JPH0374230B2 - - Google Patents
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- JPH0374230B2 JPH0374230B2 JP58233271A JP23327183A JPH0374230B2 JP H0374230 B2 JPH0374230 B2 JP H0374230B2 JP 58233271 A JP58233271 A JP 58233271A JP 23327183 A JP23327183 A JP 23327183A JP H0374230 B2 JPH0374230 B2 JP H0374230B2
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- naphthyridine
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- Pyridine Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は極めて優れた抗菌活性を示す新規ピリ
ドンカルボン酸誘導体に関する。 更に詳しくは、本発明の化合物は、下記一般式 （式中、Ｘはハロゲン原子を、R1は水素原子ま
たは水素基を、R2は水素原子、アミノ基、モノ
またはジ低級アルキルアミノ基を、R3は水素原
子または低級アルキル基を、ｍは整数１または２
を、ｎは整数０，１または２を意味する。但し、
R1が水素原子の場合は、R2は水素原子である。
また、R2が水素原子以外の基である場合は、ｎ
は整数１または２である。） で表わされるピリドンカルボン酸誘導体、および
その塩である。 本発明の化合物の中で好ましい化合物は、式
〔〕において、Ｘがフツ素原子で、R1が水酸
基、R2が水素原子またはアミノ基、R3が水素原
子である化合物、およびＸがフツ素原子で、R1，
R2R3が共に水素原子である化合物である。 本発明の化合物の塩は、酢酸、乳酸、コハク
酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、マロン酸、
グルコン酸等の有機酸との塩、アスパラギン酸、
グルタミン酸等のアミノ酸との塩、あるいは塩
酸、リン酸等の無機酸との塩、あるいは式〔〕
の化合物のナトリウム、カリウム、亜鉛、銀等の
金属塩、あるいは有機塩基との塩である。 本発明の化合物のうち、特に好ましい化合物を
列挙すれば次の通りである。 １−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３
−ヒドロキシ−１−アゼチジニル）−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３
−カルボン酸。 １−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（１
−ピロリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸。 １−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３
−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３
−カルボン酸。 ７−（３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−ピロ
リジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフ
チリジン−３−カルボン酸。 １−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３
−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３
−カルボン酸。 １−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４
−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３
−カルボン酸。 次に本発明の化合物の製造法につき、以下に説
明する。 本発明の化合物は、下記一般式 （式中、Ｘはハロゲン原子を、Ｙは後記脂肪族環
状アミン類〔〕と置換しうる官能基を、R3は
水素原子または低級アルキル基を意味する。） で表わされるカルボン酸類と下記一般式 （式中、R1，R2，ｍ，ｎは前掲と同じ。） で表わされる脂肪族環状アミン類を反応せしめ、
生成物を常法により単離することにより製造する
ことができる。 式〔〕のＹで示した反応性官能基としては、
アリールスルホニル、低級アルキルスルホニル、
ハロゲン原子、低級アルコキシ、アリールチオ、
低級アルキルチオ、低級アルキルスルフイニル、
アリールスルフイニル、アリールスルホニルオキ
シ、低級アルキルスルホニルオキシ等が挙げられ
る。 本反応は、エタノール、アセトニトリル、ジオ
キサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド、トルエン、キシレンの如き不活性溶媒
中、20〜180℃、好ましくは50〜150℃において、
原料化合物〔〕と〔〕とを５〜120分間、通
常は20〜60分間混合撹拌することにより実施でき
る。原料化合物〔〕の原料化合物〔〕に対す
る使用量は当量ないしやゝ過剰量である。原料化
合物〔〕のＹの官能基の種類により、反応の結
果、有機酸、塩酸等の酸が副生するので、かゝる
場合には酸受容体を使用するのが一般的である
が、原料化合物〔〕を過剰に用い、酸受容体と
しての役割を兼ねさせてもよい。 また本反応で使用される原料化合物〔〕は、
可能ならば、その側鎖のアミノ基またはモノ低級
アルキルアミノ基を保護した形で用い、反応完了
後常法によりその保護基を除去してもよい。保護
基としては、β−ラクタム系抗生物質、ペプチ
ド、または核酸の化学において通常用いられる保
護基が使用される。 上記の反応により、R3が低級アルキル基であ
る本発明の化合物が得られたときには、これを常
法により加水分解することによつて、R3が水素
原子である化合物に変換することができる。また
逆に、R3が水素原子および／またはR1が水酸基
である本発明の化合物が得られたときには、これ
を常法によりエステル化することによつて、R3
が低級アルキル基である化合物に導くことができ
る。 原料化合物〔〕は参考例に記載の方法或いは
これに準じた方法で製造しうる。 この様にして製造される本発明の化合物は、常
法に従い単離、精製される。単離、精製条件によ
つて、塩の形、遊離カルボン酸や遊離アミンの形
で得られるが、これらは目的に応じて相互に変換
され、目的とする形の本発明の化合物が製造され
る。 かくして得られる本発明の化合物〔〕および
その塩はいずれも新規化合物である。特にR3が
水素原子である本発明化合物が極めて優れた抗菌
