JPH039890B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式 （式中、R¹は水素原子又は低級アルキル基で
あり、R²は水酸基、テトラヒドロピラニル基、
メトキシメチル基、４−メトキシテトラヒドロピ
ラニル基、１−エトキシエチル基、１−メチル−
１−メトキシエチル基、ｔ−ブチルジメチルシリ
ル基、ジフエニル−ｔ−ブチルシリル基、メチル
基、ベンジル基又はβ−メトキシエトキシメチル
基であり、R³は水素原子、ｔ−ブチルジメチル
シリル基、ベンゾイル基又はアセチル基であり、
Ｘはエチレン基又はビニレン基である。）で表わ
されるビシクロ〔3.3.0〕オクタン誘導体に関す
る。

前記一般式（）で表わされるビシクロ
〔3.3.0〕オクタン誘導体は接触還元後脱水し、R³
の水酸基の保護基を脱保護反応後酸化ウイテイツ
ヒ反応を行ない、ω−鎖を導入した後ケトンを還
元、R₂の水酸基の保護基の脱保護反応を行ない
エステルを加水分解することにより９（０）−メタ
ノ−Δ⁶⁽⁹〓⁾−PGI₁に導くことができる（下記参考
例参照）。

９（０）−メタノ−Δ⁶⁽⁹〓⁾−PGI₁は強力な血小板
凝集阻止作用を有し、例えばその作用は人血小板
を用いた場合には化学的に不安定なPGI₂に匹敵
し、種々の循環器疾患の治療乃至は予防薬とし
て、利用される化合物である（下記試験例参照）。

従来、９（０）−メタノ−Δ⁶⁽⁹〓⁾−PGI₁を製造す
る方法としては(イ)PGE₂を原料に14工程を経て製
造する方法〔日本薬学会第103年会講演予稿集156
頁（1983年）〕及び(ロ)１，３−シクロオクタジエ
ンから19工程を経て製造する方法〔日本薬学会第
103年会予稿集157頁（1983年）〕が知られている
が(イ)の方法は原料が高価であること、(ロ)の方法は
目的物がラセミ体として生成すること及び(イ)(ロ)共
に全収率が非常に低いことが欠点であつた。

本発明者等は安価な原料から、収率よくしかも
光学活性体で立体位置特異的に９（０）−メタノ−
Δ⁶⁽⁹〓⁾−PGI₁を製造すべく鋭意研究を重ねた結果、
本発明の化合物がその目的を達成するために重要
な中間体になり得ることを見出し本発明を完成し
た。

本発明の前記一般式（）で表わされるビシク
ロ〔3.3.0〕オクタン誘導体はプロスタグランジ
ン骨格の天然型ω−鎖の他に例えば文献〔Casals
−Stenzel，J.et al.，Prostaglandins，
Leukotrienes Med.1983，10(2)，197−212〕に開
示されている如きより活性の高い非天然型ω−鎖
を有するプロスタグランジン誘導体にも導きうる
点で極めて有用な中間体と言える。

本発明の前記一般式（）で表わされるビシク
ロ〔3.3.0〕オクタン誘導体は下記の反応式に従
い製造することができる。

尚、本発明における水酸基の保護基はR²とし
てテトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基、
４−メトキシテトラヒドロピラニル基、１−エト
キシエチル基、１−メチル−１−メトキシエチル
基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ジフエニル−
ｔ−ブチルシリル基、メチル基、ベンジル基、β
−メトキシエトキシメチル基等を例示することが
でき、R³としてｔ−ブチルジメチルシリル基、
ベンゾイル基、アセチル基等を例示することがで
きる。

（式中、R¹、R²及びR³は前記と同じある。） 〔第１工程〕 本工程は前記一般式（）で表わされるシクロ
ペンタノン誘導体をメチレン化し一般式（）で
表わされるシクロペンチリデン誘導体を製造する
ものである。

前記一般式（）で表わされるシクロペンタノ
ン誘導体は、コーリーラクトン誘導体をラクトー
ルに還元し、ウイテイツヒ反応に付した後カルボ
キシル基をエステル基に変換後、水酸基を酸化す
ることによつて容易に得ることができる化合物で
ある（下記参考例参照）。

