JPS6019794A - 新規なアミド安息香酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なアミド安息香酸誘導体に関するものであ
る。、更に詳しくいえば、本発明は一般式％式％ （式中のＲ１及びＲ４はそれぞれ水素原子又は炭素数が
１〜３の低級アルキル基であり、Ｙは互いに同じでも異
なっていてもよく、炭素数が１〜４の直鎖状又は枝分れ
状の低級アルコキシル基、水酸基及び炭素数が２〜５の
ア／ルオキシ基の中から選ばれる基であり、ηは２又は
３である）で表わされる芳香族カルボン酸誘導体の製造
中間体として有用な、一般式 〔式中のＲ１は前記と同じ意味をもち　Ｒ２は水素原子
又はＺと隣接炭素原子との間で二重結合を形成するもの
であり、Ｒ３は炭素原子数が１〜３の低級アルキル基で
あり、２は式 （ただし、各式中のＸＩは炭素原子数が１〜１ｏの直鎖
状又は枝分れ状のアルキル基、フェニル基又は置換フェ
ニル基、Ｘ２は炭素原子数が１〜１ｏの直鎖状又は枝分
れ状のアルコギシル基、Ｈａｈｎ塩素原子、臭素原子又
はヨウ素原子）で示されるリン含有残基である〕 で表わされるアミド安息香酸誘導体に関するものである
。

一般式（］）で表わされる芳香族カルボン酸アミド誘導
体、特に式 で表わされるＮ−（３，４−ジメトキシシンナモイル）
アントラニル酸は、人を含む哺乳動物において顕著な抗
アレルギー作用を示し、アレルギーに起因する種々の疾
患、例えば気管支ぜん息、アトピー性成フ炎、アレルギ
ー性鼻炎等の予防及び治療用医薬品としてきわめて有用
な化合物である。

　４− この一般式（１）で表わされる化合物は公知の化合物で
あり、その製造方法もいくつか知られている。

これまで、この化合物を製造する方法の中で最も一般的
な方法は、一般式 （式中のＲ１，Ｙ及びｎは前記と同じ意味をもつ）で表
わされる核置換ケイ皮酸類の反応性官能的誘導体と、一
般式 （式中のＲ４は前記と同じ意味をもつ）で表わされるア
ントラニル酸又はそのエステル類とを反応させる方法で
ある。しかしながら、この製造方法は反応操作が比較的
面倒であり、まだ加熱等による副反応生成物が不純物が
混入し、精製にも手間を要する上に、反応性官能的誘導
体として酸ハロゲン化物を用いる場合、その製造時にハ
ロゲン化水素ガスなどのイ］害なガスが発生する々どの
離点があった３、 本発明者らはこのような問題点を解消すべく研究した結
果、ウイテイヒ（ｗ］ｔｉ；ｉ、ｇ）反応を応用するこ
とにより、きわめて簡１ｉに、効率よく一般式（］）で
表わされる化合物を製造できることを見出ｌ〜だ。本発
明はその製造方法において出発原料として用いられる新
規なアミド安息香酸誘導体に関するものである。

すなわち、本発明の一般式（２）の化合物でＺが式（Ｘ
’）３Ｐ＝　（式中のＸｌは前記と同じ意味をもつ）で
ある化合物と、あるいは、一般式（２）の化合物でＺが
式 （式中のＸｌ　、　ｙ２及びＨａｔは前記と同じ意味を
もつ）である化合物を塩基性物質で処理して、一般式 （式中のＲ１及びＲ３は前記と同じ意味をもち　ｚ＋は
式 ％式％） 但し、各式中のＸｌ及びＸ２は前記と同じ意味をもち、
Ｂは塩基性物質から誘導される陽イオンである）で表わ
されるリンイリド誘導体を製造した後、これらの化合物
と、一般式 （式中のＹ及びｎは前記と同じ意味をもつ）で表わされ
る核置換ベンズアルデヒド類とを室温ないし冷却下に反
応させ、必要に応じ加水分解することにより容易に一般
式（１）の化合物を得ることができる。

