JPH0372238B2

JPH0372238B2 -

Info

Publication number: JPH0372238B2
Application number: JP2001621A
Authority: JP
Inventors: Efu Deruuka Hekutaa; Kee Shunoozu Hainritsuhi; Ii Paren Haabaato; Kee Uitsukuman Josefu; Ei Fuibitsutsuani Mearii
Original assignee: UISUKONSHIN ARAMUNI RISAACHI FUAUNDEESHON
Current assignee: UISUKONSHIN ARAMUNI RISAACHI FUAUNDEESHON
Priority date: 1980-08-04
Filing date: 1990-01-10
Publication date: 1991-11-18
Also published as: DE3153723C2; GB8332540D0; GB2092152B; GB2142028B; JPH02231449A; GB2092152A; JPS57501179A; GB2142028A; US4336193A; JPH02231470A; JPH0372239B2; JPH02237998A; DE3153427C2; AU7453581A; WO1982000465A1; DE3152229T1; JPH0237355B2; DE3152229C2; JPH0349902B2; JPH02237997A

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は生物学的に活性なビタミンＤ誘導体の
調製に有用な化合物に関する。

さらに詳細には、本発明は25−ヒドロキシビタ
ミンD₃−26，23−ラクトンの調製に有用な新規
化合物に関するものである。

動物又は人体中ののビタミンＤの生物学的な作
用はビタミンのヒドロキシル化形への物質代謝に
よることは今や十分立証されたことである。多く
の代謝物質が確認されており、例え25−ヒドロキ
シビタミンD₃、24，25−ヒドロキシビタミンD₃、
１，25−ジヒドロキシビタミンD₃などがある。
そして今やこれらの代謝物質の１種又は２種以上
が、ビタミンＤと共同して生物学的な活性作用す
なわち、動物又は人体中におけるカルシウム又は
リンホメオスタシスの制御に対してレスポシブル
な化合物であることは一般に受け入れられてい
る。

（従来の技術及び発明が解決しようとする問題
点）生物学的な効果によつてビタミンＤ代謝物質は
大きな治療上の関心を集めており、その調製と有
効性と用途は幅広い記録に示されている。例えば
米国特許第3880894号（１，25−ジヒドロキシエ
ルゴカルシフエロール）、同第3879548号（酪農家
畜の授乳熱の1α−ヒドロキシコレカルシフエロ
ールによる治療法）、同第3715374号（24，25−ジ
ヒドロキシコレカルシフエロール）、同第3697559
号（１，25−ジヒドロキシコレカルシフエロー
ル）などがある。また、これらの化合物の種々の
構造上の類似体が、種々の臨床的な応用におい
て、天然の代謝物質の代替物質として科学的かつ
商業的な興味を集めている。例えば、米国特許第
4201881号（24，24−ジフルオロ−1α−25−ジヒ
ドロキシコレカルシフエロール）、同第4196133号
（24，24−ジフルオロ−25−ヒドロキシコレカル
シフエロール）、及び同第3786062号（22−デヒド
ロ−25−ヒドロキシコレカルシフエロール）があ
る。

さらに最近、変わつたラクトン単位をステロイ
ド側鎖に有することを特徴とする新規なビタミン
D₃代謝物質が見い出された（Wichmannら、
Biochemistry18，4775〜4780，1979）。この化合
物は25−ヒドロキシビタミンD₃−26，23−ラク
トンであり、下記に示す構造で表わされる。

25−ヒドロキシビタミンD₃−ラクトンはビタ
ミンＤ様活性を示し、動物器官中のカルシウム及
リン酸塩レベルの制御に重要な役割を演じると信
じられている。

本発明の目的は25−ヒドロキシビタミンD₃−
26，23−ラクトンの調製に有用な化合物を提供す
ることにある。

（問題点を解決するための手段） 25−ヒドロキシビタミンD₃−26，23−ラクト
ンの調製に有用な化合物が見出された。すなわ
ち、本発明は次式を有する化合物（式中Ｘは、次のものから選ばれ、それらすべての異性体において R₁及びR₂は水素、炭素数１〜約５の脂肪族ア
シル、芳香族アシル、炭素数１〜約５のアルキル
シリル及びテトラヒドロピラニルからなる群から
選ばれる。）を提供するものであり、好ましくは上記式においてR₁及びR₂が水素である化合物で
ある。

