JPH037678B2 - - Google Patents
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- JPH037678B2 JPH037678B2 JP58004066A JP406683A JPH037678B2 JP H037678 B2 JPH037678 B2 JP H037678B2 JP 58004066 A JP58004066 A JP 58004066A JP 406683 A JP406683 A JP 406683A JP H037678 B2 JPH037678 B2 JP H037678B2
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- steroid
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J21/005—Ketals
- C07J21/006—Ketals at position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は７−ブロム−Δ5−ステロイドを有機
溶媒中で塩基の存在において脱ヒドロ臭素化する
ことによつて一般式： （式中、Ｒは水素原子、C1〜C4アルカノール
で任意にエーテル化したまたはC1〜C4でアルカ
ンカルボン酸で任意にエステル化したヒドロキシ
基、C1〜C4アルカノールで任意にケタル化した
（ketalized）C2〜C5ヒドロノイル基、または１ま
たは２個以上の弗素原子で任意に置換した側鎖ま
たは非側鎖の飽和または不飽和C1〜C10ヒドロカ
ルビル基、またはC1〜C4アルカノールで任意に
エーテル化したまたはC1〜C4アルカン カルボ
ン酸で任意にエステル化したヒドロキシ基を示
し、およびR1，R2およびR3は互いに同一かまた
は異にする水素原子またはC1〜C4アルカノール
で任意にエーテル化したまたはC1〜C4アルカン
カルボン酸で任意にエステル化したヒドロキシ基
を示し、またはR1およびR2は共にC2〜C4アルキ
レン ジオキシ基を形成する）で表わされるΔ5,7
−ステロイド、特に７−デヒドロステロール化合
物を製造する方法に関する。 一般に、多くのステロイドおよびステロイドか
ら誘導された多くの化合物が興味ある生物学的活
性を有することは知られている。例えば、ビタミ
ンD3またはヒドロキシル化ビタミンD3の如きビ
タミンＤ化合物はカルシウムの代謝の役割を演ず
る場合に用いることができる。このために、自然
界に生ずる材料からこれらの生物学的活性な化合
物を合成する可能性は極めて重要なことであり、
30年以上にわたり研究されている。 ステロイドから誘導されたこれらの生物学的活
性なステロイドまたは化合物の生成における重要
な中間生成物はΔ5,7−ステロイドである。通常、
これらの５，７−ジエン ステロイドはΔ5−ス
テロイド構造を有する化合物から合成される。こ
のΔ5−ステロイド構造は自然界に生ずる多くの
ステロイドに存在している。多量に自然界に生ず
る１例のステロイドはコレステロールである。し
かし、Δ5−ステロイドの７−位に二重結合を選
択的に導入することはこの技術分野において多く
の研究課題とされている。この反応において、第
１の反応工程はΔ5−ステロイド分子のアリル位
置（allylic place）に臭素原子を、例えばＮ−ブ
ロムサクシンイミドまたはジブロム−ジメチルヒ
ダトインによつて導入し；所望の７−ブロム−
Δ5−ステロイドを高収量で生成する。しかしな
がら、次の脱ヒドロ臭素化
（dehydrobromination）において、通常２種類の
異性体、すなわち、所望のΔ5,7−ステロイドのほ
かに異性４，６−ジエンを生ずる。更に、トリエ
ンがしばしば汚染物質として反応混合物に存在す
る。例えば、亜リン酸トリメチルを脱ヒドロ臭素
化剤として用いる場合に所望の５，７−ジエンを
55.8％の含有量で存在する生成物を93％の収率で
得ることが知られている（ヘルベテカ チミカ
アクタ（Helvetica Chimica Acta）41，70
（1958））。しばしば使用される他の脱ヒドロ臭素
化剤としては、例えばｓ−コリジンの如き有機塩
基であり、ハンガリー特許第141005号明細書には
ｓ−コリジンの存在下で51％の所望の５，７−ジ
オンを含有する脱ヒドロ臭素化生成物が36％収率
で得られることが記載されている。 ドイツ特許第1154466号明細書には１，３，２
−ジオキサホスホランを脱ヒドロ臭素化剤とし、
80〜100％の所望の５，７−ジエンを含有する生
成物を53〜60％の収率で得ることが記載されてい
る。また、４，６−ジエン異性体の生成を完全に
避けるようにした７−デヒドロコレステロールの
新らしい合成方法がジヤーナル オブ オルガニ
ツク ケミストリー（J.Org.Chem）46，130−
32，1981に記載されている。この方法では平衡後
７−ブロムコレステロール エステルがベンゼン
チオールによつて相当する硫化フエニルに転化
し、この硫化フエニルを塩基としてトリエチル
アミンの存在下でペルオキシ酸によりスルホキシ
ドに酸化した後４，６−ジエン異性体で汚染され
ない所望の７−ヒドロコレステロールエステルを
53％収率で得られている。この脱ヒドロ臭素化は
所望の５，７−ジエンを選択的に生成するけれど
も、収率が満足できる程度でなく、しかも硫化物
およびスルホキシドの２つの余分の反応工程を含
む欠点がある。 また、ドイツ特許出願第2547199号明細書には
７−ブロム化合物を先づ酸化セレンに酸化する７
−セレニドに転化し、しかる後に酸化セレンを分
解除去（splitting off）しながら所望のΔ5,7−ス
テロイドを生成することが記載されている。この
方法はスルホキシドを経る上記方法と同様の欠点
を有している。更に、７−位の炭素原子にトシル