尚、一般式（）のR¹としては例えばメチル、
エチル、等のアルキルを例示することができる。

本工程のメチレン化は、メチレンブロミド−四
塩化チタン−亜鉛という混合試薬〔L.
Lombardo，Tetrahedron Lett.，23，4293
（1982）〕を用いるか、Johnson試薬〔C.R.
Johnson，J.R.Shanklin，R.A.Kirchoff，J.Am.
Chem.Soc.，95，6462（1973）〕を用いる。反応を
行なうにあたつては溶媒中で行うことが望まし
く、例えば前者の試薬を用いる場合には塩化メチ
レンの如きハロゲン系溶媒−テトラヒドロフラン
の如きエーテル系溶媒の混合溶媒を用いることが
でき、後者の試薬の場合はテトラヒドロフラン等
のエーテル系溶媒を用いることができる。反応は
−80℃〜60℃の範囲にて円滑に進行するが加熱あ
るいは冷却することなく行なえる点で室温が好ま
しい。

尚、前記一般式（）で表わされるシクロペン
チリデン誘導体の保護基R²は以下の工程に付す
る場合、特に第４工程においては熱的安定性の高
い保護基であるｔ−ブチルジメチルシリル基、ジ
フエニル−ｔ−ブチルシリル基、メチル基等に変
換しておくことが好ましい。

〔第２工程〕 本工程は前記第１工程で得られ前記一般式
（）で表わされるシクロペンチリデン誘導体を
水和反応させることにより前記一般式（）で表
わされるヒドロキシメチルシクロペンタン誘導体
を製造するものである。

本工程の水和反応はヒドロホウ素化し、酸化す
ることにより行なわれる。ヒドロホウ素化にあた
つては例えばジサイアミルボラン、９−BBN（９
−ボラビシクロ〔3.3.0〕ノナン）等のヒドロホ
ウ素化試剤を用いることができる。ヒドロホウ素
化試剤の使用量は通常１〜1.5当量用いる。

反応を行なうにあたつては溶媒中で行なうこと
が望ましく、例えばテトラヒドロフラン、ジグラ
イム、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒を用
いることができる。反応は−25℃〜室温にて円滑
に進行する。

更に本工程はヒドロホウ素化に続き生成物を単
離することなく酸化するものである。酸化にあた
つては、例えば過酸化水素、過酢酸、過安息香酸
等の過酸化物を酸化剤として用いることができ
る。酸化剤として過酸化物を用いる場合には過酸
化物が塩基性状態にあることが望ましく、カセイ
ソーダ等の塩基を使用する。酸化剤の使用量は通
常５〜15当量である。反応は−20〜60℃で円滑に
進行するが、操作の簡便な室温での反応が好まし
い。

尚、本工程において例えば９−BBNを用いた
ヒドロホウ素化により生成する化合物は、 の如き構造を有していると推察される。

〔第３工程〕 本工程は前記第２工程で得られる前記一般式
（）で表わされるヒドロキシメチルシクロペン
タン誘導体を酸化することにより前記一般式
（）で表わされるホルミルシクロペンタン誘導
体を製造するものである。

酸化にあたつては、例えば酢酸ナトリウムの存
在下でのピリジニウムクロメイト（PCC）、コリ
ンズ試薬、ピリジニウムジクロメイト（PDC）、
ジメチルスルホキシド（DMSO）−三酸化イオウ
のピリジン錯体、DMSO−オキザリルクロリド
の如き酸化剤を使用できる。酸化剤の使用量は酸
化剤の種類により異なるが通常１〜８当量であ
る。

反応を行なうにあたつては溶媒中で行なうこと
が望ましく、例えばメチレンクロリド、クロロホ
ルム等のハロゲン系溶媒を用いることができる。
反応温度は用いる酸化剤の種類により異なる。
PCC、コリンズ試薬、PDC、DMSO−三酸化イ
オウのピリジン錯体を使用する場合は、−20℃〜
30℃で容易に反応は進行し、DMSO−オキザリ
ルクロリドの場合には−70℃〜室温にて円滑に進
行する。

〔第４工程〕 本工程は前記第３工程で得られる前記一般式
（）で表わされるホルミルシクロペンタン誘導
体を加熱下に処理することにより前記一般式（
−ａ）で表わされるアルケニルビシクロ〔3.3.0〕
オクタン誘導体を製造するものである。

