JPH037681B2 - - Google Patents
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- JPH037681B2 JPH037681B2 JP62043595A JP4359587A JPH037681B2 JP H037681 B2 JPH037681 B2 JP H037681B2 JP 62043595 A JP62043595 A JP 62043595A JP 4359587 A JP4359587 A JP 4359587A JP H037681 B2 JPH037681 B2 JP H037681B2
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- Japan
- Prior art keywords
- ligand
- wet weight
- cellulose
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- Prior art date
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D15/00—Separating processes involving the treatment of liquids with solid sorbents; Apparatus therefor
- B01D15/08—Selective adsorption, e.g. chromatography
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
- B01J20/30—Processes for preparing, regenerating, or reactivating
- B01J20/32—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating
- B01J20/3231—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating characterised by the coating or impregnating layer
- B01J20/3242—Layers with a functional group, e.g. an affinity material, a ligand, a reactant or a complexing group
- B01J20/3244—Non-macromolecular compounds
- B01J20/3246—Non-macromolecular compounds having a well defined chemical structure
- B01J20/3248—Non-macromolecular compounds having a well defined chemical structure the functional group or the linking, spacer or anchoring group as a whole comprising at least one type of heteroatom selected from a nitrogen, oxygen or sulfur, these atoms not being part of the carrier as such
- B01J20/3255—Non-macromolecular compounds having a well defined chemical structure the functional group or the linking, spacer or anchoring group as a whole comprising at least one type of heteroatom selected from a nitrogen, oxygen or sulfur, these atoms not being part of the carrier as such comprising a cyclic structure containing at least one of the heteroatoms nitrogen, oxygen or sulfur, e.g. heterocyclic or heteroaromatic structures
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B11/00—Preparation of cellulose ethers
- C08B11/02—Alkyl or cycloalkyl ethers
- C08B11/04—Alkyl or cycloalkyl ethers with substituted hydrocarbon radicals
- C08B11/14—Alkyl or cycloalkyl ethers with substituted hydrocarbon radicals with nitrogen-containing groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
- C08B37/0036—Galactans; Derivatives thereof
- C08B37/0039—Agar; Agarose, i.e. D-galactose, 3,6-anhydro-D-galactose, methylated, sulfated, e.g. from the red algae Gelidium and Gracilaria; Agaropectin; Derivatives thereof, e.g. Sepharose, i.e. crosslinked agarose
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Description
（産業上の利用分野）
本発明はリガンド結合多糖類に関する。
（従来技術）
発熱物質（Pyrogen）は極微量で恒温動物の体
温を異常に上昇させる物質であり、薬剤の投与に
際し、静脈注射等に混入して直接人体の血液に入
ると薬剤の主作用とは別個に強い発熱を惹き起こ
し、過度にこの作用が起こると悪寒戦慄を伴う発
熱や時にはシヨツク死に至ると言われている。発
熱物質には細菌性物質、炎症性物質、植物多糖体
又は血液型物質等が知られているが、これらの中
で最も発熱に関与する物質は細菌性のものであ
り、細菌毒素と称されており、一般に外毒素
（Exotoxin）及び内毒素（Endotoxin）に大別さ
れている。これらの毒素のうち、グラム陰性菌の
細胞壁燐脂質多糖体（Lipopolysaccharide：
LPS）を主とするいわゆるＯ抗原としての内毒素
が最も発熱性が強力であり、一度混入すると除去
するのが非常に困難である。 従来、パイロジエンの除去法としては物理的に
吸着させる方法や化学的に分解させる方法が知ら
れており、このうち物理的吸着法においては、主
薬が分解されるおそれが少なく、操作法としても
簡便である。この物理的吸着法にはパイロジエン
吸着体として炭末、イオン交換樹脂等が用いられ
ている。しかしながら、これらの吸着体はその吸
着性能に問題があり一操作だけでは完全にパイロ
ジエンを除去することは困難であり、加えて、こ
れらの吸着体はパイロジエンだけを特異的に吸着
するものではなく、主薬も吸着されることが少な
くないという欠点があつた。 （本発明の構成及び効果） 本発明は、含窒素複素環式化合物をリガンドと
し、これを特定の基を介してセルロースまたはア
ガロースと結合させて得られる、パイロジエンを
特異的に吸着する新規なリガンド結合多糖類に関
する。 本発明のリガンド結合多糖類は、 セルロース及びアガロースから選ばれる担
