JPH0374670B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野 本発明はピリド［１，２−ａ］ピリミジン誘導
体又はそれの生理学的に許容される塩、その製造
法及びそれを有効成分とする医薬に関する。本発
明のピリド［１，２−ａ］ピリミジン誘導体又は
それの生理学的に許容される塩は、アナフイラキ
シーの遅反応性物質（Slow reacting substance
of anaphylaxis；以下SRS−Ａと略す。）に対し
顕著な拮抗作用を有し、かかるSRS−Ａに起因す
るＩ型アレルギー疾患の治療薬として利用できる
ものである。 従来の技術 SRS−Ａは強力な平滑筋収縮作用を持ち、Ｉ型
アレルギー疾患、特に気管支喘息又はアレルギー
性鼻炎等における原因物質である［クオータリ
ー・ジヤーナル・オブ・エクスペリメンタル・フ
イジイオロジー（Quarterly Journal of
Experimental Physiology）30巻121頁1940年］。
この物質の代表的な活性成分はロイコトリエン
D₄であることが解明され、このロイコトリエン
D₄の生体内活性に対する薬物の阻止効果の有無
が、SRS−Ａ起因のＩ型アレルギー疾患治療薬の
指標とされている［ネイチヤ−（Nature）288巻
484頁1980年］。 SRS−Ａ起因のＩ型アレルギー疾患治療薬は、
肥満細胞又は好塩基球からのSRS−Ａの遊離を阻
止し、間接的に当該物質の活性を阻害するSRS−
Ａ遊離抑制型薬物と、遊離してきたSRS−Ａと生
体内で競合し、直接的に活性を阻害するSRS−Ａ
拮抗型薬物とに大別されている。ところが、一方
のSRS−Ａ遊離抑制型薬物は、SRS−Ａによるア
レルギー発作を予防する目的で使用されるもので
あり、一般に発作直後の奏効性、いわゆる即効性
に欠けるという傾向がある。従つて、近年におい
ては、アレルギー発作に対する即効性の観点か
ら、良好なSRS−Ａ拮抗型薬物の出現が切望され
るに至つて来た。 従来のピリドピリミジン系化合物としては、９
−メチル］−３−（1H−テトラゾール−５−イル）
−4H−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−
オン カリウム塩（以下化合物TBXと略す。）が
知られており、Ｉ型アレルギー反応の阻止剤とし
て有用であることが報告されている（特開昭54−
36294号公報）。 発明が解決しようとする問題点 しかしながら、この化合物TBXは、その後の
研究によりSRS−Ａ遊離抑制型薬物に属すること
が報告され（アレルギー33巻９号728頁1984年）、
本発明者らの追試実験によつても、ロイコトリエ
ンD₄に代表されるSRS−Ａに対し、拮抗作用を
示さないことが判明した。そこで、本発明者らは
SRS−Ａ、特にロイコトリエンD₄の生体内活性
に拮抗する化合物について鋭意研究したところ、
意外にも化合物TBXと同様のピリド［１，２−
ａ］ピリミジン環を持つ化合物の中に、顕著なロ
イコトリエンD₄拮抗作用を具備する新規な化合
物を見出し、本発明に到達した。 問題点を解決するための手段 本発明によれば、下記一般式［］ （式中、Ｒは水素原子、ハロゲン原子又はメチ
ル基を表わし、ｎは０、１又は２を表わす。） で示されるピリド［１，２−ａ］ピリミジン誘導
体又はそれの生理学的に許容される塩が提供され
る。 また、本発明によれば、この一般式［］で示
されるピリド［１，２−ａ］ピリミジン誘導体又
はそれの生理学的に許容される塩の製造法が提供
される。 更にまた、本発明によれば、この一般式［］
で示されるピリド［１，２−ａ］ピリミジン誘導
体又はそれの生理学的に許容される塩を有効成分
とするアレルギー疾患治療薬が提供される。 一般式［］で示されるピリド［１，２−ａ］
ピリミジン誘導体（以下単に本発明化合物［］
と略す。）は、下記一般式［］ （式中、Ｒ及びｎは前記と同意義である。） で示されるニトリル誘導体と、アジ化水素酸又は
その塩とを反応させることにより製造することが
できる。 使用するアジ化水素酸塩としては、アジ化ナト
リウムもしくはアジ化カリウムなどのアルカリ金
属塩、アジ化カルシウムもしくはアジ化マグネシ
ウムなどのアルカリ土類金属塩、アジ化アルミニ
ウム、アジ化スズもしくはアジ化チタンなどのそ
の他の金属との塩又はアジ化アンモニウムもしく
はアジ化アニリンなどの有機塩基との塩が挙げら
れる。アジ化水素酸塩は単独で用いてもよいが、
アジ化水素酸塩のアルカリ金属塩の場合には、塩
化アルミニウムもしくは塩化スズなどのルイス酸
又は塩化アンモニウムもしくはアニリン塩酸塩な
どの塩と組合せて反応系内でアジ化アルミニウ
ム、アジ化スズ、アジ化アンモニウム又はアジ化
アニリンなどに変換して用いるのが望ましい。こ
こで、最も望ましい組合せとしては、アジ化ナト
リウムと塩化アルミニウム又は塩化アンモニウム
とからなるものが挙げられる。 反応溶媒としてはテトラヒドロフランもしくは
ジオキサンなどのエーテル類又はジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセト
アミドもしくはヘキサメチルホスホロトリアミド
などの極性溶媒が挙げられる。反応は50〜150℃
で１分〜72時間加熱する事により行う。 上述のようにして製造される本発明化合物
［］の精製は、再結晶法、シリカゲルカラムク
ロマトグラフイー法もしくは本発明化合物［］
を適当な塩に誘導したのちこれを中和して晶出さ
せる方法（以下晶出法と略す。）又はこれらを組
合せることによつて行うことができる。 再結晶法における再結晶溶媒としては、水、メ
タノール、エタノール、ｎ−プロピルアルコー
ル、イソプロピルアルコール、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホス
ホロトリアミド、酢酸、アセトニトリル、トリフ
ルオロ酢酸もしくはテトラヒドロフラン又はこれ
らの二種以上からなる混合液が挙げられる。シリ
カゲルクロマトグラフイー法における展開溶媒と
しては、クロロホルム又はジクロルメタンなどの
ハロゲン化炭化水素と、メタノール又はエタノー
ルなどのアルコール類との混合液が挙げられる。
また、晶出法における適当な塩としては、ナトリ
ウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウ
ム塩又はアンモニウム塩が、中和剤としては、塩
酸、硫酸もしくは硝酸などの鉱酸又は酢酸もしく
はギ酸などの有機酸がそれぞれ挙げられる。この
晶出法での反応溶媒としては、水単独又は水とメ
タノール、エタノール、イソプロピルアルコール
もしくはｎ−ブチルアルコールなどのアルコール
類との混合液が挙げられる。 本発明化合物［］の生理学的に許容される塩
は、対応する化合物［］を、水もしくはアルコ
ール類又はこれらの混合液中で、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムもしくは
水酸化マグネシウムなどのアルカリ金属もしくは
アルカリ土類金属の水酸化物、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、炭酸カルシウムもしくは炭酸マグ
ネシウムなどのアルカリ金属もしくはアルカリ土
類金属の炭酸塩、ナトリウム、カリウムもしくは
マグネシウムなどのアルカリ金属もしくはアルカ
リ土類金属のアルコラート、エタノールアミンも
しくはメチルエフエドリンなどの有機アミン又は
アンモニアと反応させることにより製造すること
ができる。使用するアルコール類としては、メタ
ノール、エタノール、イソプロピルアルコール又
はｎ−ブチルアルコールなどが挙げられる。本発
明化合物［］に対する水酸化物、炭酸塩、アル
コラート、有機アミン又はアンモニアの使用量
は、0.5〜６倍モル、好ましくは0.5〜２倍モルと