本工程は所謂熱的なヘテロエン反応であり、加
熱条件としては120〜300℃の範囲を選択すること
ができるが、効率よく反応を行なうには150〜250
℃の範囲が好ましい。

反応を行なうにあたつては溶媒中で行なうこと
が望ましく、例えばベンゼン、、トルエン、キシ
レン等の芳香族系炭化水素を使用することができ
る。

〔第５工程〕 本工程は前記第４工程で得られる前記一般式
（−ａ）で表わされるアルケニルビシクロ
〔3.3.0〕オクタン誘導体を接触還元することによ
り、前記一般式（Ｉ−ｂ）で表わされるアルキル
ビシクロ〔3.3.0〕オクタン誘導体を製造するも
のである。

使用できる触媒としてはパラジウム−炭素、パ
ラジウム黒等のパラジウム触媒、ウイルキンソン
触媒、白金、ニツケル等を挙げることができる。
触媒は所謂触媒量用いれば充分である。

本工程を実施するにあたつては水素は常圧で反
応させてもよいし、又加圧下に反応させてもよ
い。

反応を行うには溶媒を用いることが望ましく、
例えばメタノール、エタノール等のアルコール溶
媒、酢酸エチルエステル等のエステル溶媒を使用
することができる。

反応温度は−25℃〜室温の範囲を選ぶことによ
り円滑に進行する。

以下参考例及び実施例により更に本発明を詳細
に説明する。

参考例 １ アルゴン雰囲気下〔２−オキサ−３−オキソ−
６−エキソ−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメ
チル−７−エンド−テトラヒドロピラニルオキシ
ビシクロ〔3.3.0〕オクタン〕（2.22ｇ，6mmol）
をトルエン（10ml）に溶解し、−75℃に冷却した。
水素化ジイソブチルアルミニウム（25ｇ／100ml
ヘキサン溶液5.1ml，9mmol）を加え、−75℃で70
分間撹拌した。−75℃で水素の発生が認められな
くなるまでメタノールを加え、室温まで温度を上
げた。酢酸エチル（130ml）で希釈後、飽和食塩
水で洗浄した（20ml×４回）。無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、溶媒を留去し〔ｌ−２−オキ
サ−３−ヒドロキシ−６−エキソ−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシメチル−７−エンド−テトラ
ヒドロピラニルオキシビシクロ〔3.3.0〕オクタ
ン〕（2.33ｇ，100％）を得た。

IR（neat）；3430，2950，2860，835cm^-1。

NMRδ（ppm）；5.70〜5.30（m.1H），4.85〜4.55
（ｍ，2H），4.40〜3.25（ｍ，5H），0.90（ｓ，
9H）。

Mass ｍ／ｚ（％）；213(5)，159（17），85（100），
75（19），73（13）。

〔α〕²⁰ _D＝−28゜（ｃ＝1.98，MeOH） 参考例 ２ アルゴン雰囲気下、予め100℃で減圧下に充分
乾燥した４−カルボキシブチルトリフエニルホス
ホニウムブロミド（25.5ｇ，57mmol）を
THF250mlに溶解した。ｔ−ブトキシカリウム
（12.7ｇ，114mmol）を室温で加え５分間撹拌し
た後、〔ｌ−２−オキサ−３−ヒドロキシ−６−
エキソ−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル
−７−エンド−テトラヒドロピラニルオキシビシ
クロ〔3.3.0〕オクタン〕（5.0ｇ，13.4mmol）の
THF溶液（30ml）を加えた。室温で30分間撹拌
した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（150ml）
及びジエチルエーテル（50ml）を加えた。反応液
を10％塩酸でPH５とし有機層と水層を分離した。
水層を酢酸エチルで抽出し（150ml×３）全ての
有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄した（30ml×
２）。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留
去し、得られた残留物を再びエーテルに溶解し
た。この溶液を常法に従いジアゾメタンによつて
メチル化した。エーテルを留去し得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフイー（ヘキサ
ン／エーテル＝１／１）により精製した後〔ｄ−
2α−（６−メトキシカルボニル−２−Ｚ−ヘキセ
ニル）−３β−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
メチル−4α−テトラヒドロピラニルオキシ−1α
−シクロペンタノール〕（6.1ｇ，97％）を得た。