ヒドラゾンを経て行う他の合成方法が「ヘルベテ
カチミカアクタ，64，915（1981）に記載されてい
る。ヒドラゾンを７−ケト化合物から生成し、こ
の７−ケト化合物はΔ−ステロイドをクロム酸錯
体で酸化して得ている。このようにして生成した
トシルヒドラゾンを適当な塩基、例えば水素化リ
チウムで処理するとによつて所望のΔ5,7−ジエン
を純粋状態で得ている。この方法ではΔ4,6−ジエ
ンを生成しないけれども、多くの反応工程を必要
とし、かつ合成が複雑である多くの欠点を有す
る。 本発明においては、７−ブロム−Δ−ステロイ
ドを塩基の存在下で脱ヒドロ臭素化する場合に、
塩基として弗化物を用いるときにΔ5,7−ステロイ
ドが極めて純粋状態で、かつ驚くべきほど高い収
率で得られることを見出した。この目的のために
適当な弗化物はアルカリ金属弗化物またはアルカ
リ土類金属弗化物、特に弗化テトラ（ヒドロカル
ビル）アンモニウム（tetre（hydrocardyl）
ammonium fluoride）を挙げることができ、か
かる弗化テトラ（ヒドロカルビル）アンモニウム
においてヒドロカルビル基は１〜15個の炭素原子
を有し、適当なヒドロカルビル基としては例えば
１〜12個の炭素原子を有するアルキル基およびベ
ンジル基である。 必要に応じて、有機塩基、例えばｓ−コリジン
の如きアミンを酸結合剤として反応混合物に存在
させることができる。 脱離反応に対して弗化テトラアルキルアンモニ
ウム（tetraalkyl ammonium fluoride）を用い
ることが知られている。例えば、「ジヤーナル
オブ ザ アメリカン ケミカル ソサエテイ」
97，2477〜81，1975年４月30日には弗化テトラア
ルキルアンモニウム、臭化テトラアルキルアンモ
ニウムおよびカリウムアルコキシドを塩基として
用いた第二臭化アルキルの脱離反応が記載されて
いる。しかしながら、この文献にはΔ5,7−ステロ
イドの生成に弗化テトラアルキルアンモニウムを
用いる場合に驚くべきほど高い収率および選択性
について記載されていない。これに対して、上記
文献から弗化テトラアルキルアンモニウムおよび
臭化テトラアルキルアンモニウムは互いに選択性
に関して僅かに相違しており、例えば４−メチル
−２−ペンチルブロミドから高収量の４−メチル
−２−ペンテンに加えて少量の異性４−メチル−
１−ペンテンが生成する。この事は７−ブロム−
Δ5−ステロイドの脱ヒドロ臭素化における場合
と全く異なることである。例えば、異性４，６−
ジエンがテトラヒドロフランにおいて臭化テトラ
ブチルアンモニウムの存在で7α−ブロムコレス
テロールから93％収率で得られるのに対して、弗
化テトラブチルアンモニウムの存在で同じ臭化物
が所望のΔ5,7−ステロイドに定量的に転化する。 最良の結果を得るために、１〜６個の炭素原子
のアルキル基を有する弗化テトラアルキルを塩基
として用いるのが好ましい。これらの化合物のう
ち、弗化テトラブチルアンモニウムが特に適当で
ある。 使用する弗化物が殆んど無水状態である場合、
すなわち弗化物のグラム分子当り２グラム分子以
下の水からなる場合には、特に所望の５，７−ジ
エン異性体に対する脱ヒドロ臭素化反応を容易に
実施しうることを確めた。弗化テトラ（ヒドロカ
ルビル）アンモニウムを用いる場合には、その水
含有量は凍結乾燥によつて所望値にすることがで
き、凍結乾燥後の弗化テトラ（ヒドロカルビル）
アンモニウムによつて最良の結果を得ることがで
きる。弗化物は、例えばイオン交換樹脂にまたは
シリカゲルに結合させて、またはクラウンエーテ
ルまたはクリプテートとの錯体の状態で用いるこ
とができる。前者の交換樹脂またはシリカゲルに
結合させて用いる場合にはかかる弗化物を用いる
ときに良好な結果が得られる。 脱ヒドロ臭素化反応は中性溶媒中で弗化物の存
在下で行うのが好ましく、かかる中性溶媒として
はテトラヒドロフラン、トルエン、ジメチルホル
ムアミド、アセトン、これらのうちの２種類の溶
媒の混合物およびこれらのうちの１種類の溶媒と
６〜８個の炭素原子を有するアルカンとの混合物
からなる群から選択するのが好ましい。テトラヒ
ドロフラン、またはテトラヒドロフランとヘキサ
ンまたはヘプタンとの混合物を溶媒として用いる
場合に良好な結果が得られる。 脱ヒドロ臭素化反応を行う温度は特に臨界的で
ないが、通常使用する溶媒の沸点によつて−10℃
〜120℃の範囲である。脱ヒドロ臭素化反応を溶
媒としてテトラヒドロフラン中でまたはテトラヒ
ドロフランとヘキサンまたはヘプタンとの混合物
中で行う場合には、反応温度を20〜70℃の範囲に
選択するのが好ましく、特に約25℃の温度が好ま
しい。 出発材料、すなわち、７−ブロム−Δ5−ステ
ロイドの化学量論的純度は選択的脱ヒドロ臭素化
における１つのフアクターである。純粋結晶質
7α−ブロム−Δ5−ステロイドは純粋Δ5,7−ジエン
異性体の良好な収率を与え、この場合100％収率
が定量的転化によつて達成することができる。
Δ5−ステロイドの上述するアリル系臭素化
（allylic bromination）において、相当の分量、
例えば40〜50％のβ−エピマーからなる工業的７
−ブロム−Δ5−ステロイドが得られる。この混
合物においてC7−エピマーはNMR−分光分析に
より、または上記ジヤーナルオブオルガニツクケ
ミストリー46，1030〜32（1981）に記載されてい
るように7α−および7β−硫化フエニルのそれぞ
れにより互いに区別することができる。C7−エ
ピマー混合物における7α−エピマーの含有量は
上記文献に記載されているように目的のために適
当な条件において混合物を平衡にさせることによ
つて、例えば過剰の臭化リチウムによつて高める
ことができる。しかしながら、また所望のエピマ
ー化がすでに極めて少量のアルカリ金属臭化物、
アルカリ土類金属臭化物または臭化アンモニウ
ム、好ましくは臭化テトラアルキルアンモニウム
の形態の如き臭化物イオンの存在で生じているこ