活性を示し、抗菌剤として価値あるものである。
これらの化合物は、人体および動物用医薬は勿論
のこと、魚病薬、農薬、食品の保存剤等としても
使用することが可能である。 また、R3が低級アルキル基である本発明化合
物は、それ自体抗菌活性を有するが、R3が水素
原子である本発明化合物の中間原料として価値あ
るものである。 次に本発明の主要化合物の抗菌活性について、
以下にデーターを挙げる。
ドンカルボン酸誘導体に関する。 更に詳しくは、本発明の化合物は、下記一般式 （式中、Ｘはハロゲン原子を、R1は水素原子ま
たは水素基を、R2は水素原子、アミノ基、モノ
またはジ低級アルキルアミノ基を、R3は水素原
子または低級アルキル基を、ｍは整数１または２
を、ｎは整数０，１または２を意味する。但し、
R1が水素原子の場合は、R2は水素原子である。
また、R2が水素原子以外の基である場合は、ｎ
は整数１または２である。） で表わされるピリドンカルボン酸誘導体、および
その塩である。 本発明の化合物の中で好ましい化合物は、式
〔〕において、Ｘがフツ素原子で、R1が水酸
基、R2が水素原子またはアミノ基、R3が水素原
子である化合物、およびＸがフツ素原子で、R1，
R2R3が共に水素原子である化合物である。 本発明の化合物の塩は、酢酸、乳酸、コハク
酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、マロン酸、
グルコン酸等の有機酸との塩、アスパラギン酸、
グルタミン酸等のアミノ酸との塩、あるいは塩
酸、リン酸等の無機酸との塩、あるいは式〔〕
の化合物のナトリウム、カリウム、亜鉛、銀等の
金属塩、あるいは有機塩基との塩である。 本発明の化合物のうち、特に好ましい化合物を
列挙すれば次の通りである。 １−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３
−ヒドロキシ−１−アゼチジニル）−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３
−カルボン酸。 １−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（１
−ピロリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸。 １−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３
−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３
−カルボン酸。 ７−（３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−ピロ
リジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフ
チリジン−３−カルボン酸。 １−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３
−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３
−カルボン酸。 １−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４
−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３
−カルボン酸。 次に本発明の化合物の製造法につき、以下に説
明する。 本発明の化合物は、下記一般式 （式中、Ｘはハロゲン原子を、Ｙは後記脂肪族環
状アミン類〔〕と置換しうる官能基を、R3は
水素原子または低級アルキル基を意味する。） で表わされるカルボン酸類と下記一般式 （式中、R1，R2，ｍ，ｎは前掲と同じ。） で表わされる脂肪族環状アミン類を反応せしめ、
生成物を常法により単離することにより製造する
ことができる。 式〔〕のＹで示した反応性官能基としては、
アリールスルホニル、低級アルキルスルホニル、
ハロゲン原子、低級アルコキシ、アリールチオ、
低級アルキルチオ、低級アルキルスルフイニル、
アリールスルフイニル、アリールスルホニルオキ
シ、低級アルキルスルホニルオキシ等が挙げられ
る。 本反応は、エタノール、アセトニトリル、ジオ
キサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド、トルエン、キシレンの如き不活性溶媒
中、20〜180℃、好ましくは50〜150℃において、
原料化合物〔〕と〔〕とを５〜120分間、通
常は20〜60分間混合撹拌することにより実施でき
る。原料化合物〔〕の原料化合物〔〕に対す
る使用量は当量ないしやゝ過剰量である。原料化
合物〔〕のＹの官能基の種類により、反応の結
果、有機酸、塩酸等の酸が副生するので、かゝる
場合には酸受容体を使用するのが一般的である
が、原料化合物〔〕を過剰に用い、酸受容体と
しての役割を兼ねさせてもよい。 また本反応で使用される原料化合物〔〕は、
可能ならば、その側鎖のアミノ基またはモノ低級
アルキルアミノ基を保護した形で用い、反応完了
後常法によりその保護基を除去してもよい。保護
基としては、β−ラクタム系抗生物質、ペプチ
ド、または核酸の化学において通常用いられる保
護基が使用される。 上記の反応により、R3が低級アルキル基であ
る本発明の化合物が得られたときには、これを常
法により加水分解することによつて、R3が水素
原子である化合物に変換することができる。また
逆に、R3が水素原子および／またはR1が水酸基
である本発明の化合物が得られたときには、これ
を常法によりエステル化することによつて、R3
が低級アルキル基である化合物に導くことができ
る。 原料化合物〔〕は参考例に記載の方法或いは
これに準じた方法で製造しうる。 この様にして製造される本発明の化合物は、常
法に従い単離、精製される。単離、精製条件によ
つて、塩の形、遊離カルボン酸や遊離アミンの形
で得られるが、これらは目的に応じて相互に変換
され、目的とする形の本発明の化合物が製造され
る。 かくして得られる本発明の化合物〔〕および
その塩はいずれも新規化合物である。特にR3が
水素原子である本発明化合物が極めて優れた抗菌
活性を示し、抗菌剤として価値あるものである。
これらの化合物は、人体および動物用医薬は勿論
のこと、魚病薬、農薬、食品の保存剤等としても
使用することが可能である。 また、R3が低級アルキル基である本発明化合
物は、それ自体抗菌活性を有するが、R3が水素
原子である本発明化合物の中間原料として価値あ
るものである。 次に本発明の主要化合物の抗菌活性について、
以下にデーターを挙げる。
【表】
【表】
【表】
本発明の化合物を人に抗菌剤として使用する場
合、その投与量は、年令、体重、症状、投与経
路、投与回数等により異なるが、１日当り５mg〜
５ｇを１回ないし数回に分けて投与することが推
奨される。投与経路は経口、非経口のいずれでも
