JPS60248650A - エタノ−ルアミン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、β２−アドレナリン性受容体の刺激作用を有
するエタノールアミン化合物、その製造法、それらを含
有する薬剤組成物、および医学におけるそれらの用途、
に関する。 化　合　物 このように、本発明は、下記一般式（Ｉ）で示される化
合物、ならびにその生理土許容可能な塩類および溶媒和
物（例えば水和物）を提供するものである。 １ Ｑ、ＮＨＯ（ＯＨ２）ｍＯ（ＣＨｚ）ｎＡｒ　（Ｔ）２ 〔式中、　は、ハロゲン原子、または０１〜３アルキル
基またはＯ１〜３アルコキシ基から選択される１個また
は２個の置換基により、または式−０（ＯＨ２）ｐＯ−
（式中、ｐは１または２である）のアルキレンジオキシ
基により場合によって置換されるフェニル基を表わし、
Ｒ１およびＲ２は各々水素原子またはＯ１〜３アルキル
基を表わしく但し、Ｒ１およびＲ２内の炭素数の総和は
４以下（「以下」というときは、当該数字を含むものと
する。従って、４以下とは、４より大きくないというこ
とである。）である）、ｍは２−８の整数であり、また
は０１〜！ｌアルキル基を表わし、Ｒ″はを表わし、そ
してＲ５は を表わす（ここで、Ｒ４は０２−８アルキレン直鎖また
は分枝鎖を表わす））〕 一般式ＣＩ）の化合物は、１以上（「以上」というとき
は、当該数字を含むものとする〕の不斉炭よびＲ２が異
なる基であるかＲ３がアルキル基であるときにこれらあ
一結合する炭素原子、セしてＲ４が分枝アルキレン鎖で
あるときの不斉炭素原子、を有することが認識されるで
あろう。 本発明に係る化合物は、このようにすべての鏡像異性体
、ジアステレオ異性体およびそれらの混内の炭素原子が
Ｒ配置内にある化合物が、好ましいｊ 一般式（Ｄにおいて、−（ＯＨｚ）ｍ−鎖は、例えば−
（ＯＨｇ）３−１−（ＯＨ２）４−１−（ＯＩｉｚ）ｓ
−１−（”’２）ｌｌ−または−（ＯＨ２）７−である
ことができ、そして−（ＯＨ２）ｎ−鎖は、例えば−（
０”２）２−１−　（ＯＨｚ　）　５−１−（”２）４
−１−（ＣＨｚ）ｓ−または−（ＯＨ２）６−であるこ
とができる。 −（ＯＨｚ）ｍ−鎖および−（ＯＨ２）ｎ−鉛白の炭素
数の総数は、６〜１２であり、例えば７．８．９または
１ｏであることができる。ｍとｍとの総和が７．８また
は９である化合物が、特に好ましい。 Ｒ１およびＲ２の一方がプロピル基またはイソプロピル
基であるならば、他方が水素原子またはメチル基である
以外は、Ｒ１およびＲ２は各々例えばメチル基、エチル
基、プロピル基またはイソプロピル基であることができ
る。このように例えば、Ｒ１は、水素原子またはメチル
基、エチル基またはプロピル基であることができる。　
Ｒ２は、例えば水素原子またはメチル基であることがで
きる。Ｒ１およびＲ２は、各々好ましくは水素原子また
はメチル基である。 好ましい群の化合物は、Ｒ１およびＲ２が両方とも水素
原子であるもの、またはＲ１が水素原子でありかつＲ２
がＯ１〜３アルキル基、特にメチル基、であるもの、ま
たはＲ１がメチル基でありかつＲ２がメチル基であるも
の、である。 ムｒによって表わされるフェニル基上に存在できる置換
基の例は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、または特
にフッ素原子または塩素原子またはメチル基、エチル基
、メトキク基、またはエトキシ基である。 Ａｒは、好ましくは非置換フェニル基である。 式ＣＩ）の化合物中のＱの定義においては　１３基は、
例えば水素原子またはメチル基、エチル基、プロピル基
またはインプロピル基、特に水素原子またはメチル基ま
たはエチル基であることができる。Ｒ４鎖は、例えば−
（ＯＩｈ）＊−１−（ＯＲ２）ｓ−また−面においては
、本発明は、下式（Ｉａ）の化合物を提供するものであ
る。 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、ｍ、ｎおよびＡｒは式（Ｉ
）の場合に定義の通りである） 別の面においては、本発明は、下式（Ｉｔ））の化合物
を提供するものである。 （式中、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎおよびＡｒは式（１）の場
合に定義の通りである） 更に他の面においては、本発明は、下式（ＩＣ）の化合
物を提供するものである。 （式中、Ｒ１、Ｒ１、ｍ、ｎおよびＡｒは式（Ｉ）Ｏ場
合に定義の通りである） なお別の面においては、本発明は、下式（Ｉ（１）の化
合物を提供するものである。 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、　ｎおよびＡｒ
は式ＣＩ）の場合に定義の通りである）本発明の特に重
要な化合物には、例えば２−ヒドロキシ−５〔ｊ−ヒド
ロキシ−２−（（６−［”２−（４−メトキシフェニル
）エトキシ〕ヘキシル〕アミン〕エチル〕ベンゼンエタ
ノール、２−ヒトロキシー５−〔１−ヒドロキシ−２［
（Ｘ−メチル−６−（２−フェニルエトキシ）ヘキシル
〕アミン〕エチル〕ベンゼンエタノール、５−（１−ヒ
ドロキシ−２−（：［１−メチル−６−（２−フェニル
エトキシ）ヘキシル〕アミノ〕エチル−１，３−ベンゼ
ンジオール、Ｓ−［ｌ−ヒドロキシ−２−（（６−（４
−フェニルブトキク）ヘキシル〕アミノ〕エチル）−１
，３−ベンゼンジオール、およびそれらの生理上許容可
能な塩類および溶媒和物がある。 一般式（Ｉ）の化合物の好適な生理上許容可能な塩類は
、例えば無機および有機酸類から銹導される酸付加塩類
、例えば塩豪塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、マ
レイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、４−
メトキク安息香酸塩、２または４−ヒドロキシ安息香酸
塩、４−クロロ安息香酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩
、メタンスルホン酸塩、アスコルビン酸基、サリチル酸
塩、酢酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、グルタ
ル酸塩、グルコン酸塩、トリカルバリル酸塩、ヒドロキ
シナフタレンカルボン酸塩、例えば１−ヒドロキシまた
は３−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸塩、また
はオレイン酸塩である。本発明化合物は、適当な塩基と
塩を形成することができる。このような塩類の例は、ア
ルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩
）、およびアルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩
またはマグネシウム塩）である。 化合物の用途 本発明に係る化合物は、β２−アドレナリン性受容体に
おいて選択的刺激作用を有し、更に特に有利なプロフィ
ールを有する。刺激作用は、モルモットの分岐気管にお
いて実証された。化合物は、ＰＧＦ２α誘発収縮の弛緩
を生ずることが示された。 本発明に係る化合物は、この試験において特に長い作用
期間を示している。 本発明の化合物の選択作用は、ラットまたはモルモット
において実証された。化合物は、ＰＧＦ２α収縮分岐気
管の弛緩を生じさせる濃度において分離ラットまたはモ
ルモット心房（β１−アドレナリン性受容体組織）に対
してほとんどまたは何の効果も有していないことが示さ
れた。 本発明に係る化合物は、可逆気道閉塞に関連する疾患、
例えば喘息および慢性気管支炎、の治療において使用さ
れることができる。 本発明に係る化合物は、早産、５２）＃ｆおよびうつ血
性心不全の治療用にも使用でき、そして炎症およびアレ
ルギー皮膚病、緑白障の治療用、および特に胃潰瘍形成
および消化性潰瘍形成において胃酸度を下げる際に利点
がある状態の治療において有用であると指摘されてもい
る。 従って、本発明は、ヒトおよび動物被検者の可逆気道閉
塞に関連する疾患の治療および予防において使用する式
（Ｉ）の化合物およびそれらの生理上許容可能な塩類お
よび溶媒和物を更に提供するものである。本発明は、ま
た、ヒトまたは動物被検者の可逆気道閉塞に関連した疾
患の治療または予防において使用する指図に関連した式
（１）の化合物およびそれらの生理上許容可能な塩類お
よび溶媒和物およびそれらを含有する組成物も提供する
