〓0.015 〓0.015 〓0.015
T7
.〓. 〓0.015 〓0.015 〓0.015
445〓7
.〓. 1 1
1
肺炎稈菌属(Klebsiella) 63
.〓. 0.03 〓0.015 0.06
6179
.〓. 0.03 0.03 0.03
プロテウス属(Proteus) 1017
.〓. 0.03 〓0.015 0.03
プロビデンシア属(Providencia) 12012
.〓. 0.03 0.03 0.06
12052
.〓. 4 4
1
ブドウ球菌属(Staph．FK) 422
〓0.015 0.06 0.06 0.1
25
1756
〓0.015 0.06 0.06 0.125
133
.〓. 0.06 0.06 0.0
6
プソイドモナス属(Pseudom．Ellsworth)
.〓. 0.125 0.25 .〓.
.〓. 〓0.015 〓0.015 〓0.015
T7
.〓. 〓0.015 〓0.015 〓0.015
445〓7
.〓. 1 1
1
肺炎稈菌属(Klebsiella) 63
.〓. 0.03 〓0.015 0.06
6179
.〓. 0.03 0.03 0.03
プロテウス属(Proteus) 1017
.〓. 0.03 〓0.015 0.03
プロビデンシア属(Providencia) 12012
.〓. 0.03 0.03 0.06
12052
.〓. 4 4
1
ブドウ球菌属(Staph．FK) 422
〓0.015 0.06 0.06 0.1
25
1756
〓0.015 0.06 0.06 0.125
133
.〓. 0.06 0.06 0.0
6
プソイドモナス属(Pseudom．Ellsworth)
.〓. 0.125 0.25 .〓.
【表】
大腸菌属(E．coli Neumann)
〓0.015 0.06
T7
〓0.015 0.03
445〓7
2 16
肺炎稈菌属(Klebsiella) 63
0.03 0.125
6179
0.06 0.25
プロテウス属(Proteus) 1017
0.06 0.03
プロビデンシア属(Providencia) 12012
0.06 0.03
12052
2 64
ブドウ球菌属(Staph．FK) 422
0.125 0.5
1756
0.125 1
133
0.125 0.5
プソイドモナス属(Pseudom．Ellsworth)
.〓. 0.125
寒天希釈試験〓アイソセンシテスト媒質(isosensit
est medium)
〓0.015 0.06
T7
〓0.015 0.03
445〓7
2 16
肺炎稈菌属(Klebsiella) 63
0.03 0.125
6179
0.06 0.25
プロテウス属(Proteus) 1017
0.06 0.03
プロビデンシア属(Providencia) 12012
0.06 0.03
12052
2 64
ブドウ球菌属(Staph．FK) 422
0.125 0.5
1756
0.125 1
133
0.125 0.5
プソイドモナス属(Pseudom．Ellsworth)
.〓. 0.125
寒天希釈試験〓アイソセンシテスト媒質(isosensit
est medium)
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式（） 式中、 X1およびX2は、同一もしくは相異なり、塩素
またはフツ素を表わすが、ただし両者共フツ素で
あることはできず、そして R1及びR2は、それらが結合する窒素原子と一
緒になつて、５員または６員の複素環式環を形成
することができ、前記環は、環の構成員として、
原子または基−Ｏ−、−Ｓ−、【式】また は【式】をさらに含有することができ かつ随時C1〜C3−アルキル、シクロヘキシル、
フエニル（このフエニルは随時塩素、フツ素、臭
素、メチル、フエニル、ヒドロキシル、メトキ
シ、ベンジルオキシ、ニトロ及びピペリジノから
選ばれる１または２個の原子または基により置換
されていてもよい）、２−チエニル、ヒドロキシ
ル、アミノ及びメチルアミノから選ばれる１また
は２個の基により炭素原子上で置換されていても
よく、R3は、水素、１〜４個の炭素原子を有す
る直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、アルケニ
ルまたはアルキニル基（これらアルキル、アルケ
ニルおよびアルキニル基は随時ヒドロキシル及び
C1〜C2アルキルカルボニルから選ばれる１個ま
たは２個の基により置換されていてもよい）、 または５個までの炭素原子を有するオキソアルキ
ル基を表わし、或いは基COR4を表わし、そして R4は、水素、１〜３個の炭素原子を有する直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基、１〜３個の
炭素原子をは有するアルコキシ基、アミノ、アル
キル部分中に１〜３個の炭素原子を有するアルキ
ルアミノまたはジアルキルアミノ基を表わす、 の７−アミノ−１−シクロプロピル−６，８−ジ
ハロゲノ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸類およびそれらの製薬学的に