この製造方法は従来の方法に比べ反応操作が非常に簡ｊ
ｌｉであり、１だ、反応がきわめて緩イ１表条件で進行
するため副反応が起りにくく最終物の精製も容易である
という利点がある。更に又、全製造過程において従来法
における酸・・ロゲン化物の製造時に発生する・・ロゲ
ン化水素ガスのような有害なガスを発生ずることもない
。したがって、本発明の一般式（２）の化合物を１１）
発原料として用いることにより、従来より容易に、効率
よく一般式（１）の化合物を製造することができる。

このように、本発明の一般式（２）で表わされる化合物
は、医薬品として有用々−一般式１）で表わされる芳香
族カルボン酸アミド誘導体の製造中間体としてきわめて
有用である１、 本発明の一般式（２）で表わされるアミド安息香酸誘導
体は以下の」：うにして製造することができる。

す々わち、一般式 ％式％（８） （式中のｘｌは前記と同じ意味をもつ）又は一般式 ％式％（９） （式中のＸ２は前記と同じ意味をもつ）で表わされるリ
ン化合物と、一般式 （式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＨａｔは前記と同じ意味
をもつ） で表わされる２−（α−ハロアシルアミノ）安息香酸エ
ステルとを不活性有機溶媒中、例えばベンゼン、トルエ
ン、キシレンなどの中、又は無溶媒で数時間〜十数時間
加熱すれば、一般式（２）の化合物でＺが式 （式中のｙｌ　、　Ｘ２及びＨａ７は前記と同じ意味を
もつ） に相当する化合物を製造することができる。このように
して得だ化合物の中でＺが式 ％式％） （式中のＸｌ及びＨａ　ｌは前記と同じ意味をもつ）に
相当する化合物は、これを不活性溶媒、例えば水、エチ
ルアルコール、ベンゼン、ジエチルエーテル、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、塩化メチレンなど及びこれら
の混合液中、塩基性物質、例えば水酸化すトリウム、水
酸化カリタス・、水素化すトリウノ１、ナトリウノ・メ
トキシド、ナトリウムエトキシド、ポタシウムーｔ−ブ
トキシド、ナトリウムアミド、リチウｌ、アミドなどで
処理することによってＺが式 ％式％） （式中のＸｌけ前記と同じ意味をもつ）で表わされる化
合物に変えることができる。

この製造方法において原イ？１として用いられる一般式
（８）及び（９）の化合物はいずれも公知の化合物であ
り、市販品として入手できるが、又は文献記載の方法に
よって容易に製造することができる。このような化合物
として、例えば、トリフェニルポスフィン、トリス（４
−メトキシフェニル）ボスフィン、トリス（４−メチル
フェニル）ボスフィン、トリーｎ−ブチルホスフィン、
トリーｎ−オクチルホスフィン、トリメチルホスファイ
ト、トリエチルホスファイト、トリイソプロピルホスフ
ァイト、トリーｎ−ブチルホスファイト、トリーｎ−デ
シルホスファイト、などをあげることができる３゜ もう一方の原料として用いられる一般式ｏ１で表わされ
る２−（α−ハロアシルアミノ）安息香酸エステル類も
公知の化合物であり、文献記載の方法により容易に製造
することができる。このようカ化合物として、例えば、
２−（クロルアセチルアミン）安息香酸、２−（ブロム
アセチルアミノ）安息香酸、２−（ヨードアセチルアミ
ノ）安息香酸、２−（２−クロルプロピオニルアミノ）
安息香酸、２−（２−ブロムプロピオニルアミノ）安息
香酸、２−（２−ヨードプロピオニルアミノ）安息香酸
々どの安息片酸類の低級アルキルエステル、例エバメチ
ルエステル、エチルエステル、フロビルエステル々どを
あげることができる。