とを確めた。この目的のために適当な条件すなわ
ち、約０〜30℃の好適な反応温度および中性溶
媒、好ましくは脱ヒドロ臭素化を行う同じ溶媒に
おいて、α−エピマーが少なくとも85％存在する
混合物を7α−および7β−エピマーの工業的混合
物から該エピマー混合物に対し0.1〜５モル％、
好ましくは約１モル％の臭化物の存在で数時間の
うちに得ることができる。この混合物を脱ヒドロ
臭素化反応において出発材料として用いる場合に
は、所望のΔ5,7−ステロイドが良好な選択性にお
いて生成する。必要に応じて、7α−エピマーは
適当な有機溶媒、好ましくはアセトンから結晶化
により純粋でおよび結晶状態で単離することがで
きる。溶媒、例えばテトラヒドロフランに貯蔵し
た場合にはかようにして得られた純粋7α−エピ
マーはエピマー化が始まり平衡状態において約８
％のβ−エピマーが存在する。 次に、本発明を例について説明する。 例 (a) 純粋7α−ブロムコレステロールアセテート
の製造 16.3ｇのジブロムジメチルヒダントインを、
42.8ｇのコレステロールアセテートを300mlの石
油エーテル（40〜60℃）に溶解した溶液に添加し
た。反応混合物を十分に撹拌しながら１時間にわ
たり還流させた。冷却後、固形物（ジメチルヒダ
ントイン）を別し、溶媒を液から減圧下で留
去した。痕跡量の溶媒を除去するために、100ml
のアセトンを添加し、しかる後に、溶液を再び減
圧下で蒸発した。残留物を50mlのアセトンから再
結晶し、α−エピマーを０℃で晶出した。アセト
ンから３回再結晶した後、融点113.9〜115.6℃の
純粋7α−ブロムコレステロールアセテート12.6ｇ
を得、この得られたアセテートは臭素含有量およ
びNMRスペクトルにより100％純粋であること
も確めた。 (b) ７−デヒドロコレステロールアセテートの製
造 上記(a)において得た純粋7α−ブロムコレステ
ロールアセテート507.6mgを５mlの無水テトラヒ
ドロフランに溶解した。この溶液に25℃でモル当
り１モルの結晶水を含有する1.0ｇの弗化テトラ
ブチルアンモニウムを５mlの無水テトラヒドロフ
ランに溶解した溶液を添加し、次いで20〜25℃で
60分間撹拌した後10mlの石油エーテル（40〜60
℃）を添加した。１モル結晶水を含有する弗化テ
トラブチルアンモニウムを10％水溶液の凍結乾燥
によつて得た。反応混合物を10mlの水で３回洗浄
した後、有機層を蒸発乾固し100％（UV）の７
−デヒドロコレステロールアセテート含有量の乾
燥物質426mg（100％）を得た。この最終生成物を
エタノールから再結晶し、融点128〜129℃の白色
結晶材料400mgを得た。最終結晶生成物はUV−
吸収スペクトルおよびNMRスペクトルにより
100％純粋のΔ5,7−コレスタジオールアセテート
であることを確めた。 必要に応じて250mgのｓ−コリジンを酸結合剤
として添加した場合には、次表に示す試験結果か
ら７−デヒドロコレステロールアセテートを得
た。しかしながら、使用した弗化物は表に特に記
載しない限り空真で乾燥した。この表において
Bu4NF，Et4NF，THEおよびDMFはそれぞれ
弗化テトラブチルアンモニウム、弗化テトラエチ
ルアンモニウム、テトラヒドロフランおよびジメ
チルヤルムアミドを示す。
溶媒中で塩基の存在において脱ヒドロ臭素化する
ことによつて一般式： （式中、Ｒは水素原子、C1〜C4アルカノール
で任意にエーテル化したまたはC1〜C4でアルカ
ンカルボン酸で任意にエステル化したヒドロキシ
基、C1〜C4アルカノールで任意にケタル化した
（ketalized）C2〜C5ヒドロノイル基、または１ま
たは２個以上の弗素原子で任意に置換した側鎖ま
たは非側鎖の飽和または不飽和C1〜C10ヒドロカ
ルビル基、またはC1〜C4アルカノールで任意に
エーテル化したまたはC1〜C4アルカン カルボ
ン酸で任意にエステル化したヒドロキシ基を示
し、およびR1，R2およびR3は互いに同一かまた
は異にする水素原子またはC1〜C4アルカノール
で任意にエーテル化したまたはC1〜C4アルカン
カルボン酸で任意にエステル化したヒドロキシ基
を示し、またはR1およびR2は共にC2〜C4アルキ
レン ジオキシ基を形成する）で表わされるΔ5,7
−ステロイド、特に７−デヒドロステロール化合
物を製造する方法に関する。 一般に、多くのステロイドおよびステロイドか
ら誘導された多くの化合物が興味ある生物学的活
性を有することは知られている。例えば、ビタミ
ンD3またはヒドロキシル化ビタミンD3の如きビ
タミンＤ化合物はカルシウムの代謝の役割を演ず
る場合に用いることができる。このために、自然
界に生ずる材料からこれらの生物学的活性な化合
物を合成する可能性は極めて重要なことであり、
30年以上にわたり研究されている。 ステロイドから誘導されたこれらの生物学的活
性なステロイドまたは化合物の生成における重要
な中間生成物はΔ5,7−ステロイドである。通常、
これらの５，７−ジエン ステロイドはΔ5−ス
テロイド構造を有する化合物から合成される。こ
のΔ5−ステロイド構造は自然界に生ずる多くの
ステロイドに存在している。多量に自然界に生ず
る１例のステロイドはコレステロールである。し
かし、Δ5−ステロイドの７−位に二重結合を選
択的に導入することはこの技術分野において多く
の研究課題とされている。この反応において、第
１の反応工程はΔ5−ステロイド分子のアリル位
置（allylic place）に臭素原子を、例えばＮ−ブ
ロムサクシンイミドまたはジブロム−ジメチルヒ
ダトインによつて導入し；所望の７−ブロム−
Δ5−ステロイドを高収量で生成する。しかしな
がら、次の脱ヒドロ臭素化
（dehydrobromination）において、通常２種類の
異性体、すなわち、所望のΔ5,7−ステロイドのほ
かに異性４，６−ジエンを生ずる。更に、トリエ
ンがしばしば汚染物質として反応混合物に存在す