許容しうる塩類。 ２ 式中、 X1およびX2は、同一もしくは相異なり、塩素
またはフツ素を表わすが、ただし両者共フツ素で
あることはできず、そして R1及びR2は、それらが結合する窒素原子と一
緒になつて、５員または６員の複素環式環を形成
することができ、前記環は、環の構成員として、
原子または基【式】または 【式】をさらに含有することができか つ随時C1〜C2−アルキル、シクロヘキシル、フ
エニル（このフエニルは随時塩素、フツ素、メチ
ル、フエニル、ヒドロキシル、メトキシ、ベンジ
ルオキシ、ニトロ及びピペリジノから選ばれる１
または２個の原子または基により置換されていて
もよい）、２−チエニル及びヒドロキシルから選
ばれる１または２個の基により炭素原子上で置換
されていてもよく、 R3は、水素、１〜３個の炭素原子を有する随
時置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルキル基、または４個までの炭素原子を有す
るオキソアルキル基を表わし、或いは基COR4を
表わし、そして R4は、水素または１もしくは２個の炭素原子
を有するアルキル基を表わす、 特許請求の範囲第１項記載の式（）の化合物。 ３ ６−クロロ−１−シクロプロピル−８−フル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１
−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸であ
る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ ８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フル
オロ−１，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１
−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸である特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 ５ ８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フル
オロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−メチル−１
−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸である特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 ６ ６，８−ジクロロ−１−シクロピロピル−
１，４−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペ
ラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７ 式（） 式中、 X1およびX2は、同一もしくは相異なり、塩素
またはフツ素を表わすが、ただし両者共フツ素で
あることはできず、そして R1及びR2は、それらが結合する窒素原子と一
緒になつて、５員または６員の複素環式環を形成
することができ、前記環は、環の構成員として、
原子または基−Ｏ−、−Ｓ−、【式】また は【式】をさらに含有することができ かつ随時C1〜C3−アルキル、シクロヘキシル、
フエニル（このフエニルは随時塩素、フツ素、臭
素、メチル、フエニル、ヒドロキシル、メトキ
シ、ベンジルオキシ、ニトロ及びピペリジノから
選ばれる１または２個の原子または基により置換
されていてもよい）、２−チエニル、ヒドロキシ
ル、アミノ及びメチルアミノから選ばれる１また
は２個の基により炭素原子上で置換されていても
よく、R3は、水素、１〜４個の炭素原子を有す
る直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、アルケニ
ルまたはアルキニル基（これらアルキル、アルケ
ニルおよびアルキニル基は随時ヒドロキシル及び
C1〜C2アルキルカルボニルから選ばれる１個ま
たは２個の基により置換されていてもよい）、 または５個までの炭素原子を有するオキソアル
キル基を表わし、或いは基COR4を表わし、そし
て R4は、水素、１〜３個の炭素原子を有する直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基、１〜３個の
炭素原子を有するアルコキシ基、アミノ、アルキ
ル部分中に１〜３個の炭素原子を有するアルキル
アミノまたはジアルキルアミノ基を表わす、 の７−アミノ−１−シクロプロピル−６，８−ジ
ハロゲノ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸またはその製薬学的に許容し
うる塩を有効成分として含有することを特徴とす
る抗バクテリア剤。 ８ 式（） 式中、 X1およびX2は、同一もしくは相異なり、塩素
またはフツ素を表わすが、ただし両者共フツ素で
あることはできず、そして X3はハロゲン、好ましくは塩素またはフツ素
