JPH0383985A - 新規４―メチレン―２―オキソ―８―アザスピロ〔４，５〕デカン誘導体，それらを含む医薬組成物およびそれらの調整方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、式（Ｉ）の治療上活性な新規４−メチレン−
２−オキソ−８−アザスピロ（４，５３デ力ン誘導体： 〔上式中、 Ｘは酸素または＞　Ｎ　Ｒ基を表わし、ここでＲは水素
、ＣＩ　−Ｉ　Ｚアルキル、Ｃ２−ｂシクロアルキル、
炭素環式ｃ６−ｔｏアリールまたは炭素環式Ｃ４−１゜
アリール−Ｃ８−４アルキル基を表わし、後者２つの基
はそれらの芳香族部分上で１もしくは複数の同一もしく
は異なるハロゲン、１もしくは複数のＣＩ−４アルキル
基または１もしくは複数のＣ７−４アルコキシ基により
置換されることがあり； Ｒ３およびＲ４は同一または異なり、水素、１もしくは
複数のハロゲン、Ｃｌ−４アルキル、Ｃ１−４アルコキ
シ、トリハロメチル基、またはＣＩ−４アルカン酸によ
りエステル化されることがあるヒドロキシル基を表わし
；そして ｎは１または２である〕、 それらの異性体、溶媒和物、水和物、酸付加塩および第
四アンモニウム塩、並びにそれらの化合物を含有する医
薬組成物に関する。

本発明は、上記化合物および組成物の調製方法並びに治
療方法にも関する。治療方法は、治療上有効な量の式（
Ｉ）の化合物またはそれの医薬上許容される酸付加塩も
しくは第四アンモニウム塩を、精神機能に作用させるた
めに、患者の体内に投与することを含んで成る。

式（Ｉ）の化合物は、様々な立体異性体、例えば幾何異
性体、ラセミ体、個々の（分離された）光学異性体およ
びそれらの混合物の形で存在し得、それら全てが様々な
溶媒和物および水和物の形で存在し得る。それらの化合
物および混合物は全て本発明の範囲内に含まれる。

多数の療法上有用な２−オキソ−１−オキサ−３，８−
ジアザスピロ（４，５３デ力ン誘導体が文献中に記載さ
れている。そのような化合物は、例えば次の刊行物中に
報告されている：　Ｃ，Ａ、７１゜９１３５９ｄ（Ｉ９
６９）　ｉ　Ｃ，Ａ、迎、　２３８７６ｑ（Ｉ９７３）
　；　Ｃ，Ａ、８１゜３３１５３ｃおよび１０５３６８
ｂ（Ｉ９７４）　；　Ｃ，Ａ、９５．１６１７６５ｅ（
Ｉ９８１）　、並びにＤＢ特許第２．０１３．７２９号
、第２、０１３．６６８号および第２．１６３．０００
号明細書；ＢＥ特許第７７５．９８４号、第７７４．１
７０号、第７８６．６３１号および第８２５．４４４号
明細書、ＧＢ特許第１，１００，２８１号明細書；公開
されたＮＬ特許第７，２１４．６８９号明細書；並びに
米国特許第３．５５５．０３３号、第３，５９４．３８
６号、第４，２４４，９６１号および第４．２５５，４
３２号明細書。

本発明の式（Ｉ）の化合物と現在までに既知の類似誘導
体との間の実質的相、違は、スピロデカン骨格の４位お
よび所望により３位に結合している置換基の性質にある
。

本発明の別の観点によれば、式（、■）の化合物並びに
それらの酸付加塩および第四アンモニウム塩の調製方法
が提供され、該方法は、 ａ）式（ｎ）の２−オキソ−３，８−ジアザスピロ（４
，５〕デカン誘導体： （上式中、Ｒは前に定義した通りであり、モしてＲ１と
Ｒズは一緒になってメチレン基を表わす）ヲ、式（ＩＩ
［）のジフェニルアルケン誘導体：（上式中、Ｒ３，Ｒ
４およびｎは前に定義した通りであり、モしてＹはハロ
ゲン、ｃ、−４アルキルスルホニルオキシまたはアリー
ルスルホニルオキシ基を表わす）と反応せしめ、Ｘが＞
ＮＲ基を表わしそしてＲ、Ｒ４、Ｒ４およびｎが前に定
義した通りである式（Ｉ）の化合物を得；または ｂ）式（■）の４−エチニル−４−ヒドロキシピペリジ
ン誘導体： （上式中、Ｒｆｆ、Ｒ４およびｎは前に定義した通りで
ある）を、式Ｒ−ＮＣＯのイソシアネート（Ｒは水素以
外の前に定義した通りである）と反応せしめ、次いで ｉ）そうして得られた式（Ｖ）の４−カルバモイルオキ
シ−４−エチニルピペリジン誘導体：（上式中Ｒ、Ｒ３
、Ｒ４およびｎは前に定義した通りである）を酸性媒質
中で環化せしめ、そして塩の形で得られた式（ＶＩ）の
２−イミノ−１，３−ジオキソラン誘導体： （上式中Ｒ，Ｒ３、Ｒ４およびｎは前に定義した通りで
ある）を水と反応させ、Ｘが酸素を表わしそしてＲ’、
Ｒ’およびｎが前に定義した通りである式（Ｉ）の化合
物を得：もしくは ｊｉ）そうして得られた式（Ｖ）の４−カルバモイルオ
キシ−４−エチニルピペリジン誘導体（ここでＲ、Ｒ４
、Ｒ’およびｎは前に定義した通りである）を塩基性媒
質中で環化せしめ、Ｘが＞ＮＲ基を表わしそしてＲ、Ｒ
″、Ｒ’およびｎが前に定義した通りである式（Ｉ）の
化合物を得：またはＣ）式（Ｖ）の４−カルバモイルオ
キシ−４−エチニルピペリジン誘導体（Ｒ、Ｒ３、Ｒ４
およびｎは式（Ｖ）について前に定義した通りである）
を酸性媒質中で環化せしめ、そして塩の形で得られた式
（ＶＴ）の２−イミノ−１，３−ジオキソラン誘導体（
Ｒ、Ｒ３、Ｒ４およびｎは前に定義した通りである）を
水と反応せしめ、Ｘが酸素を表わしそしてＲ３、Ｒ４お
よびｎが前に定義した通りである式（Ｉ）の化合物を得
；または ｄ）式（Ｖ）の４−カルバモイルオキシ−４一エチニル
ビベリジン誘導体（Ｒ、Ｒ”、Ｒ４およびｎは式（Ｖ）
について前に定義した通りである）を塩基の存在下で環
化せしめ、Ｘが＞ＮＲ基を表わしそしてＲ、Ｒ４、Ｒ４
およびｎが前に定義した通りである式（Ｉ）の化合物を
得；またはｅ）式（■）の２−オキソ−１−オキサ−８
−アザスピロ（４，５３デ力ン誘導体： （上式中Ｒ，Ｒ３、Ｒ４およびｎは式（Ｉ）について定
義した通りである）を脱水し； 次いで所望であれば、 そうして得られた式（ｒ）の化合物（Ｘ　、　Ｒ。

Ｒ３、Ｒ４およびｎは前に定義した通りである）の官能
基を既知の方法で別のものに変換し、モして／または そうして得られた式（Ｉ）の化合物（Ｘ　、　Ｒ。

Ｒ３、Ｒ４およびｎは前に定義した通りである）を酸で
処理して酸付加塩を得、そして／または塩として得られ
た式ＣＩ）の化合物（Ｘ　、　Ｒ、Ｒ３、Ｒ４およびｎ
は前に定義した通りである）を塩基で処理してそれの遊
離塩基形を遊離せしめ、そして／またはそうして得られ
た式（Ｉ）の化合物（Ｘ。