この明細書で、「アシル」なる語は、炭素原子
が１から約５の脂肪族アシル基例えばアセチル、
プロピオニル、ブチリル、ペントイル及びそれら
の異性体形など、又は芳香族アシル基例えばベン
ゾイル、もしくは置換ベンゾイル、例えばメチル
ベンゾイル、ニトロベンゾイルあるいはハロベン
ゾイルなど、を意味する。用語「アルキル」は炭
素原子数１から約５の炭化水素基、例えばメチ
ル、エチル、プロピルなど、又はそれらの対応の
異性体形を指称する。

プロセス図式１に描いたように、本発明に係る
ビタミンＤラクトン調製方法は５，７−ジエンエ
ステル（）を出発物質として用いる。そしてこ
の化合物においてR₁は水素、又はアシル基、ア
ルキルシリルもしくはテトラヒドロピラニルのよ
うなヒドロキシ保護基であり、R¹は水素又は炭
素１〜５のアルキル基である。この５，７−ジエ
ンエステルは、既知の24−ノル−５−コレニツク
アシド又はそのエステルから周知の方法を用い
７，８−二重結合を導入することにより容易に得
ることができる。

プロセス図式１に示される方法によれば、化合
物の23−酸又はエステル基は水素化物による還
元により構造で表わされる対応のアルデヒドを
生成する。この還元は適当な溶媒（例えば、エー
テル、THF、ベンゼンなど）中で温和な温度又
は低温で、反応アルデヒド段階で停止するので好
ましい試薬として用いられるジ−ｔ−ブチル−ア
ルミニウムハイドライドのような立体的に嵩高の
アルミニウムハイドライドの存在下で行われる。
もし、化合物のヒドロキシ保護基R₁がアシル
基ならば、そのような基は、もちろん水素化物還
元段階で除去さらR₁がＨであるアルデヒドを
生成するであろう。再保護は必要ではないが、も
し望むなら周知の手段により（例えば、アシル
化、アルキルシリル化、テトラヒドロピラニル
化）によつて達することができ、それによりR₁
がアシル、アルキルシリル又はTHPのアルデヒ
ドを得る。別法として、また、特に化合物中
の保護基R₁が水素化試薬に対して安定な基（例
えばテトラヒドロピラニル（THP）又はアルキ
ルシリル基）の場合、のアルデヒドへの転換
は２段階法として行う。

すなわち、第１に酸又はエステル基をアルコー
ルに還元し、次いで23−アルコールを再びアルデ
ヒドに酸化することにより行うことができる。こ
のような方法はこの技術分野では周知である。

生じたアルデヒド（ここでR₁は水素又はヒ
ドロキシ保護基である）は、アセトン又は合成的
に均等なアセトン試薬、例えばアセトンシクロヘ
キシルイミンのような誘導体イミンで、触媒及び
適当な溶剤（例えばアセトン、エーテルなど）の
存在下でアルドール縮合反応に付される（プロセ
ス図式１のステツプ２）。アセトンを試薬とする
ときは、塩基性試薬、例えば水酸化カリウム溶液
又は類似の塩基が好ましい。有機性塩基、例え
ば、NaOCH₃又はカリウム−ｔ−ブトキシド、
リチウムイソプロピルアミドなどを用いることが
できる。このアルドール縮合反応の生成物は、プ
ロセス図式１に構造として表わされるヒドロキ
シケトンであり、式中R₁は水素又は先に特定し
たようなヒドロキシ保護基である。このヒドロシ
−ケトン生成物は、次の構造式に示すようにＣ−
23−ヒドロキシ配列の異なる２種の立体異性体の
混合物である。

この混合物は周知の異性体分離法のいずれによ
つても分離することができ、例えば晶析又は好ま
しくは、クロマトグラフイーを、薄層板もしくは
効率的なカラム例えば高性能液体クロマトグラフ
イー（HPLC）上で行うことにより分離でき、２
種のＣ−23−ヒドロキシ−エピマーは別々に、こ
のプロセスの次の段階に付される。