NMRδ（ppm）；5.40（2H），4.65（1H），3.65（3H，
ｓ），3.20〜3.80（7H），0.90（9H，ｓ）0.10
（6H，ｓ）。

IR（neat）；3580，1738cm^-1。

Mass ｍ／ｚ（％）；470，413，386。

Mili−MS；470、3092C₂₅H₄₆O₆Si＝470、3062。

〔α〕²⁰ _D＝＋22゜（ｃ＝1.84，MeOH）。

参考例 ３ 〔ｄ−2α−（６−メトキシカルボニル−２−Ｚ
−ヘキセニル）−3β−ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシメチル−4α−テトラヒドロピラニルオキ
シ−1α−シクロペンタノール〕（1.29ｇ，
2.7mmol）を無水塩化メチレン（15ml）に溶か
し、無水酢酸ナトリウム（90mg，1.08mmol）及
びセライト1.16ｇを加えた。０℃で撹拌しながら
ピリジニウムクロロメート（1.16ｇ，5.4mmol）
を加え、アルゴン雰囲気下０℃で一夜撹拌した。
反応液にエーテル（30ml）を加え、十分間撹拌し
た後、フロリジルカラムを通してろ過した。溶媒
を留去し、ほぼ純粋な〔ｌ−2α−（６−メトキシ
カルボニル−２−Ｚ−ヘキセニル）−3β−ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシメチル−4α−テトラ
ヒドロピラニルオキシ−１−シクロペンタノン〕
（1.19ｇ，92％）を得た。

NMRδ（ppm）；5.45（2H），4.70（1H），3.65（3H，
ｓ），3.40〜4.00（5H），0.90（9H，ｓ）0.10
（6H）。

IR（neat）；1742cm^-1。

Mass ｍ／ｚ（％）；384（M⁺−57），197（15），196
（54），165（71），164（87），159（21），154（26）
，
147（20），74（100）。

Mili−MS；411、2219（M⁺−^tBu）。M⁺−^tBu＝
C₂₁H₃₅O₆Si＝411、2201。

〔α〕²⁰ _D＝−30゜（ｃ＝1.80，MeOH） 参考例 ４ 〔ｌ−2α−（６−メトキシカルボニル−２−Ｚ
−ヘキセニル）−3β−ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシメチル−4α−テトラヒドロピラニルオキ
シ−１−シクロペンタノン〕（100mg，0.21mmol）
を無水塩化メチレン0.5mlに溶解し、亜鉛−チタ
ニウムテトラクロライド−臭化メチレン試薬
（Zn−TiCl₄−CH₂Br₂／THF，1.2ml）を室温で
加えた。TLCで原料の消失を確認後、反応液を
飽和炭酸水素ナトリウム／エーテル（20ml／20
ml）混合液中にあけた。有機層がほぼ澄明となる
まで撹拌し、有機層を分離した。水層はエーテル
で十分抽出し（50ml×４）全ての有機層を合わせ
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イー（ヘキサン／エーテル＝5/1）により精製し、
〔ｌ−2α−（６−メトキシカルボニル−２−Ｚ−
ヘキセニル）−3β−ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシメチル−4α−テトラヒドロピラニルオキシ
−１−シクロペンチリデン〕（81mg，81％）を得
た。

NMRδ（ppm）；5.40（2H），4.85（2H），4.60
（1H），3.65（3H，ｓ），3.50〜4.20（5H），0.90
（9H，ｓ）0.10（6H，ｓ）。

IR（neat）；1745，1660cm^-1。

Mass ｍ／ｚ（％）；381(1)，233(10)，201(10)，159
（25），91(10)，75（100）。

Mili−MS；381、2459（M⁺−85）M⁺−85＝
C₂₁H₃₇O₄Si＝381、2459。

〔α〕²⁰ _D＝−35゜（ｃ＝1.36，MeOH） 参考例 ５ ２−（６−メトキシカルボニル−２−Ｚ−ヘキ
セニル）−３−エキソ−ｔ−ブチルメチルシリル
オキシメチル−４−エンド−テトラヒドロピラニ
ルオキシ−１−シクロペンチリデン（17.5mg，
0.037mmol）を無水塩化メチレン（0.6ml）に溶
かした。アルゴン雰囲気下、−25℃でジメチルア
ルミニウムクロリド（1Mヘキサン溶液）（0.19
ml，0.19mmol）を加え、−25℃で1.5時間撹拌し
た。25％水酸化カリウム水溶液（1.9ml）とエー
テル（３ml）を加え、反応液を酢酸エチルで抽出
した。有機層は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、
飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフイ
ー（ヘキサン／エーテル＝1/1）で精製し２−（６
−メトキシカルボニル−２−Ｚ−ヘキセニル）−
３−エキソ−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメ
チル−４−エンデ−ヒドロキシ−１−シクロペン
チリデン（12.7mg，89％）を得た。