Ｒ、Ｒ４、Ｒ’およびｎは前に定義した通りである）を
それの第四アンモニウム塩に変換することを含んで成る
。

本発明の方法ａ）においては、式（Ｉｆ）の２−オキソ
−３，８−ジアザスピロ（４，５〕デカン誘導体が式（
Ｉ［Ｉ）のジフェニルアルケン誘導体と反応する。式（
ＩＩＩ）中のＹは、例えばメシルオキ′シもしくはトシ
ルオキシ基またはハロゲン、好ましくは塩素もしくは臭
素を意味する。この反応は、好ましくは、反応中に遊離
される酸を結合することのできる塩基の存在下で、不活
性有機溶媒中で行われる。適当な溶媒は、例えば脂肪族
アルカノール、例えばエタノール、イソプロパツールま
たはブタノール；芳香族炭化水素、例えばクロロベンゼ
ンまたはトルエン；エーテル、例えばジプチルエーテル
またはジオキサン；第三脂肪族酸アミド、例えばジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミド；ケトン、例え
ばアセトン、メチルエチルケトンまはたメチルイソブチ
ルケトンであるが、上記溶媒の混合物を使用することも
できる。反応中に遊離される酸を結合するために、無機
または第三有機塩基、例えばアルカリ金属またはアルカ
リ土類金属の炭酸塩または炭酸水素塩、あるいは有機塩
基、例えばトリエチルアミン、ジメチルアニリンまたは
ピリジンを用いることができる；しかし、過剰の式（Ｉ
ｔ）の化合物もこの目的に適する。この反応は、室温か
ら反応混合物の沸点までの温度にて行うことができ；所
望により触媒を添加してもよい、適当な触媒は、アルカ
リ金属ヨウ化物である。不活性ガス、例えば窒素または
アルゴン下で処理するのが好ましい。

本発明の方法ｂ）によれば、式（ＩＶ）の４−エチニル
−４−ヒドロキシピペリジン誘導体を既知の方法で（Ｈ
ｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ　：　Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ
　Ｏｒｇａｎｉ−ｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅ、　Ｖｏｌ
、■／３．１３７−１４７頁（Ｉ９５２）　）式Ｒ−Ｎ
ＣＯのイソシアネートと反応させ、式（Ｖ）の４−カル
バモイルオキシ−４−エチニルピペリジン誘導体を与え
る。段階ｉ）によれば、そうして得られた式（Ｖ）の化
合物を酸性媒質中で環化せしめ、そして塩として得られ
た式（ＶＩ）の２〜イミノ−１，３−ジオキソラン誘導
体を水と反応させ、Ｘが酸素を表わす式（Ｉ）の化合物
を与える；または、段階ｉｉ）によれば、そうして得ら
れた式（Ｖ）の化合物を塩基性媒質中で環化せしめ、Ｘ
が＞ＮＲ基を表わす弐（Ｉ）の化合物を与える。

段階ｉ）に従った環化は、不活性有機溶媒（即ち、反応
条件下で不活性である溶媒）中で、適当な酸、好ましく
は乾燥ハロゲン化水素の存在下で行われる。脂肪族また
は脂環式エーテル、例えばジエチルエーテル、ジプロピ
ルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテ
ル、テトラヒドロフランまたはジオキサン、あるいは低
級脂肪族カルボン酸、例えば酢酸またはプロピオン酸を
溶媒として使用することができる。

ハロゲン化水素としては、塩化、臭化、ヨウ化またはフ
ッ化水素、好ましくは塩化または臭化水素が使われる。

こうして形成された２−イミノ−１，３−ジオキソラン
ハロゲン化水素塩を水で処理した後、酸付加塩として式
（Ｉ）の４−メチレン−２−オキソ−８−アザスピロ（
４，５〕デカン誘導体が得られ、所望であれば、それ自
体既知の方法により、これから塩基を遊離させることが
できる。

段階ｉｉ）に従った環化は、塩基の存在下で行われる。

アルカリ金属の酢酸塩、炭酸塩、アルコキシド、水酸化
物および／または第三有機塩基、例えばピリジン、トリ
プロピルア逅ンもしくはピコリンを環化反応における塩
基性触媒として使用することができる；有機塩基は反応
溶媒として働くこともできる。更に適当な溶媒は、例え
ば、脂肪族アルコール、例えばメタノール、エタノール
、プロパツールまたはブタノール：脂肪族、脂環式また
は芳香族炭化水素、例えば塩化メチレン、ヘキサン、シ
クロヘキサン、ベンゼン、トルエンまたはキシレン；酸
アミド、例えばジメチルホルムアくドまたはＮ−メチル
ピロリドン：エーテル、例えばジブチルエーテルまたは
ジオキサン；ニトリル、例えばアセトニトリル；スルホ
キシド、例えばジメチルスルホキシド；並びに上記溶媒
の混合物である。反応は溶媒なしでも、例えば熔融状態
において行うこともできる。環化を促進するために、温
度が適当に高められる０反応は、好ましくは４０°Ｃか
ら反応混合物の沸点までの温度にて行われる。不活性ガ
ス、例えばアルゴンまたは窒素下で処理するのが適切で
ある。好ましい態様によれば、式（ＩＶ）の４−エチニ
ル−４−ヒドロキシピペリジン誘導体と式Ｒ−ＮＣＯの
イソシアネートとの反応から得られた式（Ｖ）の４−カ
ルバモイルオキシ−４−エチニルピペリジン誘導体を単
離することなく、同一反応混合物中で適当な塩基の存在
下で直接環化せしめる。

本発明の方法Ｃ）およびｄ）においては、段階ｉ）およ
びｉｉ）のもとで論じた方法に準じる。

本発明の方法ｅ）によれば、式（■）の２−オキソ−１
−オキサ−８−アザスピロ（’４　、５　）デカン誘導
体が脱水される。、脱水は、文献から一般に既知の方法
を使って大気圧または減圧下で行うことができる。脱水
のために、イソシアネート、脂肪族カルボン酸、脂肪族
または芳香族カルボン酸無水物、ルイス酸、硫酸または
芳香族スルホン酸を使用することができる。この反応は
、好ましくは有機溶媒中で行われる。適当な溶媒は、例
えば芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエンもしく
はキシレン；エーテル、例えばジオキサンもしくはジ−
ｎ−ブチルエーテル；または脂肪族カルボン酸、例えば
酢酸である。所望により、反応中に形成される水を共沸
により除去してもよい。

所望であれば、方法ａ）〜ｅ）を使って得られた式（Ｉ
）の化合物を、既知の方法により、式（Ｉ）の範囲内に
含まれる別の化合物に変換することができる。

所望であれば、既知の方法を使って式（Ｉ）の化合物を
それの酸付加塩または第四アンモニウム塩に変換しても
よい。酸付加塩の調製のためには、無機または有機酸、
例えばハロゲン化水素、例えば塩化水素酸および臭化水
素酸、並びに硫酸、リン酸、蟻酸、酢酸、プロピオン酸
、しゅう酸、グリコール酸、マレイン酸、フマル酸、コ
ハク酸、酒石酸、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸
、サリチル酸、乳酸、安息香酸、桂皮酸、アスパラギン
酸、グルタミン酸、Ｎ−アセチルアスパラギン酸または
Ｎ−アセチルグルタミン酸、更にはアルカンスルホン酸
、例えばメタンスルホン酸またはアレンスルホン酸、例
えばｐ−トルエンスルホン酸等を使用することができる
。