体、 式 −CH2CH（OH）CH2NH（CH2）oNH−Ａ− （但し、Ａは−CH2CH（OH）CH2−又は−
（CH2）5−を表し、ｎは２〜12の整数を表す。） で示されるスペーサー、 ヒスタミン、ヒスチジン、シトシン、５−メ
チルシトシン、２−アミノ−４，６−ジメチル
ピリミジン、２−アミノ−４−ヒドロキシ−６
−メチルピリミジン、アデニン、６，９−ジア
ミノ−２−エトキシアクリジン及びウラシルか
ら選ばれる含窒素複素環式化合物であるリガン
ド、 が、担体・スペーサー・リガンドの順序で結合
し、かつ該リガンドの結合量が湿重量１ｇ当たり
２〜300μモルであるリガンド結合多糖類である。 ここで、湿重量とは、ろ過板の細孔の標準最大
孔径が100〜150μｍであるガラスろ過器（G2）を
用いて、30〜50mmHgの減圧下で吸引ろ過（３〜
５分間）して水分が出なくなつたときの重量（以
下同じ）である。 即ち、本発明のリガンド結合多糖類は、リガン
ド化合物と担体であるセルロースまたはアガロー
スとが、アルキレンジアミンをスペーサー中心と
し、エピクロロヒドリン由来の−CH2CH（OH）
CH2−および／またはグルタルアルデヒド由来の
−（CH2）5−とが一体となつて構成するスペーサ
ーを介して下図のように結合したものである。 担体−スペーサー−リガンド 本発明のリガンド結合多糖類の特に好ましい例
としては、リガンド化合物がヒスチジンまたはウ
ラシルであり、これが前記アミノアルキル化セル
ロース又はアガロースと−CH2CH（OH）CH2−
を介して結合しているものがあげられる。 本発明のリガンド結合多糖類の製法としては、
セルロースまたはアガロース（担体）をエピクロ
ロヒドリンで活性化した後、炭素数２〜12のアル
キレンジアミン（スペーサー中心）と反応させて
アミノアルキル化セルロースまたはアガロースと
し、次いで 該アミノアルキル化セルロースまたはアガロ
ースを再びエピクロロヒドリンで活性化した
後、リガンド化合物と反応させるか、或いは リガンド化合物がアミノ基を有する場合、ア
ミノアルキル化セルロースまたはアガロースを
グルタルアルデヒドと反応させて活性化した
後、リガンド化合物と反応させ、得られるシツ
フベースを還元剤（例えば、ソジウムボロヒド
リド）で還元する方法などが使用できる。 上記反応はそれ自体公知の方法、例えば千畑
編、「固定化酵素」、P36、講談社発行（昭和50年
３月20日）；千畑ら著「実験と応用アフイニテイ
ークロマトグラフイー」、P55〜56、71〜73、80
〜82、講談社発行（1976年９月10日）、米国特許
第4090919号等に記載されている方法に準拠して
行うことができる。 例えば、セルロース又はアガロースのエピクロ
ロヒドリンによる活性化は、アルカリ性水溶液中
室温〜加熱下で反応させることにより実施するの
が好ましい。続くエピクロロヒドリン活性化セル
ロース又はアガロースにスペーサー中心となるア
ルキレンジアミンを導入する反応は、適当な溶媒
（例えば、水、含水エタノール）中、約40〜70℃
で実施するのが好ましい。かくして、セルロース
又はアガロースとアルキレンジアミンとが、エピ
クロロヒドリンに由来する−CH2CH（OH）CH2
−を介して結合したアミノアルキル化セルロース
又はアガロースが得られる。アミノアルキル化セ
ルロース又はアガロースのエピクロロヒドリンに
よる活性化も、セルロースまたはアガロースの活
性化と同様にして実施することができる。 かくして得られるエピクロロヒドリン活性化ア
ミノアルキル化セルロース又はアガロースとリガ
ンド化合物との反応は、アルカリ性水溶液中、約
40〜90℃で実施するのが好ましい。かくして、ア
ミノアルキル化セルロースまたはアガロースとリ
ガンド化合物とが、エピクロロヒドリンに由来す
る−CH2CH（OH）CH2−を介して結合したリガ
ンド結合多糖類が得られる。 一方、アミノアルキル化セルロースまたはアガ
ロースのグルタルアルデヒドによる活性化、およ
びリガンド化合物との反応は、適当な溶媒（例え
ば、リン酸緩衝液）中室温下で実施するのが好ま
しい。生成したシツフベースの還元剤による還元
は、同様の溶媒中冷却〜微温下で実施するのが好
ましい。かくして、アミノアルキル化セルロース
またはアガロースとリガンド化合物とが、グルタ
ルアルデヒドに由来する−（CH2）5−を介して結
合したリガンド結合多糖類が得られる。 かくして、担体であるセルロース及びアガロー
スを−OH、含窒素複素環式化合物であるヒス
タミン等のリガンドを−NH2、
温を異常に上昇させる物質であり、薬剤の投与に
際し、静脈注射等に混入して直接人体の血液に入
ると薬剤の主作用とは別個に強い発熱を惹き起こ
し、過度にこの作用が起こると悪寒戦慄を伴う発
熱や時にはシヨツク死に至ると言われている。発
熱物質には細菌性物質、炎症性物質、植物多糖体
又は血液型物質等が知られているが、これらの中
で最も発熱に関与する物質は細菌性のものであ
り、細菌毒素と称されており、一般に外毒素
（Exotoxin）及び内毒素（Endotoxin）に大別さ
れている。これらの毒素のうち、グラム陰性菌の
細胞壁燐脂質多糖体（Lipopolysaccharide：
LPS）を主とするいわゆるＯ抗原としての内毒素
が最も発熱性が強力であり、一度混入すると除去
するのが非常に困難である。 従来、パイロジエンの除去法としては物理的に
吸着させる方法や化学的に分解させる方法が知ら
れており、このうち物理的吸着法においては、主
薬が分解されるおそれが少なく、操作法としても
簡便である。この物理的吸着法にはパイロジエン
吸着体として炭末、イオン交換樹脂等が用いられ
ている。しかしながら、これらの吸着体はその吸
着性能に問題があり一操作だけでは完全にパイロ
ジエンを除去することは困難であり、加えて、こ
れらの吸着体はパイロジエンだけを特異的に吸着
するものではなく、主薬も吸着されることが少な
くないという欠点があつた。 （本発明の構成及び効果） 本発明は、含窒素複素環式化合物をリガンドと
し、これを特定の基を介してセルロースまたはア
ガロースと結合させて得られる、パイロジエンを
特異的に吸着する新規なリガンド結合多糖類に関
する。 本発明のリガンド結合多糖類は、 セルロース及びアガロースから選ばれる担
体、 式 −CH2CH（OH）CH2NH（CH2）oNH−Ａ− （但し、Ａは−CH2CH（OH）CH2−又は−
（CH2）5−を表し、ｎは２〜12の整数を表す。） で示されるスペーサー、 ヒスタミン、ヒスチジン、シトシン、５−メ
チルシトシン、２−アミノ−４，６−ジメチル
ピリミジン、２−アミノ−４−ヒドロキシ−６
−メチルピリミジン、アデニン、６，９−ジア
ミノ−２−エトキシアクリジン及びウラシルか
ら選ばれる含窒素複素環式化合物であるリガン
ド、 が、担体・スペーサー・リガンドの順序で結合
し、かつ該リガンドの結合量が湿重量１ｇ当たり
２〜300μモルであるリガンド結合多糖類である。 ここで、湿重量とは、ろ過板の細孔の標準最大
孔径が100〜150μｍであるガラスろ過器（G2）を
用いて、30〜50mmHgの減圧下で吸引ろ過（３〜
５分間）して水分が出なくなつたときの重量（以
下同じ）である。 即ち、本発明のリガンド結合多糖類は、リガン
ド化合物と担体であるセルロースまたはアガロー
スとが、アルキレンジアミンをスペーサー中心と
し、エピクロロヒドリン由来の−CH2CH（OH）
CH2−および／またはグルタルアルデヒド由来の
−（CH2）5−とが一体となつて構成するスペーサ
ーを介して下図のように結合したものである。 担体−スペーサー−リガンド 本発明のリガンド結合多糖類の特に好ましい例
としては、リガンド化合物がヒスチジンまたはウ
ラシルであり、これが前記アミノアルキル化セル
ロース又はアガロースと−CH2CH（OH）CH2−
を介して結合しているものがあげられる。 本発明のリガンド結合多糖類の製法としては、
セルロースまたはアガロース（担体）をエピクロ
ロヒドリンで活性化した後、炭素数２〜12のアル