NMRδ（ppm）；5.40（2H），4.80〜4.95（2H），3.30
〜4.20（4H），3.65（3H，ｓ），0.90（9H，ｓ），
0.10（6H，ｓ）。

IR（neat）；3450，2950，2780，1745 1730（sh）cm^-1。

MS ｍ／ｚ（％）；325（23），233（32），201（40），
183（22），159（27），75（100）。

Mili−MS；325、1832（M⁺−57）M⁺−57＝
C₁₇H₂₉O₄Si＝325，1833。

参考例 ６ 〔2α−（６−メトキシカルボニル−２−Ｚ−ヘ
キセニル）−3β−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シメチル−4α−ヒドロキシ−１−シクロペンチ
リデン〕（657mg，1.72mmlo）を無水ジメチルホ
ルムアミド（1.7ml）に溶解し、イミダゾール
（40mg，5.90mmlo）及びｔ−ブチルジメチルクロ
ルシラン（596mg，3.96mmol）を加え反応溶器を
アルゴンで置換し、室温で15分間撹拌した。飽和
塩化アンモニウム水溶液を加えエーテル（25ml×
４）で抽出した。抽出液を飽和塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去しシ
リカゲルカラムクロマトグラフイー（ヘキサン／
エーテル＝10/1）で精製し、〔ｌ−2α−（６−メ
トキシカルボニル−２−Ｚ−ヘキセニル）−3β−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−4α−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１−シクロペ
ンチリデン（855mg，100％）を得た。

NMRδ（ppm）；5.45（2H），4.85（2H），4.00
（1H），3.65（3H，ｓ），0.90（18H），0.10
（12H）。

IR（neat）；1745，1660cm^-1。

MS ｍ／ｚ（％）；439（M⁺−^tBu）（19），233
（39），201（39），189（15），183（18），173(10)，
159
（22），147（83），73（100）。

Mili−MS；439、2704（M⁺−^tBu）。

M⁺−^tBu＝C₂₃H₄₄O₄Si₂＝439、2698。

〔α〕²⁰ _D＝−38゜（ｃ＝1.36，MeOH） 参考例 ７ アルゴン雰囲気下、９−ボラビシクロ〔3.3.0〕
ノナン（二量体、1.65ｇ，13.6mmlo）をTHF
（24ml）に懸濁し、０℃で〔ｌ−2α−（６−メト
キシカルボニル−２−Ｚ−ヘキセニル）−3β−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシメチル−4α−ｔ
−ブチルメチルシリルオキシ−１−シクロペンチ
リデン〕（2.70ｇ，5.4mmol）のTHF溶液（10
ml）を加えた。０℃で２時間撹拌した後、3N水
酸化ナトリウム水溶液（５ml）及び30％過酸化水
素水（５ml）を加えた。反応液を60℃に加温し、
1.5時間撹拌した。大部分のTHFを留去した後に
水冷し、エーテル（30ml）を加えて10％塩酸でPH
〜５とした。酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和
チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留
去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフイー（ヘキサン／エーテル＝3/2→1/1）で
精製し〔ｄ−1α−ヒドロキシメチル−2α−（６−
メトキシカルボニル−２−Ｚ−ヘキセニル）−3β
−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−4α
−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシシクロペンタ
ン〕（1.97ｇ，71％）を得た。

NMRδ（ppm）；5.40（2H），4.15（1H），3.65（3H，
ｓ），3.20〜3.80（5H），0.90（18H）0.10（6H，
ｓ），0.05（6H，ｓ）。