る。例えば、亜リン酸トリメチルを脱ヒドロ臭素
化剤として用いる場合に所望の５，７−ジエンを
55.8％の含有量で存在する生成物を93％の収率で
得ることが知られている（ヘルベテカ チミカ
アクタ（Helvetica Chimica Acta）41，70
（1958））。しばしば使用される他の脱ヒドロ臭素
化剤としては、例えばｓ−コリジンの如き有機塩
基であり、ハンガリー特許第141005号明細書には
ｓ−コリジンの存在下で51％の所望の５，７−ジ
オンを含有する脱ヒドロ臭素化生成物が36％収率
で得られることが記載されている。 ドイツ特許第1154466号明細書には１，３，２
−ジオキサホスホランを脱ヒドロ臭素化剤とし、
80〜100％の所望の５，７−ジエンを含有する生
成物を53〜60％の収率で得ることが記載されてい
る。また、４，６−ジエン異性体の生成を完全に
避けるようにした７−デヒドロコレステロールの
新らしい合成方法がジヤーナル オブ オルガニ
ツク ケミストリー（J.Org.Chem）46，130−
32，1981に記載されている。この方法では平衡後
７−ブロムコレステロール エステルがベンゼン
チオールによつて相当する硫化フエニルに転化
し、この硫化フエニルを塩基としてトリエチル
アミンの存在下でペルオキシ酸によりスルホキシ
ドに酸化した後４，６−ジエン異性体で汚染され
ない所望の７−ヒドロコレステロールエステルを
53％収率で得られている。この脱ヒドロ臭素化は
所望の５，７−ジエンを選択的に生成するけれど
も、収率が満足できる程度でなく、しかも硫化物
およびスルホキシドの２つの余分の反応工程を含
む欠点がある。 また、ドイツ特許出願第2547199号明細書には
７−ブロム化合物を先づ酸化セレンに酸化する７
−セレニドに転化し、しかる後に酸化セレンを分
解除去（splitting off）しながら所望のΔ5,7−ス
テロイドを生成することが記載されている。この
方法はスルホキシドを経る上記方法と同様の欠点
を有している。更に、７−位の炭素原子にトシル
ヒドラゾンを経て行う他の合成方法が「ヘルベテ
カチミカアクタ，64，915（1981）に記載されてい
る。ヒドラゾンを７−ケト化合物から生成し、こ
の７−ケト化合物はΔ−ステロイドをクロム酸錯
体で酸化して得ている。このようにして生成した
トシルヒドラゾンを適当な塩基、例えば水素化リ
チウムで処理するとによつて所望のΔ5,7−ジエン
を純粋状態で得ている。この方法ではΔ4,6−ジエ
ンを生成しないけれども、多くの反応工程を必要
とし、かつ合成が複雑である多くの欠点を有す
る。 本発明においては、７−ブロム−Δ−ステロイ
ドを塩基の存在下で脱ヒドロ臭素化する場合に、
塩基として弗化物を用いるときにΔ5,7−ステロイ
ドが極めて純粋状態で、かつ驚くべきほど高い収
率で得られることを見出した。この目的のために
適当な弗化物はアルカリ金属弗化物またはアルカ
リ土類金属弗化物、特に弗化テトラ（ヒドロカル
ビル）アンモニウム（tetre（hydrocardyl）
ammonium fluoride）を挙げることができ、か
かる弗化テトラ（ヒドロカルビル）アンモニウム
においてヒドロカルビル基は１〜15個の炭素原子
を有し、適当なヒドロカルビル基としては例えば
１〜12個の炭素原子を有するアルキル基およびベ
ンジル基である。 必要に応じて、有機塩基、例えばｓ−コリジン
の如きアミンを酸結合剤として反応混合物に存在
させることができる。 脱離反応に対して弗化テトラアルキルアンモニ
ウム（tetraalkyl ammonium fluoride）を用い
ることが知られている。例えば、「ジヤーナル
オブ ザ アメリカン ケミカル ソサエテイ」
97，2477〜81，1975年４月30日には弗化テトラア
ルキルアンモニウム、臭化テトラアルキルアンモ
ニウムおよびカリウムアルコキシドを塩基として
用いた第二臭化アルキルの脱離反応が記載されて
いる。しかしながら、この文献にはΔ5,7−ステロ
イドの生成に弗化テトラアルキルアンモニウムを
用いる場合に驚くべきほど高い収率および選択性
について記載されていない。これに対して、上記
文献から弗化テトラアルキルアンモニウムおよび
臭化テトラアルキルアンモニウムは互いに選択性
に関して僅かに相違しており、例えば４−メチル
−２−ペンチルブロミドから高収量の４−メチル
−２−ペンテンに加えて少量の異性４−メチル−
１−ペンテンが生成する。この事は７−ブロム−
Δ5−ステロイドの脱ヒドロ臭素化における場合
と全く異なることである。例えば、異性４，６−
ジエンがテトラヒドロフランにおいて臭化テトラ
ブチルアンモニウムの存在で7α−ブロムコレス
テロールから93％収率で得られるのに対して、弗
化テトラブチルアンモニウムの存在で同じ臭化物
が所望のΔ5,7−ステロイドに定量的に転化する。 最良の結果を得るために、１〜６個の炭素原子
のアルキル基を有する弗化テトラアルキルを塩基
として用いるのが好ましい。これらの化合物のう
ち、弗化テトラブチルアンモニウムが特に適当で
ある。 使用する弗化物が殆んど無水状態である場合、
すなわち弗化物のグラム分子当り２グラム分子以
下の水からなる場合には、特に所望の５，７−ジ
エン異性体に対する脱ヒドロ臭素化反応を容易に
実施しうることを確めた。弗化テトラ（ヒドロカ
ルビル）アンモニウムを用いる場合には、その水
含有量は凍結乾燥によつて所望値にすることがで
き、凍結乾燥後の弗化テトラ（ヒドロカルビル）
アンモニウムによつて最良の結果を得ることがで
きる。弗化物は、例えばイオン交換樹脂にまたは
シリカゲルに結合させて、またはクラウンエーテ
ルまたはクリプテートとの錯体の状態で用いるこ
とができる。前者の交換樹脂またはシリカゲルに
結合させて用いる場合にはかかる弗化物を用いる
ときに良好な結果が得られる。 脱ヒドロ臭素化反応は中性溶媒中で弗化物の存
在下で行うのが好ましく、かかる中性溶媒として