キレンジアミン（スペーサー中心）と反応させて
アミノアルキル化セルロースまたはアガロースと
し、次いで 該アミノアルキル化セルロースまたはアガロ
ースを再びエピクロロヒドリンで活性化した
後、リガンド化合物と反応させるか、或いは リガンド化合物がアミノ基を有する場合、ア
ミノアルキル化セルロースまたはアガロースを
グルタルアルデヒドと反応させて活性化した
後、リガンド化合物と反応させ、得られるシツ
フベースを還元剤（例えば、ソジウムボロヒド
リド）で還元する方法などが使用できる。 上記反応はそれ自体公知の方法、例えば千畑
編、「固定化酵素」、P36、講談社発行（昭和50年
３月20日）；千畑ら著「実験と応用アフイニテイ
ークロマトグラフイー」、P55〜56、71〜73、80
〜82、講談社発行（1976年９月10日）、米国特許
第4090919号等に記載されている方法に準拠して
行うことができる。 例えば、セルロース又はアガロースのエピクロ
ロヒドリンによる活性化は、アルカリ性水溶液中
室温〜加熱下で反応させることにより実施するの
が好ましい。続くエピクロロヒドリン活性化セル
ロース又はアガロースにスペーサー中心となるア
ルキレンジアミンを導入する反応は、適当な溶媒
（例えば、水、含水エタノール）中、約40〜70℃
で実施するのが好ましい。かくして、セルロース
又はアガロースとアルキレンジアミンとが、エピ
クロロヒドリンに由来する−CH2CH（OH）CH2
−を介して結合したアミノアルキル化セルロース
又はアガロースが得られる。アミノアルキル化セ
ルロース又はアガロースのエピクロロヒドリンに
よる活性化も、セルロースまたはアガロースの活
性化と同様にして実施することができる。 かくして得られるエピクロロヒドリン活性化ア
ミノアルキル化セルロース又はアガロースとリガ
ンド化合物との反応は、アルカリ性水溶液中、約
40〜90℃で実施するのが好ましい。かくして、ア
ミノアルキル化セルロースまたはアガロースとリ
ガンド化合物とが、エピクロロヒドリンに由来す
る−CH2CH（OH）CH2−を介して結合したリガ
ンド結合多糖類が得られる。 一方、アミノアルキル化セルロースまたはアガ
ロースのグルタルアルデヒドによる活性化、およ
びリガンド化合物との反応は、適当な溶媒（例え
ば、リン酸緩衝液）中室温下で実施するのが好ま
しい。生成したシツフベースの還元剤による還元
は、同様の溶媒中冷却〜微温下で実施するのが好
ましい。かくして、アミノアルキル化セルロース
またはアガロースとリガンド化合物とが、グルタ
ルアルデヒドに由来する−（CH2）5−を介して結
合したリガンド結合多糖類が得られる。 かくして、担体であるセルロース及びアガロー
スを−OH、含窒素複素環式化合物であるヒス
タミン等のリガンドを−NH2、
【式】又は
−OHで示せば、上記の反応により、次の如き
結合様式を有するリガンド結合多糖類が得られ
る。 上記の如くして得られる本発明のリガンド結合
多糖類は、パイロジエンを特異的に効率よく吸着
するので、パイロジエン除去用吸着体として有用
である。例えば、パイロジエンが混在するアミノ
酸（例えば、ヒスチジン、アラニン、プロリン）、
核酸塩基（例えば、シトシン）、抗生物質（例え
ば、ペニシリン）、ホルモン（例えば、インスリ
ン）、ビタミン（例えば、フラビン・アデニン・
ジヌクレオチド）、血清蛋白質（例えば、アルブ
ミン）、酵素（例えば、ウロキナーゼ、アスパラ
ギナーゼ、リゾチーム）、抗体（例えば、イムノ
グロブリン）等の生理活性物質よりパイロジエン
を除去するために好適に使用することができる。
また本発明のリガンド結合多糖類は、パイロジエ
ンを含まない注射液調製用純水等の調製にも使用
できる。 本発明のリガンド結合多糖類はリガンド化合物
が湿重量１ｇ当たり２〜300μモル結合したもの
であるが、パイロジエン除去用吸着体として用い
る場合には、とりわけリガンド化合物が湿重量１
ｇ当り２〜60μモル結合したものが好ましい。 以下に、本発明のリガンド結合多糖類の製造実
施例を示すが各実施例生成物をまとめると下記第
１表の通りである。
結合様式を有するリガンド結合多糖類が得られ
る。 上記の如くして得られる本発明のリガンド結合
多糖類は、パイロジエンを特異的に効率よく吸着
するので、パイロジエン除去用吸着体として有用
である。例えば、パイロジエンが混在するアミノ
酸（例えば、ヒスチジン、アラニン、プロリン）、
核酸塩基（例えば、シトシン）、抗生物質（例え
ば、ペニシリン）、ホルモン（例えば、インスリ
ン）、ビタミン（例えば、フラビン・アデニン・
ジヌクレオチド）、血清蛋白質（例えば、アルブ
ミン）、酵素（例えば、ウロキナーゼ、アスパラ
ギナーゼ、リゾチーム）、抗体（例えば、イムノ
グロブリン）等の生理活性物質よりパイロジエン
を除去するために好適に使用することができる。
また本発明のリガンド結合多糖類は、パイロジエ
ンを含まない注射液調製用純水等の調製にも使用
できる。 本発明のリガンド結合多糖類はリガンド化合物
が湿重量１ｇ当たり２〜300μモル結合したもの
であるが、パイロジエン除去用吸着体として用い
る場合には、とりわけリガンド化合物が湿重量１
ｇ当り２〜60μモル結合したものが好ましい。 以下に、本発明のリガンド結合多糖類の製造実
施例を示すが各実施例生成物をまとめると下記第
１表の通りである。
【表】
実施例 １
(1) セフアロースCL−4B（フアルマシア社製の
商品名）30ｇ（湿重量）を1M食塩水、次いで
水で充分洗浄後、水45mlにけん濁し、該けん濁
液に2N水酸化ナトリウム水溶液19.5ml及びエ
ピクロロヒドリン4.5mlを加え40℃で２時間か
くはんする。反応混合物をろ過し、残査を水で
洗浄することによりエピクロロヒドリン活性化
セフアロースCL−4Bを得る。本品を0.625％ヘ
キサメチレンジアミンの水溶液120mlにけん濁
し、60℃で２時間かくはんする。反応混合物を
ろ過し、残査を水で洗浄することにより、３−
（６−アミノヘキシルアミノ）−２−ヒドロキシ
−プロピル化セフアロースCL−4B32.8ｇ（湿
重量）を得る。本品のアミノヘキシルアミノ基
の含量を滴定により求めたところ約65μmole／
ｇ（湿重量）であつた。 (2) ３−（６−アミノヘキシルアミノ）−２−ヒド
ロキシ−プロピル化セフアロースCL−4B6ｇ
（湿重量）を0.05Mリン酸緩衝液（PH7.0）15.2
mlにけん濁し、該けん濁液に25％グルタルアル
デヒド水溶液6.4mlを加え室温で２時間かくは
ん後、0.1Mリン酸緩衝液（PH7.0）で充分洗浄
する。残査を15ｍＭヒスタミン−0.1Mリン酸
緩衝液（PH7.0）に19.5mlにけん濁し、室温で
２時間かくはんする。反応終了後、1M食塩水
約200mlで洗浄する。残査を0.1Mリン酸緩衝液
（PH7.0）10mlにけん濁し、けん濁液にソジウム
ボロヒドリド100mgを加え室温で１時間かくは
んする。反応混合物をろ過し、残査を1M食塩
水及び水で充分洗浄する。かくして、アガロー
スを担体とし、ヒスタミンをリガンドとし、ヘ
キサメチレンジアミンをスペーサー中心とする
リガンド結合多糖類6.0ｇ（湿重量）を得る。
本品のヒスタミン含量は１ｇ（湿重量）当たり
6.5μmoleであつた。 但し、生成物中のリガンド化合物の含量は、
反応前のリガンド化合物溶液と生成物の洗浄液
（ろ液を含む）のニンヒドリン反応又はUV吸
収の差から求めた。以下同。 実施例 ２ (1) セルロース90ｇ（湿重量）を1N水酸化ナト
リウム水溶液900mlにけん濁し、該けん濁液に
エピクロロヒドリン100mlを加え60℃で30分間
かくはんする。反応混合物に氷水を加えてろ過
し、残査を水で洗浄することにより、エピクロ
ロヒドリン活性化セルロース82ｇ（湿重量）を
得る。本品82ｇ（湿重量）に0.625％ヘキサメ
チレンジアミン水溶液400mlを加え60℃で２時
間かくはんする。反応混合物をろ過し、残査を
水で充分洗浄することにより、３−（６−アミ
ノヘキシルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピ
ル化セルロース78ｇ（湿重量）を得る。本品の
アミノヘキシルアミノ基の含量を滴定により求
めたところ、約69.4μmole／ｇ（湿重量）であ
つた。 (2) 上記(1)で得た３−（６−アミノヘキシルアミ
ノ）−２−ヒドロキシ−プロピル化セルロース
２ｇ（湿重量）を0.05Mリン酸緩衝液（PH7.0）
15.2mlにけん濁し、該けん濁液に25％グルタル
アルデヒド水溶液6.4mlを加え室温で２時間か
くはんする。反応混合物をろ過し、残査を
0.1Mリン酸緩衝液（PH7.0）で充分洗浄する。
残査を10ｍＭヒスタミン−0.1Mリン酸緩衝液
（PH7.0）19.5mlにけん濁し室温で２時間かくは
んする。反応混合物をろ過し、残査を1M食塩
水約200mlで洗浄する。残査を0.1Mリン酸緩衝
液（PH7.0）10mlにけん濁し、該けん濁液にソ
ジウムボロヒドリド100mgを加え、室温で１時
間かくはんする。反応混合物をろ過し、残査を
1M食塩水及び水で充分洗浄する。かくして、
セルロースを担体とし、ヒスタミンをリガンド
とし、ヘキサメチレンジアミンをスペーサー中
心とするリガンド結合多糖類2.0ｇ（湿重量）
を得る。本品のヒスタミン含量は１ｇ（湿重
量）当たり11.2μmoleであつた。 実施例 ３ 実施例２において、ヒスタミンの代わりにヒス
チジンを用いる以外は実施例２と同様に処理す
る。かくして、セルロースを担体とし、ヒスチジ
ンをリガンドとし、ヘキサメチレンジアミンをス
ペーサー中心とするリガンド結合多糖類2.0ｇ
（湿重量）を得る。本品のヒスチジン含量は１ｇ
（湿重量）当たり8.6μmoleであつた。 実施例 ４ 実施例２において、ヒスタミンの代わりにシト
シンを用いる以外は実施例２と同様に処理する。
かくして、セルロースを担体とし、シトシンをリ
ガンドとし、ヘキサメチレンジアミンをスペーサ
ー中心とするリガンド結合多糖類2.0ｇ（湿重量）
を得る。本品のシトシン含量は１ｇ（湿重量）当
たり8.6μmoleであつた。 実施例 ５ 実施例２において、ヒスタミンの代わりに５−
メチルシトシンを用いる以外は実施例２と同様に
処理する。かくして、セルロースを担体とし、５
−メチルシトシンをリガンドとし、ヘキサメチレ
ンジアミンをスペーサー中心とするリガンド結合
多糖類2.0ｇ（湿重量）を得る。本品の５−メチ
ルシトシン含量は１ｇ（湿重量）当たり
9.3μmoleであつた。 実施例 ６ 実施例２において、ヒスタミンの代わりに２−
アミノ−４，６−ジメチルピリミジンを用いる以
外は実施例２と同様に処理する。かくして、セル
ロースを担体とし、２−アミノ−４，６−ジメチ
ルピリミジンをリガンドとし、ヘキサメチレンジ
アミンをスペーサー中心とするリガンド結合多糖
類2.0ｇ（湿重量）を得る。本品の２−アミノ−
４，６−ジメチルピリミジン含量は１ｇ（湿重
量）当たり10.0μmoleであつた。 実施例 ７ 実施例２において、ヒスタミンの代わりに２−
アミノ−４−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン
を用いる以外は実施例２と同様に処理する。かく
して、セルロースを担体とし、２−アミノ−４−
ヒドロキシ−６−メチルピリミジンをリガンドと
し、ヘキサメチレンジアミンをスペーサー中心と
するリガンド結合多糖類2.0ｇ（湿重量）を得る。
本品の２−アミノ−４−ヒドロキシ−６−メチル
ピリミジン含量は１ｇ（湿重量）当たり
8.8μmoleであつた。 実施例 ８ 実施例２において、ヒスタミンの代わりにアデ
ニンを用いる以外は実施例２と同様に処理する。
かくして、セルロースを担体とし、アデニンをリ
ガンドとし、ヘキサメチレンジアミンをスペーサ
ー中心とするリガンド結合多糖類2.0ｇ（湿重量）
を得る。本品のアデニン含量は１ｇ（湿重量）当
たり5.0μmoleであつた。 実施例 ９ 実施例２において、ヒスタミンの代わりに６，
９−ジアミノ−２−エトキシアクリジンを用いる
以外は実施例２と同様に処理する。かくして、セ
ルロースを担体とし、６，９−ジアミノ−２−エ
トキシアクリジンをリガンドとし、ヘキサメチレ
ンジアミンをスペーサー中心とするリガンド結合
多糖類2.0ｇ（湿重量）を得る。本品の６，９−
ジアミノ−２−エトキシアクリジン含量は１ｇ
（湿重量）当たり6.8μmoleであつた。 実施例 10 セルロース177ｇ（湿重量）を1N水酸化ナトリ
ウム水溶液1800mlに60℃でけん濁し、該けん濁液
にエピクロロヒドリン200mlを加え同温で30分間
かくはんする。反応終了後、氷水を加えてろ過
し、残査を水で洗浄することにより、エピクロロ
ヒドリン活性化セルロース150ｇ（湿重量）を得
る。本品25ｇ（湿重量）にエチレンジアミン（エ
チレンジアミン5.26ｍmole含有し、PH11に調製
したもの）を加え60℃で２時間かくはんする。反
応混合物をろ過し、残査を水で充分洗浄すること
により、３−（２−アミノエチルアミノ）−２−ヒ
ドロキシ−プロピル化セルロース22ｇ（湿重量）
を得る。本品２ｇ（湿重量）を実施例２の(2)にお
ける３−（６−アミノヘキシルアミノ）−２−ヒド
ロキシ−プロピル化セルロースの代わりに用いる
以外は実施例２の(2)と同様に処理する。かくし
て、セルロースを担体とし、ヒスタミンをリガン
ドとし、エチレンジアミンをスペーサー中心とす
るリガンド結合多糖類2.0ｇ（湿重量）を得る。
本品のヒスタミン含量は１ｇ（湿重量）当たり
11.5μmoleであつた。 実施例 11 実施例10において、エチレンジアミンの代わり
にテトラメチレンジアミンを用いる以外は実施例
10と同様に処理することにより、３−（４−アミ
ノブチルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル化
セルロース22ｇ（湿重量）を得る。本品２ｇ（湿
重量）を実施例２の(2)における３−（６−アミノ
ヘキシルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル化
セルロースの代わりに用いる以外は実施例２の(2)
と同様に処理する。かくして、セルロースを担体
とし、ヒスタミンをリガンドとし、テトラメチレ
ンジアミンをスペーサー中心とするリガンド結合
多糖類2.0ｇ（湿重量）を得る。本品のヒスタミ
ン含量は１ｇ（湿重量）当たり12.8μmoleであつ
た。 実施例 12 実施例10において、エチレンジアミンの代わり
にヘキサメチレンジアミンを用いる以外は実施例
10と同様に処理することにより、３−（６−アミ
ノヘキシルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル
化セルロース22ｇ（湿重量）を得る。本品２ｇ
（湿重量）を実施例２の(2)における３−（６−アミ
ノヘキシルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル
化セルロースの代わりに用いる以外は実施例２の
(2)と同様に処理する。かくして、セルロースを担
体とし、ヒスタミンをリガンドとし、ヘキサメチ
レンジアミンをスペーサー中心とするリガンド結
合多糖類2.0ｇ（湿重量）を得る。本品のヒスタ
ミン含量は１ｇ（湿重量）当たり13.6μmoleであ
つた。 実施例 13 実施例10において、エチレンジアミンの代わり
にオクタメチレンジアミンを用いる以外は実施例
10と同様に処理することにより、３−（８−アミ
ノオクチルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル
化セルロース22ｇ（湿重量）を得る。本品２ｇ
（湿重量）を実施例２の(2)における３−（６−アミ
ノヘキシルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル
化セルロースの代わりに用いる以外は実施例２の