する。 上述のようにして製造される塩は、必要に応じ
て再結晶することにより精製することができる。
再結晶溶媒としては、水、メタノール、エタノー
ル、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアル
コール、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド、ヘキサメチルホスホロトリアミド、アセ
トニトリルもしくはテトラヒドロフラン又はこれ
らの二種以上からなる混合液が挙げられる。 なお、得られる本発明化合物［］又はそれの
生理学的に許容される塩は、加温乾繰、通風乾燥
又は凍結乾燥など通常の方法を用いて乾燥するこ
とができる。 前記一般式［］で示されるニトリル誘導体
は、下記一般式［］ （式中、Ｒ及びｎは前記と同意義であり、Ｘは
塩素原子又は臭素原子を表わす。） で示される化合物と、１〜６倍モル量の２，４−
ジヒドロキシ−３−ｎ−プロピルアセトフエノン
とを、酸受容体の存在下に縮合させることにより
製造することができる。 使用する酸受容体としては、炭酸ナトリウムも
しくは炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩又
は水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムなど
のアルカリ金属水酸化物が挙げられる。なお反応
促進剤としてヨウ化カリウムを共存させてもよ
い。 反応溶媒としては、メタノール、エタノール、
イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコー
ル、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケ
トン、シクロヘキサノン、ジメチルホルムアミド
もしくはジメチルスルホキシドもしくはこれらの
二種以上からなる混合液又はこれらと水との混合
液が挙げられる。反応は50〜110℃で、１分間〜
72時間加熱する事により行う。 前記一般式［］で示される化合物は、下記
一般式［］ （式中、Ｒ及びｎは前記と同意義である。） で示される化合物を、塩化チオニル、三塩化リ
ン、塩化ホスホリル、三臭化リン又は臭化ホスホ
リル等のハロゲン化剤を用いてハロゲン化する
か、あるいは下記一般式［］ （式中、Ｒ及びｎは前記と同意義である。） で示される化合物を、臭化ホスホリル、塩化ホス
ホリル又は塩化チオニル等のハロゲン化剤を用い
てハロゲン化と同時に脱水することにより製造す
ることができる。なお、前記一般式［］におい
て、ｎが０である化合物は、下記一般式［］ （式中、Ｒは前記と同意義である。） で示される化合物を、Ｎ−クロロスクシンイミド
又はＮ−ブロモスクシンイミドを用いてハロゲン
化することによつても製造することができる。 作用及び発明の効果 本発明化合物［］又はそれの生理学的に許容
される塩のSRS−Ａ拮抗作用を、その代表的活性
成分であるロイコトリエンD₄を用いた以下の実
験方法で調べた。被験化合物としては、本発明化
合物［］又はそれの生理学的に許容される塩の
代表例である以下に列記の化合物を用いた。な
お、各化合物名のあとの括弧内の表示は、本明細
書におけるそれらの化合物の仮称名をそれぞれ意
味し、かつ後述の実施例にそれぞれ対応するもの
である。 ９−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ
−プロピルフエノキシ）メチル］−３−（1H−テ
トラゾール−５−イル）−4H−ピリド［１，２−
ａ］ピリミジン−４−オン（実施例１）、 ７−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ
−プロピルフエノキシ）メチル］−３−（1H−テ
トラゾール−５−イル）−4H−ピリド［１，２−
ａ］ピリミジン−４−オン（実施例２）、 ８−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ
−プロピルフエノキシ）メチル］−３−（1H−テ
トラゾール−５−イル）−4H−ピリド［１，２−
ａ］ピリミジン−４−オン（実施例３）、 ９−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ
−プロピルフエノキシ）メチル］−７−ブロモ−
３−（1H−テトラゾール−５−イル）−4H−ピリ
ド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（実施例
４）、 ９−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ
−プロピルフエノキシ）メチル］−７−メチル−
３−（1H−テトラゾール−５−イル）−4H−ピリ
ド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（実施例
５）、 ９−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ
−プロピルフエノキシ）メチル］−３−［（1H−テ
トラゾール−５−イル）メチル］−4H−ピリド
［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（実施例
６）、 ７−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ
−プロピルフエノキシ）メチル］−３−［（1H−テ
トラゾール−５−イル）メチル］−4H−ピリド
［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（実施例
７）、 ９−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ
−プロピルフエノキシ）メチル］−７−メチル−
３−［（1H−テトラゾール−５−イル）メチル］−
4H−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オ
ン（実施例８）、 ９−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ
−プロピルフエノキシ）メチル］−３−［２−（1H
−テトラゾール−５−イル）エチル］−4H−ピリ
ド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（実施例
９）、 ８−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ
−プロピルフエノキシ）メチル］−３−［２−（1H
−テトラゾール−５−イル）エチル］−4H−ピリ
ド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（実施例
10）、 ９−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ
−プロピルフエノキシ）メチル］−７−ブロモ−
３−［２−（1H−テトラゾール−５−イル）エチ
ル］−4H−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４
−オン（実施例11）、 ９−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ
−プロピルフエノキシ）メチル］−３−（1H−テ
トラゾール−５−イル）−4H−ピリド［１，２−
ａ］ピリミジン−４−オン カリウム塩（実施例
12）、 ９−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ
−プロピルフエノキシ）メチル］−３−［２−（1H
−テトラゾール−５−イル）エチル］−4H−ピリ
ド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン カリウ