ものである。 本発明に係る化合物は、任意の合目的的な投与用に処方
することができる。それ故、本発明は、その範囲内にヒ
トまたは獣医学において使用するために処方された式（
１）の少なくとも一種の化合物またはその生理上許容可
能な塩または溶媒和物からなる製薬組成物を包含するも
のである。このような組成物は、生理上許容可能なキャ
リヤーまたは賦形剤とともに使用することが提示でき、
場合によって補充医薬品とともに使用することが提示で
きる。 化合物は、吸入または通気による投与用、または経口投
与、頬投与、非経口投与、局所投与（例えば、鼻投与）
または直腸投与用に好適な形態で処方され得る。吸入ま
たは通気による投与が、好ましい。 吸入による投与の場合には、本発明に係る化合物は、好
都合には好適な推進薬、例えばジクロロジフルオロメタ
ン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオ
ロエタン、二酸化炭素または他の好適なガスを使用して
加圧パックから、または噴霧器から、のエアゾルスプレ
ー体の形態で配送される。加圧エアゾルの場合には、投
与量単位は、所定量を与えるために弁を設けることによ
って決定されよう。 或いは、吸入または通気による投与の場合には、本発明
に係る化合物は、乾燥粉末組成物、例えば化合物とラク
トースまたはデンプンなどの好適な粉末ベースとの粉末
混合物の形態をとることができる。粉末組成物は、例え
ばゼラチンのカプセル剤またはカートリッジ、または粉
末が吸入器または通気器によって投与できるブリスター
パック内で単位剤形で提供され得る。 頬投与の場合には、組成物は、常法で処方された錠剤、
滴剤またはトローチ剤の形態をとることができる。 本発明の化合物は、非経口投与用に処方することもでき
る。注射用処方物は、アンプルでの単位剤形または防腐
剤添加のマルチドーズ容器で提供され得る。組成物は、
油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液または乳濁液
のような形態をとることができ、そして処方剤、例えば
ｔｌ！濁化剤、安定剤および（または）分散剤を含有で
きる。或いは、有効成分は、使用前、好適なビヒクル、
例えば発熱物質を含まない滅菌水での再構成用に粉末形
態であることができる。 局所投与の場合には、製薬組成物は、常法で例えば水性
または油性ベースを使用して、一般に好適な増粘剤およ
び／−１！たは溶媒を添加して処方された軟膏、ローシ
曹ンまたはクリームの形態をとることができる。真速用
の場合には、組成物は、例えば水溶液または懸濁液とし
て処方されるか好適な推進薬を使用してエアゾルとして
処方されたスプレーの形態をとることができる。 本発明の化合物は、例えばココアバターまたは他のグリ
セリドなどの通常の生薬ベースを含有する直腸組成物、
例えば生薬または保持浣腸剤に処方され得る。 製薬組成物を経口投与、頬投与、直腸投与または局所投
与用として記述した前記の場合において、これらは、放
出を制御下に行なう形態に関連した常法で提供され得る
。 ヒトの治療に有効な化合物の提案された１日の投与量は
、０．０００５　ｍｇ〜ｔｏｏ　ｍｇである。有効化合
物は、好都合には１または２のドーズで投与され得る。 使用される正確な投与量は、勿論、患者の年齢および状
態、および投与経路によって決まるであろう。このよう
に、吸入による投与用に好適な投与量は０．０００５　
ｍｇ〜１０　ｍｇであり、経口投与用に好適な投与量は
０．０２　ｍｇ〜１００　ｍｇであり、そして非経口投
与用に好適な投与量は０．００１　ｍｇ〜２　ｍｇであ
る。 化合物の製造 本発明に係る化合物は、後述のように多数の方法によっ
て調製することができる。なお、Ａｒ％Ｑ、Ｈａ、　Ｈ
ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍおよびｎは、特にこと
わらない限り、一般式（Ｉ）の場合に記載の通りである
。後述の一般法において、反応の最終工程は、保護基の
除去であることができる。 一つの一般法（１）によれば、一般式（１）の化合物は
、一般式（ＩＩ） １ ＹＮＨＯ（Ｏ）ｉ２）ｚＯ（ＯＨ２）ｎＡｒ　（ＩＩ）
■ ２ （式中、Ｙは水素原子または接触水素添加によって水素
原子に転化可能な基である）のアミンを式例えばハロゲ
ン原子、例えば塩素、臭素またはヨウ素、またはヒドロ
カルビルスルホニルオキシ基、例えばメタンスルホニル
オキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシを表わす）
の化合物と反応させ、その後保護基（存在する場合）を
除去することによって得られる。 反応は、好適な溶媒、例えばアルコール、例えばエタノ
ール、ハロゲン化炭化水素、例えばクロロホルム、置換
アミド、例えばジメチルホルムアミドまたはエーテル、
例えばテトラヒドロフランまたはジオキサンの存在下に
おいて常温から還流までの温度で、場合によって塩基、
例えば有機アミン、例えばジイソプロピルエチルアミン
または無機塩基、例えば炭酸ナトリウムの存在下におい
て実施され得る。 水素原子に転化可能な好適なＹ基には、例えばアリール
メチル基、例えばベンジル、ベンズヒドリル、またはα
−メチルベンジルがある。このような基は、金属触媒（
例えば、木炭上のパラジウム）存在下での水素化分解に
よって除去され得ろ。 別の一般法（２）においては、一般式（Ｉ）の化合物は
、アルキル化によって調製することができる。 通常のアルキル化法が、使用されよう。 このように、例えば、−法（ａ）においては　Ｒ１が水
素原子である一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（Ｉｌ＋
） Ｑｕｎ’Ｒ’　（ｍ） （式中、Ｒ５は水素原子または保護基であり、そしＲ６
は水素原子である）のアミンをアルキル化し、その後保
護基（存在する場合）を除去することによって生成され
得る。 アルキル化（ａ）は、一般式（ＩＶ） ＬＯＨ（ＯＩＬ、）ｍＯ（ＯＨ，）ｎＡｒ　（ＩＶ）２ （式中、Ｌは前に定義の通りである）のアルキル化剤を
使用して実施され得る。 アルキル化は、好ましくは、好適な酸スカベンジヤー、
例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの無機塩
基類、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン
またはピリジンなどの有機塩基類、またはエチレンオキ
シドまたはプロピレンオキシドなどのアルキレンオキ７
ド類の存在下で実施される。反応は、好都合には、溶媒
、例えばアセトニトリルまたはエーテル、例えばテトラ
ヒドロフランまたはジオキサン、ケトン、例えばブタノ
ンまたはメチルイソブチルケトン、置換アミド、例えば
ジメチルホルムアミドまたは塩素化炭化水素、例えばク
ロロホルム中において常温から溶媒の還流温度までの温
度で実施される。 アルキル化法の側倒（ｂ）によれば、Ｒ１が水素原子を
表わす一般式（１）の化合物は、Ｒ６が水素原子または
反応条件下で水素原子に転化可能な基である以外は前に
定義のような一般式（Ｒ１）のアミンを一般式（ｖ） Ｒ２００（ＯＨ２）ｒｎＯ（ＯＨ２）ｎＡｒ　（Ｖ）の
化合物で還元剤の存在下においてアルキル化し、その後
必要なときに保護基を除去することによって生成され得
る。 好適な還元剤は、常温または高温および常圧または高圧
、例えば２０〜１００℃、１〜１０気圧においてアルコ
ール、例えばエタノールまたはエステル、例えば酢酸エ
チルまたはエーテル、例えばテトラヒドロフラン、また
は水を反応溶媒として使用するか溶媒の混合物、例えば
前記のものの２以上の混合物を使用して、木炭などの担
体上の白金、酸化白金、パラジウム、ラネーニッケルま
たはロジウムなどの金属触媒の存在下での水素である。 或いは、Ｒ６およびＲ６の一方または両方が水素原子で
あるときには、還元剤は、水素化物、例えばジボランま
たは金属水素化物、例えばナトリウムボロハイドライド
、ナトリウムシアノボロハイドライドまたは水素化アル
ミニウムリチウムであることができる。これらの還元剤
での反応に好適な溶媒は、使用される特定の水素化物に
よって決まるであろうが、アルコール類、例えばメタノ
ールまたはエタノール、またはエーテル鞭、例えばジエ
チルエーテル、またはｔ−ブチルメチルエーテル、また
はテトラヒドロフランであるであろう。 一般式（ｍ）の保護中間体を使用することが望ましい場
合には、これらの還元条件下で水素原子に転化できる保
護基Ｒ５およびＲ６の場合に前に記載のよ５な水素およ