よい。 本発明の化合物は原末のままでもよいが、通常
製剤用担体と共に調整された形で投与される。そ
の具体例としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、
細粒剤、散剤、シロツプ剤、注射剤等が挙げられ
る。これらの製剤は常法に従つて調整される。経
口用製剤担体としては、デンプン、マンニツト、
結晶セルロース、CMC Na等の製剤分野におい
て常用され、かつ本発明の化合物と反応しない物
質が用いられる。注射用担体としては、水、生理
食塩水、グリコース溶液、輸液剤等の注射剤の分
野で常用される担体が挙げられる。 次に実施例および参考例を挙げて本発明化合物
の合成法を更に具体的に説明する。 実施例 １ １−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３
−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン
−３−カルボン酸の合成 (1) １−シクロプロピル−６−フルオロ−７−
（ｐトルイルスルホニル）−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カル
ボン酸エチル860mg、３−ヒドロキシピロリジ
ン688mg、エタノール20mlの混合物を10分間加
熱還流する。反応液を減圧下に濃縮乾固し、残
査にエタノールを加える。析出する結晶を取
し、エタノールで洗い、乾燥する。エタノール
から再結晶して、１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−７−（３−ヒドロキシ−１−ピロリジ
ニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，
８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル625
mgを得る。融点205−206℃。 (2) 前項で得たエステル361mg、水20ml、1N水酸
化ナトリウム水溶液７mlの混合物を沸騰水浴上
で５分間加熱する。活性炭処理後、酢酸水溶液
で中和し、析出する結晶を取する。結晶をク
ロロホルム−エタノールの混液より再結晶し
て、１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−
（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジ
ン−３−カルボン酸250mgを得る。融点300℃以
上。 実施例 ２ １−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３
−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン
−３−カルボン酸の合成 １−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（ｐ
−トルイルスルホニル）−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン
酸402mg、３−ヒドロキシピロリジン258mg、トリ
エチルアミン150mg、エタノール10mlの混合物を
10分間加熱還流する。溶媒を留去し、残渣に水を
加え、1N酢酸水溶液で中和し、析出する結晶を
取する。水、エタノールで順次洗つたのち、乾
燥して、実施例１と同一の目的物である１−シク
ロプロピル−６−フルオロ−７−（３−ヒドロキ
シ−１−ピロリジニル）−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン
酸300mgを得る。 実施例 ３ １−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３
−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン
−３−カルボン酸の合成 １−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（ｐ
−トルイルチオ）−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸370
mg、３−ヒドロキシピロリジン350mg、ジメチル
ホルムアミド３mlの混合物を110〜120℃で３時間
加熱撹拌する。溶媒を減圧下留去し、残渣に水を
加え、1N酢酸水溶液で中和する。析出する結晶
を取し、クロロホルム−エタノールの混液から
再結晶して、実施例１と同一の目的物である１−
シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３−ヒド
ロキシ−１−ピロリジニル）−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カル
ボン酸206mgを得る。 実施例 ４ １−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４
−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン
−３−カルボン酸の合成 (1) １−シクロプロピル−６−フルオロ−７−
（ｐ−トルイルスルホニル）−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸エチルと４−ヒドロキシピペリジンを
用い、実施例１(1)と同様に処理して、１−シク
ロプロピル−６−フルオロ−７−（４−ヒドロ
キシ−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸エチルを得る。融点244−246℃：再結
晶溶媒、エタノール−イソプロピルエーテル。 (2) 上記エステルを実施例１(2)と同様に処理し
て、１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−
（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジ
ン−３−カルボン酸を得る。融点255−258℃：
再結晶溶媒、クロロホルム−エタノール。 実施例 ５ １−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３
−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン
−３−カルボン酸の合成 (1) １−シクロプロピル−６−フルオロ−７−
（ｐ−トルイルスルホニル）−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸エチルと３−ヒドロキシピペリジンを
用い、実施例１(1)と同様に処理して、１−シク
ロプロピル−６−フルオロ−７−（３−ヒドロ