ム塩（実施例13）。 (i) 試験管内（in vitro）試験 ハートレイ（Hartley）系の雄性モルモツト
から摘出した回腸端部を用い、本発明化合物
［］及びそれの生理学的に許容される塩のロ
イコトリエンD₄拮抗作用を試験した。試験は
まず回腸端部を通気下にアトロピン５×10^-7モ
ル濃度及びメピラミン１×10^-6モル濃度を含む
タイロード（Tyrode）液10mlに懸垂し、つい
でこれに30秒の間隔を置いて被験化合物及びロ
イコトリエンD₄（和光純薬社製）を順次添加
し、４〜６分間経過した際の回腸の収縮度をア
イソトニツクトランスジユーサTD−112S（日
本光電社製）を用いて測定することにより行つ
た。被験化合物の添加量は10^-9〜10^-3g／ml、
ロイコトリエンD₄の添加量は0.3ng／mlとなる
ようにそれぞれ設定した。 ロイコトリエンD₄拮抗作用は、ロイコトリ
エンD₄による回腸収縮反応を50％抑制する被
験化合物の濃度（以下IC₅₀と略す。）で評価し
た。このIC₅₀は、まず測定された回腸の収縮度
から 収縮抑制率を下記計算式： 収縮抑制率（％）＝（被験化合物無添加時の収縮
度−被験化合物添加時の収縮度）／被験化合物無添加時
の収縮度×100 に従つて算出し、ついでこれを基にグラフ上に
作図した用量反応曲線から求めた。 結果を第１表に示す。同表には、上述と同じ
方法で試験した化合物TBXのロイコトリエン
D₄拮抗作用を比較のため併記した。なお、被
験化合物中、実施例１、６及び９の化合物は、
それぞれの実施例におけるａ処理によつて製造
されたものを使用した。

【表】

【表】 第１表から明らかなように、本発明化合物
［］及びそれの生理学的に許容される塩は、
化合物TBXからは予測できない顕著なロイコ
トリエンD₄拮抗作用を示すことが認められる。 (ii) 生体内（in vivo）試験 体重約400gのハートレイ系雄性モルモツト
を１群６匹として用い、ロイコトリエンD₄に
よつて誘発されるＩ型アレルギー反応に対する
本発明化合物［］及びそれの生理学的に許容
される塩の抑制作用を、コンツエツト・レスラ
ー（Konzett−Ro¨ssler）法［ナウニン・シユ
ミーデルベルグス・アーチーブ・フイア・エク
スペリメンテレ・パソロジイ・ウント・フアル
マコロジイ（Naunyn Schmiederbergs
Archiv fu¨r Experimentelle Pathologie und
Pharmakologie）195巻71頁1940年］に従つて
静脈内及び経口の二種類の投与形態で試験し
た。各モルモツトをウレタン1.5g／Kgの腹腔内
投与で麻酔し、頚部切開により露出させた気管
にカニユーレを介して人工呼吸器（１回送気量
５〜７ml、送気回数70回／分、肺の負荷圧10cm
H₂O；ウゴバシル・バイオロジカル・リサー
チ・アパラータス社製）を接続した。カニユー
レの側枝よりオーバーフローする空気量をブロ
ンコスパスム・トランスジユーサ7020型（ウゴ
バシル・バイオロジカル・リサーチ・アパラー
タス社製）を介し、ポリグラフ、RM−6000
（日本光電社製）上に記録した。 静脈内での試験は、ガラミントリエチオダイ
ド１mg／Kgの静脈内投与で処置した各モルモツ
トに、20.0〜6000.0μg／Kgの被験化合物及び
0.5μg／KgのロイコトリエンD₄を２分間の間隔
をおいて頚部静脈より順次投与し、誘発された
気道狭窄反応によつてオーバーフローする空気
量を測定することにより行つた。被験化合物は
炭酸水素ナトリウム又は炭酸カリウム含有生理
食塩水に溶解したものを使用した。 また、経口での試験は、１〜30mg／Kgの被験
化合物をウレタン麻酔処理の90分前に、予め各
モルモツトに経口投与し、ついでウレタン麻酔
後、当該モルモツトにガラミントリエチオダイ
ド１mg／Kgの静注処置及びロイコトリエン
D₄0.5μg／Kgの頚部静注処置を施し、誘発され
た気道狭窄反応によつてオーバーフローする空
気量を測定することにより行つた。 静脈内及び経口での両試験ともに、ロイコト
リエンD₄は生理食塩水に溶解したものを使用
した。 Ｉ型アレルギー反応に対する薬効は、静脈内
及び経口の両試験ともに、ロイコトリエンD₄
誘発による気道狭窄反応の抑制率が50％となる
に必要な被験化合物の投与量（以下ID₅₀と略
す。ただし、単位は静脈内試験ではμg／Kgで
あり経口試験ではmg／Kgである。）で評価した。
各ID₅₀値は、静脈内試験では20.0〜6000.0μg／
Kg、経口試験では１〜30mg／Kgの各範囲内で選
択した４〜６種類の所定投与量における被験化
合物の抑制率を、以下の計算式： 抑制率（％）＝Ｘ−Ｙ／Ｘ×100 （ここで、Ｘはモルモツトの気道を完全に狭
窄した場合に、オーバーフローする増加空気量
に対するロイコトリエンD₄投与群の増加空気
量の比であり、Ｙはモルモツトの気道を完全に
狭窄した場合にオーバーフローする増加空気量
に対する被験化合物及びロイコトリエンD₄を
共に投与した群の増加空気量の比である。） で算出し、ついでこれを基に作図した用量作用
曲線から求めた。 結果を第２表に示す。同表には、投与量を５
〜10mg／Kgの範囲内で選択した以外は上述の静
脈内試験と同様の方法で求めた化合物TBXの
ID₅₀値を、比較のため併記した。なお、被験化
合物中、実施例１、６及び９の化合物は、静脈
内試験ではそれぞれの実施例におけるａ処理に
より、経口試験ではｂ処理により製造されたも
のをそれぞれ使用した。

【表】 第２表から明白なように、気道狭窄反応に代表
されるロイコトリエンD₄誘発のＩ型アレルギ
ー反応を、本発明化合物［］及びそれぞれの
生理学的に許容される塩は、拮抗的に顕著に抑
制することが認められる。 (iii) 毒性試験 ５週令の雄性ddY系マウス及び雄性SD系ラ
ツトを用い、本発明化合物［］及びそれの生
理学的に許容される塩の代表例における急性毒
性（LD₅₀）を試験した。代表例としては、実
施例１、６及び９の三化合物を選択した。三化
合物ともに、LD₅₀値は、マウスでは経口で
4.0g／Kg以上、静脈内で100mg／Kg以上であつ
た。同じく、ラツトでは経口で4.0g／Kg以上、
静脈内で200mg／Kg以上であつた。 以上に述べた試験管内、生体内及び毒性の各
試験結果から、本発明化合物［］及びそれの
生理学的に許容される塩は、SRS−Ａ起因のＩ
型アレルギー疾患、特に気管支喘息又はアレル
ギー性鼻炎等の治療薬として有用である。ま
た、抗潰瘍薬、抗炎症薬又は虚血性心疾患治療
薬としての応用も可能である。 また、本発明化合物［］及びそれの生理学
的に許容される塩は、これに生理的に無害な固
体又は液体の製剤担体を配合することにより、
薬剤組成物となすことができる。この組成物
は、注射剤、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒
剤、水剤、懸濁剤又は乳剤の形態を採ることが
できる。製剤担体としては、かかる形態に通常
用いられるものであればよく、これには、例え
ば、トウモロコシ澱粉、デキストリン、α、β
もしくはγ−シクロデキストリン、ブドウ糖、
乳糖、シヨ糖、メチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロースカルシウム、結晶セルロー
ス、ステアリン酸マグネシウム、アルギン酸ナ
トリウム、ウイテプソールW35、ウイテプソー
ルE85、ポリビニルアルコールもしくは軽質無
水ケイ酸などの賦形剤、結合剤もしくは崩壊
剤；タルク、ステアリン酸、ワツクス類、ヒド
ロキシプロピルセルロースもしくは硼酸などの
滑沢剤；セラツク、酢酸フタル酸セルロースも
しくはポリビニルアセタルジエチルアミノアセ
テートなどの被覆剤；グリセリン、プロピレン
グリコールもしくはマンニトールなどの溶解補
助剤；ポリオキシエチレンステアレート、ポリ