IR（neat）；3450，1742cm^-1。

Mass ｍ／ｚ（％）；514（M⁺，1.4），233（42），
221（22），219(11)，201（34），189（20），73（100
）。

Mili−MS；514、3515（M⁺）C₂₇H₅₄O₅Si₂＝514、
3506。

〔α〕²⁰ _D＝＋4゜（ｃ＝1.36，MeOH） 参考例 ８ アルゴン雰囲気下、〔ｄ−1α−ヒドロキシメチ
ル−2α−（６−メトキシカルボニル−２−Ｚ−ヘ
キセニル）−3β−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シメチル−4α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シシクロペンタン〕（1.77ｇ，3.44mmol）を無水
塩化メチレン（70ml）に溶解し、０℃でCollins
試薬（8.8ｇ，34mmlo）を加えた。０℃で30分間
撹拌した後硫酸水素ナトリウム一水和物17.6ｇを
加え、塩化メチレンで希釈した。反応液を室温と
し、反応液全体が濁るまでエーテルを加えた。無
水硫酸マグネシウムを加えて５分間撹拌した後、
フロリジルカラムを通過させてろ過した。ろ液の
溶媒を留去することにより純粋な〔ｄ−1α−ホ
ルミル−2α−（６−メトキシカルボニル−２−Ｚ
−ヘキセニル）−3β−ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシメチル−4α−ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシシクロペンタン〕（1.60ｇ，91％）を得た。

NMRδ（ppm）；9.85（1H，ｄ），5.35（2H），4.20
（1H），3.65（3H，ｓ），3.40〜3.60（2H），2.80
（1H），0.90（18H），0.10（6H，ｓ），0.05（6H，
ｓ）。

IR（neat）；1750，1730（sh）cm^-1。

Mass ｍ／ｚ（％）；497（M⁺−15）（1.5），456
（16.5），455（M⁺−57）（46），363(12)，323(12)，
249（17），231（21），217（22），199（43），189
（27），181(12)，171（30），73（100）。

〔α〕²⁰ _D＝＋1゜（ｃ＝1.00，MeOH） 実施例 １ 〔ｄ−1α−ホルミル−2α−（６−メトキシカル
ボニル−２−Ｚ−ヘキセニル）−3β−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシメチル−4α−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシシクロペンタン〕（1.65ｇ，
3.22mmol）を無水トルエン（33ml）に溶解し、
アルゴン雰囲気下に封管とした。180℃で18時間
加熱しトルエンを留去後シリカゲルカラムクロマ
トグラフイー（ヘキサン／エーテル＝3/1→1/1）
で精製した。〔２−ヒドロキシ−３−（４−メトキ
シカルボニル−１−ブテニル）−６−エキソ−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシメチル−７−エン
ド−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシビシクロ
〔3.3.0〕オクタン〕（1.44ｇ，87％）をほぼ無色の
油状物質として得た。スペクトルデータより、
２，３−エキソ，エキソ、２，３−エンド，エン
ドの混合物であつた。

NMRδ（ppm）；5.20〜6.00（2H），4.30（0.4H），
3.10〜4.0（3.6H），3.65（3H，ｓ），0.90（18H），
0.05〜0.10（12H）。

IR（neat）；3430，1740，1720（sh）cm^-1。

Mass ｍ／ｚ（％）；455（18），437（13），323（38）
，
249（19），231（70），218（13），217（68），205
（16），199（59），189（47），181（14），171（43）
，
157（45），155（14），147（87），73（100）。

実施例 ２ 〔２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシカルボ
ニル−１−ブテニル）−６−エキソ−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシメチル−７−エンド−ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシビシクロ〔3.3.0〕
オクタン〕（２，３−エキソ，エキソ、２，３−
エンド，エンドの混合物12mg，0.023mmol）をメ
タノール（0.3ml）に溶かし、10％パラジウム炭
素（3.0mg）を加えて水素ガスにより接触還元し
た。反応はAgNO₃−シリカゲルのTLCで追跡
し、２時間で原料の消失を見た。反応液をエーテ
ルで希釈し、パラジウム炭素をセライトを用いて
ろ別した。溶媒を留去して（２−ヒドロキシ−３
−（４−メトキシカルボニルブチル）−６−エキソ
−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−７−
エンド−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシビシク
ロ〔3.3.0〕オクタン〕（12mg，100％）をほぼ無
色の油状物質として得た。