また、代わりに、ヒドロキシ−ケトン生成物
（）は直接、プロセスの次の段階（プロセス図
示１のステツプ３）である側鎖にラクトン形成を
もたらす工程に付してもよい。変換は、塩基（例
えば水酸化物）及びアルコール又はアルコール／
水混液のような適当な溶剤の存在下でヒドロキシ
−ケトンをアシル化物（例えばKCN）で処理
し、炭素25の中間体シアノヒドリンを得、それを
単離せずに、直接、これらの条件下においてヒド
ロキシ−アシドに転換し、次いで酸（例えば
HCl）でラクトン化してプロセス図式１における
構造式で表わされる目的のラクトン生成物を形
成させる。ラクトン形成に付されたヒドロキシ−
ケトン中に存在するＣ−３−ヒドロキシ保護基
は、通常この塩基及び酸処理を含むラクトン化プ
ロセスの間に除去されるであろう。この得られた
ラクトン生成物は普通は構成においてR₁＝Ｈ、
R₂＝Ｈであるものによつて表わされるであろう。
ヒドロキシ基の再保護は必要ではないが、しか
し、もし望むなら、アシル化、アルキルシリル化
などのようないずれの公知の方法によつても達成
することができ、構造においてR₁もしくはR₂
又は両者がアシル、アルキルシリルなどのよう
な、ヒドロキシ保護基であるラクトン誘導体を得
ることができる。

シアノヒドリン形成は、適当な触媒例えば
KOH，NaOCH₃、カリウム−ｔ−ブトキシドな
どの存在下にヒドロキシケトンをアセトンシア
ノヒドリンでで処理することを含むようなシアノ
ヒドリン交換反応によつてもまた達成することが
できる。シアノヒドリンの形成は他の不整中心と
Ｃ−25位において生成するので、ヒドロキシケト
ン（Ｃ−23ヒドロキシ立体異性体を表わす。前
記の通り）から調製されたラクトンは、次の構
造式によつて表わされるようにＣ−23及びＣ−25
において立体配置の異なる４種の立体異性体の混
合物からなる。

ラクトンの立体異性体の混合物は、この段階
では、好ましくは高性能液体クロマトグラフイー
（HPLC）によつて分離され、４種の異性体を得
る。それらはHPLCからの純粋な形での溶出の順
に、Ａ、Ｂ，ＣそしてＤとして示され
る。それぞれのラクトン異性体は、次いで紫外線
照射による分光解（プロセス図式１のステツプ
４）を適当な溶剤（例えばエーテル、アルコー
ル、ベンゼン、又はエーテルと他の溶剤例えばベ
ンゼンとの混合物）の中で行うことにより一般構
造（ここでR₁＝R₂＝Ｈ又はヒドロキシ保護基）
で表わされる、対応のプレビタミンＤラクトン誘
導体を得る。

引き続いて、一般構造で描かれるプレビタミ
ンラクトン異性体の、一般構造（ここでR₁＝
R₂＝Ｈ又はR₁及びR₂の一方もしくは両者がヒド
ロキシ保護基を示す）で表わされる対応のビタミ
ンラクトンへの異性化（プロセス図式１のステツ
プ５）は、プレビタミン中間体を穏やかな温度
（例えば50〜80℃）で、適当な溶剤例えば低分子
量アルコール、ベンゼン又はトルエンで加熱する
ことにより達せられる。この２段階の照射／熱異
性化工程はラクトン異性体Ａから対応のビタミ
ンラクトンＡを、異性体Ｂから対応のビタミ
ンラクトンＢを、異性体Ｃから対応のビタミ
ンラクトンＣをそして異性体Ｄから対応のビ
タミンラクトンＤをそれぞれ純粋な形で与え
る。もしビタミンラクトンがＣ−３及び／又は
Ｃ−25にヒドロキシ保護基を含んでいるなら、そ
れらの基は酸又は塩基加水分解（この分野で周知
の如く、存在する保護基に応じて）され、対応の
フリーのヒドロキシ−ラクトン生成物である
R₁＝R₂＝Ｈであるものを得る。

天然の25−ヒドロキシビタミンD₃−26，23−
ラクトンとの直接比較によれば、合成の異性体
Ｃ（ここでR₁＝R₂＝Ｈ）が、天然生成物と同じも
のであることが明らかである。