(2)と同様に処理する。かくして、セルロースを担
体とし、ヒスタミンをリガンドとし、オクタメチ
レンジアミンをスペーサー中心とするリガンド結
合多糖類2.0ｇ（湿重量）を得る。本品のヒスタ
ミン含量は１ｇ（湿重量）当たり12.6μmoleであ
つた。 実施例 14 実施例10で得たエポキシ活性化セルロース25ｇ
（湿重量）にデカメチレンジアミン溶液（デカメ
チレンジアミン5.26ｍmole／50％エタノール100
mlをPH11に調整したもの）を加え60℃で２時間振
とうする。反応混合物をろ過し、残査を50％エタ
ノール及び水で充分洗浄することにより、３−
（10−アミノデシルアミノ）−２−ヒドロキシ−プ
ロピルセルロース22ｇ（湿重量）を得る。本品２
ｇを実施例２の(2)における３−（６−アミノヘキ
シルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル化セル
ロースの代わりに用いる以外は実施例２の(2)と同
様に処理する。かくして、セルロースを担体と
し、ヒスタミンをリガンドとし、デカメチレンジ
アミンをスペーサー中心とするリガンド結合多糖
類2.0ｇ（湿重量）を得る。本品のヒスタミン含
量は１ｇ（湿重量）当たり10.8μmoleであつた。 実施例 15 実施例14において、デカメチレンジアミンの代
わりにドデカメチレンジアミンを用いる以外は実
施例14と同様に処理することにより、３−（12−
アミノドデシルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロ
ピル化セルロース22ｇ（湿重量）を得る。本品２
ｇ（湿重量）を実施例２の(2)における３−（６−
アミノヘキシルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロ
ピル化セルロースの代わりに用いる以外は実施例
２の(2)と同様に処理する。かくして、セルロース
を担体とし、ヒスタミンをリガンドとし、デカメ
チレンジアミンをスペーサー中心とするリガンド
結合多糖類2.0ｇ（湿重量）を得る。本品のヒス
タミン含量は１ｇ（湿重量）当たり11.3μmoleで
あつた。 実施例 16 ３−（６−アミノヘキシルアミノ）−２−ヒドロ
キシ−プロピル化セフアロースCL−4B（実施例
１の(1)で調製したもの）６ｇ（湿重量）を水９ml
にけん濁し、該けん濁液に2N水酸化ナトリウム
水溶液3.9ml及びエピクロロヒドリン0.9mlを加え
40℃で２時間かくはんする。反応混合物をろ過
し、残査を水で洗浄することにより、エピクロロ
ヒドリン活性化３−（６−アミノヘキシルアミノ）
−２−ヒドロキシ−プロピル化セフアロースCL
−4Bを得る。本品を2N水酸化ナトリウムでPH12
に調製した30ｍＭウラシル水溶液9.9mlにけん濁
し、60℃で２時間かくはんする。反応混合物をろ
過し、残査を1M食塩水で200mlで洗浄する。かく
して、アガロースを担体とし、ウラシルをリガン
ドとし、ヘキサメチレンジアミンをスペーサー中
心とするリガンド結合多糖類６ｇ（湿重量）を得
る。本品のウラシル含量は１ｇ（湿重量）当たり
4.1μmoleであつた。 実施例 17 (1) セフアロースCL−4B（フアルマシア社製の
商品名）350ｇ（湿重量）を500mlの蒸留水にけ
ん濁し、該けん濁液に2N水酸化ナトリウム200
ml及びエピクロロヒドリン50mlを加え、40℃に
て２時間かくはんする。反応混合物をろ過し、
残査を蒸留水で洗浄することによりエピクロロ
ヒドリン活性化セフアロースCL−4Bを得る。
本品を予め60℃に加温した0.6％ヘキサメチレ
ンジアミン水溶液1.4にけん濁し、60℃にて
２時間かくはんする。反応混合物をろ過し、残
査を蒸留水で洗浄することにより３−（６−ア
ミノヘキシルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロ
ピル化セフアロースCL−4B370ｇ（湿重量）
を得る。本品のアミノヘキシルアミノ基の含量
を滴定により求めたところ、37.6μmole／ｇ
（湿重量）であつた。 (2) ３−（６−アミノヘキシルアミノ）−２−ヒド
ロキシ−プロピル化セフアロースCL−4B370
ｇ（湿重量）を4N水酸化ナトリウム水溶液700
mlにけん濁し、該けん濁液に65℃にてエピクロ
ロヒドリン700mlを加えかくはんする。温度が
90℃に達した後、更に８分間かくはんする。反
応混合物に氷を加えて50℃以下に冷却して、ろ
過し、残査を蒸留水で洗浄することによりエピ
クロロヒドリン活性化３−（６−アミノヘキシ
ルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル化セフ
アロースCL−4Bを得る。本品を予め90℃に加
温した20％ヒスチジン塩酸塩・水和物の水溶液
（水酸化ナトリウム水溶液にてPH12に調整した
もの）2.1にけん濁し、80〜90℃で30分間か
くはんする。反応混合物をろ過し、残査を蒸留
水で充分洗浄する。該残査を蒸留水１にけん
濁し、120℃で20分オートクレーブした後、該
混合物をろ過する。残査を0.2N塩酸水溶液、
0.2N水酸化ナトリウム水溶液、1.5N塩化ナト
リウム水溶液及び蒸留水で充分洗浄する。かく
して、アガロースを担体とし、ヒスチジンをリ
ガンドとし、ヘキサメチレンジアミンをスペー
サー中心とするリガンド結合多糖類390ｇ（湿
重量）を得る。本品のヒスチジン含量は１ｇ
（湿重量）当たり20.4μmoleであつた。 実施例 18 実施例17においてセフアロースCL−4Bの代わ
りにセルロフアインGCL−2000−ｍ（チツソ株式
会社製の商品名）360ｇを用いる他は実施例17と
同様に処理する。かくして、セルロースを担体と
し、ヒスチジンをリガンドとし、ヘキサメチレン
ジアミンをスペーサー中心とするリガンド結合多
糖類350ｇ（湿重量）を得る。本品のヒスチジン
含量は１ｇ（湿重量）当たり54μmoleであつた。 参考例 １ 実施例１で調製したリガンド結合多糖類８mlを
1.5M食塩水で洗浄した後、内径13mm、長さ100mm
の滅菌したカラムに充填し、パイロジエンを含ま
ない1.5M食塩水250ml、純水100ml、0.05M食塩
水100mlで順次洗浄した。該カラムに各種細菌由
来のパイロジエン100μｇをそれぞれ0.05M食塩水
100mlに溶解した溶液をSV＝12の流速で流下し
た。この場合、カラムは一本のみを使用し、一度
使用したカラムは0.2N水酸化ナトリウム水溶液
16ml、0.5％デオキシコール酸水酸化ナトリウム
水溶液32ml、0.2N水酸化ナトリウム水溶液160
ml、純水50ml、1.5M食塩水250ml、純水100mlで
順次洗浄してリガンド結合多糖類のパイロジエン
吸着能を再生後、繰り返し使用した。流出液につ
いて、パイロジエン濃度の測定及びウサギ発熱テ
ストを行つた。その結果は下記第２表の通りであ
る。
商品名）30ｇ（湿重量）を1M食塩水、次いで
水で充分洗浄後、水45mlにけん濁し、該けん濁
液に2N水酸化ナトリウム水溶液19.5ml及びエ
ピクロロヒドリン4.5mlを加え40℃で２時間か
くはんする。反応混合物をろ過し、残査を水で
洗浄することによりエピクロロヒドリン活性化
セフアロースCL−4Bを得る。本品を0.625％ヘ
キサメチレンジアミンの水溶液120mlにけん濁
し、60℃で２時間かくはんする。反応混合物を
ろ過し、残査を水で洗浄することにより、３−
（６−アミノヘキシルアミノ）−２−ヒドロキシ
−プロピル化セフアロースCL−4B32.8ｇ（湿
重量）を得る。本品のアミノヘキシルアミノ基
の含量を滴定により求めたところ約65μmole／
ｇ（湿重量）であつた。 (2) ３−（６−アミノヘキシルアミノ）−２−ヒド
ロキシ−プロピル化セフアロースCL−4B6ｇ
（湿重量）を0.05Mリン酸緩衝液（PH7.0）15.2
mlにけん濁し、該けん濁液に25％グルタルアル
デヒド水溶液6.4mlを加え室温で２時間かくは