び金属触媒を使用することが、特に好都合である。この
種の好適な保護基は、例えばアリールメチル基、例えば
ベンジル、ヘンズヒドリルおよびα−メチルベンジルで
ある。 第三の一般法（３）においては、一般式（Ｉ）の化合物
は、還元によって調製することができる。このように、
−例においては、一般式（１）の化合物は、式（Ｖｉ＆
）または（■ｂ） （式中、Ｒ５は一般式（ｍ）の場合に定義の通りである
）の中間体ケトンを還元し、その後必要な場合には保護
基を除去することによって生成され得る。 反応は、ケトン類の還元用に通常使用される還元剤、例
えば金属触媒の存在下において水素、を使用して実施さ
れ得る。或いは、還元剤は、例えば水素化物、例えばジ
ボランまたは金属水素化物、例えば水素化アルミニウム
リチウム、水素化ビス（２−メトキンエトキシ）アルミ
ニウ＾ナトリウム、ナトリウムボロノ・イドライドまた
は水素化アルミニウムであることができる。反応は、溶
媒、適当な場合にはアルコール、例えばメタノールまた
はエタノール、またはエーテル、例えばテトラヒドロフ
ラン、またはハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタ
ン中において実施され得る。 別法においては、Ｒ４が−ａｎ（ａｎ、）−である一般
式（Ｔ）の化合物は、一般式（■〕 （式中、Ｒ５は前に定義の通りであり、そしてＲ″′は
水素原子または保護基である）のアルデヒドを溶媒例え
ばテトラヒドロフラン中においてグリニヤール試薬例え
ば塩化メチルマグネシウムと反応させ、その後必要なと
きには保護基を除去することによって生成され得る。好
適な保護基Ｒ７は、テトラヒドロピラニルまたはアラル
キル基、例えばベンジン、α−メチルベンジル、ジフェ
ニルメチルまたはトリフェニルメチルである。Ｒかテト
ラヒドロピラニル基であるときには、酸性条件下での加
水分解によって開裂されよう。　丘かアフルキルである
ときには　Ｒ５基およびＲ６基の場合に前に記載したよ
うな水素化分解によって開裂されよう。 一般式（１）の別の化合物の相互交換からなる方法によ
って一般式（Ｉ）の化合物を生成することも、可能であ
る。 一例においては、Ｒａが基 である式ＣＩ）の化合物は、例えば金属触媒の存在下に
おいて水素を使用してＲａが基 である対応化合物の還元によって調製することができる
。 前記−膜性においては、得られる式（１）の化合物は、
塩の形態、好都合には生理上許容可能な塩の形態、であ
ることができる。所望の場合には、このような塩類は、
常法を使用して対応の遊離塩基に転化させることができ
る。 一般式（Ｉ）の化合物の生理上許容可能な塩類は、一般
式（１）の化合物を好適な溶媒、例えばアセトニトリル
、アセトン、クロロホルム、酢酸エチルまたはアルコー
ル、例えばメタノール、エタノールまたはインプロパツ
ールの存在下において適当な酸または塩基と反応させる
ことによって調製することができる。 生理上許容可能な塩類は、常法を使用して一般式（Ｉ）
の化合物の他の塩類、例えば他の生理上許容可能な塩類
からも調製することができる。 一般式（Ｉ）の化合物の特定の鏡像異性体が必要である
ときには、これは常法を使用して一般式（Ｉｌの化合物
の対応ラセミ化合物の分割によって得ることができる。 このように、−例においては、適当な光学活性酸が、一
般式（Ｉ）の化合物のラセミ化合物との塩類を生成する
のに使用され得る。得られる異性体塩類の混合物は、例
えば分別結晶によってジアステレオ異性体塩類に分離で
き、このジアステレオ異性体塩類から一般式（Ｉ）の化
合物の所要鐘偉異性体が、所要遊離塩基への転化によっ
て単離され得る。 或いは、一般式ＣＩ）の化合物の鏡像異性体は、本明細
書に記載の一般法のいずれかを使用して適当な光学活性
中間体から合成され得る。 一般式（Ｉ）の化合物の特定のジアステレオ異性体は、
常法により、例えば本明細書に記載の方法のいずれかを
使用しての適当な不斉出発物質からの合成により、また
は一般式（Ｔ）の化合物の異性体の混合物を適当なジア
ステレオ異性体誘導体、例えば基軸に転化した後常法、
例えば分別結晶により分離することによって得られる。 或いは、若干の場合には、特定のジアステレオ異性体は
、特定のプロセス条件の使用によって得られ、例えばＲ
３がアルキル基である式（Ｖｉａ）のケトン類から得ら
れるジアステレオ異性体は、選ばれる還元法によって決
定され得る。ジアステレオ異性体のラセミ化合物は、式
（Ｉ）の化合物またはそれらの塩類の異性体の混合物の
通常の分離法、例えば分別結晶によって得られる。 は、例えばエタノールなどの溶媒中においてナトリウム
ボロハイドライドなどの金属水素化物を使用して還元に
よって対応ハロケトン類Ｒ’０ＨＣＨＲ”Ｈａｌおよび
Ｒｂ０Ｏ０４Ｈａユから生成され得る。ハロゲン原子の
代りにＬがハロゲン原子以外の離脱基である中間体を得
ることができる。 基、例えばアミン（例えば、一般式（Ｕ）の化合物であ
ることができる）、または無機塩基、例えば水酸化ナト
リウムで溶媒、例えばエタノール中において処理するこ
とによって、対応化合物できる。 式（Ｉｎ）の中間体および式Ｒ’０ＯＯＨＲ３Ｈａｌお
よびＲｂＣ００ＨｚＨａｌ　の中間体ケトン類は、既知
化合物であるか、既知化合物の調製に使用された方法と
類似の方法によって調製され得る。 式（Ｖｉａ　）および（ＶＩｔ））の中間体ケトン類は
、式釘）のアミンとの反応によって式Ｒ″０ＯＯＨＲ”
ＨａｌおよびＲｂ０ＯＯＨ２Ｈａ　ｌ　のケトン撃から
調製され得る。反応は、冷溶媒または熱溶媒、例えばテ
トラヒドロ７ラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジオキ
サ？、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、アセトニ
トリルまたはケトン、例えばブタノンまたはメチルイソ
ブチルケトン、またはエステル、例えば酢酸エチル中に
おいて、場合によって塩基、例えばジイソプロピルアミ
ン、炭酸ナトリウムまたは他の酸スカベンジヤー、例え
ばプロピレングリコール、の存在下において実施され得
る。 式（■）の中間体アルデヒド類は、溶媒例えばジクロロ
メタン中において酸化剤例えば活性二酸化マンガンを使
用して、式（■） のアルコールの酸化によって調製することができる。式
（賎（ＰＩ）、（Ｖ）および（■）の中間体は、英国特
許第２１４０８０ＱＡ号明細書に記載の一般法によって
調整することができる。 実　験　例 以下の諸例は、本発明を例示するものである。 温度は、℃単位である。薄層クロマトグラフィー（Ｔ、
Ｌ、Ｏ，）　＋！、”ｉｏ　ｚ　上テ実施シタ。ｒ乾１
１１Ｊ　ハ、特に指摘した以外は硫酸マグネシウムを使
用しての乾燥を意味する。 下記の略称が使用される。Ｂへ二酢酸エチル、ＥＩＲニ
ジエチルエーテル、ＤＭＰニジメチルホルムアミド、Ｔ
ＨＦ　：テトラヒドロフラン、［７０Ｂ］　：　シリカ
［メルク（Ｍｅｒａｋ　９３８５　）上でのフラッシュ
クロマドグ２フイー、

〔０〕ニジリカ（メルク９３８５
　）上でのカラムクロマトグラフィー。以下の中間体の
製法は、英国特許第２１４０８００　Ａ号明細書に記載
されているものである。 中間体１ ノン 中間体２ ベンゼンメタンアミン臭化水素酸塩 中間体７ 中間体１０ ベンゼン 中間体１１ 中間体１７ 中間体２１ ベンゼン 中間体２３ ベンゼン 中間体３１ １．１−シＪチル−６−（２−フェニルエトキシ）へキ
サミン 中間体３ クロロホルム（２０ｍｌ）中の臭＄　（ｏ、ｓ　〜２．
５ｇ）の溶液を、酢酸中の４５％臭化水素２．３滴を含
有するクロロホルム（５０ｍ１）中の１−［３−［２−
（アセチルオキシ）エチル］−４−ヒドロキシフェニル
］エタノン（３，２ｓｇ）の攪拌溶ＨＫ２゜分にわたっ
て添加した。赤色溶液を、ｍＲ（２００ｍ１）で希釈し
、水（１ｏｏｍ１）、８％重炭酸ナトリウム（ｔｏｏｍ
ｌ）、プライン（１ｏｏ　ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、そ
して蒸発させて、油として表題化合物を得た。この油は
、放置時に同化して、融点８９〜９２°の淡桃色の固体
（４，１ｇ）を与えた。クロロホルムからの２回の再結
晶によって、融点９８〜９９°を有する試料が得られた
。 中間体４ ２−プロモー１−〔４−ヒドロキシ−３−（２−メタノ
ール（４０ｍｌ）中の中間体３　（３，５ｇ）の溶液を
、２Ｍ塩酸（Ｉ□　ｍｌ　）で希釈し、そして混合物を
１時間還流させた。混合物を、真空中で蒸発させて、大