一方、ステロイドラクトン中間体は、その４
種の立体異性体形の混合物として化学線照射によ
つて光分解を上述のようにして受けさせ、対応の
一般構造のプレビタミンＤ−ラクトン立体異性
体の混合物を生じるようにしてもよい。この混合
物は次に、上述のようにして熱異性化を受け、４
種の考えられるラクトン異性体の混合物として一
般構造で表わされる25−ヒドロキシビタミン
D₃−26，23−ラクトンを生じる。これらの立体
異性体は、今や分離でき（好ましくはHPLCで）、
カラムからの溶出の順に、Ａ、Ｂ、Ｃ及び
Ｄのラクトン立体異性体をそれぞれ純粋な形で
生じるが、異性体Ｃは天然品に対応するもので
ある。

もし所望なら、合成方法は、上述のアルドール
縮合から生じたヒドロキシ−ケトンの２種のＣ
−23−ヒドロキシ立体異性体を、晶析又は好まし
くはクロマトグラフイーで最初に分離することに
より、２種のＣ−23−立体異性体を純粋形（ここ
で都合上Ａ及びＢと示される）で得、次い
で、それぞれの異性を別々に上記方法の後続のス
テツプ（つまり、ラクトン形成、光分解及び熱異
性化、ステツプ３、４及び５）に付し、構造
の、目的のビタミンラクトン生成物を得るように
して行つてもよい。このような方法によれば、ラ
クトン化反応（ステツプ３）に付されるヒドロキ
シ−ケトン異性体Ａは、ラクトン立体異性体
ＢとＤの混合物を牲じ、そしてそれらは分離で
きるが、好ましくはHPLCで分離され、そして
別々に上述の光分解及び熱異性化（ステツプ４及
び５）によつて、それぞれ、ビタミンラクトン生
成物ＢとＤに転換させられる。同様に、ヒド
ロキシ−ケトン異性体Ｂ（ステツプ３）のラク
トン化の後、ラクトン異性体ＡとＣのの混合
物が得られるが、それは分別後、光分解と異性化
（ステツプ４と５）によりビタミンラクトンＡ
とＣの転換する。そしてＣは上述の如く、天
然品に対応するのである。

もし望むなら、プロセス図式１に示されたステ
ロイド−ラクトン中間体はプロセス図式２に描
かれる。別法であるが化学的類似の一連の手順に
よつて得ることができる。

このプロセスは構造（ここでR₁とR¹はプロ
セス図式１の化合物で規定した置換基を示す）
で表わされる。公知の24−ノル−５−コレン−23
−オイツクアシド又はそのエステルを出発物質と
して用いる。エステルはステツプ１においてア
ルデヒド（ここでR₁は水素又はヒドロキシ保
護基）に、先に論じたプロセス（つまりプロセス
図式１のステツプ１）と全く類似のプロセスで還
元され、アルデヒドはアセトン又はアセトン均
等物によつてアルドール縮合に付され、炭素23に
おける２種のヒドロキシ立体異性体の混合物とし
てヒドロキシ−ケトンを生じる。ヒドロキシケ
トン（ここでR₁は水素又はヒドロキシ保護基
である）をシアン化物で処理し、続いてプロセス
１のステツプ３について説明したと類似の条件を
用いて加水分解を行うと、４種の考えられる（Ｃ
−23とＣ−25）立体異性形の混合物としてのラク
トン中間体（ここでR₁＝R₂H）を生じる。こ
の生成物は、次いで上述の、対応の５，７−ジエ
ンラクトンに、よく行われている方法によつ
て、例えばＣ−３ヒドロキシ基を標準的な条件を
用いてアシル化して保護し、アリル位を臭素化
し、そして脱臭化水素を行い、温和な塩基による
加水分解でＣ＝アシル基を取り除くことによつ
て、転換される。この生成物（化合物）の４種
の立体異性体は、今や分離することができ、前述
のようにHPLC上で溶出の順で、異性体Ａ、
Ｂ、ＣとＤを生じる。もちろん、ヒドロキシ
−ケトンの２種のＣ−23−ヒドロキシ立体異性
体を分別して（好ましくはHPLCで）おのおのエ
ピマーを別々に前述の方式と全く類似の方式でプ
ロセスの次のステツプ（プロセス図式２のステツ
プ３、４及び５）に付し、同様のラクトンの４
種の立体異性体を得ることは可能である。同様
に、４種のラクトンステレオ異性体の分離は化合
物（プロセス図式２）の段階で行うことがで
き、それぞれの異性体Ａ、Ｂ、ＣとＤは
次いで別々に、標準的なアリル位の臭素化／脱臭
化水素方法によつて対応の５，７−ジエンＡ、
Ｂ、Ｃ及びびＤにそれぞれ転換させられ
る。