塩形成は、例えば、対応する酸を不活性溶媒、例えばエ
タノール中の式（Ｉ）の化合物の溶液に添加し、そして
形成された塩を、好ましくは水不混和性有機溶媒、例え
ばエチルエーテルの添加により沈澱させるという方法で
行うことができる。

第四アンモニウム塩の調製のためには、好ましくは低級
アルキル、アルケニルもしくはベンジルハライド、また
はアルキルスルフェートを用いることができる。四級化
は、好ましくは有機溶媒、例えばアセトン、アセトニト
リル、エタノールまたはそれらの混合物中で、室温から
溶媒の沸点までの温度において行われる。

得られた酸付加塩または第四アンモニウム塩は、例えば
濾過により単離でき、そして必要であれば再結晶により
精製できる。

反対に、対応する塩基は、それらの塩からアルカリ処理
により遊離せしめることができる。

本発明の方法において使用する出発物質は部分的に既知
であり、または既知の方法を使って調製することができ
る。

出発物質として使用される式（ＩＶ）、　（Ｖ）および
（■）の化合物は新規であり、そしてそれ自体も生物活
性を有する。

式（ＩＩＩ）の化合物は、例えば次の参考文献に従って
調製することができる：　Ｂｅｒ、５５．３４０６（Ｉ
９２２）；Ａｎｎ、Ｃｈｅｍ、５５５．８０（Ｉ９５２
）　；　Ｇ　Ｂ特許第６８３．９５０号明細書；薬学雑
誌８２．１０８８（Ｉ９５２）　；Ｊ、Ｃｈｅｎ＋、Ｓ
ｏｃ。

４０６６（Ｉ９５９）　；　Ｃｏ１１．Ｃｚｅｃｈｏｓ
ｌｏｖ、Ｃｈｅｍ、Ｃｏｍｍｕｎ、３１Ｌ３８７９（Ｉ
９７３）。

式（ＩＩ）の化合物の調製は、同時出願ハンガリー国特
許出願第４０９２／８９号明細書中に記載されている。

式（ＩＶ）の化合物は、例えばハンガリー国特許第１６
６．７６９号明細書またはＦａｒｍａｃｏ（Ｐａｖｉａ
）Ｅｄ、Ｓｃｉ。

１２、３４（Ｉ９５７）に記載のようにして、適当に置
換された４−ピペリドン誘導体のエチニル化反応により
調製することができる。

式（Ｖ）のカルバメートは、例えば、上記のようにして
、式（ＩＶ）の化合物と式Ｒ−ＮＣＯのイソシアネート
とを反応させることにより調製できる。

式（■）の２−オキソ−１−オキサ−８−アザスピロ（
４，５〕デカン誘導体は、例えば方法ａ）に従って、Ｒ
１としてメチル基を含みモしてＲ２としてヒドロキシル
基を含む適当に置換された式（ＩＩ）の化合物を、適当
に置換された式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることに
より調製できる。

本発明の式（Ｉ）の新規化合物およびそれらの塩は、中
枢神経系において強力で且つ選択的なドパくン様（ｄｏ
ｐａｍｉｎｅｒｇｔｃ）作用を及ぼし、即ちそれらは大
脳皮質および皮質下部領域における中枢ドパミン（以後
：　ＤＡ）レセプターを阻害し、従ってそれらは抗精神
病作用を有する。従って、式（Ｉ）の化合物は様々な精
神医学障害、例えば急性および慢性分裂症、繰うつ病、
種々の起点の興奮、精神運動の不安および他の精神病の
治療に有用である。

現在、大脳ＤＡレセプターの阻害の研究のための幾つか
の生体内方法が知られている。それらの方法の１つは、
抗精神病化合物の特徴的性質に基づく。該化合物は、例
えばＤＡアンタゴニストであるアポモルフインにより誘
導される行動様式を阻害することができる。アポモルフ
イン試験において測定されたＤＡレセプターの生体内阻
害と抗精神病化合物の臨床的治療効力との間に大きな相
関関係があることは、多数の研究および調査において証
明されている。アポモルフインは、ラットや様々な動物
種において、動物の過剰活動および雷同行動に現われる
特徴的な症候群を誘導する（Ｊ、Ｐｈａｒｍ、Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ、１９＋　６２７（Ｉ９５７）；　Ｊ、Ｎｅ
ｕｒｏｌ。

Ｔｒａｎｓｏｍ、　４０．９７（Ｉ９７７）　；　Ｊ、
Ｐｓｙｃｈｉａｔ、Ｒｅｓ、　１１＋　１（Ｉ９７４）
　；　Ｊ、Ｐｈａｒｍ、Ｐｈａｒ＋ｗａｃｏ１．２５．
１００３（Ｉ９７３）　；並びにＮａｔｕｒｅ　２６３
．３３８（Ｉ９７６）　）。

１６０〜１８０ｇの体重を有する雄Ｈａｎｎｏｖｅｒ−
Ｗｉｓｔａｒラットをこれらの実験に使用した。試験化
合物を２％Ｔｗｅｅｎ　８０溶液中に懸濁し、そして蒸
留水の添加により所望の濃度に希釈した。相当する用量
を５　ｄ／ｋｇの容量でラットに投与した。対照グルー
プは、試験化合物を全く含まない上記懸濁液で処理した
。

２．５■／ｋｇ経口用量の試験化合物での処理の１時間
後、ラットを１■／ｋｇの塩酸アポモルフインで皮下処
理した。

アポモルフインの投与の１５分後、マイクロプロセッサ
−により制御された５−チャンネルの行動観察装置中に
動物を入れ、そして動物の協調行動および常開行動を１
５分間測定した。参考薬剤としてクロザピン（化学的に
は８−クロロ−１１−（４−メチル−ｌ−ピペラジニル
）−５Ｈ−ジベンゾ（ｂ、ｅ）（Ｉ，４）ジアゼピン）
を２．５ｍｇ／ｋｇの用量で使った。結果は２つの行動
形式について対照の百分率として示される。

更に、Ｇ、５ｔｉｌｌｅおよびＨ，Ｌａｕｎｅｒの方法
（Ａｒｚｎｅｉｍ、　−Ｆｏｒｓｃｈ、　２１．２５２
（Ｉ９７１）　）を使って、化合物のカタレプシー発生
（カタレプシー誘発）作用を調べた。これらの実験では
、９０〜１１０ｇの体重を有する１Ｗｉｓｔａｒラツト
を使って、様々な用量の試験化合物を経口投与した。処
置後、６時間に渡り１時間ごとにカタレプシー動物の数
を記録した。上肢を８ｃｍの高さに固定された水平棒上
にのせることによって生じた奇異な体位を３０秒以内に
修正することができない時、その動物をカタレプシーで
あるとみなした。カタレプシー動物の割合（％）からＥ
　Ｄ　ｓ。値を算出した。その結果を第１表に要約する
。

表中で使用する略号は次の通りである。

ＬＭＡ：運動活性 ｎ：動物の数 ｐ、ｏ、　：経口投与 Ｓ、Ｅ、　：平均値の標準誤差 Ａ：８−（４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−３
−ブテニル〕−３−メチルー４−メチレン−２−オキソ
−１−オキサ−３，８−シアザスピロ（４，５〕デカン ：８−Ｃ４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−３−
ブテニル〕−３−ブチルー４−メチレン−２−オキソ−
１−オキサ−３，８−ジアザスピロ〔４，５〕デカン Ａ　　　　　　　−３５−２３００ Ｂ　　　　　　　−４８＋９　　　　　　　３００クロ
ザピン　−２５＋１１　　　　　３１．９対照：ＬＭＡ
：１００％（４３８，９±５４．７抄上Ｓ、Ｅ、）雷同
症＝１００％（Ｉ０５，０±１３．７抄上Ｓ、Ｅ、）２
．５■／ｋｇ経口用量の本発明の式（Ｉ）の化合物が参
考薬剤と同じかまたは有意に高い効力で、アポモルフイ
ンで誘発される運動過剰活性を減少させる一方、クロザ
ピンと同様に雷同症を抑制しないことが、表から明らか
である。それらのカタレプシー発生作用は、参考薬剤の
ものよりも少なくとも１０倍有利であった。従って、本
発明の式（Ｉ）の新規化合物の錐体外路の副作用がほと
んどまれであるかまたは全く起こらないことが期待され
得る。