部分のメタノールを除去し、そして残渣を水（ｓｏｍり
で希釈し、ｍ（２ｘ５ｏｍ１）で抽出した。抽出液をｓ
％重炭酸ナトリウム（５０ｍ１　）、プライン（５０ｍ
ｌ　）で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させて、油として
表題化合物を得た。この油は、放置時に固化して、融点
１２４〜１２５°の黄赤色の固体（２，０５ｇ）を与え
た。クロロホルムからの再結晶により、融点１３０−１
３１　’を有する試料が得られた。 中間体５ ノコエタノン クロロホルム（１０ｍｌ）中の中間体４（１，０ｇ）、
中間体２　（１，２５ｇ　）およびＮ、Ｎ−ジイソプロ
ピルエチルアミン（ｏ、ｓｇ）の混合物を、２３°で１
８時間攪拌した。混合物を”　（６ｏｍ１）で希釈し、
そして水（２Ｘ　２５　ｍｌ）、ブライ、−（２ｏｍｌ
）で洗浄し、乾燥させ、そして蒸発させて、油を得た。 ＩＩｔＲで溶離する［　ＦｏＳ］による精製により、粘
稠黄色油としての表題化合物（０，９５ｇ　）が得られ
た。Ｔ。 Ｌ、Ｏｏ（ＫＲ）　Ｒｆ　Ｏ，６３ 中間体６ トルエン（ＢＯｍｌ）中の中間体１（ｎ、７ｇ）および
ベンジルアミン（ｓ、ｓ５ｇ）の溶液を窒素下で２時間
攪拌し、加熱した。溶液を、水素のとりこみが止むまで
、大気圧、室温においてエタノール（５０ｍ１　）中の
カーボン上予還元５％酸化白金触媒（１，５ｇ　）で水
素添加した。触媒をノ・イフロ（Ｈｙｆ’ｌｏ　）を通
しこの濾過によって除去し、そして溶媒を真空中で５０
°において蒸発させた。粗生成物を５チエタノール／ト
ルエンで溶離する［ＦＯ８１によって精製して、無色の
油としての表題化合物（１ｏ、ｓ　ｇ　）を得た。分析
の目的で、該アミンの一部（３２５ｍｇ　）をとってｍ
Ｒ（ｌＱｍｌ）トメタフ　＋−／ｌ／（２ｍｌ）との混
合物中のフマル酸（ｕｓ　ｍｇ　）の溶液で処理するこ
とによってフマル酸塩に転化させた。溶液を真空中で４
０°において、蒸発させると、粘稠油が生じた。この油
をｘｉ（ｔｏｍｌ）でつき砕くと、白色の粉末としての
表題化合物のフマル酸塩が得られた。ＢＡからの再結晶
により、融点９１〜９４０の無色の結晶性粉末（３３５
ｍｇ）が得られた。 中間体８ ヒト 活性二酸化マンガン（約ｘｏｇ）をジクロロメタ７　（
１００ｍ’ｌ　）中の中間体７（２，５ｇ）の攪拌溶液
に２ｇずへ添加した。各々を添加してから５分仮に、反
応ヲＴ、Ｌ、ｃ、（ＩＩＸＲ）Ｋヨッテ監視シ、ソシて
大部分の出発物質（Ｒｆ　０．６３　）が生成物（Ｒｆ
ｏ、３９）に転化されたときに、二酸化マンガンの添加
を停止した。混合物をハイクロを通して濾過し、そして
Ｆ液を蒸発させて油を得た。この油を１！ＩＲ−シクロ
ヘキサン（１：１）で溶離する［　ＦＯ８］によって精
製して、黄色の油としての表題化合物（１、ｓｇ）を得
た。Ｔ、Ｌ、Ｏｌ（肚−シクロヘキサン１　：　１　）
　Ｒｆ　ｏ、６３゜ 中間体９ タノール ＴＨＦ　（２，ｇＭ、　５　ｍ’ｌ　）中の塩化メチル
マグネシウムの溶液を２３°で窒素下において乾燥ＴＨ
Ｆ’　（２０ｍ’ｌ）中の中間体８（１，１ｇ）の攪拌
溶液に滴下した。混合物を２３°で０．５時間攪拌し、
飽和水性塩化アンモニウム（ＢＯｍｌ　）で希釈し、そ
してＩｆｉＡ（ｚｘｓｏｍｌ）で抽出した。有機相をプ
ライン（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させ
て、黄色の油としての表題化合物（１，１ｇ　）を得た
。Ｔ、　Ｌ。 ０、（此）　Ｒｆ　Ｏ，７１。 中間体１２ 中間体１ｏ（４，ｏｇ）を１１０°　でベンジルアミン
（２０ｍｌ）に滴下した。溶液を１１０〜１２０°で９
０分間加熱し、冷却し、塩酸（２Ｍ、１２５１ＥＩＩ　
）を添加し、混合物をＫＡ（ｚｘｘｏｏ　ｍｌ）で抽出
した。 有機抽出液を水性炭酸ナトリウム（ｘｏｏｍｌ）、プラ
イン（１０６ｍｌ　）で洗浄し、乾燥し、そして蒸発さ
せた。残渣を蒸留して、沸点１９０〜１９５°７０．１
ｍｍ　Ｈｇの無色の油としての表題化合物（３，３ｇ）
を得た。Ｔ、ＴＪ、Ｏｌ（シクロヘキサン−正−１：１
）Ｒｆ　Ｏ，２５゜ 中間体１３ 中間体ｎ（ｓｇ）およびベンジルアミン（１０，２ｇ）
を１２０°で３時間−緒に攪拌した。混合物を冷却シ、
ＦｌｉＲ（２００ｍ１）で希釈し、そして２Ｎ塩酸（２
００ｍｌ）で洗浄した。両相をｆ過して粗生成物を得た
。この粗生成物を真空中和おいて４０’で乾燥し、そし
てＩＩＩＡ−ヘキサいから再結晶させて、融点１０９〜
１１０°の白色の固体としての表題化合物（５，５２ｇ
　）を得た。 中間体１４ エタノン ＴＨ？　（１５ｍｌ　）中の中間体４（ｘｇ）、中間体
１２　（１，２６ｇ　）およびＮ、Ｎ−ジイソプロピル
エチルアミン（１ｇ）を還流下に窒素下で５時間攪拌し
、室温で一夜放置した。混合物をジクロメタン（３０ｍ
ｌ　）で希釈し、２Ｎ塩酸（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥
しく　Ｎａ２８０４　）　、真空中で蒸発させて、油を
得た。トルエン−エタノール（２０：１）で溶離サセる
［７０８１（）リエチルアミン失活シリカ）による精製
によって、黄色の油（ｘ、４９ｇ）が得られた。 Ｔ、Ｌ、Ｏ，）リエチルアミン失活シリカ（トルエンー
エタノール１００　：　５　）Ｒｆ　Ｏ，１８゜中間体
１５ ルエンーエタノールー０．８８７ンモニア溶液３９：１
０　：　１　）　Ｒｆ　Ｏ，４５を、中間体１４と同様
の方法で中間体４（ｚｇ）および中間体１３　（ｘ、３
２ｇ　）から調製した。 中間体１６ と同様の方法で中間体４　（１，２ｇ　）および中間体
６（ｘ、２ｇｇ）から調製した。Ｔ、Ｌ、Ｏ，（）、ル
エン：ｘり／−に二０．８８ＮＨ，３９：１０：１）Ｒ
ｆＯ，４２゜中間体１８ １−　（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−［６−
（４−フェニルフトキシ）ヘキシル］（フェＴＨＦ　（
１０ｍｌ　）中のα−りｏ　ロー　３．４−ジヒドロキ
シアセトフェノン（１，５ｇ）、中間体１７（３、ｅｇ
）およびＨ，Ｍ−ジイソプロピルエチルアミン（１，８
ｇ　）の溶液を、２３６に４日惺持した。１１！ｉＲ（
７０ｍｌ）を添加し、混合物を８％重炭酸ナトリウム（
４ｘｓｏｍｌ）、ブライン（５Ｑ　ｍｌ　）で洗浄し、
乾燥し、蒸発させて、油を得た。シクロヘキサン−Ｆｉ
Ｒ（２：　３　）を溶離剤として使用しての［ＦＯ８］
による精製により、黄色の油としての表題化合物（１，
２ｇ）を得た。Ｔ、Ｔ、＋、Ｏ，（ｍＲ−シクロヘキサ
ン３　：　２　）　Ｒｆ　Ｏ，２８゜ 中間体１９ 中間体１ｏ　（４，０ｇ　）を１１０°でベンジルアミ
ン（２０ｍｌ　）　Ｋ滴下した。溶液を１１０−１２０
６で９０分間加熱し、そして冷却した。塩酸（２Ｍ、　
１２５ｍ１）を添加し、そして混合物をＦＩＡ　（２Ｘ
　１００ｍｌ）で抽出した。有機抽出液を水性炭酸ナト
リウム（ｌｏｏｍｌ）、ブライン（ｌｏｏｍ１）で洗浄
し、乾燥し、蒸発させた。残渣を蒸留して、沸点１９０
〜１９５°１０．１　ｍｍ　Ｈｇの無色の油としての表
題化合物（３，３ｇ）を得た。Ｔ、Ｌ、Ｏ，（シクロヘ
キサン−ＢＲＩ：１）ＲｆＯ，２５゜ 中間体２０ ジクロロメタン（２０ｍｌ　）中の２−クロロ−３１，
４１−ジヒドロアセトフェノン（１，２９ｇ）、中間体
１９　（２，２６ｇ）およびＮ、Ｎ−ジインプロピルエ
チルアミン（２，６９ｇ　）の溶液を窒素下で２０時間
攪拌した。ヨウ化カリウム（１，１５ｇ　）を添加し、
混合物を更に６時間攪拌し、ジクロロメタン（２００ｍ
ｌ）で希釈し、順次２Ｎ塩酸（ｌｏｏ　ｍｌ）、８チ重
炭酸ナトリウム（ｘｏｏｍｌ）で洗浄し、次いで乾燥し
た（　Ｎ５Ｌ２Ｓｏ４）。真空中での濃縮により、粗生
成物を得た。この粗生成物をトルエン−エタノール（１
９：　１　）で溶離する（ＦＯ８１（）リエチルアミン
失活シリカ）Ｋよって精製して、褐色の油としての表題
化合物（１，９５ｇ　）を得た。 中間体２２ ＤＭＴ　（ｔｓ　＝　）中のα−（アミノメチル）　−
３，５−ビス（フェニルメトキシ）ベンゼンメタノール
（ｘ、５ｇｇ）、中間体２１　（１，１６ｇ　）および
Ｎ、Ｎ　−ジイソプロピルエチルアミン（０，９４ｍｌ
）を１００゜で窒素（ｓｏ　ｍ’ｌ　）下で２時間攪拌
した。飽和水性重炭酸す）　ＩＪウムを添加し、そして
混合物を翫（３ｘ　１００　岨）で抽出した。合体抽出
液を水（８０ｍ’ｌ）で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、
黄色の油を得た。ＩＩＩＡ中の粗油をＩＦＡ　−）　！