キシ−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸エチルを得る。融点194−196℃：再結
晶溶媒、エタノール−イソプロピルエーテル。 (2) 上記エステルを実施例１(2)と同様に処理し
て、１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−
（３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジ
ン−３−カルボン酸を得る。融点265−268℃：
再結晶溶媒、クロロホルム−エタノール。 実施例 ６ ７−（３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−ピロ
リジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−
ナフチリジン−３−カルボン酸塩酸塩の合成 (1) １−シクロプロピル−６−フルオロ−７−
（ｐ−トルイルスルホニル）−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸エチルと３−アセチルアミノ−４−ヒ
ドロキシピロリジンを用い、実施例１(1)と同様
に処理して、７−（３−アセチルアミノ−４−
ヒドロキシ−１−ピロリジニル）−１−シクロ
プロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カル
ボン酸エチルを得る。融点258−260℃：再結晶
溶媒、クロロホルム−エタノール。 (2) 上記エステル418mgを20％塩酸10mlに溶解し、
７時間加熱還流する。溶媒を減圧下留去し、残
渣にエーテルを加え、析出する結晶を取し、
乾燥する。エタノール−エーテルから再結晶し
て、７−（３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−
ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，
８−ナフチリジン−３−カルボン酸塩酸塩334
mgを得る。融点245−252℃（分解）。 実施例 ７ １−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３
−ヒドロキシ−１−アゼチジニル）−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン
−３−カルボン酸の合成 (1) １−シクロプロピル−６−フルオロ−７−
（ｐ−トルイルスルホニル）−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸エチルと３−ヒドロキシアゼチジンを
用い、実施例１(1)と同様に処理して、１−シク
ロプロピル−６−フルオロ−７−（３−ヒドロ
キシ−１−アゼチジニル）−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸エチルを得る。融点221−222℃：再結
晶溶媒、アセトニトリル−クロロホルム。 (2) 上記エステルを実施例１(2)と同様に処理し
て、１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−
（３−ヒドロキシ−１−アゼチジニル）−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジ
ン−３−カルボン酸を得る。融点280−281℃：
再結晶溶媒、エタノール−ジメチルホルムアミ
ド。 参考例 １ １−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（ｐ
−トルイルスルホニル）−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カル
ボン酸エチルの合成 (1) 公知化合物２，６−ジクロロ−５−フルオロ
ニコチノニトリル32.5ｇを、エタノール400ml
中、ｐ−チオクレゾール23.2ｇと水酸化カリウ
ム12.2ｇから得られるｐ−チオクレゾールのカ
リウム塩とを室温下反応させ、２−クロロ−５
−フルオロ−６−（ｐ−トルイルチオ）ニコチ
ノニトリル42.4ｇを得る。融点124−125℃。 (2) この化合物36ｇを乾燥ジメチルスルホキシド
180mlに溶解し、無水フツ化カリウム22.2ｇを
加えて130〜135℃１時間加熱撹拌する。溶媒を
減圧下留去し、残留物に水を加え、得られる粗
結晶をエタノールから再結晶して、２，５−ジ
フルオロ−６−（ｐ−トルイルチオ）ニコチノ
ニトリル30ｇを得る。融点120−121℃。 (3) この化合物４ｇに無水エタノール中乾燥塩化
水素を反応させ、２，５−ジフルオロ−６−
（ｐ−トルイルチオ）ニコチン酸エチル３ｇを
得る。 (4) 上記反応を繰り返し、得られた２，５−ジフ
ルオロ−６−（ｐ−トルイルチオ）ニコチン酸
エチル25ｇをジメチルホルムアミド400mlに溶
解し、これにＮ−シクロプロピルアミノプロピ
オン酸エチル25.4ｇと炭酸水素ナトリウム14ｇ
を加え、100〜110℃にて10時間加熱撹拌する。
溶媒を減圧下留去し、残留物に水を加え、トル
エンで抽出する。トルエン層を希塩酸、ついで
水で洗浄後、トルエン層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥する。トルエンを減圧下留去し、粘稠性
液体の２−〔Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−エ
トキシカルボニルエチル）アミノ〕−５−フル
オロ−６−（ｐ−トルイルチオ）ニコチン酸エ
チル32ｇを得る。 (5) この化合物3.2ｇを乾燥トルエン50mlに溶解
し、これに室温にて65％水素化ナトリウム0.32
ｇを加え、混合物を10分間撹拌する。触媒量の
無水エタノールを加え、さらに２時間撹拌す
る。ついで50〜60℃にて１時間加熱後、水を加
え、10％酢酸水溶液で中和する。有機層を分取
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、トルエンを
減圧下留去する。得られる粗結晶をｎ−ヘキサ
ンとイソプロピルエーテルの混液から再結晶
し、１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−
（ｐ−トルイルチオ）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−
３−カルボン酸エチル2.5ｇを得る。融点124−
125℃。 (6) この化合物2.0ｇをトルエン50mlに溶解し、
これに２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−
ｐ−ベンゾキノン1.25ｇを加え、室温にて２時
間、ついで50〜60℃で１時間加熱撹拌する。冷
後、析出する結晶を取、クロロホルムに溶解