オキシエチレンセチルアルコールエーテル、ア
ラビアゴムもしくはポリビニルピロリドンなど
の乳化剤もしくは懸濁化剤；もしくはソルビト
ール、ツイーン80、スパン60もしくは油脂類等
の安定化剤；又は各種の溶剤が挙げられる。 上述の薬剤組成物において、本発明化合物
［］又はそれの生理学的に許容される塩の含
有量は、それらの主薬の１日あたりの用量が経
口では0.002〜60mg／Kg、好ましくは0.02〜10
mg／Kg、静注では１〜1000μg／Kg、好ましく
は10〜200μg／Kgになるように設定する。 本発明を参考例、実施例及び製剤例をもつて更
に説明する。 参考例 ９−ブロモメチル−３−シアノー4H−ピリド
［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン1.30g（4.92
ミリモル）、２，４−ジヒドロキシ−３−ｎ−プ
ロピルアセトフエノン0.97g（5.00ミリモル）及び
無水炭酸カリウム0.60gを、メチルエチルケトン
100ml中で45分間加熱還流した。冷後、この反応
液中に析出した結晶を濾取し、これを水洗し、９
−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プ
ロピルフエノキシ）メチル］−３−シアノ−4H−
ピリド［１，２−ａ］ピリジン−４−オン1.10g
（収率59％）を得た。融点は233〜234℃であつた。 ９−ブロモメチル−３−シアノ−4H−ピリド
［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを相応する
化合物［］に変更し、反応モル比、反応溶媒、
温度、時間等の反応条件を若干変更した以外は上
述とほぼ同様に操作し、以下に列記する十八のニ
トリル誘導体［］を収率50〜85％で製造した。 ７−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ
−プロピルフエノキシ）メチル］−３−シアノ−
4H−ピリド［１，２−ａ］ピリジン−４−オン。 ８−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ
−プロピルフエノキシ）メチル］−３−シアノ−
4H−ピリド［１，２−ａ］ピリジン−４−オン。 ９−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ
−プロピルフエノキシ）メチル］−７−ブロモ−
３−シアノ−4H−ピリド［１，２−ａ］ピリジ
ン−４−オン。 ９−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ
−プロピルフエノキシ）メチル］−３−シアノ−
７−メチル−4H−ピリド［１，２−ａ］ピリジ
ン−４−オン。 ９−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ
−プロピルフエノキシ）メチル］−３−シアノ−
4H−ピリド［１，２−ａ］ピリジン−４−オン。 ７−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ
−プロピルフエノキシ）メチル］−３−シアノ−
4H−ピリド［１，２−ａ］ピリジン−４−オン。 ９−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ
−プロピルフエノキシ）メチル］−３−シアノメ
チル−７−メチル−4H−ピリド［１，２−ａ］
ピリジン−４−オン。 ９−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ
−プロピルフエノキシ）メチル］−３−（２−シア
ノエチル）−4H−ピリド［１，２−ａ］ピリジン
−４−オン。 ８−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ
−プロピルフエノキシ）メチル］−３−（２−シア
ノエチル）−4H−ピリド［１，２−ａ］ピリジン
−４−オン。 ９−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ
−プロピルフエノキシ）メチル］−７−ブロモ−
３−（２−シアノエチル）−4H−ピリド［１，２
−ａ］ピリジン−４−オン。 ９−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ
−プロピルフエノキシ）メチル］−８−クロロ−
３−シアノ−4H−ピリド［１，２−ａ］ピリジ
ン−４−オン。 ９−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ
−プロピルフエノキシ）メチル］−３−シアノ−
６−フルオロ−4H−ピリド［１，２−ａ］ピリ
ジン−４−オン。 ７−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ
−プロピルフエノキシ）メチル］−８−クロロ−
３−シアノ−4H−ピリド［１，２−ａ］ピリジ
ン−４−オン。 ９−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ
−プロピルフエノキシ）メチル］−３−シアノ−
８−メチル−4H−ピリド［１，２−ａ］ピリジ
ン−４−オン。 ７−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ
−プロピルフエノキシ）メチル］−８−ブロモ−
３−シアノメチル−4H−ピリド［１，２−ａ］
ピリジン−４−オン。 ８−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ
−プロピルフエノキシ）メチル］−９−クロロ−
３−シアノメチル−4H−ピリド［１，２−ａ］
ピリジン−４−オン。 ９−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ
−プロピルフエノキシ）メチル］−３−（２−シア
ノエチル）−６−フルオロ−4H−ピリド［１，２
−ａ］ピリミジン−４−オン。 ７−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ
−プロピルフエノキシ）メチル］−３−（２−シア
ノエチル）−８−メチル−4H−ピリド［１，２−
ａ］ピリミジン−４−オン。 実施例 １ （ａ処理） ９−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ
−プロピルフエノキシ）メチル］−３−シアノ−
4H−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オ
ン1.00g（2.65ミリモル）、塩化アルミニウム0.97g
（7.27ミリモル）、アジ化ナトリウム1.43g（21.99ミ
リモル）及びテトラヒドロフラン20mlの混合物を
２時間加熱還流した。冷後、この反応液を氷水で
希釈し、希塩酸にて酸性とし、析出物を濾取し
た。この析出物をジメチルホルムアミドで再結晶
し、９−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−
ｎ−プロピルフエノキシ）メチル］−３−（1H−
テトラゾール−５−イル）−4H−ピリド［１，２
−ａ］ピリミジン−４−オンを白色結晶として
0.72g（収率65％）得た。この結晶の融点は269〜
271℃（分解）であつた。 赤外線吸収スペクトル（KBr、cm^-1）： 3240、1680、1625、1270 元素分析値（C₂₁H₂₀N₆O₄として）： 理論値（％）；Ｃ、59.99H、4.80N、19.99 実測値（％）；Ｃ、60.12H、4.71N、19.73 （ｂ処理） ９−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ
−プロピルフエノキシ）メチル］−３−シアノ−
4H−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オ
ン1.00g（2.65ミリモル）、塩化アルミニウム0.97g
（7.27ミリモル）、アジ化ナトリウム1.43g（21.99ミ
リモル）及びテトラヒドロフラン20mlの混合物を
２時間加熱還流した。冷後、この反応液を氷水で
希釈し、希塩酸にて酸性とし、析出物を濾取して
乾燥した。この析出物1.09g（2.59ミリモル）をメ
タノール55mlに懸濁し、これに5.6％水酸化カリ
ウムエタノール溶液3.00ml（2.55ミリモル）を加
えて溶解させ、ついで不溶物を濾別した。得られ
た濾液を冷却し、析出した沈澱物を濾取し、９−
［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロ
ピルフエノキシ）メチル］−３−（1H−テトラゾ
ール−５−イル）−4H−ピリド［１，２−ａ］ピ
リミジン−４−オンカリウム塩を0.88g（収率74
％）得た。更に、同カリウム塩0.88g（1.92ミリモ
ル）を加温下、水180mlに溶解し、これを３規定
塩酸1.23ml（3.69ミリモル）で中和した。生成し
た沈澱物を濾取し、９−［（４−アセチル−３−ヒ
ドロキシ−２−ｎ−プロピルフエノキシ）メチ
ル］−３−（1H−テトラゾール−５−イル）−4H
−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを
白色粉末として0.78g（収率97％）得た。この粉末
の融点は268〜271℃（分解）であり、赤外線吸収
スペクトル及び元素分析値は以下のとおりであつ
た。 赤外線吸収スペクトル（KBr、cm^-1）： 3240、1680、1625、1270 元素分析値（C₂₁H₂₀N₆O₄として）： 理論値（％）；Ｃ、59.99H、4.80N、19.99 実測値（％）；Ｃ、59.95H、4.73N、20.06 上述実施例１のａ処理において、９−［（４−ア
セチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピルフエ
ノキシ）メチル］−３−シアノ−4H−ピリド
［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（2.65ミリ
モル）を対応するニトリル誘導体［］（2.65ミ
リモル）に変更した以外は、当該ａ処理とほぼ同
様に操作し、以下の実施例２〜５の化合物を製造
した。 実施例 ２ ７−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ
−プロピルフエノキシ）メチル］−３−（1H−テ
トラゾール−５−イル）−4H−ピリド［１，２−
ａ］ピリミジン−４−オン。 白色結晶：収量0.19g（収率17％） 融点：256〜260℃（分解；アセトニトリル再結
晶） 赤外線吸収スペクトル（KBr、cm^-1）： 3240、1675、1640、1275 元素分析値（C₂₁H₂₀N₆O₄として）： 理論値（％）；Ｃ、59.99H、4.80N、19.99 実測値（％）；Ｃ、59.72H、4.94N、19.83 実施例 ３ ８−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ
−プロピルフエノキシ）メチル］−３−（1H−テ
トラゾール−５−イル）−4H−ピリド［１，２−
ａ］ピリミジン−４−オン。 白色結晶：収量0.26g（収率23％） 融点：263〜272℃（分解；ジメチルホルムアミド
再結晶） 赤外線吸収スペクトル（KBr、cm^-1）： 3230、1670、1635、1280 元素分析値（C₂₁H₂₀N₆O₄として）： 理論値（％）；Ｃ、59.99H、4.80N、19.99 実測値（％）；Ｃ、59.83H、4.79N、19.86 実施例 ４ ９−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ
−プロピルフエノキシ）メチル］−７−ブロモ−
３−（1H−テトラゾール−５−イル）−4H−ピリ
ド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン。 淡黄色結晶：収量0.12g（収率９％） 融点：240℃（分解；テトラヒドロフラン−メタ
ノール再結晶） 赤外線吸収スペクトル（KBr、cm^-1）： 3235、1700、1620、1275 元素分析値（C₂₁H₁₉BrN₆O₄として）： 理論値（％）；Ｃ、50.51H、3.84N、16.83 実測値（％）；Ｃ、50.56H、3.90N、16.74 実施例 ５ ９−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ
−プロピルフエノキシ）メチル］−７−メチル−
３−（1H−テトラゾール−５−イル）−4H−ピリ
ド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン。 白色結晶：収量0.59g（収率51％） 融点：279〜280℃（分解；ジメチルホルムアミド
再結晶） 赤外線吸収スペクトル（KBr、cm^-1）： 3230、1670、1630、1275 元素分析値（C₂₂H₂₂N₆O₄として）： 理論値（％）；Ｃ、60.82H、5.10N、19.35 実測値（％）；Ｃ、60.98H、5.03N、19.20 実施例 ６ （ａ処理） ９−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ
−プロピルフエノキシ）メチル］−３−シアノメ
チル−4H−ピリド［１，２−ａ］ピリジン−４
−オン1.04g（2.65ミリモル）、塩化アンモニウム
1.00g（18.69ミリモル）、アジ化ナトリウム1.21g
（18.61ミリモル）及びジメチルホルムアミド30ml
の混合物を８時間、100〜110℃で加熱撹拌した。
冷後、この反応液を氷水中に注ぎ、希塩酸にて酸
性とし、析出物を濾取した。この析出物をジメチ
ルホルムアミドで再結晶し、９−［（４−アセチル
−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピルフエノキ
シ）メチル］−３−［（1H−テトラゾール−５−イ
ル）メチル］−4H−ピリド［１，２−ａ］ピリミ
ジン−４−オンを淡黄色結晶として0.55g（収率48
％）得た。この結晶の融点は250〜253℃（分解）
であつた。 赤外線吸収スペクトル（KBr、cm^-1）： 1680、1630、1265 元素分析値（C₂₂H₂₂N₆O₄として）： 理論値（％）；Ｃ、60.82H、5.10N、19.35 実測値（％）；Ｃ、61.05H、5.08N、19.42 （ｂ処理） ９−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ
−プロピルフエノキシ）メチル］−３−シアノ−
4H−ピリド［１，２−ａ］ピリジン−４−オン
1.04g（2.65ミリモル）、塩化アンモニウム1.00g
（18.69ミリモル）、アジ化ナトリウム1.21g（18.61
ミリモル）及びジメチルホルムアミド30mlの混合
物を８時間、100〜110℃で加熱撹拌した。冷後、
この反応液を氷水中に注ぎ、希塩酸にて酸性と
し、析出物を濾取し乾燥した。この析出物1.10g
（2.53ミリモル）をメタノール70mlに懸濁し、4.2
％水酸化ナトリウム水溶液2.30ml（2.30ミリモ
ル）を加えて溶解させた。この溶液中の不溶物を
濾別し、濾液を減圧留去して９−［（４−アセチル
−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピルフエノキ
シ）メチル］−３−［（1H−テトラゾール−５−イ
ル）メチル］−4H−ピリド［１，２−ａ］ピリミ