Ｊエチルアミン（９９：１）で溶離する［ＦＯＥｉ］に
よって精製して、融点６５〜６７°の白色の固体として
表題化合物（０，７ｇ）を得た。 中間体２４ Ｎ−［６−（２−フェニルエトキシ）ヘキシル］べ／ゼ
ンメタンアミン 中間体ｚ３（４，ｏｇ）を１１０°でベンジルアミン（
２０ｎ＋１　）に滴下した。溶液を１１０〜１２０°で
９０分間加熱し、冷却し、塩酸（２Ｍ、　１２５　ｍｌ
）で処理した。この混合物をＢＡ（２ｘｌｏｏｍ］、）
で抽出し、そして抽出液を水性炭酸ナトリウム（１００
ｍｌ　）、ブライン（１００ｍｌ　）で洗浄し、乾燥し
、蒸発させた。残渣の蒸留により、沸点１８０−１９０
°／Ｑ、ｌＤｎ顯の無色の油としての表題化合物（３，
２ｇ　）を得た。Ｔ、Ｌ、Ｏｏ（シクロヘキサン−ＩＲ
Ｉ：１）ＲｆＯ８２゜ 中間体５ メタノール（２０ｍ１　）中の２−　［３，５−ビス（
フェニルメトキシ）フェニルエトキシ７ｙ（ｔ、。 ｇ）および中間体２４（！、Ｏｇ）の溶液を１８時間還
流し、蒸発させた。残渣をシクロヘキサン−皿（ａ　：
　１）で溶離する〔○〕によって精製した。 りｐロホルムで溶離する繰り返しの［０］により、無色
の油としての表題化合物（ｏ、ｓ　ｇ）を得た。 Ｔ、Ｌ、０．　（シクｏヘ−？？ｙ−ＩＲ３：　１　）
　Ｒｆ　Ｏ，２゜中間体２６ ジクロロメタン（２０ｍｌ　）中の２−ブロモ−１−［
３，５−ビス（フェニルメトキシ）フェニルエトキシ（
２，４５ｇ　）、中間体ｘ９（ｚ、ｏｇ）およびＮ、Ｎ
−ジイソプロピルエチルアミン（０，７７４ｇ　）の溶
液を室温において２０時間攪拌した。ＢＲ（１，５０ｍ
１）を添加し、混合物を水洗し、乾燥しくＨａ、８０．
）、蒸発させた。残渣をシクロヘキサン−ＩＲ（９：ｌ
）で溶離する［Ｏ］Ｋよっ℃精製して、黄色の油として
の表題化合物（２，４ｇ）を得た。Ｔ、Ｌ、Ｏ，（シク
ロヘキサン−ｍＲ３：　１　）Ｒｆ□、４゜中間体２７ −フルオロベンゼン ４−フルオロベンゼンエタノール（１０，０ｇ）、１．
４−ジブロモブタン（５９，０ｇ　）、水性水酸化ナト
リウム（５０チｙ／ｖ、　４０　ｍｌ　）および重硫酸
テトラブチルアンモニウム（１ｇ）の混合物を室温で２
０時間攪拌し、水（５９ｍｌ　）で希釈し、Ｉ！ＩＲ（
２ｘ１ｏｏｍｌ）で抽出した。乾燥抽出液を蒸発させ、
残渣をシクロヘキサン溶離後シクロヘキサン−鼠（１９
：１）で溶離する［０〕によって精製して、無色の油と
しての表題化合物（１７，３ｇ　）を得た。 Ｔ、Ｌ、○、（シクロヘキサン−ｍＲｇ　：　ｌ　）　
Ｒｆ　Ｑ、４゜中間体２８ 中間体２７　（１０，０ｇ　）、アセチルアセトン（５
，ＯｇＬ　ヨウ化カリウム（ｓ、ａ　ｇ　）　、炭酸カ
リウム（５，５２ｇ）およびエタノール（７５ｍｌ　）
の混合物を２２時間還流させ、ｒ過し、蒸発させた。残
渣をＭＬ　（２００ｍｌ　）で処理し、ｒ過し、蒸発さ
せた。 残留油をシクロヘキサン−１１＋Ｒ（４：　ｌ　）で溶
離する

〔０〕によって精製して、無色の油としての表題
化合物（４，３ｇ　）を得た。Ｔ、Ｌ、Ｏｏ（シクロヘ
キサン−皿ｓ　：　１）　Ｒｆ　Ｏ，２５゜中間体四 ４−メトキシベンゼンエタノール（２０ｇ　）、１，４
−ジブロモブタン（９９，３１ｇ　）　、重硫酸テトラ
ブチルアンモニウム（５，９２ｇ　）および５０％水酸
化す）　ＩＪウム溶液（２００ｍ’ｌ　）を室温で１８
時間攪拌した。混合物を水（３００ｍｌ）で希釈し、訊
（２Ｘ　４００　ｍｌ　）で抽出し、乾燥し、真空中で
蒸発させて、無色の油（３９，４ｇ　）を得た。シクロ
ヘキサン一部（１００：０→９０　：　１０　）で溶離
する［　Ｆｏｅ　］による精製により、無色の油として
の表題化合物（３０，９ｇ　）を得た。Ｔ、Ｌ、Ｏ，（
シクロヘキサン−ｍＲｇ　：　１　）　Ｒｆ　□、３６
゜中間体３０ 中間体２９　（１２，０ｇ　）、アセチルアセトン（６
，ＯｇＬ　ヨウ化カリウム（１３，３ｇ　）、炭酸カリ
ウム（６，９５ｇ　）、およびエタノール（７５ｍｌ　
）の混合物を１８時間還流させ、ｒ過し、蒸発させた。 残渣をＢＲ（２００ｍｌ　）で処理し、ｒ過し、蒸発さ
せた。 残留油をシクロヘキサン−ＢＲ（４：１）で溶離する〔
０〕によって精製して、無色の油としての表題化合物（
４，７ｇ）を得た。Ｔ、Ｌ、Ｏｌ（シクロヘキサン−玉
ａ　：　１　）　Ｒｆ　Ｏ，２５゜中間体３２ ）ルｘｙ（ｉｓｏｍｌ）中の中間体３ｘ（ｚ、ａｇ）、
ベンズアルデヒド（ｘ、２７ｇ）、および４−トルエン
スルホン酸（０，０２ｇ　）の溶液を１８時間還流させ
、蒸発させた。エタノール（５０ｍｌ　）中の残渣を木
炭上の５％白金（０，４ｇ　）上で２時間水素添加し、
ｒ過し、蒸発させた。残留油をシクロヘキサン−１１！
Ｒ（３：１）で溶離する［０〕によって精製して、無色
の油としての表題化合物（２，１ｇ　）を得た。 Ｔ、Ｌ、Ｏ，（シクｏヘキサ７−ｍＲ３二１　）　Ｒｆ
　Ｏ，２゜中間体３３ ＴＨＦ　（２５ｍｌ　）中の２−プｏモーｘ−［：ａ、
ｓ−ビス（フェニルメトキシ）フェニル］エタノン（２
，５ｇ　）、中間体３２（２，０ｇ）およびＮ、Ｎ−ジ
イソプロピルエチルアミン（０，７７ｇ　）の溶液を室
温で２時間攪拌し、２０時間還流させた。ＦｌｔＲ（Ｚ
ｏ。 ｍｌ　）を添加し、得られた懸濁液をｒ過し、ｒ液を蒸
発させ、残渣をシクロヘキサン−ＰＲ（４：１）で溶離
する［ＯｌＫよって精製して、淡黄色の油としての表題
化合物（１，２ｇ）を得た。Ｔ、Ｌ、Ｏ，（シクロヘキ
サン−１［ＢＲ３：　１　）　Ｒｆ　Ｏ０４゜中間体３
４ ゼンメタノール ＴＨＦ　（１５ｍｌ〕中の１−プロモー２−［３，４−
ビス（フェニルメトキシ）フェニル〕エタノン（１，０
ｇ　）、中間体１３、遊離塩基（０，８３ｇ　）　およ
びＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０，５５ｇ）
の溶液を窒素下で１８時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸
発させて油を得た。この油をＨＡ　（ｓｏ　ｍ、１　）
に溶解させ、２Ｎ塩酸（５０ｍｌ　）洗浄した。水相を
ＫＡ（２０ｆａｔ　）で再抽出し、有機相を合体し、乾
燥しくＮａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させて、黄色の油
を得た。 この黄色の油をシクロヘキサン−ＫＡ　（１：　１　）
で溶離する［４ａｓ：］（）リエチルアミン失活シリカ
）によって精製した。得られた黄色の油を無水ハイドラ
イド（ｏ、ｏｓｇ　）で処理した。この混合物を窒素下
で必時間撹拌し、２Ｎｉ酸（５ｍユ）で希釈し、溶媒を
真空中で４０°において蒸発させた。 残渣を２Ｎ重炭酸ナトリウム溶液（４０ｍｌ）とＥＡ（
５０ｍｌ）との間に分配させ、水層をさらに腿（２６ｍ
ｌ　）で抽出し、合体有機抽出液を乾燥しくＨａ。 ５Ｏ４）、真空中で蒸発させて、黄色の油を得た。 この黄色の油をシクロヘキサン−ＨＡ　（３：　１　）
で溶離する［　ｌＰＯ３］によりて精製して、黄色の油
としての表題化合物（０，９６ｇ　）を得たＯ’ｒ、Ｌ
・０・（シクロヘキサン−１！ｆＡ３：１）Ｒｆｇ、２
４゜１ 無水エタノール（２５ｍｌ　）中の中間体ｓ　（ｏ、ｓ
ｇ）の溶液を室温、大気圧においてカーボン上１０チパ
ラジウム触媒およびカーボン上１Ｏｃｓ白金触媒（各々
ｏ、ｘｓｇ）で水素添加した。水素吸収（４９ｍｌ）が
止んだとき、混合物をｒ過し、Ｐ液を蒸発させて油をえ
た。ｎ−メタノール（９：１）で溶離する［Ｆ’０８）
（）リエチルアミン失活シリカ）Ｋよる精製により、油
としての表題化合物をえた。 この油を此でつき砕いて融点６４〜６５’の白色の固体
（０，３１ｇ　）をえた。Ｔ、Ｌ、Ｏ，トリエチルアミ
ン失活シリカ（ｈ−メタノール９　：　ｌ　）　Ｒｆ　
Ｏ，２１゜例２ 同様の方法で中間体９　（１，１ｇ　）から調製した。 Ｔ、Ｌ、Ｏ，）リエチルアミン失活シリカ（ＮＡ−メタ
ノール９：ｔ）Ｒｆｏ、４゜ 例３ 無水エタノール（５ｓ　ｍ：Ｌ　）中の中間体１４　（
１，３６ｇ）の溶液を木炭上１０％パラジウム触媒（１
４０ｍｇ）　と木炭上５％白金触媒（１４ｏｍｇ）との
混合物で水素添加した。混合物をハイフロを通してｒ過
し、真空中で蒸発させて、無色の油（１，１２ｇ　）を
えた。腿でつき砕いて、融点６５〜６７°の白色の固体
としての表題化合物（ｏ、６ｇ）をえた。 分析：実測値０　：　７１．９５、Ｈ：　８．６８、Ｎ
　：　３．４５゜Ｃ！６Ｔｌｌ？ＮＯ４は、０７２．２
５、Ｈ８，９７、Ｎ　３．３７％を必要とする。 例４ （０，４２ｇ　）を例３と同様の方法で中間体１５　（
０，７９ｇ）から調製した。融点８４〜８５°ｏＴ、Ｌ
、Ｇ、　（トルエン−エタノール−０，８８アンモニア