25−ヒドロキシビタミンD₃−26−23−ラクト
ンの治療上の適用において構造（ここでR₁＝
R₂＝Ｈ）で表わされるフリーヒドロキシ−ラク
トンが通常、投薬に際して好ましい形であるが、
ある種の適用において望ましい形の様々のラクト
ンの誘導体が容易に調製できることに留意すべ
きである。このように穏やかな低温での、アシル
無水試薬と塩基触媒を用いたアシル化は（R₁
＝アシル、R₂＝Ｈ）のＣ−３−Ｏ−アシル誘導
体を提供するが、一方昇温下（50〜70℃でのアシ
ル化は３，25−ジ−Ｏ−アシル生成物（、R₁
＝R₂＝アシル）を生じる。例えば（R₁＝R₂＝
Ｈ）の無水酢酸とピリジンによる20℃、１〜２時
間の処理は、対応の３−アセテート誘導体を与え
るが、同じ試薬を60℃で用いる時、３，25−ジア
セテートが容易に形成される。同様にのアルキ
ルシリル誘導体又はテトラヒドロピラニル誘導体
はよく確立された手順によつて、調製できそして
Ｃ−３とＣ−25ヒドロキシ基の異なる反応性の故
に、３−モノ又は３，25−ジ−保護誘導体が容易
に得られる。３−モノアシル化生成物は、Ｃ−25
−ヒドロキシ基において、さらに、例えば異なる
アシル基によるアシル化又はアルキルシリル化
（トリメチルクロロシランもしくは同様の試薬又
はｔ−ブチル−ジメチルクロロシランなど）又は
テトラヒドロピラニル化などのこの分野に周知の
方法を行い誘導体を作ることができる。

また、化合物の３，25−ジ−保護誘導体にお
いて、Ｃ−３保護基は塩基又は酸加水分解（存在
する保護基による）により選択的に除いて、３−
ヒドロキシ−25−保護誘導体（化合物、ここで
R₁＝Ｈ、R₂＝ヒドロキシ保護基）を発生させる
ことができ、そのような化合物中の３−ヒドロキ
シ基は、次いでＣ−25に存在する基とは異なる基
によつて選択的に誘導化させることもできる。

別法であり、そして好都合な方法として、ビタ
ミンラクトンのステロイド前駆体中のフリーの
ヒドキシ基が保護され、このヒドロキシ保護誘導
体は上記で詳述したステツプにより、ビタミンラ
クトン（ここでR₁もしくはR₂又は両者がヒド
ロキシ保護基を表わす）に転換させることができ
る。このように、５，７−ジエンラクトン（プ
ロセス図式１においてR₁＝R₂＝Ｈ）又は△５−
ラクトン（プロセス図式２におけるR₁＝R₂＝
Ｈ）の一方又は両方のヒドロキシ保護基がアシル
化、アルキルシリル化、テトラヒドロピラニル化
など全く、先に説明した方法と類似の方法によつ
て誘導体とされ、対応のモノ−又はジ−ヒドロキ
シ保護誘導体（ここでヒドロキシ保護基R₁及び
R₂は同じでも異つていてもよい）を生ずる。こ
れら誘導体は、次にプロセスの最終ステツプ（プ
ロセス図式１のステツプ４及び５であつて存在す
るヒドロキシ保護基の性質によつて影響を受けな
いものである）に持ち込まれ、構造の、ヒドロ
キシ保護プレビタミンＤラクトン（R₁又はR₂は、
水素又はヒドロキシ保護基）を生じ、次いで目的
の構造のモノ−又はジ−ヒドロキシ保護ビタミ
ンＤラクトンを生じる。また、これらのヒドロキ
シ−誘導体化方法は、一般に個々の立体異性体
別々に誘導体化するのが好ましいけれども、個々
の分離された異性体（例えばＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ又
はＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄなど）と同様に立体異性体の
混合物（例えば化合物、、又はのラクト
ン異性体の混合物）にもまた適用することができ
ることは明白であろう。