ジン−４−オン ナトリウム塩を1.05g（収率91
％）得た。更に、同ナトリウム塩1.05g（2.30ミリ
モル）を水260mlに溶解し、３規定塩酸1.50ml
（4.50ミリモル）にて中和した。生成した沈澱物
を濾取乾燥し、９−［（４−アセチル−３−ヒドロ
キシ−２−ｎ−プロピルフエノキシ）メチル］−
３−［（1H−テトラゾール−５−イル）メチル］−
4H−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オ
ンを淡黄色粉末として0.97g（収率97％）得た。こ
の粉末の融点は248〜253℃（分解）であり、赤外
線吸収スペクトル及び元素分析値は以下のとおり
であつた。 赤外線吸収スペクトル（KBr、cm^-1）： 1680、1630、1265 元素分析値（C₂₂H₂₂N₆O₄として）： 理論値（％）；Ｃ、60.82H、5.10N、19.35 実測値（％）；Ｃ、60.56H、5.32N、19.20 上述実施例６のａ処理において、９−［（４−ア
セチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピルフエ
ノキシ）メチル］−３−シアノメチル−4H−ピリ
ド［１，２−ａ］ピリジン−４−オン（2.65ミリ
モル）を対応するニトリル誘導体［］（2.65ミ
リモル）に変更した以外は、当該ａ処理とほぼ同
様に操作し、以下の実施例７及び８の化合物を製
造した。 実施例 ７ ７−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ
−プロピルフエノキシ）メチル］−３−［（1H−テ
トラゾール−５−イル）メチル］−4H−ピリド
［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン。 淡黄色結晶：収量0.44g（収率38％） 融点：228〜232℃（分解；酢酸再結晶） 赤外線吸収スペクトル（KBr、cm^-1）： 1675、1635、1275 元素分析値（C₂₂H₂₂N₆O₄として）： 理論値（％）；Ｃ、60.82H、5.10N、19.35 実測値（％）；Ｃ、60.80H、5.18N、19.30 実施例 ８ ９−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ
−プロピルフエノキシ）メチル］−７−メチル−
３−［（1H−テトラゾール−５−イル）メチル］
4H−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オ
ン。 白色結晶：収量0.62g（収率52％） 融点：234〜238℃（分解；ジメチルホルムアミド
再結晶） 赤外線吸収スペクトル（KBr、cm^-1）： 1670、1625、1265 元素分析値（C₂₃H₂₄N₆O₄として）： 理論値（％）；Ｃ、61.59H、5.39N、18.74 実測値（％）；Ｃ、61.76H、5.31N、18.96 実施例 ９ （ａ処理） ９−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ
−プロピルフエノキシ）メチル］−３−（２−シア
ノエチル）−4H−ピリド［１，２−ａ］ピリジン
−４−オン1.07g（2.65ミリモル）、塩化アルミニ
ウム1.76g（13.20ミリモル）、アジ化ナトリウム
2.57g（39.53ミリモル）及びテトラヒドロフラン
45mlの混合物を23時間加熱還流した。冷後、この
反応液を氷水中に注ぎ、希塩酸にて酸性とし、析
出物を濾取した。この析出物をアセトニトリルで
再結晶し、９−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ
−２−ｎ−プロピルフエノキシ）メチル］−３−
［２−1H−テトラゾール−５−イル）エチル］−
4H−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オ
ンを白色結晶として0.70g（収率59％）得た。この
結晶の融点は238〜239℃（分解）であつた。 赤外線吸収スペクトル（KBr、cm^-1）： 1670、1620、1270 元素分析値（C₂₃H₂₄N₆O₄として）： 理論値（％）；Ｃ、61.59H、5.39N、18.74 実測値（％）；Ｃ、61.64H、5.30N、18.76 （ｂ処理） ９−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ
−プロピルフエノキシ）メチル］−３−（２−シア
ノエチル）−4H−ピリド［１，２−ａ］ピリミジ
ン−４−オン1.07g（2.65ミリモル）、塩化アルミ
ニウム1.76g（13.20ミリモル）、アジ化ナトリウム
2.57g（39.53ミリモル）及びテトラヒドロフラン
45mlの混合物を23時間加熱還流した。冷後、この
反応液を氷水中に注ぎ、希塩酸にて酸性とし、析
出物を濾取し乾燥した。この析出物1.14g（2.54ミ
リモル）を水250mlに懸濁し、これに5.6％水酸化
カリウム水溶液2.69ml（2.29ミリモル）を加えて
溶解させた。この溶液中の不溶物を濾別したのち
濾液を凍結乾燥し、９−［（４−アセチル−３−ヒ
ドロキシ−２−ｎ−プロピルフエノキシ）メチ
ル］−３−［２−（1H−テトラゾール−５−イル）
エチル］−4H−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン
−４−オン カリウム塩を1.11g（収率90％）得
た。更に、同カリウム塩1.11g（2.28ミリモル）を
水250mlに溶解し、３規定塩酸1.50ml（4.50ミリ
モル）にて中和した。生成した沈澱物を濾取乾燥
し、９−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−
ｎ−プロピルフエノキシ）メチル］−３−［２−
（1H−テトラゾール−５−イル）エチル］−4H−
ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを白
色粉末として1.00g（収率98％）得た。この粉末の
融点は236〜239℃（分解）であり、赤外線吸収ス
ペクトル及び元素分析値は以下のとおりであつ
た。 赤外線吸収スペクトル（KBr、cm^-1）： 1670、1620、1270 元素分析値（C₂₃H₂₄N₆O₄として）： 理論値（％）；Ｃ、61.59H、5.39N、18.74 実測値（％）；Ｃ、61.32H、5.51N、18.63 上述実施例９のａ処理において、９−［（４−ア
セチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピルフエ
ノキシ）メチル］−３−（２−シアノエチル）−4H
−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
（2.65ミリモル）を対応するニトリル誘導体［］
（2.65ミリモル）に変更した以外は、当該ａ処理
とほぼ同様に操作し、以下の実施例10及び11の化
合物を製造した。 実施例 10 ８−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ
−プロピルフエノキシ）メチル］−３−［２−（1H
−テトラゾール−５−イル）エチル］−4H−ピリ
ド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン。 白色結晶：収量0.49g（収率36％） 融点：226〜230℃（分解；ジメチルホルムアミド
再結晶） 赤外線吸収スペクトル（KBr、cm^-1）： 1675、1620、1265 元素分析値（C₂₃H₂₄N₆O₄として）： 理論値（％）；Ｃ、61.59H、5.39N、18.74 実測値（％）；Ｃ、61.32H、5.48N、18.63 実施例 11 ９−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ
−プロピルフエノキシ）メチル］−７−ブロモ−
３−［２−（1H−テトラゾール−５−イル）エチ
ル］−4H−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４
−オン。 淡黄色結晶：収量0.25g（収率18％） 融点：220〜223℃（分解；アセトニトリル再結
晶） 赤外線吸収スペクトル（KBr、cm^-1）： 1680、1630、1275 元素分析値（C₂₃H₂₃BrN₆O₄として）： 理論値（％）；Ｃ、52.38H、4.40N、15.94 実測値（％）；Ｃ、52.43H、4.38N、16.04 実施例 12 ９−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ
−プロピルフエノキシ）メチル］−３−（1H−テ
トラゾール−５−イル）−4H−ピリド［１，２−
ａ］ピリミジン−４−オン1.00g（2.38ミリモル）
をメタノール50mlに懸濁し、これに5.6％水酸化
カリウムエタノール溶液2.75ml（2.34ミリモル）
を加えて溶解させた。この溶液中の不溶物を濾別
し、濾液を冷却した。ついで析出した沈澱物を濾
取して９−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２
−ｎ−プロピルフエノキシ）メチル］−３−（1H
−テトラゾール−５−イル）−4H−ピリド［１，
２−ａ］ピリミジン−４−オンカリウム塩を淡黄
色粉末として0.81g（収率74％）得た。 赤外線吸収スペクトル（KBr、cm^-1）： 1675、1625、1275 元素分析値（C₂₁H₁₉KN₆O₄として）： 理論値（％）；Ｃ、55.00H、4.18N、18.33 実測値（％）；Ｃ、54.89H、4.23N、18.17 実施例 13 ９−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ
−プロピルフエノキシ）メチル］−３−［２−（1H
−テトラゾール−５−イル）エチル］−4H−ピリ
ド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン1.00g
（2.23ミリモル）を水200mlに懸濁し、これに5.6
％水酸化カリウム水溶液2.62ml（2.23ミリモル）
を加えて溶解させた。この溶液中の不溶物を濾別
し、濾液を凍結乾燥し、９−［（４−アセチル−３
−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピルフエノキシ）メ
チル］−３−［２−（1H−テトラゾール−５−イ
ル）エチル］−4H−ピリド［１，２−ａ］ピリミ
ジン−４−オン カリウム塩を淡黄色粉末として
1.06g（収率98％）得た。 赤外線吸収スペクトル（KBr、cm^-1）： 1670、1620、1275 元素分析値（C₂₃H₂₃KN₆O₄として）： 理論値（％）；Ｃ、56.77H、4.76N、17.28 実測値（％）；Ｃ、56.61H、4.63N、17.16 そのほか、上述の実施例１、６、９又は13に準
じて以下に列記する九化合物も製造した。 ９−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ
−プロピルフエノキシ）メチル］−８−クロロ−
３−（1H−テトラゾール−５−イル）−4H−ピリ
ド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン。 ９−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ
−プロピルフエノキシ）メチル］−６−フルオロ
−３−（1H−テトラゾール−５−イル）−4H−ピ
リド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン。 ７−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ
−プロピルフエノキシ）メチル］−８−クロロ−
３−（1H−テトラゾール−５−イル）−4H−ピリ
ド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン。 ９−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ
−プロピルフエノキシ）メチル］−８−メチル−
３−（1H−テトラゾール−５−イル）−4H−ピリ
ド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン。 ７−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ
−プロピルフエノキシ）メチル］−８−ブロモ−
３−（1H−テトラゾール−５−イル）メチル］−
4H−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オ
ン。 ８−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ
−プロピルフエノキシ）メチル］−９−クロロ−
３−（1H−テトラゾール−５−イル）メチル］−
4H−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オ
ン。 ９−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ
−プロピルフエノキシ）メチル］−６−フルオロ
−３−［２−（1H−テトラゾール−５−イル）エ
チル］−4H−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−
４−オン。 ７−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ
−プロピルフエノキシ）メチル］−８−メチル−
３−［２−（1H−テトラゾール−５−イル）エチ
ル］−4H−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４
−オン。 ９−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ
−プロピルフエノキシ）メチル］−３−［（1H−テ
トラゾール−５−イル）メチル］−4H−ピリド
［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン ナトリウ
ム塩。 製剤例 １（錠剤） 重量（％） (1) 実施例１の化合物（ｂ処理） 10.0 (2) 乳糖 56.0 (3) トウモロコシ澱粉 15.0 (4) 結晶セルロール 15.0 (5) ヒドロキシプロピルセルロース 3.0(6) ステアリン酸マグネシウム 1.0 100.0 上述の(1)〜(5)を混合し、水を添加して造粒し、
ついで乾燥した。得られた顆粒を整粒したのち、
(6)を加えて混合し、これを圧縮成形して１錠100
mgの錠剤を調整した。主薬の実施例１の化合物
を、実施例６及び９の化合物（ともにｂ処理）に
変更した以外は上述と同様に操作し、各化合物ご
との錠剤も調製した。 製剤例 ２（カプセル剤） 重量（％） (1) 実施例９の化合物（ｂ処理） 10.0 (2) 乳糖 65.0 (3) トウモロコシ澱粉 20.0 (4) ヒドロキシプロピルセルロース 3.0 (5) 軽質無水ケイ酸 0.5(6) ステアリン酸マグネシウム 1.0 100.0 常法に従つて、上述の成分を混和して顆粒とし
た。これをカプセルに充填し、１個100mgのカプ
セル剤を調製した。主薬の実施例９の化合物を、
実施例１及び６の化合物（ともにｂ処理）に変更
した以外は上述と同様に操作し、各化合物ごとの