溶ｆｆ１３９：１０　：　１　）　Ｒｆ　０．２８゜ 例５ 無水エタノール（４０ｍ１　）中の中間体１６（１ｇ）
の溶液を水素（７３ｍｌ　）のとりこみが止むまで、無
水エタノール（１ｏ　ｍｌ）中の木炭上予還元１０％パ
ラジウム触＠　（１００ｍ１ｇ　）と木炭上５チ白金触
媒（１００ｍｇ　）との混合物で水素添加した。混合物
をハイフロを通して濾過し、真空中で蒸発させて黄色の
油（０，８１ｇ　）をえた。トルエン−エタノール（１
９：１）で溶離する（ＦＯＢ）　（）リエチルアミン失
活シリカ）Ｋよる精與忙より、黄色の油（０，８１ｇ）
をえた。この黄色の油をエーテル性塩化水素でつき砕い
て、融点９７〜１００°の黄白色の固体としての表題化
合物（０・２９ｇ）をえたｏＴ、Ｌ・０・シリカ（トル
エン；エタノール：　０．８８　ＮＨ，３９：　１０：
　ｌ　）　Ｒｆ　Ｏ，３３゜ 例６ ノン エタノール（２０ｍ１　）中の８−ヒドロキシ−５−［
［（フェニルメチル）アミノコアセチル］−２−（ｘＨ
）−１／リノン塩酸塩（３８２ｍｇ　）および中間体ｘ
（３ｏｎｇ）のスラリーをエタノール（５ｍ１）中のカ
ーボン上１０％酸化パラジウム（１６０■）、カーボン
上５％酸化白金（ｌｓｓｍｇ）および無水酢酸ナトリウ
ム（１５８■）の予還元混合物に添加して、水素添加し
た。触媒および溶媒を除去し、残渣を水性飽和重炭酸す
）　Ｉ）ラム（２０ｍ１）およびｍＡ　（１５ｍｌ　）
で処理した。沈殿をＰ別し、真空中で乾燥し、ＦｔＡ−
メタノール−トリエチルアミン（）３：　２５　：　２
　）で溶離する［　７０Ｂ　］によって精製して、固体
をえた。この固体をメタノールからシリカゲル（メルク
７７３４；３ｇ）上に吸着させた。このシリカゲルプラ
グをｎ−メタノールートリエチルアミン（９４：　５　
：　１→７９：２０：１）で溶離する［ＦＯ８］１７ア
プライし、鼠でつき砕いて、融点１３４〜１３８°の淡
黄色の固体としての表題化合物（６３■）をえた。Ｔ、
Ｌ、Ｏ，（）ルエンーエタノールー皿、７８　：　２０
　：　２）　Ｒｆ　Ｏ，１５゜例７ 無水エタノール（２５ｍｌ　）中の中間体１ｓ　（ｘｇ
）の溶液をカーボン上１０チハラジウム触媒（０，１５
ｇ）およびカーボン上１０チ白金触媒（０，１５ｇ）上
で水素添加した。混合物を濾過し、蒸発させて、固体を
えた。この固体をｗｐ、　（２５ｍｌ　）中にスラリー
化シ、Ｆ’過ｔ、テ、融点１６７〜１６７　’　（分ｍ
　）　（１）淡藤色の固体としての表題化合物（０，２
８ｇ　）をえた。 Ｔ、Ｌ、Ｏ，）リエチルアミン失活シリカ（ＥＡ−メタ
ノール１　：　１　）　Ｒｆ　Ｏ，７２゜例８ 中間体１（ｘ、ｏｏｇ）、旦−４−（２−アミノ−１−
ヒドロキシエチル）　−１，２−ベンゼンジオール（７
２２ｍｇ　）、酢酸（７７４ｍｇ　）およびメタノール
（ＩＢ　ｍｌ　）を室温においてナトリウムシアノボロ
ハイドライド（ｌｓｓ　ｍｇ　）で処理した。混合物を
１７時間攪拌し、水性飽和重炭酸ナトリウム（２５ｍｌ
）忙注加し、ＦＸＡ（ａｘ２ｓｍｌ）で抽出し、合体乾
燥（Ｈａ、５ｏ４）抽出液を蒸発させた。残渣（１，８
３ｇ）をシリカゲル（メルク７７３４　；　６　ｇ　）
上に吸着させ、シーメタノール−トリエチルアミン（９
０：　９　：１）で溶離する（ＦｏＳ〕に付して、淡褐
色の固体（０，２６ｇ　）をえた。この固体を前記のよ
うにクロマトグラフィーによって更に精製して、融点１
１６〜１１９°の赤色の固体として表題化合物（６７ｍ
ｇ）をえた。 分析：実測値０　：　６９．６、Ｈ：　ｓ、６、Ｎ　：
　３．６５０２８Ｂ３３Ｎｏ４−０．０７４］１ｅｔ３
Ｎ　・ｏ、ｔｓＨ２ｏは、Ｃニア帆８、Ｈ：　８．７、
Ｎ：　３．８係を必要とする。 例９ 無水エタノール（７０ｍｌ　）中の中間体２０　（１，
８９ｇ）の溶液を水素のとりこみが止むまで木炭上５チ
白金触媒（０−２ｇ　）と木炭上１０％のパラジウム触
媒（ｏ、２ｇ）との混合物で水素添加した。混合物をハ
イフロを通して濾過し、真空中で蒸発させ、そして粗生
成物をトルエン−エタノール（９：１）で溶離する（　
Ｆｏｅ　”］　（）リエチルアミン失活シリカ）によっ
て精製して、褐色油をえた。凪でつき砕いて、褐色の固
体としての表題化合物（０，２１ｇ）をえた。 分析：実測値０　：　６８．０、Ｈ：　８．２、Ｎ　：
　３．４゜０□ＩＩＨ３８Ｎ０４・Ｈ，０は、Ｏ：　６
８．１、Ｈ：　８．７、Ｎ：３．４５％を必要とする。 例１０ メタノール（５０ｍｌ　）中の中間体２２　（０，５３
ｇ　）をカーボン上１０％酸化パラジウム（０，２６ｇ
　）で水素添加した。触媒をハイフロを通しての濾過に
よって除去し、Ｐ液を減圧下で蒸発させた。得られた緑
色のガムをＫＡ　（１０ｍｌ　）に溶解し、シリカゲル
（２ｇのメルク７７３４　）上に吸着させた。乾燥シリ
カゲルプラグをＢＡ中のトリエチルアミンで溶離する［
　Ｆｏｅ　］にアプライして、透明ガムをえた。 ｗ（２Ｘ　ｘｏｍｌ）での共蒸発により、砕けやすい緑
色の固体としての表題化合物（０，２８ｇ　）をえた。 この固体は、放置すると融点３７〜３９°のガラスにな
った。Ｔ、Ｌ、Ｏ，（］］！ｆＡ−メタノールートリエ
チルアミン８９：　１０　：　１）　ＮＯ，３゜例１１ エタノール（１６ｍｌ　）およびＴ）ＩＰ　（１０ｍ１
　）中の中間体２５　（０，７ｇ）の溶液を木炭上１０
　％ノくラジウム（ｏ、１ｇ　）で水素添加した。混合
物を濾過し、蒸発させ、残渣をｍＡ−メタノール−トリ
エチルアミン（９０ｓ　１ｏ　：　１　）で溶離する〔
０〕によって精製して、無色の油（ｏ、ａ　ｇ）をえた
。り四ロホルム（１０ｍｌ）中の油をクロロホルム（５
ｍｌ）中安息香酸（ｏ、１５ｇ）で処理し、溶媒を蒸発
させて、無色のガムを得た。このガムをＩＲ（３Ｘ１５
ｍｌ）でつき砕き、真空下で乾燥させて、砕けやすいベ
ージュ色の固体としての表題化合物（０，２７ｇ）をえ
た。Ｔ、Ｌ、Ｇ、　（ＦＩＡ−メタノール−皿、ε０：
　１０：　１）ＲｆＯ，１５゜ 分析二実測値Ｃ二６９．４、Ｈ：　７，７、Ｎ　：　２
．８０２２Ｈ３１”４　”　０７Ｈ１１０２’　０．３
）１．０は、０　：　６９．５、Ｈニア、６、Ｎ　：　
２．８％を必要とする。 例１２ ｘり／−ル（３Ｑｍ１）およびＴＨＦ　（１０ｍｌ　）
中の３．５−ビス（フェニルメトキシ）−α−〔〔ビス
（フェニルメチル）アミノ〕メチル〕ペンゼ／メタノー
ル（ｌ□ｏｇ）および中間体１（０，４４ｇ）の溶液を
木炭上１０％パラジウム（０，２ｇ　）および木炭上５
％白金（０，２ｇ）で水素添加した。混合物を濾過し、
蒸発させ、残渣をＩＩＩＡ−メタノール−トリエチルア
ミン（９０：　１０　二１　）で溶離する

〔０〕によっ
て精製して、無色の油をえた。クロロホルム（１ｏ　ｍ
ｌ）中のこの油および安息香酸（Ｏ，ＩＳｇ））溶液を
蒸発させ、残渣を−（２Ｘ　ｘｏＴＩＬＬ）でつき砕い
て融点７７〜７８°の黄白色の固体としての表題化合物
（ｏ、４ｚｇ　）をえた。Ｔ、Ｌ、Ｏ，（ｍＡ　−ｌ　
タ、１−に−ＮＨ，９：　１　：　０．１　）　Ｒｆ　
Ｏ，２゜次の化合物は、例１１と同様の方法でｐ１＄１
！ｔ、た。 例１３ ル安息香酸塩（０，３２ｇ　）。Ｔ、Ｌ、Ｏ，（ＩＩＩ
Ａ−メタノール−ＮＨ，９：　１　：　６４　）　Ｒｆ
　００１５゜分析：実測値　０　：　６９．６、Ｈ：　
８．１、Ｎ　：　２．．８゜０．３Ｈ，、Ｎｏ４．　Ｏ
，Ｈ，Ｏ＊、　０．５Ｈ，Ｏハ、Ｏ：　６９．５、Ｈニ
ア、８、Ｎ　：　２．７％を必要とする。 次の２８１の化合物は、例１２と同様の方法で調製した
。 例１４ ３．５−ビス（フェニルメトキシ）−α−［［ビス（フ
ェニルメチル）アミノ］メチル〕ベンゼンメタノール（
ｚ、２ｇ）および中間体２８　（１，０ｇ　）ミノ〕−
１−ヒドロキシエチル］　−１，３−ペンゼンジオール
安息香酸塩（０，６ｇ　）融点７９〜８３°。 Ｔ、Ｌ、Ｏ８（１！！Ａ−メタノール−ＮＨ３９０：　
１０　：　１　）Ｒｆ　Ｏ，２５。 例１５ ３．５−ビス（フェニルメトキシ）−α−〔〔ビス（フ
ェニルメチル）アミノ〕メチル〕ベンゼンメタノール（
１，９ｇ　）および中間体３０（ｘ、ｏｇ）Ｔ、Ｌ、Ｏ
，（ＢＡ−メタノール−皿、　９０　：　１０　：１）
　ＲｆＯ８２゜ 例１６ ベンゼンジオール安息香酸塩　融点１１５〜１１９°。 Ｔ、Ｌ、Ｏ，（１！ｉＡ−メタノール−Ｎｕ、　９０　
：　１０　：　１　）Ｒｆｏ、２゜例１１と同様の方法
を使用。 例１７ 無水エタノール（８０姐）中の中間体３４（０，８５ｇ
）の溶液を水素のとりこみが止むまで（１，５時間）、
無水エタノール（２０ｍｌ）中の木炭上予還元５チ白金
触媒（２０６ｍｌ　）と木炭上１０チパラジウム触媒（
２００ｍｌ）との混合物で水素添加した。溶液を・・イ