他の薬学的に有用な、上述のラクトン化合物の
誘導体も調製することができる。これらは、ラク
トン環開環から生ずる対応のヒドロキシ−カルボ
ン酸、つまり次の一般構造の化合物上記式中においてR₁、R₂及びR₃のそれぞれは
水素であり、そしてR₄は水素又は負の荷電（つ
まり、カルボキシレートアニオン）である。

これらの化合物は、前記ラクトンの水溶性誘導
体であるので特に興味深いものである。それらが
ラクトンに対し、構造的に密接な関係を有するの
で、固有の生物学的活性を所有するか、生体中で
ラクトンの再環化（つまり、のタイプの化合物
の形成）の故に生物学的活性を表わすことが、生
体中の条件ではラクトンとヒドロキシカルボン酸
（又はヒドロキシカルボキシレート）との間に平
衡が必然的に存在するに違いないので、期待され
るであろう。

一般構造XIのヒドロキシアシドは一般構造の
ラクトンからそのラクトン環の塩基による加水分
解によつてたやすく生産することができる。した
がつて、ラクトンの0.01〜0.1M塩基（例え
H₂O又はH₂O／ジオキサン混合物又はH₂O／
MeOH混合物中のKOH又はNaOH）中における
25〜50℃の処理により対応の、環の開いたヒドロ
キシカルボキシレートを生じ、そしてそれは注意
深く、PH５〜７に酸性化することによつて構造
（ここでR₁、R₂、R₃及びR₄は水素である。）のヒ
ドロキシカルボン酸を与える。構造XIの対応のヒ
ドロキシエステルのR₁、R₂及びR₃が水素であり
R₄がアルキル基であるものはラクトンをアルコ
ール性塩基中で開裂させることにより、類似の方
法で生成させることができる。例えば、ラクトン
をエタノール中のナトリウムエトキシで処理すれ
ば、構造XIにおいてR₁、R₂及びR₃が水素R₄がエ
チルのエチルエステルを生ずる。他のエステル、
例えば、メチル、プロピル又はブチルエステル
は、適切な、均等なアルコール性塩基を用いて類
似の方法によつて調製できる。

ヒドロキシエステルのさらに上記の付加的誘導
体は、薬学的な調製又は他の用途において要求さ
れるかも知れないが、それらは公知の方法によつ
て都合よく調製できる。例えば、前に説明したよ
うな誘導体化方法（アシル化、アルキルシリル化
など又はそれらの方法の組合せ）を用いて、アシ
ル、アルキルシリル又はテトラヒドロピラニル基
（又はこれらの基の組合せ）をＣ−３，23又は25
ヒドロキシ基上のいずれか又は全部に有するもの
（つまり、一般構造XIにおいてR₁、R₂及びR₃のお
のおのは、水素、アシル、アルキルシリル及びテ
トラヒドロピラニル基から選ばれ、そしてR₄は
アルキルである化合物）が容易に調製される。

一般構造XIのヒドロキシ−アシル又はヒドロキ
シ−エステル又は、それらのＯ−保護（アシル
化、アルキルシリル化）誘導体もまた対応のステ
ロイド中間体から調製することができることもま
た留意すべきである。例えば、５，７−ジエン中
間体（プロセス図式１）のラクトン環の塩基加
水分解を、ビタミンラクトンの場合のラクトン
開環に関して上述した類似の方法を用いて行う
と、次の一般構造のヒドロキシ−アシルを生ず
る。

上記式において、R₁、R₂、R₃及びR₄は水素で
ある。この物質の紫外線照射をプロセス図式１に
おける類似のステツプについて説明したようにし
て行うと下記の構造を有する。対応のプレビ
タミンＤ−ヒドロキシアシドを生ずる。