本発明の一般式（２）で表わされるアミド安息香酸誘導
体は新規な化合物であり、抗アレルギー剤として有用な
一般式（１）で表わされる芳香族カルボン酸アミド誘導
体の製造中間体としてきわめて有用々化合物である。本
発明の一般式（２）の化合物を製造原料として用いるこ
とにより、きわめて単純な操作で容易に効率よく一般式
（１）の芳香族カルボン酸アミド誘導体を得ることがで
きる。

以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明する。々
お各実施例中の化合物における融点はすべて未補正であ
る。

実施例１ トリフェニルホスフィン２０．０１ｉ’　、！：　Ｎ−
クロルアセチルアントラニル酸メチル１．２．Ｏｆとを
ベンゼン１３０ｍ１！に溶解し、１７時間加熱還流した
。冷接析出しだ結晶をろ取、乾燥して、〔（２−メトキ
シカルボニルフェニル）カルバモイルメチル〕トリノエ
ニルホスホニウムクロリド９．０７を得た。

融点　１６３〜１６５℃（分解） 赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ） ｉｌｃ＝ｏ　：　１７０５　、１６７０ｃｒｎ’核磁気
共鳴スペクトル（９０ＭＨ２，ｃＤｃｔ３）δ：　３．
７０（３Ｈ，Ｓ）、　５．４９　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝１５
Ｈｚ）７．０〜８．０（１，９Ｈ，ｍ）、１１．６２（
ＩＨ，Ｓ）元素分析値（Ｃ２８Ｈ２、ＣｔＮ０３Ｐとし
て）０％　Ｈ％　Ｎ％ 計算値　６８，６４　５．１４　２．８６実測値　６８
．４２　５．１１　２．６８実施例２ ［（２−メトキシカルボニルフェニル）カルバモイルメ
チル〕トリノエニルホスホニウムクロリド５．１６ｆに
水１５０　ｍｌとベンゼア１００ｍ１を加え、水冷下か
きまぜながら０．４８　Ｓ’の水酸化ナトリウムを水２
０ｔｎＩ！に溶かした液を滴下した。滴下後、さらに１
５分間かきまぜた後ベンゼン層を分取し、水洗後無水硫
酸マグネジウドで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残
留物をベンゼン−ジエチルエーテルで再結晶１−で、［
（２−％１．キンカルボニルフェニル）カルバモイルメ
チレン］　ｌ−１）フェニルホスホラン４．７７をイ（
ｉた。

融点　１６０〜１６：３℃ 赤外線吸収スペクトル（ＫＩＢｒ） −〇＝Ｏ：　１６７０Ｌ−Ｉｎ’ 核磁気共鳴スペクトル（りＯＭＴ（Ｚ　、　ＣＤＣ１３
）δ：　：１．８２　（３Ｈ，Ｆｔ）　、　６．（ｉ−
８，８（２０Ｔ−Ｔ、ｍ）　。

１０．４３（ＩＨ，Ｓ） 元素分析値（Ｃ２８■１□、、Ｎ０１Ｐとして）０％　
Ｉ−Ｔ％　Ｎ　％ 割算値　７４．　＋６　５．３３　３．０９実測値　７
１１．ＩＱ　！’ｉ、１４　２．８６実施例３ トリエチルホスファイト１６．ＯｆｆとＮ−クロルアセ
チルアントラニル酸メチル９．Ｏ５ｉ’とを１４０〜１
５０℃で３１１Ｓ間反応さけ−だ。反応終了後過剰のト
リエチルポスファイトを減圧下に留去して、油状１５− 物の［（２−メトキシカルボニルフェニル）カルバモイ
ルメチル〕ホスホン酸ジエチル］、３．０ｆｉ′ヲ得た
。