フロを通して窒素下でＦ遇し、溶媒を真空中で蒸発させ
、残渣を肚でつき砕いて融点１２４〜１２．５．５°（
分解）の灰色がかった青色の固体として表題化合物（１
ｓｏ　ｍｇ　）をえた。Ｔ、Ｌ、Ｏ，（トルエン−エタ
ノール−０，８８アンモニア溶液３９：１０：　１　）
　Ｒｆ　□、２４゜ （１）モルモット気管片標品 気管環を潅注装置に載置し、含酸素生理（クレプス）溶
液（インドメタシン２．４　Ｘ　１０−”Ｍおよびアト
ロピア　４　Ｘ　１０−’Ｍ金含有３７°Ｇ）を２ｍ１
／分で連続的に潅注した。標品の張力の変化を等長ひす
み計で測定した。標品は、潅注液にプロスタグランジン
Ｆ２α（２，９Ｘ　１０−’Ｍ　）　を含ませることに
よって試験期間中収縮した。標準のインプレナリン（Ｉ
　Ｘ　、１Ｑ−１１〜１×ＩＯ１モル）に対して二呪塊
状ドーズ／効果曲線が、各試験の開始時に累積値として
得られた。なお、試験では、各々忙ついて得られた弛緩
を、次回増加の前に各自最大値に到らせた。このドーズ
／効果曲線の終了後、充分な時間を与えて組織を回復さ
せた（　１５−３０分）。この時間が経過してから、継
続的な濃度／効果曲線が、最初にインプレナリンについ
て、次に供試化合物について、下記の通りにしてつくら
れた。すなわち、低濃度（インプレナリン：　３　Ｘ　
１０−１０Ｍ。 供試化合物：　ＩＸ　１０−”Ｍ　）を注入して生成応
答がその最大値となるに到らせ、次に注入を停止して組
織を最高３０分間にわたって回復させた。この期間の後
で、作動薬の濃度を漸増させてこの措置を繰返した。こ
のようにして、全体的な濃度／効果曲線が得られた。薬
効は、とのよ５Ｋしてつくった濃度／効果曲線をインプ
レナリンについて前もって得られた濃度／効果曲線とを
比較することによって決定し、薬効濃度（インプレナリ
ンー１）として表示した。すなわち ｎｏ、。供試化合物 ｎｏ、。イソプレナリン を計算した。　、 作用継続期間も各応答について測定した。作用継続期間
とは、注入を５０％回復に対して停止することから得ら
れる時間のことである。継続期間を応答量に対比させて
グラフを描き、このグラフから５０チ最大応答値に対す
る継続期間を決定した。 下記の薬効（等効濃度、イソプレナリンー１）は、上記
のモルモット気管試験によって得られたものである。 ５　０．１７ ６　０．１６ ８　０．４ １２　０．１５ １４　０．１３ １７　０．６ 一般に、本発明による化合物は、治療上有用なドーズに
おいて無毒である。すなわち、たとえば例６，７，８お
よび１０の化合物は、モルモットに５１０ｇ　／　ｋｇ
のドーズで経口投与したときに逆の効果を示さなかった
。 以下の語例は、本発明の化合物の好適な処方物の例であ
る。「有効成分」なる用語は、本発明の化合物を意味す
るために本明細書で使用される。 錠剤 錠剤は、湿式造粒法または直接圧縮法のような常法によ
って調製することができる。 Ａ、直接圧縮法 ｍｇ／錠剤 有効成分　２．０ マイクロクリスタリンセルロースＵ８Ｆ　１９６．５ス
テアリン酸マグネシウムＢＦ　１．５圧縮重量　２００
．０ 有効成分は、好適な篩を通して篩分けられ、そしてラク
トース、デンプンおよび予ゼラチン化コーンスターチと
ブレンドされる。好適な容量の精製水が、添加され、そ
して粉末は、造粒される。 乾燥後、粒状物は、篩分けられ、そしてステアリン酸マ
グネシウムとブレンドされる。次いで、粒状物は、直径
７エのパンチを使用して錠剤に圧縮される。 他の強度の錠剤は、有効成分対ラクトースの比率または
圧縮重量を変え、かつ適するようにパンチを使用するこ
とによって調製され得る。 Ｂ、頬投与用 ｍｇ、７錠剤 有効成分　２．０ ラクトースＢＰ　９４．８ スクロースＢＰ　８６．７ ヒドロキシプロビルメブーＡ−しルロース　１５．０ス
テアリン酸マグネシウムＢＰ　１，５圧縮重量　２００
．０ 有効成分は、好適な篩を通して篩分けられ、そして２ク
トース、スクロースおよびヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースとブレンドされる。好適な容量の精製水が、添
加され、そして粉末は、造粒される。乾燥後、粒状物は
、篩分けられ、そしてステアリン酸マグネシウムとブレ
ンドされる。 次いで、粒状物は、好適なパンチを使用して錠剤に圧縮
される。 錠剤は、標準技術を使用して好適なフィルム形成材料、
例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースでフィルム
被覆される。或いは、錠剤は、糖被覆され得る。 カプセル剤 ｍｇ／カプセル剤 有効成分　２．０ デンプン１５００”　９７．０ ステアリン酸マグネシウムＢＰ　１．０充填重量　１０
０．０ 畳直接圧縮可能なデンプンの形態 有効成分は、篩分けられ、そして賦形剤とブレンドされ
る。混合物は、好適な機械を使用してサイズＮ００２硬
質ゼラチンカプセルに充填される。 他のドーズ（ｄｏｓｅｓ　）は、充填重量を変え、かつ
必要ならば適するようにカプセルの大きさを変えること
によって調製され得る。 シロップ剤 これは、スクロースを含むか含まないものであることが
できる。 Ａ、スクロースシロップ剤 ｍｇ、１５ｍ１ドーズ 有効成分　２．０ スクロースＢ　Ｐ　２７５０．０ グリセリンＢＰ　５００．０ 緩ａｋフレーバー、着色剤、防腐剤　適　量精製水ＢＰ
　残部 ５．９　Ｉｎｎ。 有効成分、緩衝剤、フン−バー、着色剤および防腐剤は
、水の若干に溶解され、そしてグリセリンが添加される
。残りの水が加熱されてスクロースを溶解１〜、次いで
冷却される。２種の溶液が、合流され、所定容ｆｉＫ調
節され、そして混合される。調製されたシロップ剤は、
濾過忙よって透明化される。 Ｂ、スクロースを含まないもの ｍｇ１５ｍｌドーズ 有効成分　２．Ｏｍｇ ｎ製水　残部 ５．０ｍ’１ ヒドロキシグロビルメチルセルロースは、熱水に分散さ
れ、冷却され、次いで有効成分および処方物の他の成分
を含有する水溶液と混合される。 得られる溶液は、所定容量に調節され、そして混合され
る。シロップ剤は、濾過によって透明化される。 Ａ、懸濁液エーロゾル ｍｇ／計ｔドーズ　カフ当たり 微粉化有効成分　０．１．ＯＯ２６，４０ｍｇオレイン
酸ＢＰ　Ｏ，１００２，６４ｍｇトリク四ロフルオロメ
タンＢＰ　２３，６４　５．６７　ｇジクロロジフルオ
ロメタンＢＰ　６１．２５　１４．７０　ｇ有効成分は
、流体エネルギーミルにおいて微細粒径範囲に微粉化さ
れる。オレイン酸は、１０〜１５℃の温度においてトリ
クロロフルオロメタンと混合さ姓、そして微粉化薬物は
、高剪断ミキサーで溶液に混入される。懸濁液は、アル
ミニウム製エーロゾルカンに計量供給され、そして懸濁
液８５ｍｇを配送する好適な計量弁は、カン上にクリン
プされ、そしてジクロロジフルオロメタンは、弁を通し
てカンに加圧充填される。 Ｂ、溶液エーロゾル ｍｇ／計量ドーズ　カン当たり 有効成分　０．０５５　１３．２０ｍｇエタノールＢＰ
　７．１．１００　２．６６ｇジクロロテトランルオロ
エタンＢＰ　２５．１６０　６．０４　ｇジクロロジフ
ルオロメタン　ＢＰ　３７．７４０　９．０６ｇオレイ
ン酸ＢＰ、または好適な界面活性剤、例えばスパン（Ｓ
Ｉ）ａｎ）　８５　（ンルビタントリオレエート）も、
配合され得る。 有効成分は、使用されるならばオレインやまたは界面活
性剤Ｅ−緒にエタノールに溶解される。 アルコール溶液は、好適なエーロゾル容器に計量供給さ
れ、次いでトリクロロフルオロメタンが計量供給される
。好適な計量弁は、容器上にクリンプされ、そしてジク
ロロジフルオロメタンは、弁を通して容器内に加圧充填
される。 生薬 有効成分　２．０１０ｇ 畳 ウィテウプゾｈ　（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ）　１４５　残　
部１．０　ｇ 簀アデップス・ソリダスＰ）１．　Ｂｕｒ、の特許薬品
等級 溶融ライテップゾル中の有効成分の懸濁液は、調製され
、そして好適な機械を使用して１ｇの大きさの生薬モー
ルドに充填される。 ｍｇ　／　ｍｌ 有効成分　０．５　ｍｇ 塩化ナトトリムＢＰ　適量 注射用の水　ＢＰ　残部 １．０ｍｌ 塩化ナトリウムは、溶液の張度を調整するのに添加でき
、そして坪は、酸またはアルカリを使用して最適の安定
性ｐＨに調整でき、かつ／またＶ末有効成分の溶解を容
易にすることができる。或（Ｓは、好適な緩衝剤塩類が
使用され得る。 溶液は、調製され、透明化され、そしてガラスの融解に
よって密封された適当な大きさのアンプルに充填される
。注射剤は、許容可能なサイクルの１つを使用してオー