はテトラヒドロフラン、トルエン、ジメチルホル
ムアミド、アセトン、これらのうちの２種類の溶
媒の混合物およびこれらのうちの１種類の溶媒と
６〜８個の炭素原子を有するアルカンとの混合物
からなる群から選択するのが好ましい。テトラヒ
ドロフラン、またはテトラヒドロフランとヘキサ
ンまたはヘプタンとの混合物を溶媒として用いる
場合に良好な結果が得られる。 脱ヒドロ臭素化反応を行う温度は特に臨界的で
ないが、通常使用する溶媒の沸点によつて−10℃
〜120℃の範囲である。脱ヒドロ臭素化反応を溶
媒としてテトラヒドロフラン中でまたはテトラヒ
ドロフランとヘキサンまたはヘプタンとの混合物
中で行う場合には、反応温度を20〜70℃の範囲に
選択するのが好ましく、特に約25℃の温度が好ま
しい。 出発材料、すなわち、７−ブロム−Δ5−ステ
ロイドの化学量論的純度は選択的脱ヒドロ臭素化
における１つのフアクターである。純粋結晶質
7α−ブロム−Δ5−ステロイドは純粋Δ5,7−ジエン
異性体の良好な収率を与え、この場合100％収率
が定量的転化によつて達成することができる。
Δ5−ステロイドの上述するアリル系臭素化
（allylic bromination）において、相当の分量、
例えば40〜50％のβ−エピマーからなる工業的７
−ブロム−Δ5−ステロイドが得られる。この混
合物においてC7−エピマーはNMR−分光分析に
より、または上記ジヤーナルオブオルガニツクケ
ミストリー46，1030〜32（1981）に記載されてい
るように7α−および7β−硫化フエニルのそれぞ
れにより互いに区別することができる。C7−エ
ピマー混合物における7α−エピマーの含有量は
上記文献に記載されているように目的のために適
当な条件において混合物を平衡にさせることによ
つて、例えば過剰の臭化リチウムによつて高める
ことができる。しかしながら、また所望のエピマ
ー化がすでに極めて少量のアルカリ金属臭化物、
アルカリ土類金属臭化物または臭化アンモニウ
ム、好ましくは臭化テトラアルキルアンモニウム
の形態の如き臭化物イオンの存在で生じているこ
とを確めた。この目的のために適当な条件すなわ
ち、約０〜30℃の好適な反応温度および中性溶
媒、好ましくは脱ヒドロ臭素化を行う同じ溶媒に
おいて、α−エピマーが少なくとも85％存在する
混合物を7α−および7β−エピマーの工業的混合
物から該エピマー混合物に対し0.1〜５モル％、
好ましくは約１モル％の臭化物の存在で数時間の
うちに得ることができる。この混合物を脱ヒドロ
臭素化反応において出発材料として用いる場合に
は、所望のΔ5,7−ステロイドが良好な選択性にお
いて生成する。必要に応じて、7α−エピマーは
適当な有機溶媒、好ましくはアセトンから結晶化
により純粋でおよび結晶状態で単離することがで
きる。溶媒、例えばテトラヒドロフランに貯蔵し
た場合にはかようにして得られた純粋7α−エピ
マーはエピマー化が始まり平衡状態において約８
％のβ−エピマーが存在する。 次に、本発明を例について説明する。 例 (a) 純粋7α−ブロムコレステロールアセテート
の製造 16.3ｇのジブロムジメチルヒダントインを、
42.8ｇのコレステロールアセテートを300mlの石
油エーテル（40〜60℃）に溶解した溶液に添加し
た。反応混合物を十分に撹拌しながら１時間にわ
たり還流させた。冷却後、固形物（ジメチルヒダ
ントイン）を別し、溶媒を液から減圧下で留
去した。痕跡量の溶媒を除去するために、100ml
のアセトンを添加し、しかる後に、溶液を再び減
圧下で蒸発した。残留物を50mlのアセトンから再
結晶し、α−エピマーを０℃で晶出した。アセト
ンから３回再結晶した後、融点113.9〜115.6℃の
純粋7α−ブロムコレステロールアセテート12.6ｇ
を得、この得られたアセテートは臭素含有量およ
びNMRスペクトルにより100％純粋であること
も確めた。 (b) ７−デヒドロコレステロールアセテートの製
造 上記(a)において得た純粋7α−ブロムコレステ
ロールアセテート507.6mgを５mlの無水テトラヒ
ドロフランに溶解した。この溶液に25℃でモル当
り１モルの結晶水を含有する1.0ｇの弗化テトラ
ブチルアンモニウムを５mlの無水テトラヒドロフ
ランに溶解した溶液を添加し、次いで20〜25℃で
60分間撹拌した後10mlの石油エーテル（40〜60
℃）を添加した。１モル結晶水を含有する弗化テ
トラブチルアンモニウムを10％水溶液の凍結乾燥
によつて得た。反応混合物を10mlの水で３回洗浄
した後、有機層を蒸発乾固し100％（UV）の７
−デヒドロコレステロールアセテート含有量の乾
燥物質426mg（100％）を得た。この最終生成物を
エタノールから再結晶し、融点128〜129℃の白色
結晶材料400mgを得た。最終結晶生成物はUV−
吸収スペクトルおよびNMRスペクトルにより
100％純粋のΔ5,7−コレスタジオールアセテート
であることを確めた。 必要に応じて250mgのｓ−コリジンを酸結合剤
として添加した場合には、次表に示す試験結果か
ら７−デヒドロコレステロールアセテートを得
た。しかしながら、使用した弗化物は表に特に記
載しない限り空真で乾燥した。この表において
Bu4NF，Et4NF，THEおよびDMFはそれぞれ
弗化テトラブチルアンモニウム、弗化テトラエチ
ルアンモニウム、テトラヒドロフランおよびジメ
チルヤルムアミドを示す。
【表】
例
工業的品質のコレステロールアセテートから７
−デヒドロコレステロールアセテートの製造 96.2％含有量を有する2.14ｇの工業的品質のコ
レステロールアセテートおよび0.81ｇのジブロム
−ジメチルヒダントインを75mlの石油エーテル
（40〜60℃）に溶解した混合物を窒素雰囲気中で
１時間撹拌しながら還流した。反応混合物を冷却
および過した後、溶媒を生成液から減圧下25
℃以下の温度で留去し、次いで残留物を20mlのテ