赤外線吸収スペクトル（液膜） 一〇〇：１６８５α−１ 核磁気共鳴スペクトル（９０ＭＨ２，Ｏ旧１３）δ：　
１．３３（６Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．０３（２Ｈ，
ｄ。

Ｊ＝２０Ｈｚ）、３．８９（３Ｈ，Ｓ）、４．１３（２
Ｈ。

ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、４．２２（２Ｈ，ｑ、、Ｔ＝７Ｈｚ
）。

６．９−８．８　（４Ｈ，ｍ）　、　］、１．２２（Ｉ
Ｈ、Ｓ）実施例４ トリイソプロピルホスファイト８．３２　ｆとＮ　−ク
ロルアセチルアントラニル酸メチル９．１７とを１３０
〜１４０℃で１時間、さらに１５０℃で３０分加熱して
、油状物の〔（２−メトキシカルボニルフェニル）カル
バモイルメチル〕ホスホン酸ジイソプロピル１４．２２
を得た。

赤外線吸収スペクトル（液膜） ｕＣＯ：　１６８０Ｃｎ１’ 核磁気共鳴スペクトル（９０ＭＨ２、ＣＤＣｌ３）＝１
６＝ δ：　＋、３ｏ（＋２ｎ、ａ、、：ｒ＝６ｎｚ）、２．
９６（２ｎ。

ｄ　、Ｊ＝２２Ｈｚ）、　３．８６（３Ｈ，ｓ）、４．
５〜５−０　（２Ｈ＋　ｍ　）　＋　６−９〜８．８　
（４Ｈ＋　ｍ　）　＋１、１　、１２　（Ｉ　Ｔ（、ｓ
　） 実施例５ トリエチルホスファイｌ−７，ＯｆとＮ−（２−クロル
プロピオニル）アントラニル酸メチル５．０７とをアル
ゴン気流下２００℃で７時間加熱した。反応終了後過剰
のトリエチルホスファイトを減圧下に留去して、油状物
の＋１−〔（２−メトキシカルボニルフェニル）カルバ
モイルメチレンロホン酸ジエチル６．５７を得だ。

赤外線吸収スペクトル（液膜） ４ＣＯ＝　１６８５ａｎ’ 核磁気共鳴スペクトル（９０ＭＨ２，ＣＤＣｌ３　）δ
：　１．３１（６Ｈ，１；、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．５４（
３Ｈ。

６−ａ、　、　Ｊ＝２３）ＴＺ　、　Ｊ＝７Ｔ（Ｚ　）
　、　３．０５（ＬＨ。

（］、Ｑ　、　Ｊ＝２３Ｈｚ　、　Ｊ＝７Ｈｚ　）　、
　３．９（３Ｈ。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １一般式 〔式中のＲ１は水素原子又は炭素数が１〜３の低級アル
   キル基であり　Ｔ（２は水素原子又はＺと隣接炭素原子
   との間で二重結合を形成するものであり　Ｒ３は炭素原
   子数が１〜３の低級アルキル基であり、Ｚは式 （ただし　Ｘ＋は炭素数が１〜１０の直鎖状又は枝分れ
   状のアルギル基、フェニル基又は置換フ　１− エニル基、Ｘ２は炭素原子数が１〜１０の直鎖状又は枝
   分れ状のアルコキシル基、ＨａＬは塩素原子、臭素原子
   又はヨウ素原子）で示されるリン含有残基である〕 で表わさ・れるアミド安息香酸誘導体。 ２式 ％式％ で表わされる特許請求の範囲第１項記載のアミド安息香
   酸誘導体。 ３式 ％式％ で表わされる特許請求の範囲第１項記載のアミド安息香
   酸誘導体。 ４式 で表わされる特Ｍ’ｌ’　請求の範囲第１項記載のアミ
   ド安腑香酸誘導体１． ５式 で表わされる特許請求の範囲第１項記載のアミド安息香
   酸誘導体。 で表わされる特許請求の範囲第１項記載のアミド安息香
   酸誘導体。