トクレーブ中にお（・て加熱することによって滅菌され
ろ。或（１ヲ耘溶液１１、濾過によって滅菌され、そし
て無菌条件下で滅菌アンプルに充填され得る。溶液は、
窒素また舎工他の好適なガスの不活性雰囲気下で充填さ
れ得る。 ｍｇ／カートリッジ 微粉化有効成分　０．２００ ラクトースＢＰ　残　部 ２５＋０ 体エネルギーミルにおいて微細な粒径範囲に微粉化され
る。粉末ブレンドは、好適なカプセル化機械でＮ０９３
硬質ゼラチンカプセルに充填される。 カートリッジの内容物は、粉末吸入器、例えばグラクツ
・ロータヘーラー（Ｇｌａｘｏ　Ｒｏｔａｈａｌｅｒ）
を使用して投与される。 出願人代理人　猪　股　清 第１頁の続き ■Ｉｎｔ、Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号優先権主
張　０１９８群６月１１日０イギリス（ＧＢ）■あ１４
２０１９８拝６月２０日［相］イギリス（ＧＢ）■＆■
５′＠１９８４−？−６月２０日［相］イギリス（ＧＢ
）［相］８４１５’■発　明　者　アラン、ネイラー　
イギリス国ハーツ。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 】、一般式（Ｉ）の化合物、ならびＫその生理上許容可
   能な塩類および溶媒和物。 １ ＱＮＨＣ（ＯＨ２）ｍＯ（ＯＨ２）、Ａｒ　（■）２ 〔式中、Ａｒは、ハロゲン原子または０！〜３アルキル
   基またはＣ１〜３フルｑキシ基から選択される１個また
   は２個の置換基により、または式−０（ＯＨｚ）ｐＯ−
   （式中、ｐは１または２である〕のアルキレンジオキシ
   基により場合によって置換されるフェニル基を表わす。 Ｒ１およびＲ２は、各々水素原子または０１〜３アルキ
   ル基を表わす（但し、Ｒ１およびＲ２内の炭素数の総和
   は、４以下である）。ｍは２−８の整数であり、そし／
   　＋　１７１−　Ｆｌ　＃１餘８ｌ−ａｊ　’ｈ　／　
   １旧？ｌｌ　４９’ｌ　小ｔＡＳ− 和は４〜１２である）。Ｑは、式Ｒ’０ＨＯＨ−また＆
   ま晶 Ｒ”０ＲＯＨ２−の基を表わす（Ｒ３は水素原子また賦 Ｈ はＣ１〜３アルキル基を表わし、Ｒ″はを表わし、Ｒは を表わす（Ｒ４は、０２〜３　アルキレン直鎖または分
   枝鎖を表わす。〕 ２−−（ＯＨｚ）ｍ−鎖および−（ＯＨｚ）ｎ−鋼内の
   炭素原子の総数が、６〜１２である、特許請求の範囲第
   １項に記載の化合物。 ３、−（ＯＨ２）□−鎖が−（ＯＨｚ）ｓ−、−（ＯＨ
   ２）４−１−（ＯＨｚ）ｓ−１−（ＣＨ２）６−または
   −（ＯＨ２）ツーであり、（ＯＨｚ）ｎ−鎖が−（ＯＲ
   ２）ｚ−１−（ＯＨｚ）３−、−（ＯＨ２）４−１−（
   Ｃ’Ｈ２）ｓ−または−（”１２）６−である、特許請
   求の範囲第１項または第２項に記載の化合物。 ４、Ｒ１およびＲ２の一方がプロピル基またはイソプロ
   ピル基であり、かつ他方が水素原子またはメチル基であ
   る以外は、Ｒ１およびＲ２が各々メチル基、エチル基、
   プロピル基またはインプロピル基である、特許請求の範
   囲第１項〜第３項のいずれか１項に記載の化合物。 ５、　Ａｒが、塩素、臭素、ヨウ素、フッ素、メチル、
   エチル、メトキシまたはエトキシによって置換されたフ
   ェニル基を表わすか、Ａｒが非賛換フェニル基を表わす
   、特許請求の範囲第１項〜第４項のいずれか１項に記載
   の化合物。 ６、　Ｑの定義において　１３基が水素原子またはメチ
   ル基、エチル基、プロピル基またはイソプロピル基であ
   り　Ｒ４鎖が、もしそれが存在するな特許請求の範囲第
   １項〜第５．！ｊｌのいずれか１項に記載の化合物。 ７．２−ヒドロキシ−５−〔１−ヒドロキシ−２−［［
   ６−［２−（４−メトキシフェニル）エトキン〕−ヘキ
   シル〕アミノ〕エチル〕ベンゼンエタノール、２−ヒド
   ロキシ−５−（１−ヒドロキシ−２−［（１−メチル−
   ６−（２−フェニルエトキシ）−ヘキシル〕アミノ〕エ
   チル〕ベンゼンエタノール、Ｓ−［Ｚ−ヒドロキシ−２
   −（（１−メチル−６−（２−フェニルエトキシ）ヘキ
   クル〕アミノ〕エチル］　−１，ａ　−ベンゼンジオー
   ル、５−〔１−ヒドロキシ−２−［［６−（４−フェニ
   ルブトキシ）ヘキシル〕アミノ〕エチル］−１，３−ベ
   ンゼンジオール、およびそれらの生理上許容可能な塩類
   および溶媒和物である、特許請求の範囲第１項に記載の
   化合物。 ８、下記の（１）、（２ａ）、（２ｂ）、（３ａ）、（
   ３ｂ）、または（４）の工程からなり、各工程において
   生成する一般式（Ｔ）の化合物またはその塩を必要に応
   じて生理上許容可能なその塩または溶媒和物に転化させ
   ることを特徴とする、下記一般式（Ｉ）の化合物または
   その生理上許容可能な塩類ないし溶媒和物の製造法。 一般式（Ｉ）の化合物、ならびにその生理上許容可能な
   塩類および溶媒和物。 Ｉ ＱＮＨＯ（ＯＨ２）ｍＯ（ＯＨ２）ｎＡｒ　（１）２ 〔式中、Ａｒは、ハロゲノ原子またはＣ１〜３アルキル
   基またはＣ１〜３アルコキシ基から選択される１個また
   は２個の置換基により、または式−０（ＯＨ２）ｐＯ−
   （式中、ｐは１または２である）のアルキレンジオキシ
   基により場合によって置換されるフェニル基を表わす。 Ｒ１およびＲ２は、各々水素原子または０１〜３アルキ
   ル基を表わす（但し、Ｒ１およびＲ２内の炭素数の総和
   は、４以下である）。ｍは２〜８の整数であり、そしは
   Ｃ１〜３アルキル基を表わし、Ｒａはを表わし、Ｒｂは を表わす（Ｒ４は、０２〜３アルキレン直鎖または分枝
   鎖を表わす）。〕 （１）一般式（ＩＩ） １ ＹＮＨＯ（ＯＨ２）、０（ＯＨ２）ｎＡｒ　（ｆｆ）２ （式中、Ｙは水素原子または接触水素添加によって水素
   原子に転化可能な基である）のアミンはＲｂ０ＨＯＨ２
   Ｌ　（式中、Ｌは離脱基を表わす）のＨ 化合物と反応させ、その後必要ならば存在する保護基を
   除去する工程。 （２ａ）　Ｒ１が水素原子である式（Ｉ）の化合物の調
   製のために、一般式（Ｉｎ） ＱＮＲ５Ｒ’　（ｍ） （式中Ｒ５は水素原子または保護基であり、セしてＲ６
   は水素原子である）アミンを一般式（ＩＶ）ＬＯＨ（Ｏ
   Ｈ２）ｍｏ（ＯＨ２）ｎＡｒ　（ｒｖ）２ （式中、Ｌは離脱基である）のアルキル化剤でアルキル
   化し、その後必要ならば存在する保護基を除去する工程
   。 （２１））　Ｒ”が水素原子を表わす式（１）の化合物
   の調製のために、一般式（ｍ）のアミン（式中、Ｒ５は
   水素原子または保護基であり、そしてＲ６は水素原子ま
   たは反応条件下で水素原子に転化可能な基である）のア
   ミンを還元剤の存在下で一般式ｆｆ） Ｒ２００（ＣＨ２）ｎｌｌＯ（０１（２）ｎＡｒ　（Ｖ
   ）の化合物でアルキル化し、その後必要ならば存在する
   保護基を除去する工程。 （３１Ｌ）　式（Ｖｌ＆）または（Ｖｌｌ））３　ＲＩ ２ （式中、Ｒ５は水素原子または保護基である）のケトン
   を還元し、その後必要ならば存在する保護基を除去する
   工程。 （３に＋）　Ｒ’が一０Ｒ（ＯＨ３）−である一般式（
   Ｉ）の化合物の調製のために、一般式（■） （式中、Ｒ５およびＲ７は各々水素原子または保護基で
   ある）のアルデヒドをグリニヤール試薬と反応させ、そ
   の後必要ならば存在する保護基を除去する工程。 （４１Ｒ’が基 である一般式ＣＩ）の化合物の調製のために、Ｒ″が基 である対応化合物を還元する工程。 ９゜少なくとも一種の一般式（Ｉ）の化合物またはその
   生理上許容可能な塩または溶媒和物、ならびに生理上許
   容可能なキャリヤーまたは賦形剤からなることを特徴と
   する、製薬組成物。 １ Ｑ）ＪＨＣｉ（ＯＨ２）ｍＯ（ＯＨ２）］：ｌＡｒ　（
   １）２ 〔式中、Ａｒは、ハロゲン原子または０１〜３アルキル
   基またはＣ１〜３アルコキシ基から選択される１個また
   は２個の置換基により、または式−０（ＯＨ２）ｐＯ−
   （式中、ｐは１または２である〕のアルキレンジオキシ
   基により場合によって置換されるフェニル基を表わす。 Ｒ１およびＲ２は、各々水素原子またはＣ，〜３アルキ
   ル基を表わす（但し、Ｒ１およびＲ２内の炭素数の総和
   は４以下である）、ｍは２〜８の整数であり、そしてｎ
   は１〜７の整数である（但し、ｍ十ｎの総和は４〜１２
   である）、Ｑは、式Ｒａ０Ｊ：ｌ−マタハδＨ はＣ１〜３アルキル基を表わし、Ｒｏはを表わし、Ｒは 分枝鎖を表わす）。〕