このプレビタミン化合物は前述のように不活性
溶媒中で加熱することにより異性化でき、ビタミ
ンヒドロキシアシドXI（R₁、R₂、R₃及びR₄＝
Ｈ）与える。同様に、５，７−ジエンラクトン
のアルコーリシス（例えばMeOH中のNaO
Me；EtOH中のNaOEt）は構造XIIの対応のエス
テル（ここでR₁、R₂及びR₃＝Ｈであり、R₄はア
ルキル基である）を生じ、それからヒドロキシエ
ステルヒドロキシ保護誘導体（例えば構造XIIで表
わされＯ−アシル、Ｏ−アルキルシリル、Ｏ−テ
トラヒドロピラニルであつてそれぞれのR₁、R₂
及びR₃が水素、アシル、アルキルシリル及びテ
トラヒドロピラニルから選ばれたものであり、
R₄＝アルキルである）が先に論じた誘導体化法
によつて容易に得られる。ヒドロキシエステル又
はそのＯ−保護誘導体の紫外線照射は、一般構造
のプレビタミンＤ化合物であつて、R₁、R₂
及びR₃が水素、アシル、アルキルシリル及びテ
トラヒドロピラニルから選ばれ、そして、R₄が
アルキルである化合物を生ずる。引き続いて熱異
性化を行うことにより、これらのプレビタミン中
間体は、ヒドロキシエステル又はそれらの対応の
R₁、R₂及びR₃が水素、アシル、アルキルシリル
及びテトラヒドロピラニルから選ばれ、そして、
R₄がアルキルである、一般構造のＯ−保護誘
導体を与える。

もし所望なら、ラクトン開環反応を、上述と全
く類似の方法を用いてラクトンステロイド中間体
（プロセス図式２）に適用すれば下記の一般構
造で表わされる対応のヒドロキシアシド又は
ヒドロキシエステルを生ずる。

式中R₁、R₂及びR₃は水素であり、R₄は水素又
はアルキルである。これらの類似体又はそれらの
Ｏ−保護誘導体の、対応する構造XIのビタミンヒ
ドロキシ−アシド又はエステルへの転換は、一般
構造XIIの化合物への脱水素化を経て、引き続いて
タイプの中間体への光化学的転換、及び構造
XIの最終生成物への熱異性化を行う方法をよく確
立された周知の手順を用いて行うことによりでき
る。

（実施例）以下実施例に基づき本発明をさらに詳細に説明
する。

参考例１メチル24−ノル−５−コレン−23−オエート
（0.7ｇ）と、ジヒドロピラン２ml及びオキシ塩化
リン0.2mlとを15mlのCH₂Cl₂中で室温で40分間反
応させた。50mlのEt₂Oを加え、その混合物を
2x25mlの飽和NaHCO₃及び125mlの飽和NaClで
抽出した。Et₂O相を蒸発させて、粗テトラヒド
ロピラニル誘導体（プロセス図式２の化合物
で、R₁＝テトラヒドロピラニル（THP）であ
り、R¹＝Me）を生じた。

15mlのEt₂O中の0.3ｇのLAHを含むスラリー
に、５mlのEt₂Oに溶かした粗を−78℃で加え
た。最終の添加後30分後、その反応系を０℃まで
温め、10％NaOH水溶液を、ゆつくりとかきま
ぜながら、全凝集物質が白色になるまで加えた。
その混合物を100mlのEt₂O対3x50mlの水で抽出
し、MgSO₄で乾燥し、粗23−アルコールを生じ
るように濃縮した。

CH₂Cl₂30ml中12モルの過剰ピリジンを含む溶
液に、氷上で６モルの過剰Cr₂O₃を添加した。そ
の混合物を30分間かきまぜ、その間に上記で得ら
れた20mlCH₂Cl₂中の23−アルコールが加えられ
た。15分間で、反応液は3x25mlのNaHCO₃で抽
出され、MgSO₄で乾燥され、５％EtOAc／ヘキ
サンで溶出する2x36mlシリカゲルカラムに適用
して、プロセス図式２のR₁＝THPである構造
で表わされる23−アルデヒド0.63ｇを回収した。
£からの収率78.6％。