抗精神病効能のために、式（Ｉ）の化合物は、精神病に
かかっているヒトを含む哺乳動物の全身性処置に有用で
ある。ここで「全身性処置」なる用語は、経口、直腸ま
たは非経口投与を意味する。

病気の重さおよび患者の状態に応じて、用量は０．０１
■／ｋｇから４０■／ｋｇまで異なるだろう。

本発明の化合物は医薬組成物に変換することができる。

それらの組成物は、経口、直腸および／または非経口投
与することができる。経口投与用には、該組成物は、例
えば錠剤、糖剤またはカプセルとして製剤化され得る。

経口組成物を調製するためには、担体として例えばラク
トースまたはスターチが使用され得る。ゼラチン、カル
ボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース
、ポリビニルピロリドンまたはスターチガムが適当な結
合剤または粒化剤である。崩壊剤として、主にポテトス
ターチまたは微結晶セルロースが添加されるが、ウルト
ラアミロペクチンまたはホルムアルデヒド−カゼイン等
も有用である。タルク、コロイド状珪酸、ステアリン、
ステアリン酸カルシウムまたはマグネシウム等が適当な
付着防止剤および滑沢剤である。液体経口組成物は、例
えば懸濁液、シロップ剤またはエリキシル剤として製剤
化でき、水、グリコール、オイル、アルコール並びに着
色剤および着香剤を含んでもよい。

錠剤は、例えば湿式造粒後の圧縮により調製することが
できる。活性成分と担体および所望により崩壊添加剤の
一部との混合物を、適当な装置において結合剤の水性、
アルコール性または水性−アルコール性溶液を用いて粒
化せしめ、次いで顆粒を乾燥する。次に残りの崩壊剤、
滑沢剤および付着防止剤を乾燥顆粒と混合した後、混合
物を錠剤に圧縮する。所望であれば、投与を容易にする
ために錠剤に溝を提供してもよい。活性成分と適当な添
加剤を含む混合物から直接錠剤を調製してもよい、所望
により、常用の医薬添加剤、例えば保存剤、矯味剤また
は着色剤、例えば糖、セルロース誘導体（メチル−また
はエチル−セルロース、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム等）、ポリビニルピロリドン、リン酸カリウム
、炭酸カルシウム、食物色素、染色塗料、芳香剤、酸化
鉄、顔料等を使って、糖剤に変換することができる。

活性成分と添加剤の混合物をカプセルに充填することに
より、封入組成物が調製される。

直腸投与用には、活性成分【′、加えて担体基剤、いわ
ゆる“久ｄｅｐｓ　ｐｒｏ　５ｕｐｐｏｓｉＬｏｒｉｏ
”を含む坐剤として製剤化される。担体としては、植物
性脂肪、例えば硬化植物油、またはＣ１□−１，脂肪酸
のトリグリセリド（好ましくは商品名Ｗｉｔｅｐｓｏｌ
を有する担体）が使用できる。熔融された担体基剤中に
活性成分を均一に分散せしめ、次いで成形することによ
り坐剤が調製される。

非経口投与用には、本発明の組成物は注射可能な溶液と
して製剤化される。それらの注射可能溶液の調製のため
に、活性成分は、所望により可溶化剤、例えばポリオキ
シエチレンソルビタンモノラウレート、モノオレエート
またはモノステアレート（それぞれＴｗｅｅｎ　２０　
、　Ｔｗｅｅｎ　６０またはＴｗｅｅｎ８０）の存在下
において、蒸留水および／または様々な有機溶媒中に溶
解される。注射可能溶液は、様々な補助剤、例えば防腐
剤、例えばエチレンジアミン四酢酸塩、並びにｐｔ＋調
整物質および緩衝性物質、または所望であれば局所麻酔
薬、例えばリドカインを更に含んでもよい。アンプルに
充填する前に、本発明の組成物を含む注射可能溶液を濾
過し、そして充填した後、それを滅菌する。

本発明はまた、精神障害の治療方法にも関する。

この方法は、治療上有効な量の式（Ｉ）の活性成分また
はそれの医薬上許容される酸付加塩もしくは第四アンモ
ニウム塩を患者に投与することを含んで成る。

本発明を次の非限定例によって詳細に説明する。

裏施斑土：ｓ−４４−ビス　４−フルオロフ８．４ｇの
４−メチレン−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ
−３，８−ジアザスピロ〔４゜５〕デカン、１８．４　
ｇの４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−３−ブテ
ニルクロリド、０．３ｇのヨウ化カリウム、９．２ｇの
無水炭酸カリウムおよび８１ｄのメチルイソブチルケト
ンを含む混合物を、アルゴン下で撹拌しながら１２時時
間中かに還流させる。冷却し、無機塩を濾過により除去
した後、濾液を中性になるまで洗浄し、無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、次いで減圧下で溶媒を蒸発させる。

蒸発残渣をｎ−ヘキサンで粉砕した後、沈澱を濾取し、
そしてエタノールから再結晶すると、８３．５％の収率
で目的化合物が得られる。ｍ、ｐ、　：１３６．５−１
３７．５°Ｃ０ 血＝」足： Ｃ５ｏ）ＩｚｓＦＪｚＯｚについての計算値Ｃ７４，０
５；　Ｈ５，８０；　Ｆ　７．８１　；　Ｎ　５．７６
％；実測値：　Ｃ７４，１９；Ｈ５，８５；Ｆ　７．７
４；Ｎ　５．８３％。

７．８ｇの３−エチル−４−メチレン−２−オキソ−１
−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４，５〕デカン、８
．５　ｍの無水トリエチルアミン、８０成の無水メチル
エチルケトン、０．３ｇのヨウ化カリウムおよび１６．
７　ｇの４．４−ビス（４−フルオロフェニル）−３−
ブテニルクロリドを含む混合物を、窒素下で撹拌しなが
ら１５時間還流させ、次いで減圧下で溶媒を留去する。

残渣にベンゼンと水を添加した後、ベンゼン相を中性に
なるまで水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し
、酸化アルミニウムベツドに通して濾過し、そして減圧
下で蒸発させる。残渣をエタノールから再結晶すると、
６８．７％の収率で目的生成物が得られる。　ｍ、ｐ、
　：　１３８−１３９°Ｃ０ 立−捉： ＣｚｂＨｚｓＦＪｚＯｚについての計算値Ｃ７１，２１
ｉ　Ｈ６，４４；　Ｆ　８．６６　：　Ｎ　６．３９％
；実測値：　Ｃ７１，３２；Ｈ６，４６；Ｆ　８．７５
；Ｎ　６．５８％。

９．４ｇの１−（３，３−ジフェニル−２−プロペニル
）−４−エチニル−４−メチルカルバモイルオキシピペ
リジンを、０．０５モル／ｌのエタノール性ナトリウム
エトキシド溶液１００ｄ中でアルゴン下で３時間還流さ
せる。冷却後、塩化アンモニウム水溶液の添加によりア
ルコキシドを分解し、そして溶媒を減圧下で留去する。