し、1N水酸化ナトリウム、水にて順次洗浄し、
クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥す
る。クロロホルムを留去し、得られる粗結晶を
エタノールとイソプロピルエーテルの混液から
再結晶して、１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−７−（ｐ−トルイルチオ）−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−
カルボン酸エチル1.7ｇを得る。融点186−187
℃。 (7) この化合物1.59ｇとｍ−クロロ過安息香酸
（80％）1.90ｇをクロロホルム50mlに溶解し、
30分間加熱還流する。冷後、2N炭酸ナトリウ
ム、水にて順次洗浄し、クロロホルム層を無水
硫酸ナトリウムにて乾燥する。クロロホルムを
留去し、得られる粗結晶を酢酸エチルから再結
晶して、１−シクロプロピル−６−フルオロ−
７−（ｐ−トルイルスルホニル）−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−１，８ナフチリジン−３−
カルボン酸エチル1.55ｇを得る。融点216−218
℃。 参考例 ２ １−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（ｐ
−トルイルチオ）−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸
の合成 １−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（ｐ
−トルイルチオ）−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチ
ル１ｇを10N硫酸10mlに溶解し、105〜115℃で１
時間加熱撹拌する。反応混合物を氷水にあけ、析
出する結晶を取し、クロロホルム−エタノール
から再結晶して、１−シクロプロピル−６−フル
オロ−７−（ｐ−トルイルチオ）−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸530mgを得る。融点224−226℃。 参考例 ３ １−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（ｐ
−トルイルスルホニル）−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カル
ボン酸の合成 １−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（ｐ
−トルイルチオ）−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸300
mgを塩化メチレン６mlに溶解し、80％ｍ−クロロ
過安息香酸350mgを加え、室温で２時間撹拌する。
溶媒を留去し、残渣にエーテルを加え、冷後析出
する結晶を取する。得られた結晶をクロロホル
ムから再結晶して、１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−７−（ｐ−トルイルスルホニル）−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン
−３−カルボン酸280mgを得る。融点236−239℃。
合、その投与量は、年令、体重、症状、投与経
路、投与回数等により異なるが、１日当り５mg〜
５ｇを１回ないし数回に分けて投与することが推
奨される。投与経路は経口、非経口のいずれでも
よい。 本発明の化合物は原末のままでもよいが、通常
製剤用担体と共に調整された形で投与される。そ
の具体例としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、
細粒剤、散剤、シロツプ剤、注射剤等が挙げられ
る。これらの製剤は常法に従つて調整される。経
口用製剤担体としては、デンプン、マンニツト、
結晶セルロース、CMC Na等の製剤分野におい
て常用され、かつ本発明の化合物と反応しない物
質が用いられる。注射用担体としては、水、生理
食塩水、グリコース溶液、輸液剤等の注射剤の分
野で常用される担体が挙げられる。 次に実施例および参考例を挙げて本発明化合物
の合成法を更に具体的に説明する。 実施例 １ １−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３
−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン
−３−カルボン酸の合成 (1) １−シクロプロピル−６−フルオロ−７−
（ｐトルイルスルホニル）−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カル
ボン酸エチル860mg、３−ヒドロキシピロリジ
ン688mg、エタノール20mlの混合物を10分間加
熱還流する。反応液を減圧下に濃縮乾固し、残
査にエタノールを加える。析出する結晶を取
し、エタノールで洗い、乾燥する。エタノール
から再結晶して、１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−７−（３−ヒドロキシ−１−ピロリジ
ニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，
８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル625
mgを得る。融点205−206℃。 (2) 前項で得たエステル361mg、水20ml、1N水酸
化ナトリウム水溶液７mlの混合物を沸騰水浴上
で５分間加熱する。活性炭処理後、酢酸水溶液
で中和し、析出する結晶を取する。結晶をク
ロロホルム−エタノールの混液より再結晶し
て、１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−
（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジ
ン−３−カルボン酸250mgを得る。融点300℃以
上。 実施例 ２ １−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３
−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン
−３−カルボン酸の合成 １−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（ｐ
−トルイルスルホニル）−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン
酸402mg、３−ヒドロキシピロリジン258mg、トリ