カプセル剤も調製した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、Ｒは水素原子、ハロゲン原子又はメチ
   ル基を表わし、ｎは０、１又は２を表わす。） で示されるピリド［１，２−ａ］ピリミジン誘導
   体又はそれの生理学的に許容される塩。 ２ ９−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−
   ｎ−プロピルフエノキシ）メチル］−３−（1H−
   テトラゾール−５−イル）−4H−ピリド［１，２
   −ａ］ピリミジン−４−オン、 ７−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ
   −プロピルフエノキシ）メチル］−３−（1H−テ
   トラゾール−５−イル）−4H−ピリド［１，２−
   ａ］ピリミジン−４−オン、 ８−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ
   −プロピルフエノキシ）メチル］−３−（1H−テ
   トラゾール−５−イル）−4H−ピリド［１，２−
   ａ］ピリミジン−４−オン、 ９−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ
   −プロピルフエノキシ）メチル］−７−ブロモ−
   ３−（1H−テトラゾール−５−イル）−4H−ピリ
   ド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、 ９−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ
   −プロピルフエノキシ）メチル］−７−メチル−
   ３−（1H−テトラゾール−５−イル）−4H−ピリ
   ド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、 ９−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ
   −プロピルフエノキシ）メチル］−３−［（1H−テ
   トラゾール−５−イル）メチル］−4H−ピリド
   ［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、 ７−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ
   −プロピルフエノキシ）メチル］−３−［（1H−テ
   トラゾール−５−イル）メチル］−4H−ピリド
   ［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、 ９−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ
   −プロピルフエノキシ）メチル］−７−メチル−
   ３−［（1H−テトラゾール−５−イル）メチル］−
   4H−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オ
   ン、 ９−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ
   −プロピルフエノキシ）メチル］−３−［２−（1H
   −テトラゾール−５−イル）エチル］−4H−ピリ
   ド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、 ８−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ
   −プロピルフエノキシ）メチル］−３−［２−（1H
   −テトラゾール−５−イル）エチル］−4H−ピリ
   ド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン又は９−
   ［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロ
   ピルフエノキシ）メチル］−７−ブロモ−３−［２
   −（1H−テトラゾール−５−イル）エチル］−4H
   −ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの
   いずれかである特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ３ 生理学的に許容される塩が、カリウム塩又は
   ナトリウム塩である特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 ４ ９−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−
   ｎ−プロピルフエノキシ）メチル］−３−（1H−
   テトラゾール−５−イル）−4H−ピリド［１，２
   −ａ］ピリミジン−４−オン カリウム塩又は９
   −［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プ
   ロピルフエノキシ）メチル］−３−［２−（1H−テ
   トラゾール−５−イル）エチル］−4H−ピリド
   ［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン カリウム
   塩のいずれかである特許請求の範囲第３項記載の
   化合物。 ５ 一般式 （式中、Ｒは水素原子、ハロゲン原子又はメチ
   ル基を表わし、ｎは０、１又は２を表わす。） で示されるニトリル誘導体と、アジ化水素酸又は
   その塩とを反応させ、ついで必要に応じて造塩処
   理することを特徴とする一般式 （式中、Ｒ及びｎは前記と同意義である。） で示されるピリド［１，２−ａ］ピリミジン誘導
   体又はそれの生理学的に許容される塩の製造法。 ６ アジ化水素酸塩が、アジ化ナトリウムと塩化
   アルミニウム又は塩化アンモニウムとを組合わ
   せ、反応系内でアジ化アルミニウム又はアジ化ア
   ンモニウムに変換したものである特許請求の範囲
   第５項記載の製造法。 ７ 造塩処理を水酸化カリウム又は水酸化ナトリ
   ウムを用いて行う特許請求の範囲第５項又は第６
   項記載の製造法。 ８ 一般式 （式中、Ｒは水素原子、ハロゲン原子又はメチ
   ル基を表わし、ｎは０、１又は２を表わす。） で示されるピリド［１，２−ａ］ピリミジン誘導
   体又はそれの生理学的に許容される塩を有効成分
   として含有することを特徴とするアレルギー疾患
   治療薬。 ９ アレルギー疾患が気管支喘息又はアレルギー
   性鼻炎である特許請求の範囲第８項記載の治療
   薬。 １０ 有効成分が９−［（４−アセチル−３−ヒド
   ロキシ−２−ｎ−プロピルフエノキシ）メチル］
   −３−（1H−テトラゾール−５−イル）−4H−ピ
   リド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、 ９−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ
   −プロピルフエノキシ）メチル］−３−［（1H−テ
   トラゾール−５−イル）メチル］−4H−ピリド
   ［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンもしくは９
   −［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プ
   ロピルフエノキシ）メチル］−３−［２−（1H−テ
   トラゾール−５−イル）エチル］−4H−ピリド
   ［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン又はこれら
   のカリウム塩のいずれかである特許請求の範囲第
   ８項又は第９項記載の治療薬。