残渣にベンゼンを水と添加した後、ベンゼン相を分離し
、乾燥し、次いで減圧下で蒸発せしめる。固体蒸発残渣
をエタノールから再結晶すると、７１．７％の収率で目
的化合物が得られる。曽、ｐ、：　　１２６−１２７°
Ｃ０！！ＬＪＬ＝ ＣｚａＨｚｈＮｚＯ□についての計算値Ｃ７６，９７ｉ
　Ｈ７，００、Ｎ　７．４８％；実測値：　Ｃ７７，１
８；　Ｈ６，８１；　Ｎ　７．５８％。

実施例３に従って次の化合物が調製される。

８−　（３，３−ジフェニル−２−プロペニル）−３−
イソプロピル−４−メチレン−２−オキソ−１−オキサ
−３，８−ジアザスピロ（４，５〕デカン、ｍ、ｐ、　
１３１−１３２℃。

水トラツプを装備した装置中で撹拌しそして反応中に形
成される水を共沸により留去しながら、２０．４　ｇの
８−（４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−３−ブ
テニルツー３−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−４−
メチル−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピ
ロ（４，５〕デカンを２０４ｄのキシレン中で１．５２
　ｇのｐ−トルエンスルホン酸−水和物と共に沸騰させ
る０反応終了後（約２時間）、反応混合物を冷却し、５
重量％水酸化ナトリウム水溶液を添加することによりｐ
Ｈ値を９−１０に調整する。次に、有機相を中性になる
まで水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そし
て減圧下で蒸発せしめる。残渣をベンゼンとエタノール
の混合物から再結晶すると、９０．３％の収率で目的生
成物が得られる。ｍ、Ｉ）、　：　１４５−１４６°Ｃ
０公−梶： Ｃ５゜ＨｚｎＰＪｚＯ□についての計算値Ｃ７３，１５
；　）ｌ　６，９６　；Ｆ　７．７１　；　Ｎ　５．６
９％；実測値：　　Ｃ７３，３０；Ｈ７，１８；Ｆ　７
．６０：Ｎ　５．７７％。

実施例４に従って次の化合物が調製される。

８−　（４，４−ビス（４−フルオロフェニル）３−ブ
テニル〕−３−デシルー４−メチレン−２−オキソ−１
−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４，５〕デカン、ｍ
、ｐ、５０　５１°Ｃ；８−　（３，３−ビス（４−フ
ルオロフェニル）−？−プロペニル）−３−イソプロピ
ル−４−メチレン−２−オキソ−１−オキサ−３，８−
ジアザスピロ（４，５〕デカン、情、ｐ、　１３７−１
３８°Ｃ；および ８−（４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−３−ブ
テニル）−３−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）
エチルツー４−メチレン−２−オキソ−１−オキサ−３
，８−ジアザスピロ（４，５〕デカン、麟、ｐ、８８−
９０°Ｃ０ １１，０ｇの１−Ｃ４，４−ビス（４−フルオロフェニ
ル）−３−ブテニルツー４−エチニル−４−ヒドロキシ
ピペリジン、６．０ｇの１−ナフチルイソシアネート、
０．２ｇの無水酢酸カリウムおよび３６Ｉｄのα−ピコ
リンを含む混合物を、窒素下で撹拌しながら５時間還流
させる。減圧下で溶媒を蒸発させた後、残渣をベンゼン
中に取り出し、酸化アルミ・ニウムカラムに通して濾過
し、そして減圧下で蒸発せしめる。残渣を活性炭により
透明にしながらメタノールから再結晶すると、７６．５
％の収率で目的生成物が得られる。ｍ、ｐ、　：　９９
−１０１℃。

立−捉： Ｃ＋ａＨｓ。ＦｚＮｚ（ｈについての計算値Ｃ７６，１
０、Ｈ５，６３、Ｆ　７．０８　、　Ｎ　５．２２％；
実測値：　Ｃ７６，２３、Ｈ５，７６、Ｆ　７．１３　
、Ｎ　５．２５％。

実施例５と同様にして、適当な出発物質を使って次の化
合物が調製される： ８−（４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−３−ブ
テニル〕−３−イソプロピル−４−メチレン−２−オキ
ソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４，５〕デカ
ン、醜、ｐ、　１３５　１３６°Ｃ０尖施班６：８−　
４　４−ビス　４−フルオロフ３０ｄのトリプロピルア
ミン中に５．８ｇの４−アセチル−１−（４，４−ビス
（４−フルオロフェニル）−３−ブテニルツー４−ヒド
ロキシピペリジンおよび７．０ｇの４−クロロフェニル
イソシアネートを含む溶液をアルゴン下で撹拌しながら
３時間穏やかに還流させ、次いで減圧下で溶媒を留去す
る。残渣にベンゼンを添加し、不溶物を濾過した後、ベ
ンゼン濾液をシリカゲルベツドに通して濾過し、そして
減圧下で蒸発せしめる。固体蒸発残渣を活性炭により透
明にしながらエタノールから再結晶すると、５２％の収
率で目的化合物が得られる。鋼、ｐ、　：　　１８６−
１８８°Ｃ０公−捉： Ｃ１゜Ｈ！？ＣＩ　ＦｔＮｔＯ□についての計算値Ｃ６
９，１６、Ｈ５，２２、ＣＩ！６．８０　、Ｆ　７．２
９　；Ｎ　５．３８％； 実測値：　Ｃ６９，１７；ｌ（５，３８；　ｃｚ　６．
７３；Ｆ　７．１１；Ｎ　５．５５％。

８．２ｇの８−（４，４−ビス（４−フルオロフェニル
）−３−ブテニル〕−４−メチレンー２オキソ−１，３
−ジオキサ−８−・アザスピロ（４，５〕デカン、２５
−のキシレンおよび２．０　ｄのブチルアミンを含む混
合物を室温で１８時間撹拌し、次いで０．８ｇのｐ−）
ルエンスルホン酸−水和物と７０１ｄのキシレンを添加
した後、反応中に形成される水を共沸により留去しなが
ら反応混合物を沸騰させる。薄層クロマトグラフィー（
ＴＬＣ）により観察して反応が終了した後、混合物を冷
却し、そして５重量％水酸化ナトリウム水溶液の添加に
より９〜１０のｐＨまでアルカリ性にする。有機相を中
性になるまで水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾
燥した後、減圧下で溶媒を留去する。蒸発残渣として得
られた粗生成物を活性炭により透明にしながらエタノー
ルから再結晶すると、７２．５％の収率で目的生成物が
得られる。ｔａ、ｐ、　：　９２−９３℃。

公−捉： Ｃ□ＨｓｚＰＪｚＯ□についての計算値Ｃ７２，０８ｉ
　Ｈ６，９１；　Ｆ　８．１４　；　Ｎ　６．００％；
実測値：　Ｃ７２，００：　Ｈ７，１４；　Ｆ　８．３
０　ｉＮ　５．８１％。

実施例７と同様にして、適当な出発物質を使って次の化
合物が調製される： ８−　（４，４−ビス（４−フルオロフェニル）２−プ
ロペニル〕−４−メチレンー２−オキソ−３−プロピル
−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４，５〕デカン
、■、ｐ、　１２Ｂ−１２９℃。