マススペクトル：ｍ／e428，0.5％，M⁺；326，
80％，M⁺−HOTHP；298，22％，M⁺−
HOTHP−CO；85，100％，C₅H₉O⁺. 実施例１ｎ−ブチルリチウム（0.672ミリモル）を５ml
のEt₂O中の0.672ミリモルのジイソプロピルアミ
ンに−78℃でゆつくりと、加えた。添加20分後、
0.672ミリモルのアセトンシクロヘキシルイミン
を添加し、さらに15分後、250mgのアルデヒド
（R₁＝テトラヒドロピラニル）を10mlのEt₂O溶液
としてゆつくりと添加した。30分後、反応系を０
℃に温め水10mlを加え、そして混合物を10分間か
きまぜた。さらに30mlの水を追加して加え、混合
物を30mlのジエチルエーテルで３回抽出した。エ
ーテル相をMgSO₄で乾燥し、４枚の20x20cm
x750μmのシリカTLCプレートに適用して、25％
EtOAc／ヘキサンで溶出させ、ヒドロキシケト
ン（R₁＝テトラヒドロピラニル）（からの収
率21％）を、考えられるＣ−23−ヒドロキシ立体
異性体（Ｃ−23S−ヒドロキシケトン及びＣ−
23R−ヒドロキシケトン）として与えた。

マススペクトル：ｍ／e486，0.5％，M⁺；384，
35％，M⁺−HOTHP；366，21％，M⁺−
HOTHP−H₂O；326，68％，M⁺−HOTHP−
C₃H₆O；85，100％，C₅H₉O⁺. 実施例２ 37mlの（R₁＝テトラヒドロピラニル）の１
mlのEtOH溶液にアセトンシアノヒドリン0.250ml
を添加した。混合物を室温で12時間反応させ、そ
の間にH₂O：EtOH＝１：１の混液４ml中の
KOH0.32ｇを添加した。温度を50℃に１時間上
げ、十分な量の6NHClをゆつくりと加えて、PH
を約1.0とした。そのようにして生じた混合物を
室温で30分間かきまぜ、次いで30mlの水を加え、
30mlのCH₂Cl₂で３回抽出した。CH₂Cl₂相を蒸発
させて、基本的な精製を行つたところ、４種の考
えられるＣ−23及びＣ−25の立体異性体（23S，
25R−ヒドロキシ−26，23−ラクトン、23S，25S
−ヒドロキシ−26，23−ラクトン、23R，25R−
ヒドロキシ−26，23−ラクトン及び23R，25S−
ヒドロキシ−26，23−ラクトン）の混合物に相当
するラクトンＸ（R₁＝R₂＝Ｈ）18.6mgを生じた
（からの収率57％）；マススペクトル：ｍ／e430，88％，M⁺；412，
100％，M⁺−H₂O；397，47％，M⁺−H₂O−
CH₃；345，30％；319，45％，213，93％。この
４種のラクトン立体異性体はシリカゲル（セミ−
プリパラテイブZorbax− SILカラム0.62x25cm）
上で4.5％２−プロパノールのヘキサン溶液を溶
離剤として用いるHPLCクロマトグラフイーによ
り分別できた。ラクトンＸは確立された方法によ
つて７−デヒドロラクトンに転換させられる。
かくて上記で得られたＸを、ピリジン、無水酢酸
でアセチル化すると対応のアセテートを生じ、そ
れは、アリル位の臭素化に付され（周知条件下
で、ジブロモジメチルヒダントイン）次いでトリ
メチルホスフアイト又はコリジンで脱臭化水素化
されて５，７−ジエンラクトン（R₁＝アセチ
ル）をＣ−23及びＣ−25エピマーの混合物として
得る。この４つのエピマーは参考例３で説明した
ようにして分別されそれぞれの立体異性体、つま
り、Ａ、Ｂ、ＣとＤを純粋な形で得る。

前記の明細書から明白なように、構造式及びが明細書中で、又は特許請求の範囲に表われると
きは、それは、その異性体全てを指示するもので
ある。

Claims

【特許請求の範囲】１次式を有する化合物。（式中Ｘは、次のものから選ばれ、それらすべての異性体において R₁及びR₂は水素、炭素数１〜約５の脂肪族ア
シル、芳香族アシル、炭素数１〜約５のアルキル
シリル及びテトラヒドロピラニルからなる群から
選ばれる。）２ R₁及びR₂が水素である特許請求の範囲第１
項記載の化合物。