トラヒドロフランに溶解した。この溶液に13mgの
臭化テトラブチルアンモニウムを添加し、この反
応混合物を20℃で50時間にわたり撹拌した。 次いで、25mlのテトラヒドロフランに溶解した
モル当り１モルの結晶水を含有する4.9ｇの凍結
乾燥弗化テトラブチルアンモニウムを添加した。
生成反応混合物を10〜25℃で60分間にわたり撹拌
し、次いで50mlの石油エーテル（40〜60℃）に溶
解した。生成溶液を50mlの水で３回洗浄した。有
機層を蒸発乾固後、残留物を150ｇのシリカゲル
上で溶離剤としてジクロルメタンを用いてクロマ
トグラフ分析した。主成分からなる留分を合わ
せ、蒸発乾固した。エタノールから１回再結晶し
て100％含有量（UV−吸収スペクトルおよび
NMRスペクトルにより）および128〜129℃融点
を有する白色結晶生成物1.26ｇ（収率61％）を得
た。 同様にしてΔ5,7−コレスタジエノールベンゾエ
ートを工業的品質のコレステロールベンゾエート
をら90％純度で、67％収率で得た。 例 25−ヒドロキシ−７−デヒドロコレステロール
アセテートの製造 純度97％の25−ヒドロキシコレステロールアセ
テート4.44ｇおよびジブロム−ジメチルヒダント
イン3.56ｇを45mlのシクロヘキサンに溶解した混
合物を窒素雰囲気中で45分間にわたり還流した。
この反応混合物を冷却および過した後、溶媒を
生成液から減圧下25℃以下の温度で留去し、次
いで残留物を45mlのテトラヒドロフランに溶解し
た。この溶液に32.2mgの臭化テトラブチルアンモ
ニウムを添加し、この反応混合物を20℃で50分間
にわたり撹拌し、次いでモル当り１モルの結晶水
を含有する9.8ｇの凍結乾燥弗化テトラブチルア
ンモニウムを41mlのテトラヒドロフランに溶解し
た溶液を添加した。 反応混合物を20〜25℃で60分間にわたり撹拌
し、次いで２：３容量比のジクロルメタンおよび
ヘキサンの溶媒混合物70mlに溶解した。生成溶液
を50mlの水で３回洗浄した。有機相を蒸発乾固た
後、残留物を40mlの酢酸エチルに溶解した。−25
℃で３時間にわたり注意深く撹拌しながら所望生
成物を137〜139.5℃の融点を有する白色結晶物質
として晶出した。収率2.78ｇ（63.5％）であつ
た。UV−スペクトルにより純度は98.3％であつ
た。 例 ５，７−プレグナジエン−３，20−ジオン−ジ
エチレンケタール 4.02ｇのプロゲステロンジケタール、5.75mlの
ジクロルメタン、0.3mlのｓ−コリジンおよび65
mlのｎ−ヘキサンの混合物を撹拌しながら沸騰加
熱した。この混合物に1.61ｇのジブロムジメチル
ヒダントインを2.9mlのジクロルメタンに溶解し
た溶液を10分間にわたり添加し、この反応混合物
を更に２分間撹拌した。すみやかに25℃に冷却し
た後、反応混合物に23mlのジクロルメタンを添加
した。過後、溶媒を生成液から減圧下で留去
した。次いで、残留物を50mlのテトラヒドロフラ
ンに溶解した。 この溶液に40mgの臭化リチウムを添加し、しか
る後にこの反応混合物を20℃で75分間にわたり撹
拌した。 次いで、この反応混合物にモル当り１モルの結
晶水を有する凍結乾燥弗化テトラブチルアンモニ
ウム9.8ｇを40mlのテトラヒドロフランに溶解し
た溶液を添加した。反応混合物を20〜25℃で120
分間にわたり撹拌し、次いで50mlのジクロルメタ
ンに注いだ。生成溶液を50mlの水で２回洗浄し
た。有機相を蒸発乾固した後、残留物を10mlの沸
騰アセトンで処理した。所望の５，７−プレグナ
ジエン−３，20−ジオン−ジエチレンケタールを
薄黄色の結晶生成物として3.02ｇの収量で得た。
この生成物はUV−スペクトルにより純度が90％
で、収率は67.5％であつた。この生成物を９mlの
トルエンから再結晶して純粋（UV−スペクトル
により）にした（融点185〜187℃）。 例 ５，７−コレスタジエン−3β，24R，25−トリ
オール−３−ベンゾエート，24−アセテート 3.2ｇのジブロムジメチルヒダントインを、
10.4ｇの５−コレステン−3β、Z24R，25−トリ
オール−３−ベンゾエート、24−アセテートを20
mlの塩化メチレンおよび85mlのシクロヘキサンに
溶解した溶液に添加した。反応混合物を０℃に冷
却した後、この混合物に28mlの0.5N NaOH溶液
を撹拌しながら添加した。相を分離後、有機相を
水で中性になるまで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し
た。 溶媒を分離後、残留物を90mlの無水テトラヒド
ロフランに溶解した。この溶液に67mgの臭化テト
ラブチルアンモニウムを添加した後は、この混合
物を窒素雰囲気中において常温で１時間にわたり
撹拌した。この反応混合物に20ｇの凍結乾燥弗化
テトラブチルアンモニウムを85mlの乾燥テトラヒ
ドロフランに溶解した溶液を添加した。常温で１
時間撹拌した後、反応混合物を水／氷／エーテル
に注いだ。相を分離し、有機相を水で中性になる
まで洗浄した。回収した水相をエーテルで１回抽
出した。全有機相をNa2SO4上で乾燥した。溶媒
を蒸発した後、残留物を320ｇのシリカゲル上で
クロマトグラフイーし、０から５％に高めた塩化
メチレン−アセトン混合物で溶離した。 所望留分を合わせ、溶媒を蒸発した後、7.2ｇ
の５，７−コレスタジエン−3β，24R，25−トリ
オール−３−ベンゾエート、24−アセテートを
76.5％純度で得た（収率53％）。
−デヒドロコレステロールアセテートの製造 96.2％含有量を有する2.14ｇの工業的品質のコ
レステロールアセテートおよび0.81ｇのジブロム
−ジメチルヒダントインを75mlの石油エーテル
（40〜60℃）に溶解した混合物を窒素雰囲気中で
１時間撹拌しながら還流した。反応混合物を冷却
および過した後、溶媒を生成液から減圧下25
℃以下の温度で留去し、次いで残留物を20mlのテ