亥ｌｕ糺生：８− ４−ビス ４−フルオロフ ４．０ｇの８−　（４，４−ビス（４−フルオロフェニ
ル）−３−ブテニル〕−４−メチレンー２−オキソ−３
−プロピル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４，
５〕デカンを４０Ｊｄのメチルイソブチルケトン中で０
．７　ｄのヨウ化メチルと共に２時間還流させながら加
熱する。冷却後、結晶質沈澱を濾過し、ジイソプロピル
エーテルで洗浄し、０℃に冷却し、そして乾燥すると、
９２．２％の収率で目的の第四アンモニウム塩が得られ
るａ　１ｌ−Ｐ、：２４４−２４５°Ｃ０ 一ジアザスピロ　４５−゛カンの １２．６　ｇの８−　（３，３−ジフェニル−２−プロ
ペニル）−４−ヒドロキシ−４−メチル−２−オキソ−
３−プロピル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４
，５〕デカンを、１２６ｄの酢酸と５、７１ｄｌの無水
酢酸の混合物中で、窒素下で撹拌しながら４〜５時間還
流させ、次いで減圧下で溶媒を留去する。５重量％水酸
化ナトリウム水溶液の添加により残渣をアルカリ性にし
、そしてベンゼンで抽出する。ベンゼン相を中性になる
まで水で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥し
た後、ベンゼンを減圧下で蒸発せしめる。残った粗生成
物をエタノールから再結晶すると、８５．７％の収率で
目的化合物が得られる。ｍ、ｐ、　：　１２６−１２７
℃。

立−捉： ＣｚｈＨｘ。Ｎ！０！についての計算値Ｃ７７，５８；
　Ｈ７，５１ｉ　Ｎ　６．９６％；実測値：　Ｃ７７，
５９；　Ｈ７，６８；　Ｎ　７．１２％。

１施班則：８−　４　４−ビス　４−クロロフェ１０．
７　ｇの４．４−ビス（４−クロロフェニル）−３−ブ
テニルプロミドを、４．２０ｇの無水炭酸カリウムと０
．５ｇのヨウ化カリウムを含む４５ｄのアセトン中の４
．５ｇの３−ブチル−４−メチレン−２−オキソ−１−
オキサ−３，８−ジアザスピロ（４，５〕デカンの溶液
に添加する。不均一反応混合物を窒素下で撹拌しながら
５時間還流させる。

減圧下で溶媒を留去した後、残渣に水を添加し、ベンゼ
ンで抽出する。ベンゼン相をハロゲン化物不合になるま
で水で洗浄し、シリカゲルベツドに通して濾過し、そし
て減圧下で蒸発せしめる。残渣をエタノールから再結晶
すると、７９．０％の収率で目的生成物が得られる。ｍ
、ｐ、：　　１１０−１１１°Ｃ０公−捉： Ｃ８゜Ｉ４゜Ｃ１ｚＮｔＯｔについての計算値Ｃ６７，
３３ｉ　Ｈ６，４６：　Ｃｍ！　１４．２０　；　Ｎ　
５．６１％；実測値：　Ｃ６７，５０ｉＨ６，４４；Ｃ
ｊ！　１４．２５　；　Ｎ　５．８０％。

実施例１Ｏと同様にして、適当な出発物質を使って次の
化合物が調製される： ８−（４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−３−ブ
テニル〕−３−メチルー４−メチレン−２−オキソ−１
−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４，５３デカン、園
、ｐ、　１２７．５−１２８．５℃；８−　（３−（４
−アセチルオキシフェニル）−３−（３−トリフルオロ
メチルフェニル）−２−プロペニル〕−４−メチレンー
２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３，８−ジア
ザスピロ〔４゜５〕デカン（Ｅ：Ｚ＝１：１）、園、ｐ
、１２４−１２６℃；８−　（３，３−ビス（４−フル
オロフェニル）−２−プロペニル〕−３−ブチルー４−
メチレン−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザス
ピロ（４、５〕デカン、ｓ、ｐ、　１３２．５−１３４
℃；（Ｅ）　−８−（３−（アセチルオキシフェニル）
−３−（３−）リフルオロメチルフェニル）−２−プロ
ペニルゴー３−シクロヘキシル−４−メチレン−２−オ
キソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４，５〕デ
カン、ｗｒ、ｐ、　１７７　１７８℃；８−（３，３−
ビス（３，５−ジクロロフェニル）−２−プロペニル〕
−３−メチルー４−メチレン−２−オキソ−１−オキサ
−３，８−ジアザスピロ（４，５〕デカン、ｍ、ｐ、　
１４１−１４３°Ｃ；（Ｅ）−８−（３−（４−アセチ
ルオキシフェニル）−３−（３−）リフルオロメチルフ
ェニル）−２−プロペニル）−４−メチレン−２−オキ
ソ−３−プロピル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ
（４，５〕デカン、■、ｐ、　１１１−１１２℃；３−
ブチル−８−（３，３−ジフェニル−２−プロペニル）
−４−メチレン−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジ
アザスピロ（４，５〕デカン、醜、ｐ、　１３８−１３
９°Ｃ； ３−ベンジル−８−（４，４−ビス（４−フルオロフェ
ニル）−３−ブテニルゴー４−メチレン−２−オキソ−
１−オキソ−３，８−ジアザスピロ（４，５〕デカン、
ｍ、ｐ、７８−７９℃；８−　（４，４−ビス（４−フ
ルオロフェニル）−３−ブテニル）　−３−ｔｅｒｔ−
ブチル−４−メチレン−２−オキソ−１−オキサ−３，
８−ジアザスピロ（４，５〕デカン、ｗｒ、ｐ、　１０
９−１１０℃；８−　［４，４−ビス（４−フルオロフ
ェニル）−２−プロペニル〕−３−メチルー４−メチレ
ン−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（
４，５〕デカン、腸、ｐ、　１４１−１４２°Ｃ；８−
（４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−３−ブテニ
ルゴー４−メチレン−２−オキソ−３−プロピル−１−
オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５〕デカン、ｓ、
ｐ、　１３０−１３１　”Ｃ；８−　（４，４−ビス（
４−クロロフェニル）−３−ブテニル〕−３−メチルー
４−メチレン−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジア
ザスピロ〔４゜５〕デカン、曽、ｐ、　１３６−１３７
°Ｃ；および３−ベンジル−８−（４，４−ビス（４−
クロロフェニル）−３−ブテニルゴー４−メチレン−２
−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ〔４ ，５〕 デカン、 −・ｐ・ １３８−１３９ ℃。

１６０ｄの無水ジオキサン中の３２．０　ｇの１−（４
゜４−ビス（４−フルオロフェニル）−３−ブテニル）
−４−７’チルカルバモイルオキシ−４−エチニルピペ
リジンの溶液に、１５〜２０°Ｃにて２．５〜３時間乾
燥塩化水素ガスを導入した後、反応混合物を一晩放置し
ておく、ｔＪＩｉ圧下４０〜５０°Ｃにて溶媒を蒸発せ
しめた後、残渣に水を添加し、そして結晶質生成物を濾
過する。この塩酸塩沈澱物を水に懸濁し、炭酸水素ナト
リウムを添加することにより塩基を遊離せしめ、これを
ベンゼンで抽出する。

無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、ベンゼン溶液を４
０℃の湯浴上で減圧蒸発せしめる。蒸発残渣を活性炭に
より透明にしながらジイソプロピルエーテルとヘキサン
の混合物から再結晶すると、８４．４％の収率で目的生
成物が得られる。−０ｐ、ニア０．５−７２°Ｃ０ ＬＪＬ： ＣｚａＨｔ３ＦｚＮＯｓについての計算値Ｃ７０，０６
；　Ｈ５，６３ｉ　Ｆ　９．２４　ｉ　Ｎ　３．４０％
；実測値：　Ｃ７０，２３；Ｈ５，８０；Ｆ　９．３３
；Ｎ　３．３８％。