ん後、0.1Mリン酸緩衝液（PH7.0）で充分洗浄
する。残査を15ｍＭヒスタミン−0.1Mリン酸
緩衝液（PH7.0）に19.5mlにけん濁し、室温で
２時間かくはんする。反応終了後、1M食塩水
約200mlで洗浄する。残査を0.1Mリン酸緩衝液
（PH7.0）10mlにけん濁し、けん濁液にソジウム
ボロヒドリド100mgを加え室温で１時間かくは
んする。反応混合物をろ過し、残査を1M食塩
水及び水で充分洗浄する。かくして、アガロー
スを担体とし、ヒスタミンをリガンドとし、ヘ
キサメチレンジアミンをスペーサー中心とする
リガンド結合多糖類6.0ｇ（湿重量）を得る。
本品のヒスタミン含量は１ｇ（湿重量）当たり
6.5μmoleであつた。 但し、生成物中のリガンド化合物の含量は、
反応前のリガンド化合物溶液と生成物の洗浄液
（ろ液を含む）のニンヒドリン反応又はUV吸
収の差から求めた。以下同。 実施例 ２ (1) セルロース90ｇ（湿重量）を1N水酸化ナト
リウム水溶液900mlにけん濁し、該けん濁液に
エピクロロヒドリン100mlを加え60℃で30分間
かくはんする。反応混合物に氷水を加えてろ過
し、残査を水で洗浄することにより、エピクロ
ロヒドリン活性化セルロース82ｇ（湿重量）を
得る。本品82ｇ（湿重量）に0.625％ヘキサメ
チレンジアミン水溶液400mlを加え60℃で２時
間かくはんする。反応混合物をろ過し、残査を
水で充分洗浄することにより、３−（６−アミ
ノヘキシルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピ
ル化セルロース78ｇ（湿重量）を得る。本品の
アミノヘキシルアミノ基の含量を滴定により求
めたところ、約69.4μmole／ｇ（湿重量）であ
つた。 (2) 上記(1)で得た３−（６−アミノヘキシルアミ
ノ）−２−ヒドロキシ−プロピル化セルロース
２ｇ（湿重量）を0.05Mリン酸緩衝液（PH7.0）
15.2mlにけん濁し、該けん濁液に25％グルタル
アルデヒド水溶液6.4mlを加え室温で２時間か
くはんする。反応混合物をろ過し、残査を
0.1Mリン酸緩衝液（PH7.0）で充分洗浄する。
残査を10ｍＭヒスタミン−0.1Mリン酸緩衝液
（PH7.0）19.5mlにけん濁し室温で２時間かくは
んする。反応混合物をろ過し、残査を1M食塩
水約200mlで洗浄する。残査を0.1Mリン酸緩衝
液（PH7.0）10mlにけん濁し、該けん濁液にソ
ジウムボロヒドリド100mgを加え、室温で１時
間かくはんする。反応混合物をろ過し、残査を
1M食塩水及び水で充分洗浄する。かくして、
セルロースを担体とし、ヒスタミンをリガンド
とし、ヘキサメチレンジアミンをスペーサー中
心とするリガンド結合多糖類2.0ｇ（湿重量）
を得る。本品のヒスタミン含量は１ｇ（湿重
量）当たり11.2μmoleであつた。 実施例 ３ 実施例２において、ヒスタミンの代わりにヒス
チジンを用いる以外は実施例２と同様に処理す
る。かくして、セルロースを担体とし、ヒスチジ
ンをリガンドとし、ヘキサメチレンジアミンをス
ペーサー中心とするリガンド結合多糖類2.0ｇ
（湿重量）を得る。本品のヒスチジン含量は１ｇ
（湿重量）当たり8.6μmoleであつた。 実施例 ４ 実施例２において、ヒスタミンの代わりにシト
シンを用いる以外は実施例２と同様に処理する。
かくして、セルロースを担体とし、シトシンをリ
ガンドとし、ヘキサメチレンジアミンをスペーサ
ー中心とするリガンド結合多糖類2.0ｇ（湿重量）
を得る。本品のシトシン含量は１ｇ（湿重量）当
たり8.6μmoleであつた。 実施例 ５ 実施例２において、ヒスタミンの代わりに５−
メチルシトシンを用いる以外は実施例２と同様に
処理する。かくして、セルロースを担体とし、５
−メチルシトシンをリガンドとし、ヘキサメチレ
ンジアミンをスペーサー中心とするリガンド結合
多糖類2.0ｇ（湿重量）を得る。本品の５−メチ
ルシトシン含量は１ｇ（湿重量）当たり
9.3μmoleであつた。 実施例 ６ 実施例２において、ヒスタミンの代わりに２−
アミノ−４，６−ジメチルピリミジンを用いる以
外は実施例２と同様に処理する。かくして、セル
ロースを担体とし、２−アミノ−４，６−ジメチ
ルピリミジンをリガンドとし、ヘキサメチレンジ
アミンをスペーサー中心とするリガンド結合多糖
類2.0ｇ（湿重量）を得る。本品の２−アミノ−
４，６−ジメチルピリミジン含量は１ｇ（湿重
量）当たり10.0μmoleであつた。 実施例 ７ 実施例２において、ヒスタミンの代わりに２−
アミノ−４−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン
を用いる以外は実施例２と同様に処理する。かく
して、セルロースを担体とし、２−アミノ−４−
ヒドロキシ−６−メチルピリミジンをリガンドと
し、ヘキサメチレンジアミンをスペーサー中心と
するリガンド結合多糖類2.0ｇ（湿重量）を得る。
本品の２−アミノ−４−ヒドロキシ−６−メチル
ピリミジン含量は１ｇ（湿重量）当たり
8.8μmoleであつた。 実施例 ８ 実施例２において、ヒスタミンの代わりにアデ
ニンを用いる以外は実施例２と同様に処理する。
かくして、セルロースを担体とし、アデニンをリ
ガンドとし、ヘキサメチレンジアミンをスペーサ
ー中心とするリガンド結合多糖類2.0ｇ（湿重量）
を得る。本品のアデニン含量は１ｇ（湿重量）当
たり5.0μmoleであつた。 実施例 ９ 実施例２において、ヒスタミンの代わりに６，
９−ジアミノ−２−エトキシアクリジンを用いる
以外は実施例２と同様に処理する。かくして、セ
ルロースを担体とし、６，９−ジアミノ−２−エ
トキシアクリジンをリガンドとし、ヘキサメチレ
ンジアミンをスペーサー中心とするリガンド結合
多糖類2.0ｇ（湿重量）を得る。本品の６，９−
ジアミノ−２−エトキシアクリジン含量は１ｇ
（湿重量）当たり6.8μmoleであつた。 実施例 10 セルロース177ｇ（湿重量）を1N水酸化ナトリ
ウム水溶液1800mlに60℃でけん濁し、該けん濁液
にエピクロロヒドリン200mlを加え同温で30分間
かくはんする。反応終了後、氷水を加えてろ過
し、残査を水で洗浄することにより、エピクロロ
ヒドリン活性化セルロース150ｇ（湿重量）を得
る。本品25ｇ（湿重量）にエチレンジアミン（エ
チレンジアミン5.26ｍmole含有し、PH11に調製
したもの）を加え60℃で２時間かくはんする。反
応混合物をろ過し、残査を水で充分洗浄すること
により、３−（２−アミノエチルアミノ）−２−ヒ
ドロキシ−プロピル化セルロース22ｇ（湿重量）
を得る。本品２ｇ（湿重量）を実施例２の(2)にお
ける３−（６−アミノヘキシルアミノ）−２−ヒド
ロキシ−プロピル化セルロースの代わりに用いる
以外は実施例２の(2)と同様に処理する。かくし
て、セルロースを担体とし、ヒスタミンをリガン
ドとし、エチレンジアミンをスペーサー中心とす
るリガンド結合多糖類2.0ｇ（湿重量）を得る。
本品のヒスタミン含量は１ｇ（湿重量）当たり
11.5μmoleであつた。 実施例 11 実施例10において、エチレンジアミンの代わり
にテトラメチレンジアミンを用いる以外は実施例
10と同様に処理することにより、３−（４−アミ
ノブチルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル化
セルロース22ｇ（湿重量）を得る。本品２ｇ（湿
重量）を実施例２の(2)における３−（６−アミノ
ヘキシルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル化
セルロースの代わりに用いる以外は実施例２の(2)
と同様に処理する。かくして、セルロースを担体
とし、ヒスタミンをリガンドとし、テトラメチレ
ンジアミンをスペーサー中心とするリガンド結合
多糖類2.0ｇ（湿重量）を得る。本品のヒスタミ
ン含量は１ｇ（湿重量）当たり12.8μmoleであつ