トラヒドロフランに溶解した。この溶液に13mgの
臭化テトラブチルアンモニウムを添加し、この反
応混合物を20℃で50時間にわたり撹拌した。 次いで、25mlのテトラヒドロフランに溶解した
モル当り１モルの結晶水を含有する4.9ｇの凍結
乾燥弗化テトラブチルアンモニウムを添加した。
生成反応混合物を10〜25℃で60分間にわたり撹拌
し、次いで50mlの石油エーテル（40〜60℃）に溶
解した。生成溶液を50mlの水で３回洗浄した。有
機層を蒸発乾固後、残留物を150ｇのシリカゲル
上で溶離剤としてジクロルメタンを用いてクロマ
トグラフ分析した。主成分からなる留分を合わ
せ、蒸発乾固した。エタノールから１回再結晶し
て100％含有量（UV−吸収スペクトルおよび
NMRスペクトルにより）および128〜129℃融点
を有する白色結晶生成物1.26ｇ（収率61％）を得
た。 同様にしてΔ5,7−コレスタジエノールベンゾエ
ートを工業的品質のコレステロールベンゾエート
をら90％純度で、67％収率で得た。 例 25−ヒドロキシ−７−デヒドロコレステロール
アセテートの製造 純度97％の25−ヒドロキシコレステロールアセ
テート4.44ｇおよびジブロム−ジメチルヒダント
イン3.56ｇを45mlのシクロヘキサンに溶解した混
合物を窒素雰囲気中で45分間にわたり還流した。
この反応混合物を冷却および過した後、溶媒を
生成液から減圧下25℃以下の温度で留去し、次
いで残留物を45mlのテトラヒドロフランに溶解し
た。この溶液に32.2mgの臭化テトラブチルアンモ
ニウムを添加し、この反応混合物を20℃で50分間
にわたり撹拌し、次いでモル当り１モルの結晶水
を含有する9.8ｇの凍結乾燥弗化テトラブチルア
ンモニウムを41mlのテトラヒドロフランに溶解し
た溶液を添加した。 反応混合物を20〜25℃で60分間にわたり撹拌
し、次いで２：３容量比のジクロルメタンおよび
ヘキサンの溶媒混合物70mlに溶解した。生成溶液
を50mlの水で３回洗浄した。有機相を蒸発乾固た
後、残留物を40mlの酢酸エチルに溶解した。−25
℃で３時間にわたり注意深く撹拌しながら所望生
成物を137〜139.5℃の融点を有する白色結晶物質
として晶出した。収率2.78ｇ（63.5％）であつ
た。UV−スペクトルにより純度は98.3％であつ
た。 例 ５，７−プレグナジエン−３，20−ジオン−ジ
エチレンケタール 4.02ｇのプロゲステロンジケタール、5.75mlの
ジクロルメタン、0.3mlのｓ−コリジンおよび65
mlのｎ−ヘキサンの混合物を撹拌しながら沸騰加
熱した。この混合物に1.61ｇのジブロムジメチル
ヒダントインを2.9mlのジクロルメタンに溶解し
た溶液を10分間にわたり添加し、この反応混合物
を更に２分間撹拌した。すみやかに25℃に冷却し
た後、反応混合物に23mlのジクロルメタンを添加
した。過後、溶媒を生成液から減圧下で留去
した。次いで、残留物を50mlのテトラヒドロフラ
ンに溶解した。 この溶液に40mgの臭化リチウムを添加し、しか
る後にこの反応混合物を20℃で75分間にわたり撹
拌した。 次いで、この反応混合物にモル当り１モルの結
晶水を有する凍結乾燥弗化テトラブチルアンモニ
ウム9.8ｇを40mlのテトラヒドロフランに溶解し
た溶液を添加した。反応混合物を20〜25℃で120
分間にわたり撹拌し、次いで50mlのジクロルメタ
ンに注いだ。生成溶液を50mlの水で２回洗浄し
た。有機相を蒸発乾固した後、残留物を10mlの沸
騰アセトンで処理した。所望の５，７−プレグナ
ジエン−３，20−ジオン−ジエチレンケタールを
薄黄色の結晶生成物として3.02ｇの収量で得た。
この生成物はUV−スペクトルにより純度が90％
で、収率は67.5％であつた。この生成物を９mlの
トルエンから再結晶して純粋（UV−スペクトル
により）にした（融点185〜187℃）。 例 ５，７−コレスタジエン−3β，24R，25−トリ
オール−３−ベンゾエート，24−アセテート 3.2ｇのジブロムジメチルヒダントインを、
10.4ｇの５−コレステン−3β、Z24R，25−トリ
オール−３−ベンゾエート、24−アセテートを20
mlの塩化メチレンおよび85mlのシクロヘキサンに
溶解した溶液に添加した。反応混合物を０℃に冷
却した後、この混合物に28mlの0.5N NaOH溶液
を撹拌しながら添加した。相を分離後、有機相を
水で中性になるまで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し
た。 溶媒を分離後、残留物を90mlの無水テトラヒド
ロフランに溶解した。この溶液に67mgの臭化テト
ラブチルアンモニウムを添加した後は、この混合
物を窒素雰囲気中において常温で１時間にわたり
撹拌した。この反応混合物に20ｇの凍結乾燥弗化
テトラブチルアンモニウムを85mlの乾燥テトラヒ
ドロフランに溶解した溶液を添加した。常温で１
時間撹拌した後、反応混合物を水／氷／エーテル
に注いだ。相を分離し、有機相を水で中性になる
まで洗浄した。回収した水相をエーテルで１回抽
出した。全有機相をNa2SO4上で乾燥した。溶媒
を蒸発した後、残留物を320ｇのシリカゲル上で
クロマトグラフイーし、０から５％に高めた塩化
メチレン−アセトン混合物で溶離した。 所望留分を合わせ、溶媒を蒸発した後、7.2ｇ
の５，７−コレスタジエン−3β，24R，25−トリ
オール−３−ベンゾエート、24−アセテートを
76.5％純度で得た（収率53％）。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式： （式中、Ｒは水素原子、C1〜C4アルカノール
で任意にエーテル化したまたはC1〜C4アルカン
カルボン酸で任意にエステル化したヒドロキシ
基、C1〜C4アルカノールで任意にケタル化した
C2〜C5アルカノイル基、または１または２個以
上の弗素原子で任意に置換した側鎖または非側鎖