裏施斑４ 本発明の新規化合物は、例えば次の医薬組成物に変換す
ることができる。

ａ）錠剤の調製 ５０．０ｇの活性成分を、９２ｇのラクトース、４０ｇ
のポテトスターチ、４ｇのポリビニルピロリドン、６ｇ
のタルク、１ｇのステアリン酸マグネシウム、１ｇのコ
ロイド状二酸化ケイ素（Ａｅｒｏｓｉｌ）および６ｇの
ウルトラアミロペクチンと混合し、そして湿式造粒後、
得られた生成物を各々が５０ｍｇの活性成分を含む錠剤
に圧縮する。

ｂ）ＩＩ剤の調製 上記のようにして調製した錠剤を、既知の方法で、糖と
タルクから成る膜で被覆する。ミツロウとカルナウバロ
ウの混合物を使って糖剤を研磨し、各々が２５０ｇの重
量を有する糖剤を得る。

Ｃ）カプセルの調製 １００ｇの活性成分を、３０ｇのラウリル硫酸ナトリウ
ム、２８０ｇのスターチ、２８０ｇのラクトース、４ｇ
のコロイド状二酸化ケイ素（Ａｅｒｏｓｉｌ）および６
ｇのステアリン酸マグネシウムと徹底的に混合し、そし
て混合物を篩分けした後、各々が１００■の活性成分を
含む硬質ゼラチンカプセルに充填する。

ｄ）単剤の調製 （注：全ての重量は単剤１錠について計算したものであ
る） １００．０■の活性成分を２００．０ｍｇのラクトース
と徹底的に混合し、１７００．０■の単剤基剤（例えば
Ｗｉｔｅｐｓｏｌ　４）を熔融し、３５℃に冷却し、そ
してそれを活性成分とラクトースの混合物と混合する。