た。 実施例 12 実施例10において、エチレンジアミンの代わり
にヘキサメチレンジアミンを用いる以外は実施例
10と同様に処理することにより、３−（６−アミ
ノヘキシルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル
化セルロース22ｇ（湿重量）を得る。本品２ｇ
（湿重量）を実施例２の(2)における３−（６−アミ
ノヘキシルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル
化セルロースの代わりに用いる以外は実施例２の
(2)と同様に処理する。かくして、セルロースを担
体とし、ヒスタミンをリガンドとし、ヘキサメチ
レンジアミンをスペーサー中心とするリガンド結
合多糖類2.0ｇ（湿重量）を得る。本品のヒスタ
ミン含量は１ｇ（湿重量）当たり13.6μmoleであ
つた。 実施例 13 実施例10において、エチレンジアミンの代わり
にオクタメチレンジアミンを用いる以外は実施例
10と同様に処理することにより、３−（８−アミ
ノオクチルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル
化セルロース22ｇ（湿重量）を得る。本品２ｇ
（湿重量）を実施例２の(2)における３−（６−アミ
ノヘキシルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル
化セルロースの代わりに用いる以外は実施例２の
(2)と同様に処理する。かくして、セルロースを担
体とし、ヒスタミンをリガンドとし、オクタメチ
レンジアミンをスペーサー中心とするリガンド結
合多糖類2.0ｇ（湿重量）を得る。本品のヒスタ
ミン含量は１ｇ（湿重量）当たり12.6μmoleであ
つた。 実施例 14 実施例10で得たエポキシ活性化セルロース25ｇ
（湿重量）にデカメチレンジアミン溶液（デカメ
チレンジアミン5.26ｍmole／50％エタノール100
mlをPH11に調整したもの）を加え60℃で２時間振
とうする。反応混合物をろ過し、残査を50％エタ
ノール及び水で充分洗浄することにより、３−
（10−アミノデシルアミノ）−２−ヒドロキシ−プ
ロピルセルロース22ｇ（湿重量）を得る。本品２
ｇを実施例２の(2)における３−（６−アミノヘキ
シルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル化セル
ロースの代わりに用いる以外は実施例２の(2)と同
様に処理する。かくして、セルロースを担体と
し、ヒスタミンをリガンドとし、デカメチレンジ
アミンをスペーサー中心とするリガンド結合多糖
類2.0ｇ（湿重量）を得る。本品のヒスタミン含
量は１ｇ（湿重量）当たり10.8μmoleであつた。 実施例 15 実施例14において、デカメチレンジアミンの代
わりにドデカメチレンジアミンを用いる以外は実
施例14と同様に処理することにより、３−（12−
アミノドデシルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロ
ピル化セルロース22ｇ（湿重量）を得る。本品２
ｇ（湿重量）を実施例２の(2)における３−（６−
アミノヘキシルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロ
ピル化セルロースの代わりに用いる以外は実施例
２の(2)と同様に処理する。かくして、セルロース
を担体とし、ヒスタミンをリガンドとし、デカメ
チレンジアミンをスペーサー中心とするリガンド
結合多糖類2.0ｇ（湿重量）を得る。本品のヒス
タミン含量は１ｇ（湿重量）当たり11.3μmoleで
あつた。 実施例 16 ３−（６−アミノヘキシルアミノ）−２−ヒドロ
キシ−プロピル化セフアロースCL−4B（実施例
１の(1)で調製したもの）６ｇ（湿重量）を水９ml
にけん濁し、該けん濁液に2N水酸化ナトリウム
水溶液3.9ml及びエピクロロヒドリン0.9mlを加え
40℃で２時間かくはんする。反応混合物をろ過
し、残査を水で洗浄することにより、エピクロロ
ヒドリン活性化３−（６−アミノヘキシルアミノ）
−２−ヒドロキシ−プロピル化セフアロースCL
−4Bを得る。本品を2N水酸化ナトリウムでPH12
に調製した30ｍＭウラシル水溶液9.9mlにけん濁
し、60℃で２時間かくはんする。反応混合物をろ
過し、残査を1M食塩水で200mlで洗浄する。かく
して、アガロースを担体とし、ウラシルをリガン
ドとし、ヘキサメチレンジアミンをスペーサー中
心とするリガンド結合多糖類６ｇ（湿重量）を得
る。本品のウラシル含量は１ｇ（湿重量）当たり
4.1μmoleであつた。 実施例 17 (1) セフアロースCL−4B（フアルマシア社製の
商品名）350ｇ（湿重量）を500mlの蒸留水にけ
ん濁し、該けん濁液に2N水酸化ナトリウム200
ml及びエピクロロヒドリン50mlを加え、40℃に
て２時間かくはんする。反応混合物をろ過し、
残査を蒸留水で洗浄することによりエピクロロ
ヒドリン活性化セフアロースCL−4Bを得る。
本品を予め60℃に加温した0.6％ヘキサメチレ
ンジアミン水溶液1.4にけん濁し、60℃にて
２時間かくはんする。反応混合物をろ過し、残
査を蒸留水で洗浄することにより３−（６−ア
ミノヘキシルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロ
ピル化セフアロースCL−4B370ｇ（湿重量）
を得る。本品のアミノヘキシルアミノ基の含量
を滴定により求めたところ、37.6μmole／ｇ
（湿重量）であつた。 (2) ３−（６−アミノヘキシルアミノ）−２−ヒド
ロキシ−プロピル化セフアロースCL−4B370
ｇ（湿重量）を4N水酸化ナトリウム水溶液700
mlにけん濁し、該けん濁液に65℃にてエピクロ
ロヒドリン700mlを加えかくはんする。温度が
90℃に達した後、更に８分間かくはんする。反
応混合物に氷を加えて50℃以下に冷却して、ろ
過し、残査を蒸留水で洗浄することによりエピ
クロロヒドリン活性化３−（６−アミノヘキシ
ルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル化セフ
アロースCL−4Bを得る。本品を予め90℃に加
温した20％ヒスチジン塩酸塩・水和物の水溶液
（水酸化ナトリウム水溶液にてPH12に調整した
もの）2.1にけん濁し、80〜90℃で30分間か
くはんする。反応混合物をろ過し、残査を蒸留
水で充分洗浄する。該残査を蒸留水１にけん
濁し、120℃で20分オートクレーブした後、該
混合物をろ過する。残査を0.2N塩酸水溶液、
0.2N水酸化ナトリウム水溶液、1.5N塩化ナト
リウム水溶液及び蒸留水で充分洗浄する。かく
して、アガロースを担体とし、ヒスチジンをリ
ガンドとし、ヘキサメチレンジアミンをスペー
サー中心とするリガンド結合多糖類390ｇ（湿
重量）を得る。本品のヒスチジン含量は１ｇ
（湿重量）当たり20.4μmoleであつた。 実施例 18 実施例17においてセフアロースCL−4Bの代わ
りにセルロフアインGCL−2000−ｍ（チツソ株式
会社製の商品名）360ｇを用いる他は実施例17と
同様に処理する。かくして、セルロースを担体と
し、ヒスチジンをリガンドとし、ヘキサメチレン
ジアミンをスペーサー中心とするリガンド結合多
糖類350ｇ（湿重量）を得る。本品のヒスチジン
含量は１ｇ（湿重量）当たり54μmoleであつた。 参考例 １ 実施例１で調製したリガンド結合多糖類８mlを
1.5M食塩水で洗浄した後、内径13mm、長さ100mm
の滅菌したカラムに充填し、パイロジエンを含ま
ない1.5M食塩水250ml、純水100ml、0.05M食塩
水100mlで順次洗浄した。該カラムに各種細菌由
来のパイロジエン100μｇをそれぞれ0.05M食塩水
100mlに溶解した溶液をSV＝12の流速で流下し
た。この場合、カラムは一本のみを使用し、一度