の飽和または不飽和C1〜C10ヒドロカルビル基、
またはC1〜C4アルカノールで任意にエーテル化
したまたはC1〜C4アルカンカルボン酸で任意に
エステル化したヒドロキシ基を示し；およびR1，
R2およびR3は互いに同一かまたは異にする水素
原子またはC1〜C4アルカノールで任意にエーテ
ル化したまたはC1〜C4アルカンカルボン酸で任
意にエステル化したヒドロキシ基を示し、または
R1およびR2は共にC2〜C4アルキレンジオキシ基
を形成する）で表わされるΔ5,7−ステロイド、特
に７−デヒドロコレステロール化合物を、７−ブ
ロム−Δ5−ステロイドを有機溶媒中塩素の存在
で脱ヒドロ臭素化することによつて生成するΔ5,7
−ステロイドの製造方法において、弗化物を塩基
として用いることを特徴とするΔ5,7−ステロイド
の製造方法。 ２ アルカリ金属弗化物、アルカリ土類金属弗化
物または１〜15個の炭素原子からなるヒドロカル
ビル基を有する弗化テトラ（ヒドロカルビル）ア
ンモニウムを塩基として用いる特許請求の範囲第
１項記載のΔ5,7−ステロイドの製造方法。 ３ １〜６個の炭素原子からなるアルキル基を有
する弗化テトラアルキルアンモニウム、好ましく
は弗化テトラブチルアンモニウムを塩基として用
いる特許請求の範囲第２項記載のΔ5,7−ステロイ
ドの製造方法。 ４ 弗化物のグラム分子当り２グラム分子以下の
水からなる弗化物を塩基として用いる特許請求の
範囲第１，２または３項記載のΔ5,7−ステロイド
の製造方法。 ５ 弗化物のグラム分子当り２グラム分子以下の
水からなる凍結乾燥弗化テトラ（ヒドロカルビ
ル）アンモニウムを塩基として用いる特許請求の
範囲第２，３または４項記載のΔ5,7−ステロイド
の製造方法。 ６ 脱ヒドロ臭素化反応を中性溶媒において−10
〜120℃の範囲の反応温度で行う特許請求の範囲
第１〜５項のいずれか一つの項記載のΔ5,7−ステ
ロイドの製造方法。 ７ 脱ヒドロ臭素化反応をテトラヒドロフラン、
トルエン、ジメチルホルムアミド、アセトン、こ
れらのうちの２種類の溶媒の混合物およびこれら
のうちの１種類の溶媒と６〜８個の炭素原子を有
するアルカンとの混合物からなる群から選択する
溶媒中において行う特許請求の範囲第６項記載の
Δ5,7−ステロイドの製造方法。 ８ 脱ヒドロ臭素化反応を溶媒としてテトラヒド
ロフラン中で、またはテトラヒドロフランおよび
ヘキサンまたはヘプタンの混合物中で行う特許請
求の範囲第７項記載のΔ5,7−ステロイドの製造方
法。 ９ 脱ヒドロ臭素化反応を溶媒としてテトラヒド
ロフランおよびヘキサンまたはヘプタンの混合物
中20〜70℃、好ましくは約25℃の反応温度で行う
特許請求の範囲第８項記載のΔ5,7−ステロイドの
製造方法。 １０ 脱ヒドロ臭素化反応に用いる出発材料は純
粋7α−ブロム−Δ5−ステロイドまたはα−エピ
マーが少なくとも85％の割合で存在する7α−お
よび7β−ブロム−Δ5−ステロイドの混合物とす
る特許請求の範囲第１〜９項のいずれか一つの項
記載のΔ5,7−ステロイドの製造方法。 １１ 脱ヒドロ臭素化反応に用いる出発材料は、
α−エピマーが少なくとも85％の割合で含有する
混合物の状態で存在するまで少量の臭化物の存在
下で予じめ平衡させた7α−および7β−ブロム−
Δ5−ステロイドの混合物とした特許請求の範囲
第１０項記載のΔ5,7−ステロイドの製造方法。 １２ 前記平衡は、エピマーの混合物を中性溶媒
中で該混合物に対して0.1〜５モル％、好ましく
は約１モル％の臭化物の存在で約０〜30℃の範囲
の温度で少なくとも30分間行う特許請求の範囲第
１１項記載のΔ5,7−ステロイドの製造方法。 １３ 前記平衡は、エピマーの混合物を少量のア
ルカリ金属臭化物、アルカリ土類金属臭化物また
は臭化アンモニウム、好ましくは臭化テトラアル
キル アンモニウムの存在下でテトラヒドロフラ
ン、トルエン、ジメチルホルムアミド、アセト
ン、これらのうちの２種類の溶媒の混合物および
これらのうちの１種類の溶媒と６−８個の炭素原
子を有するアルカンとの混合物からなる群から選
択する溶媒中において約０〜30℃の範囲の温度で
放置して行う特許請求の範囲第１２項記載のΔ5,7
−ステロイドの製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL8200128 | 1982-01-14 | ||
| NL8200128 | 1982-01-14 |
Publications (2)
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|---|---|
| JPS58124800A JPS58124800A (ja) | 1983-07-25 |
| JPH037678B2 true JPH037678B2 (ja) | 1991-02-04 |
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|---|---|---|---|
| JP58004066A Granted JPS58124800A (ja) | 1982-01-14 | 1983-01-13 | Δ↑５‖↑７−ステロイドの製造方法 |
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| Country | Link |
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| EP (1) | EP0084199B1 (ja) |
| JP (1) | JPS58124800A (ja) |
| AT (1) | ATE26840T1 (ja) |
| CA (1) | CA1192184A (ja) |
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