NMRδ（ppm）；4.30（0.4H），3.0〜4.1（3.6H），
3.65（3H，ｓ），0.90（18H），0.10（6H），0.05
（6H）。

IR（neat）；3450，1742，1725（sh）cm^-1。

Mass ｍ／ｚ（％）；457（38），325（40），233（90）
，
219（100），201（69）。

参考例 ９ 〔２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシカルボ
ニルブチル）−６−エキソ−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシメチル−７−エンド−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン〕
（12mg）をピリジン（0.5ml）に溶解し、アルゴン
雰囲気下、メタンスルホニルクロリド（11μ）
を加えて室温で撹拌した。TLCで原料が消失す
るまで30分毎にメタンスルホニルクロリド（10μ
）を加えた。原料消失を確認後、飽和塩化アン
モニウム水溶液を加えてエーテルで抽出し、有機
層は飽和硫酸銅水溶液で３回洗浄した。無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣を
トルエン（0.2ml）に溶解し、ジアザビシクロウ
ンデセン（20μ）を加えてアルゴン雰囲気下、
100℃で２日間撹拌した。反応液を室温まで冷や
し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてエーテ
ルで抽出した。エーテル層は飽和食塩水で洗浄し
た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフイー（ヘキサン／エーテル＝10/1）で精製
し、〔ｌ−３−（４−メトキシカルボニルブチル）
−６−エキソ−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
メチル−７−エンド−ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシビシクロ〔3.3.0〕オクト−２−エン〕（5.6
mg，48％）を得た。

NMRδ（ppm）；5.30（1H），3.85（1H），3.65（3H，
ｓ），3.60（2H），2.90（1H）0.90（9H，ｓ），
0.85（9H，ｓ），0.05（12H）。

IR（neat）；1745cm^-1。

Mass ｍ／ｚ（％）；439（M⁺−57）（25），243(11)，
233（64），207（53），201（42），189(11)，183（21
），
175（19），173（14），159（14），157（14），149
（17），148(12)，147（67），73（100）。

Mili−MS；439、2697（M⁺−^tBu）M⁺−^tBu＝
C₂₃H₄₃O₄Si₂＝439、2697。

参考例 10 〔ｌ−３−（４−メトキシカルボニルブチル）−
６−エキソ−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメ
チル−７−エンド−ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシビシクロ〔3.3.0〕オクト−２−エン〕（4.8
mg，0.01mmol）を含水エタノール（エタノー
ル：H₂O＝75：１）（0.15ml）に溶解し、ピリジ
ニウムｐ−トルエンスルフオネート（１mg，
0.004mmol）を加え25℃で16時間撹拌した。反応
液をエーテルで希釈後、１％HCl水溶液、飽和
NaHCO₃水、飽和食塩水でそれぞれ洗浄した。
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフイーにて精製
した。

〔３−（４−メトキシカルボニルブチル）−６−
エキソ−ヒドロキシメチル−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシビシクロ〔3.3.0〕オクト−２−エ
ン〕がほぼ無色の油状物質として２，３mg（収率
60％）得られた。

IR（neat）；3480，1740cm^-1。

NMRδ（ppm）；5.30（1H），3.85（1H），3.65（3H，
ｓ），3.60（2H），2.90（1H） 参考例 11 〔３−（４−メトキシカルボニルブチル）−６−
エキソ−ヒドロキシメチル−７−エンド−ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシビシクロ〔3.3.0〕オ
クト−２−エン〕（118mg，0.3mmol）をDMSO
（3.5ml）およびトリエチルアミン（0.26ml）に溶
解し、SO₃・py（148mg，0.93mmol）のDMSO溶
液（2.5ml）を室温撹拌下加えた。同条件下１時
間20分撹拌後氷水にあけ、エーテルにて抽出し
た。エーテル層は水、飽和食塩水で洗浄後硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を留去すると、約
110mgのアルデヒド体が得られ、精製することな
く次の反応に付した。水素化ナトリウム（油性60
％，17mg，0.43mmol）をアルゴン雰囲気下ペン
タンで洗浄し、３mlのTHFに懸濁した。これに
ジメチル（２−オキソヘプチル）ホスホネート
（103mg，0.47mmol）のTHF溶液10.5mlを加え、
室温にて30分間撹拌した。このアニオン溶液にア
ルデヒドのTHF溶液（1.5ml）を加え、同条件下
40分撹拌後、0.11mlの酢酸で反応を停止させた。
反応液をエーテルで希釈後飽和NaHCO₃水で洗
浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去
後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
にて精製し〔３−（４−メトキシカルボニルブチ
ル）−６−エキソ−（３−オキソ−トランス−１−
オクテニル）−７−エンド−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシビシクロ〔3.3.0〕オクト−２−エ
ン〕（107mg，73％）をほぼ無色の油状物質として
得た。