エチルアミン150mg、エタノール10mlの混合物を
10分間加熱還流する。溶媒を留去し、残渣に水を
加え、1N酢酸水溶液で中和し、析出する結晶を
取する。水、エタノールで順次洗つたのち、乾
燥して、実施例１と同一の目的物である１−シク
ロプロピル−６−フルオロ−７−（３−ヒドロキ
シ−１−ピロリジニル）−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン
酸300mgを得る。 実施例 ３ １−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３
−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン
−３−カルボン酸の合成 １−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（ｐ
−トルイルチオ）−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸370
mg、３−ヒドロキシピロリジン350mg、ジメチル
ホルムアミド３mlの混合物を110〜120℃で３時間
加熱撹拌する。溶媒を減圧下留去し、残渣に水を
加え、1N酢酸水溶液で中和する。析出する結晶
を取し、クロロホルム−エタノールの混液から
再結晶して、実施例１と同一の目的物である１−
シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３−ヒド
ロキシ−１−ピロリジニル）−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カル
ボン酸206mgを得る。 実施例 ４ １−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４
−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン
−３−カルボン酸の合成 (1) １−シクロプロピル−６−フルオロ−７−
（ｐ−トルイルスルホニル）−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸エチルと４−ヒドロキシピペリジンを
用い、実施例１(1)と同様に処理して、１−シク
ロプロピル−６−フルオロ−７−（４−ヒドロ
キシ−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸エチルを得る。融点244−246℃：再結
晶溶媒、エタノール−イソプロピルエーテル。 (2) 上記エステルを実施例１(2)と同様に処理し
て、１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−
（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジ
ン−３−カルボン酸を得る。融点255−258℃：
再結晶溶媒、クロロホルム−エタノール。 実施例 ５ １−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３
−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン
−３−カルボン酸の合成 (1) １−シクロプロピル−６−フルオロ−７−
（ｐ−トルイルスルホニル）−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸エチルと３−ヒドロキシピペリジンを
用い、実施例１(1)と同様に処理して、１−シク
ロプロピル−６−フルオロ−７−（３−ヒドロ
キシ−１−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸エチルを得る。融点194−196℃：再結
晶溶媒、エタノール−イソプロピルエーテル。 (2) 上記エステルを実施例１(2)と同様に処理し
て、１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−
（３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジ
ン−３−カルボン酸を得る。融点265−268℃：
再結晶溶媒、クロロホルム−エタノール。 実施例 ６ ７−（３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−ピロ
リジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−
ナフチリジン−３−カルボン酸塩酸塩の合成 (1) １−シクロプロピル−６−フルオロ−７−
（ｐ−トルイルスルホニル）−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸エチルと３−アセチルアミノ−４−ヒ
ドロキシピロリジンを用い、実施例１(1)と同様
に処理して、７−（３−アセチルアミノ−４−
ヒドロキシ−１−ピロリジニル）−１−シクロ
プロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カル
ボン酸エチルを得る。融点258−260℃：再結晶
溶媒、クロロホルム−エタノール。 (2) 上記エステル418mgを20％塩酸10mlに溶解し、
７時間加熱還流する。溶媒を減圧下留去し、残
渣にエーテルを加え、析出する結晶を取し、
乾燥する。エタノール−エーテルから再結晶し
て、７−（３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−
ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，
８−ナフチリジン−３−カルボン酸塩酸塩334
mgを得る。融点245−252℃（分解）。 実施例 ７ １−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３
−ヒドロキシ−１−アゼチジニル）−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン
−３−カルボン酸の合成 (1) １−シクロプロピル−６−フルオロ−７−
（ｐ−トルイルスルホニル）−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸エチルと３−ヒドロキシアゼチジンを
用い、実施例１(1)と同様に処理して、１−シク
ロプロピル−６−フルオロ−７−（３−ヒドロ
キシ−１−アゼチジニル）−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸エチルを得る。融点221−222℃：再結
晶溶媒、アセトニトリル−クロロホルム。 (2) 上記エステルを実施例１(2)と同様に処理し
て、１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−