得られた生成物を冷却した円錐形金型に注ぎ入れる。各
単剤は２０００■の重量を有する。

ｅ）懸濁液の調製 １００ｄの懸濁液中の成分： 活性成分　　　　　　　　　　　　　１．００　ｇ水酸
化ナトリウム　　　　　　　　　０．２６　ｇクエン酸
　　　　　　　　　　　　　　０．３０　ｇニパギン（
４−ヒドロキシ安息香 酸メチルナトリウム塩）　　０．１０ｇ９６％エタノー
ル　　　　　　　　　　１．００　ｇラズベリー香料　
　　　　　　　　　０．６０　ｇソルビトール（７０％
の水溶液）　　　　７１．００　ｇ蒸留水　　　　　　
　　　　　　１００．００ｔｌｌまで２０ＩＩｉの蒸留
水中のニパギンとクエン酸の溶液に激しく撹拌しながら
少量ずつカルボボール（Ｃａｒｂｏ−ｐｏｌ）を添加し
た後、得られた溶液を１０〜１２時間放置する。次いで
、ｌｊｄの蒸留水に溶解された上記の量の水酸化ナトリ
ウム、ソルビトールの水溶液および最後にラズベリー香
料のエタノール溶液を撹拌下で滴下する。この混合物に
活性成分を少量ずつ添加し、浸水ホモジナイザーを使っ
て懸濁する。最後に、懸濁液に蒸留水を添加することに
より１００ｍに調整し、そしてシロップ状の懸濁液をコ
ロイドミルに通す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（ I ）の新規４−メチレン−２−オキソ−８−
   アザスピロ〔４，５〕デカン誘導体：▲数式、化学式、
   表等があります▼（ I ） 〔上式中、 Ｘは酸素または＞ＮＲ基を表わし、 ここでＲは水素、Ｃ＿１＿−＿１＿２アルキル、Ｃ＿３
   ＿−＿６シクロアルキル、炭素環式Ｃ＿６＿−＿１＿０
   アリールまたは炭素環式Ｃ＿６＿−＿１＿０アリール−
   Ｃ＿１＿−＿４アルキル基を表わし、後者２つの基はそ
   れらの芳香族部分上で１もしくは複数の同一もしくは異
   なるハロゲン、１もしくは複数のＣ＿１＿−＿４アルキ
   ル基または１もしくは複数のＣ＿１＿−＿４アルコキシ
   基により置換されることがあり； Ｒ＾３およびＲ＾４は同一または異なり、水素、１もし
   くは複数のハロゲン、Ｃ＿１＿−＿４アルキル、Ｃ＿１
   ＿−＿４アルコキシ、トリハロメチル基、またはＣ＿１
   ＿−＿４アルカン酸によりエステル化されることがある
   ヒドロキシル基を表わし；そして ｎは１または２である〕、 それらの異性体、溶媒和物、水和物、酸付加塩および第
   四アンモニウム塩。 ２、次の化合物： ８−〔４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−３−ブ
   テニル〕−４−メチレン−２−オキソ−１−オキサ−３
   ，８−ジアザスピロ〔４，５〕デカン、 ３−ベンジル−８−〔４，４−ビス（４−フルオロフェ
   ニル）−３−ブテニル〕−４−メチレン−２−オキソ−
   １−オキサ−３，８−ジアザスピロ〔４，５〕デカン、 ８−〔４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−３−ブ
   テニル〕−４−メチレン−２−オキソ−１，３−ジオキ
   サ−８−アザスピロ〔４，５〕デカンおよび ８−〔４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−３−ブ
   テニル〕−３−メチル−４−メチレン−２−オキソ−１
   −オキサ−３，８−ジアザスピロ〔４，５〕デカンから
   成る群から選択された化合物； 並びにそれら化合物の異性体、溶媒和物、水和物、酸付
   加塩および第四アンモニウム塩。 ３、担体、希釈剤、安定剤、ｐＨ−調整剤および浸透圧
   −調整剤および／または医薬産業において常用される製
   剤添加剤と共に、活性成分として１もしくは複数の式（
   I ）の４−メチレン−２−オキソ−８−アザスピロ〔
   ４，５〕デカン誘導体（Ｘ、Ｒ、Ｒ＾３、Ｒ＾４および
   ｎは請求項１において定義した通りである）またはそれ
   の医薬上許容される酸付加塩もしくは第四アンモニウム
   塩を含んで成る医薬組成物。 ４、式（ I ）の新規４−メチレン−２−オキソ−８−
   アザスピロ〔４，５〕デカン誘導体：▲数式、化学式、
   表等があります▼ 〔上式中、 Ｘは酸素または＞ＮＲ基を表わし、 ここでＲは水素、Ｃ＿１＿−＿１＿２アルキル、Ｃ＿３
   ＿−＿６シクロアルキル、炭素環式Ｃ＿６＿−＿１＿０
   アリールまたは炭素環式Ｃ＿６＿−＿１＿０アリール−
   Ｃ＿１＿−＿４アルキル基を表わし、後者２つの基はそ
   れらの芳香族部分上で１もしくは複数の同一もしくは異
   なるハロゲン、１もしくは複数のＣ＿１＿−＿４アルキ
   ル基または１もしくは複数のＣ＿１＿−＿４アルコキシ
   基により置換されることがあり； Ｒ＾３およびＲ＾４は同一または異なり、水素、１もし
   くは複数のハロゲン、Ｃ＿１＿−＿４アルキル、Ｃ＿１
   ＿−＿４アルコキシ、トリハロメチル基、またはＣ＿１
   ＿−＿４アルカン酸によりエステル化されることがある
   ヒドロキシル基を表わし；そして ｎは１または２である〕、 それらの異性体、溶媒和物、水和物、酸付加塩および第
   四アンモニウム塩の調製方法であって、ａ）式（II）の
   ２−オキソ−３，８−ジアザスピロ〔４，５〕デカン誘
   導体： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （上式中、Ｒは前に定義した通りであり、そしてＲ＾１
   とＲ＾２は一緒になってメチレン基を表わす）を、式（
   III）のジフェニルアルケン誘導体：▲数式、化学式、
   表等があります▼（III） （上式中、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびｎは前に定義した通り
   であり、そしてＹはハロゲン、Ｃ＿１＿−＿４アルキル
   スルホニルオキシまたはアリールスルホニルオキシ基を
   表わす）と反応せしめ、Ｘが＞ＮＲ基を表わしそしてＲ
   、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびｎが前に定義した通りである式
   （ I ）の化合物を得；または ｂ）式（IV）の４−エチニル−４−ヒドロキシピペリジ
   ン誘導体： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （上式中、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびｎは前に定義した通り
   である）を、式Ｒ−ＮＣＯのイソシアネ−ト（Ｒは水素
   以外の前に定義した通りである）と反応せしめ、次いで ｉ）そうして得られた式（Ｖ）の４−カルバモイルオキ
   シ−４−エチニルピペリジン誘導体：▲数式、化学式、
   表等があります▼（Ｖ） （上式中、Ｒ、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびｎは前に定義した
   通りである）を酸性媒質中で環化せしめ、そして塩の形
   で得られた式（VI）の２−イミノ−１，３−ジオキソラ
   ン誘導体： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （上式中Ｒ、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびｎは前に定義した通
   りである）を水と反応させ、Ｘが酸素を表わしそしてＲ
   ＾３、Ｒ＾４およびｎが前に定義した通りである式（
   I ）の化合物を得；もしくは ｉｉ）そうして得られた式（Ｖ）の４−カルバモイルオ
   キシ−４−エチニルピペリジン誘導体（ここでＲ、Ｒ＾
   ３、Ｒ＾４およびｎは前に定義した通りである）を塩基
   性媒質中で環化せしめ、Ｘが＞ＮＲ基を表わしそしてＲ
   、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびｎが前に定義した通りである式
   （ I ）の化合物を得；またはｃ）式（Ｖ）の４−カル
   バモイルオキシ−４−エチニルピペリジン誘導体（Ｒ、
   Ｒ＾３、Ｒ＾４およびｎは前に定義した通りである）を
   酸性媒質中で環化せしめ、そして塩の形で得られた式（
   VI）の２−イミノ−１，３−ジオキソラン誘導体（Ｒ、
   Ｒ＾３、Ｒ＾４およびｎは前に定義した通りである）を
   水と反応させ、Ｘが酸素を表わしそしてＲ＾３、Ｒ＾４
   およびｎが前に定義した通りである式（ I ）の化合物
   を得；または ｄ）式（Ｖ）の４−カルバモイルオキシ−４−エチニル
   ピペリジン誘導体（Ｒ、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびｎは式（
   Ｖ）について前に定義した通りである）を塩基の存在下
   で環化せしめ、Ｘが＞ＮＲ基を表わしそしてＲ、Ｒ＾３
   、Ｒ＾４およびｎが前に定義した通りである式（ I ）
   の化合物を得；または ｅ）式（VII）の２−オキソ−１−オキサ−８−アザス
   ピロ〔４，５〕デカン誘導体： ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） （上式中Ｒ、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびｎは式（ I ）につ
   いて定義した通りである）を脱水し； 次いで所望であれば、 そうして得られた式（ I ）の化合物（Ｘ、Ｒ、Ｒ＾３
   、Ｒ＾４およびｎは式（ I ）について前に定義した通
   りである）の官能基を既知の方法で別のものに変換し、
   そして／または そうして得られた式（ I ）の化合物（Ｘ、Ｒ、Ｒ＾３
   、Ｒ＾４およびｎは前に定義した通りである）を酸で処
   理して酸付加塩を得、そして／または塩として得られた
   式（ I ）の化合物（Ｘ、Ｒ、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびｎ
   は前に定義した通りである）を塩基で処理してそれの遊
   離塩基形を遊離せしめ、そして／またはそうして得られ
   た式（ I ）の化合物（Ｘ、Ｒ、Ｒ＾３、Ｒ＾４および
   ｎは前に定義した通りである）をそれの第四アンモニウ
   ム塩に変換することを含んで成る方法。 ５、Ｒが式（ I ）について定義した通りでありそして
   Ｒ＾１とＲ＾２が一緒になってメチレン基を表わす式（
   II）の２−オキソ−３，８−ジアザスピロ〔４，５〕デ
   カン誘導体を、Ｙがハロゲン、好ましくは塩素または臭
   素を表わしそしてＲ＾３、Ｒ＾４およびｎが式（ I ）
   について定義した通りである式（III）のジフェニルア
   ルケン誘導体と反応させることを含んで成る、請求項４
   の方法ａ）に記載の方法。 ６、Ｒが式（ I ）について定義した通りでありそして
   Ｒ＾１とＲ＾２が一緒になってメチレン基を表わす式（
   II）の２−オキソ−３，８−ジアザスピロ〔４，５〕デ
   カン誘導体を、Ｙがメチルスルホニルオキシまたはｐ−
   トルエンスルホニルオキシ基を表わしそしてＲ＾３、Ｒ
   ＾４およびｎが式（ I ）について定義した通りである
   式（III）のジフェニルアルケン誘導体と反応させるこ
   とを含んで成る、請求項４の方法ａ）に記載の方法。 ７、ヨウ化カリウムの存在下でケトン型溶媒中で、所望
   により酸結合剤として炭酸カリウムを使って、反応を行
   うことを含んで成る、請求項４の方法ａ）に記載の方法
   。 ８、Ｘが＞ＮＲ基を表わしそしてＲ、Ｒ＾３、Ｒ＾４お
   よびｎが式（ I ）について定義した通りである式（ I
   ）の化合物の調製方法であって、Ｒ＾３、Ｒ＾４およ
   びｎが前に定義した通りである式（IV）の４−エチニル
   −４−ヒドロキシピペリジン誘導体と、Ｒが前に定義し
   た通りである式Ｒ−ＮＣＯのイソシアネートとの反応を
   行い、そして生成したＲ、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびｎが前
   に定義した通りである式（Ｖ）の化合物を単離すること
   なく一段階で環化せしめることを含んで成る、請求項４
   の方法ｂ）に記載の方法。 ９、ジオキサン溶媒中で塩化水素の存在下で環化を行う
   ことを含んで成る、請求項４の方法ｃ）に記載の方法。 １０、α−ピコリン溶媒中で反応混合物の沸点温度にて
   環化を行うことを含んで成る、請求項４の方法ｄ）に記
   載の方法。 １１、医薬組成物の調製方法であって、請求項４に記載
   の方法を使って調製された活性成分としての１もしくは
   複数の式（ I ）の４−メチレン−２−オキソ−８−ア
   ザスピロ〔４，５〕デカン誘導体またはそれの医薬上許
   容される酸付加塩もしくは第四アンモニウム塩を、担体
   、希釈剤、安定剤、ｐＨ−調整剤および浸透圧−調整（
   等張化）剤および／または医薬産業において常用される
   製剤添加剤と混合し、そしてそれらを医薬組成物に変換
   することを含んで成る方法。 １２、精神医学障害の治療方法であって、治療すべき患
   者に、治療上有効な量の式（ I ）の４−メチレン−２
   −オキソ−８−アザスピロ〔４，５〕デカン誘導体（Ｘ
   、Ｒ、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびｎは請求項１において定義
   した通りである）またはそれの医薬上許容される酸付加
   塩もしくは第四アンモニウム塩を、単独でまたは医薬組
   成物の形で投与することを特徴とする方法。