である、 の１−シクロプロピル−７−ハロゲノ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
を式（） 式中、 R1及びR2は、それらが結合する窒素原子と一
緒になつて、５員または６員の複素環式環を形成
することができ、前記環は、環の構成員として、
原子または基−Ｏ−、−Ｓ−、【式】また は【式】をさらに含有することができ かつ随時C1〜C3−アルキル、シクロヘキシル、
フエニル（このフエニルは随時塩素、フツ素、臭
素、メチル、フエニル、ヒドロキシル、メトキ
シ、ベンジルオキシ、ニトロ及びピペリジノから
選ばれる１または２個の原子または基により置換
されていてもよい）、２−チエニル、ヒドロキシ
ル、アミノ及びメチルアミノから選ばれる１また
は２個の基により炭素原子上で置換されていても
よく、R3は、水素、１〜４個の炭素原子を有す
る直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、アルケニ
ルまたはアルキニル基（これらアルキル、アルケ
ニルおよびアルキニル基は随時ヒドロキシル及び
C1〜C2アルキルカルボニルから選ばれる１個ま
たは２個の基により置換されていてもよい）、 または５個までの炭素原子を有するオキソアル
キル基を表わし、或いは基COR4を表わし、そし
て R4は、水素、１〜３個の炭素原子を有する直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基、１〜３個の
炭素原子をは有するアルコキシ基、アミノ、アル
キル部分中に１〜３個の炭素原子を有するアルキ
ルアミノまたはジアルキルアミノ基を表わす、 のアミンと、適当ならば酸結合剤の存在下に、反
応させることを特徴とする式（） 式中、 X1、X2、R1及びR2は前記の意味を有する、 の７−アミノ−１−シクロプロピル−６，８−ジ
ハロゲノ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸およびそれらの製薬学的に許
容しうる塩類の製造方法。 ９ 式（） 式中、 X1およびX2は、同一もしくは相異なり、塩素
またはフツ素を表わすが、ただし両者共フツ素で
あることはできず、そして ピペラジニル基は、C1〜C4−アルキル、２−
チエニル及び随時置換されていてもよいシクロヘ
キシルもしくはフエニルから選ばれる１〜３個の
基により炭素原子上において置換されていてもよ
い、 の７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボ
ン酸を、式（） R3X （） 式中、 R3は、水素、１〜４個の炭素原子を有する直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、アルケニルま
たはアルキニル基（これらアルキル、アルケニル
およびアルキニル基は随時ヒドロキシル及びC1
〜C2アルキルカルボニルから選ばれる１個また
は２個の基により置換されていてもよい）、 または５個までの炭素原子を有するオキソアル
キル基を表わし、或いは基COR4を表わし、 R4は、水素、１〜３個の炭素原子を有する直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基、１〜３個の
炭素原子をは有するアルコキシ基、アミノ、アル
キル部分中に１〜３個の炭素原子を有するアルキ
ルアミノまたはジアルキルアミノ基を表わし、そ
して Ｘはフツ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ
ル、アシルオキシ、エトキシ、フエノキシまたは
４−ニトロフエノキシである、 の化合物と、適当ならば酸結合剤の存在下に、反
応させることを特徴とする式（ａ） 式中、 X1、X2及びR3は前記の意味を有する、 の７−アミノ−１−シクロプロピル−６，８−ジ
ハロゲノ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸類およびそれらの製薬学的に
許容しうる塩類の製造方法。 １０ 式（） 式中、 X1およびX2は、同一もしくは相異なり、塩素
またはフツ素を表わすが、ただし両者共フツ素で
あることはできず、そして ピペラジニル基は、C1〜C4−アルキル、２−
チエニル及び随時置換されていてもよいシクロヘ
キシルもしくはフエニルから選ばれる１〜３個の
基により炭素原子上において置換されていてもよ
い、 の７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボ
ン酸を、式（） Ｂ−CH＝CH2 （） 式中、 ＢはC2〜C3アルカノイルを表わす、 と反応させることを特徴とする式（ｂ） 式中、 X1、X2及びＢは前記の意味を有する、 の７−アミノ−１−シクロプロピル−６，８−ジ
ハロゲノ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸類およびそれらの製薬学的に
許容しうる塩類の製造方法。
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