（３−ヒドロキシ−１−アゼチジニル）−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジ
ン−３−カルボン酸を得る。融点280−281℃：
再結晶溶媒、エタノール−ジメチルホルムアミ
ド。 参考例 １ １−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（ｐ
−トルイルスルホニル）−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カル
ボン酸エチルの合成 (1) 公知化合物２，６−ジクロロ−５−フルオロ
ニコチノニトリル32.5ｇを、エタノール400ml
中、ｐ−チオクレゾール23.2ｇと水酸化カリウ
ム12.2ｇから得られるｐ−チオクレゾールのカ
リウム塩とを室温下反応させ、２−クロロ−５
−フルオロ−６−（ｐ−トルイルチオ）ニコチ
ノニトリル42.4ｇを得る。融点124−125℃。 (2) この化合物36ｇを乾燥ジメチルスルホキシド
180mlに溶解し、無水フツ化カリウム22.2ｇを
加えて130〜135℃１時間加熱撹拌する。溶媒を
減圧下留去し、残留物に水を加え、得られる粗
結晶をエタノールから再結晶して、２，５−ジ
フルオロ−６−（ｐ−トルイルチオ）ニコチノ
ニトリル30ｇを得る。融点120−121℃。 (3) この化合物４ｇに無水エタノール中乾燥塩化
水素を反応させ、２，５−ジフルオロ−６−
（ｐ−トルイルチオ）ニコチン酸エチル３ｇを
得る。 (4) 上記反応を繰り返し、得られた２，５−ジフ
ルオロ−６−（ｐ−トルイルチオ）ニコチン酸
エチル25ｇをジメチルホルムアミド400mlに溶
解し、これにＮ−シクロプロピルアミノプロピ
オン酸エチル25.4ｇと炭酸水素ナトリウム14ｇ
を加え、100〜110℃にて10時間加熱撹拌する。
溶媒を減圧下留去し、残留物に水を加え、トル
エンで抽出する。トルエン層を希塩酸、ついで
水で洗浄後、トルエン層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥する。トルエンを減圧下留去し、粘稠性
液体の２−〔Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−エ
トキシカルボニルエチル）アミノ〕−５−フル
オロ−６−（ｐ−トルイルチオ）ニコチン酸エ
チル32ｇを得る。 (5) この化合物3.2ｇを乾燥トルエン50mlに溶解
し、これに室温にて65％水素化ナトリウム0.32
ｇを加え、混合物を10分間撹拌する。触媒量の
無水エタノールを加え、さらに２時間撹拌す
る。ついで50〜60℃にて１時間加熱後、水を加
え、10％酢酸水溶液で中和する。有機層を分取
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、トルエンを
減圧下留去する。得られる粗結晶をｎ−ヘキサ
ンとイソプロピルエーテルの混液から再結晶
し、１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−
（ｐ−トルイルチオ）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−
３−カルボン酸エチル2.5ｇを得る。融点124−
125℃。 (6) この化合物2.0ｇをトルエン50mlに溶解し、
これに２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−
ｐ−ベンゾキノン1.25ｇを加え、室温にて２時
間、ついで50〜60℃で１時間加熱撹拌する。冷
後、析出する結晶を取、クロロホルムに溶解
し、1N水酸化ナトリウム、水にて順次洗浄し、
クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥す
る。クロロホルムを留去し、得られる粗結晶を
エタノールとイソプロピルエーテルの混液から
再結晶して、１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−７−（ｐ−トルイルチオ）−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−
カルボン酸エチル1.7ｇを得る。融点186−187
℃。 (7) この化合物1.59ｇとｍ−クロロ過安息香酸
（80％）1.90ｇをクロロホルム50mlに溶解し、
30分間加熱還流する。冷後、2N炭酸ナトリウ
ム、水にて順次洗浄し、クロロホルム層を無水
硫酸ナトリウムにて乾燥する。クロロホルムを
留去し、得られる粗結晶を酢酸エチルから再結
晶して、１−シクロプロピル−６−フルオロ−
７−（ｐ−トルイルスルホニル）−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−１，８ナフチリジン−３−
カルボン酸エチル1.55ｇを得る。融点216−218
℃。 参考例 ２ １−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（ｐ
−トルイルチオ）−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸
の合成 １−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（ｐ
−トルイルチオ）−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチ
ル１ｇを10N硫酸10mlに溶解し、105〜115℃で１
時間加熱撹拌する。反応混合物を氷水にあけ、析
出する結晶を取し、クロロホルム−エタノール
から再結晶して、１−シクロプロピル−６−フル
オロ−７−（ｐ−トルイルチオ）−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸530mgを得る。融点224−226℃。 参考例 ３ １−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（ｐ
−トルイルスルホニル）−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カル
ボン酸の合成 １−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（ｐ
−トルイルチオ）−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸300
mgを塩化メチレン６mlに溶解し、80％ｍ−クロロ
過安息香酸350mgを加え、室温で２時間撹拌する。
溶媒を留去し、残渣にエーテルを加え、冷後析出
する結晶を取する。得られた結晶をクロロホル
ムから再結晶して、１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−７−（ｐ−トルイルスルホニル）−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン
−３−カルボン酸280mgを得る。融点236−239℃。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、Ｘはハロゲン原子を、R1は水素原子ま
たは水酸基を、R2は水素原子、アミノ基、モノ
またはジ低級アルキルアミノ基を、R3は水素原
子または低級アルキル基を、ｍは整数１または２
を、ｎは整数０，１または２を意味する。ただ
し、R1が水素原子の場合、R2は水素原子である。
また、R2が水素原子以外の基である場合は、ｎ
は整数１または２である。） で表わされるピリドンカルボン酸誘導体およびそ
の塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58233271A JPS60126284A (ja) | 1983-12-09 | 1983-12-09 | ピリドンカルボン酸誘導体およびその塩 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58233271A JPS60126284A (ja) | 1983-12-09 | 1983-12-09 | ピリドンカルボン酸誘導体およびその塩 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60126284A JPS60126284A (ja) | 1985-07-05 |
| JPH0374230B2 true JPH0374230B2 (ja) | 1991-11-26 |
Family
ID=16952469
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58233271A Granted JPS60126284A (ja) | 1983-12-09 | 1983-12-09 | ピリドンカルボン酸誘導体およびその塩 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS60126284A (ja) |
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| JPH08775B2 (ja) * | 1986-05-22 | 1996-01-10 | 協和醗酵工業株式会社 | 魚類のパスツレラ属細菌性類結節症治療剤 |
| WO1989003828A1 (en) * | 1987-10-26 | 1989-05-05 | Pfizer Inc. | Azetidinyl quinolone carboxylic acids and esters |
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| DE3906365A1 (de) * | 1988-07-15 | 1990-01-18 | Bayer Ag | 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate, verfahren sowie substituierte (oxa)diazabicyclooctane und -nonane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe |
| FR2644455B1 (fr) * | 1989-03-16 | 1994-09-23 | Esteve Labor Dr | Derives d'acides pyridone carboxyliques azetidinyl substitues, leur preparation et leur application en tant que medicaments |
| FR2649106A2 (fr) * | 1989-06-29 | 1991-01-04 | Esteve Labor Dr | Derives d'acides pyridone carboxyliques azetidinyl substitues, leur preparation et leur application en tant que medicament |
| NO177302C (no) * | 1989-03-16 | 1995-08-23 | Esteve Labor Dr | Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive substituerte azetidinylkinolon(naftyridon)karboksylsyrederivater |
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| JPS5531042A (en) * | 1978-08-25 | 1980-03-05 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 1,8-naphthylidine derivative and its salt |
| DE3033157A1 (de) * | 1980-09-03 | 1982-04-01 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-naphthyridin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| JPS5770889A (en) * | 1980-10-21 | 1982-05-01 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 1-ethyl-1,8-naphthyridine derivative and salt thereof |
| JPS57146775A (en) * | 1981-03-06 | 1982-09-10 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 1,8-naphthyridine derivative and its salt |
| JPS6028978A (ja) * | 1983-07-27 | 1985-02-14 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | １，８−ナフチリジン誘導体 |
-
1983
- 1983-12-09 JP JP58233271A patent/JPS60126284A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS60126284A (ja) | 1985-07-05 |
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