使用したカラムは0.2N水酸化ナトリウム水溶液
16ml、0.5％デオキシコール酸水酸化ナトリウム
水溶液32ml、0.2N水酸化ナトリウム水溶液160
ml、純水50ml、1.5M食塩水250ml、純水100mlで
順次洗浄してリガンド結合多糖類のパイロジエン
吸着能を再生後、繰り返し使用した。流出液につ
いて、パイロジエン濃度の測定及びウサギ発熱テ
ストを行つた。その結果は下記第２表の通りであ
る。
【表】
参考例 ２
実施例２〜９で調製した各種リガンド結合多糖
類８mlづつをカラム（内径13mm、長さ100mm）に
充填し、参考例１と同様に洗浄した。該カラムに
パイロジエン／0.05M食塩水（エツシエリシア・
コリ0128：B12、LPS1000ng／ml含有）100mlを
SV＝12の流速で流下し、流出液中のパイロジエ
ン濃度を測定した。その結果は下記第３表の通り
である。
類８mlづつをカラム（内径13mm、長さ100mm）に
充填し、参考例１と同様に洗浄した。該カラムに
パイロジエン／0.05M食塩水（エツシエリシア・
コリ0128：B12、LPS1000ng／ml含有）100mlを
SV＝12の流速で流下し、流出液中のパイロジエ
ン濃度を測定した。その結果は下記第３表の通り
である。
【表】
参考例 ３
実施例10〜14で調製した各種リガンド結合多糖
類を用いて以下の操作を行つた。各リガンド結合
多糖類８mlを1.5M食塩水で洗浄後、内径13mm、
長さ100mmの滅菌したカラムに充填した。該カラ
ムをパイロジエンを含まない1.5M食塩水250ml、
純水100ml、0.05M食塩水100mlで順次洗浄し、該
カラムにパイロジエン／0.05M食塩水（エツシエ
リシア・コリ0128：B12、LPS1000ng／ml含有）
400mlをSV＝12の流速で流下し、流出液中のパイ
ロジエン濃度を測定した。その結果は下記第４表
の通りである。
類を用いて以下の操作を行つた。各リガンド結合
多糖類８mlを1.5M食塩水で洗浄後、内径13mm、
長さ100mmの滅菌したカラムに充填した。該カラ
ムをパイロジエンを含まない1.5M食塩水250ml、
純水100ml、0.05M食塩水100mlで順次洗浄し、該
カラムにパイロジエン／0.05M食塩水（エツシエ
リシア・コリ0128：B12、LPS1000ng／ml含有）
400mlをSV＝12の流速で流下し、流出液中のパイ
ロジエン濃度を測定した。その結果は下記第４表
の通りである。
【表】
参考例 ４
実施例16で調製したリガンド結合多糖類８mlを
内径13mm、長さ100mmの滅菌したカラムに充填し、
参考例１と同様に洗浄した。該カラムにパイロジ
エン／0.05M食塩水（エツシエリシア・コリ
0128：B12、LPS100ng／ml含有）400mlをSV＝
12の流速で流下したところ、流出液中のパイロジ
エン濃度は11ng／mlとなつた。 参考例 ５ 実施例17で調製したリガンド結合多糖類８mlを
内径13mm、長さ100mmのパイロジエンを含まない
カラムに充填しパイロジエンを含まない蒸留水
100mlで洗浄した後、パイロジエンを含まないリ
ン酸緩衝液（PH7.0、イオン強度0.05）100mlで平
衡化した。該カラムにウシ血清アルブミン200mg
を上記緩衝液40mlに溶解した溶液（パイロジエン
300pg／ml含有）を25℃でSV＝３の流速で流下
した。流出液中にはウシ血清アルブミンが95％回
収され、この流出液中のパイロジエン濃度は
50pg／ml以下となつた。 参考例 ６ 実施例18で調製したリガンド結合多糖類を用い
その他は参考例17と同様の方法でウシ血清アルブ
ミンを処理したところ、流出液中に96％のウシ血
清アルブミンが回収され、一方、該流出液中のパ
イロジエン濃度は50pg／ml以下となつた。
内径13mm、長さ100mmの滅菌したカラムに充填し、
参考例１と同様に洗浄した。該カラムにパイロジ
エン／0.05M食塩水（エツシエリシア・コリ
0128：B12、LPS100ng／ml含有）400mlをSV＝
12の流速で流下したところ、流出液中のパイロジ
エン濃度は11ng／mlとなつた。 参考例 ５ 実施例17で調製したリガンド結合多糖類８mlを
内径13mm、長さ100mmのパイロジエンを含まない
カラムに充填しパイロジエンを含まない蒸留水
100mlで洗浄した後、パイロジエンを含まないリ
ン酸緩衝液（PH7.0、イオン強度0.05）100mlで平
衡化した。該カラムにウシ血清アルブミン200mg
を上記緩衝液40mlに溶解した溶液（パイロジエン
300pg／ml含有）を25℃でSV＝３の流速で流下
した。流出液中にはウシ血清アルブミンが95％回
収され、この流出液中のパイロジエン濃度は
50pg／ml以下となつた。 参考例 ６ 実施例18で調製したリガンド結合多糖類を用い
その他は参考例17と同様の方法でウシ血清アルブ
ミンを処理したところ、流出液中に96％のウシ血
清アルブミンが回収され、一方、該流出液中のパ
イロジエン濃度は50pg／ml以下となつた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ セルロース及びアガロースから選ばれる
担体、 式 −CH2CH（OH）CH2NH（CH2）oNH−Ａ− （但し、Ａは−CH2CH（OH）CH2−又は−
（CH2）5−を表し、ｎは２〜12の整数を表す。） で示されるスペーサー、 ヒスタミン、ヒスチジン、シトシン、５−メ
チルシトシン、２−アミノ−４，６−ジメチル
ピリミジン、２−アミノ−４−ヒドロキシ−６
−メチルピリミジン、アデニン、６，９−ジア
ミノ−２−エトキシアクリジン及びウラシルか
ら選ばれる含窒素複素環式化合物であるリガン
ド、 が、担体・スペーサー・リガンドの順序で結合
し、かつ該リガンドの結合量が湿重量１ｇ当たり
２〜300μモルであるリガンド結合多糖類。 ２ スペーサーが式 −CH2CH（OH）CH2NH（CH2）oNHCH2CH（OH）CH2− で示される基である特許請求の範囲第１項記載の
リガンド結合多糖類。 ３ リガンドが、ヒスチジン又はウラシルである
特許請求の範囲第２項記載のリガンド結合多糖
類。 ４ リガンドの結合量が湿重量１ｇ当たり２〜
60μモルである特許請求の範囲第２又は３項記載
のリガンド結合多糖類。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8103972 | 1981-02-10 | ||
| GB8103972 | 1981-02-10 |
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|---|---|
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| JPH037681B2 true JPH037681B2 (ja) | 1991-02-04 |
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|---|---|---|---|
| JP57019509A Granted JPS57183712A (en) | 1981-02-10 | 1982-02-08 | Removing method of pyrogen |
| JP62043595A Granted JPS63118301A (ja) | 1981-02-10 | 1987-02-25 | リガンド結合多糖類 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57019509A Granted JPS57183712A (en) | 1981-02-10 | 1982-02-08 | Removing method of pyrogen |
Country Status (5)
| Country | Link |
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