IR（neat）；1742，1698，1672，1628cm^-1。

NMRδ（ppm）；6.80（dd，1H），6.17（dd，1H），
5.30（ｄ，Ｊ＝１Hz，1H），4.00（ｍ，1H），
3.68（ｓ，3H），3.00（ｍ，1H）。

参考例 12 〔３−（４−メトキシカルボニルブチル）−６−
エキソ−（３−オキソ−トランス−１−オクテニ
ル）−７−エンド−ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシビシクロ〔3.3.0〕オクト−２−エン〕（93
mg，0.20mmol）を65％含水酢酸（1.7ml）および
テトラヒドロフラン（0.17ml）に溶解し、50℃に
て１時間撹拌した。反応液を飽和NaHCO₃水に
あけ、エチルアセテートにて抽出した。有機層は
水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイーにて精製し、〔３−（４−メ
トキシカルボニルブチル）−６−エキソ−（３−オ
キソ−トランス−１−オクテニル）−７−エンド
−ヒドロキシビシクロ〔3.3.0〕オクト−２−エ
ン〕をほぼ無色の油状物質として72mg（収率99
％）得た。

IR（neat）；3470，2950，1740，1699，1675，
1625cm^-1。

NMRδ（ppm）；6.65（dd，Ｊ＝16，８Hz，1H），
6.16（ｄ，Ｊ＝16Hz，1H），5.30（broad ｓ，
1H），3.90（qd，Ｊ＝８，２Hz，1H），3.68（ｓ，
3H），3.00（ｍ，1H），1.80〜2.80（ｍ，12H），
1.10〜2.80（ｍ，10H），0.90（ｔ，Ｊ＝６Hz，
3H）。

〔α〕²⁰ _D＝＋105゜（ｃ＝1.488，MeOH） 参考例 13 〔３−４−メトキシカルボニルブチル）−６−
エキソ−（３−オキソ−トランス−１−オクテニ
ル）−７−エンド−ヒドロキシビシクロ〔3.3.0〕
オクト−２−エン〕（36mg，0.1mmol）を無水ト
ルエン（１ml）に溶解した。これに先だち、ジイ
ソブチルアルミニウムヒドリドのトルエン溶液
（1.76M，0.57ml，1mmol）を2.6−ジ−ｔ−ブチ
ル−４−メチルフエノール（331mg，1.5mmol）
のトルエン溶液（2.6ml）に氷冷下加え、同条件
下１時間撹拌した。これに上記反応出発物のトル
エン溶液を−78℃にて加えた。反応溶液を2.5時
間かけて−10℃とし、さらに同温度で３時間撹拌
した。反応を0.34mlの水で停止させ、室温にて１
時間撹拌した。不溶物を過後、溶媒を留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
にて精製し、〔３−（４−メトキシカルボニルブチ
ル）−６−エキソ−（3α−ヒドロキシ−トランス
−１−オクテニル）−７−エンド−ヒドロキシビ
シクロ〔3.3.0〕オクト−２−エン〕（20.6mg，57
％）および〔３−（４−メトキシカルボニルブチ
ル）−６−エキソ−（3β−ヒドロキシ−トランス
−１−オクテニル）−７−エンド−ヒドロキシビ
シクロ〔3.3.0〕オクト−２−エン〕（8.3mg，23
％）をそれぞれ油状物質として得た。α−エピマ
ーのスペクトルデータを以下に示す。β−エピマ
ーのスペクトルも同様である。

IR（neat）；3400，2970，2930，2870，1742cm^-1。

NMRδ（ppm）；5.60（ｍ，2H），5.33（bs，1H），
4.12（ｍ，1H），3.80（ｍ，1H），3.69（ｓ，3H），
3.00（ｍ，1H）。

Mass ｍ／ｚ（％）；346（25，M⁺−H₂O），328
（18），315(9)，302（71），275（15），247(11)，232
（32），199（17），193（19），180（30），179（27）
。

参考例 14 〔３−（４−メトキシカルボニルブチル）−６−
エキソ−（3α−ヒドロキシ−トランス−１−オク
テニル）−７−エンド−ヒドロキシビシクロ
〔3.3.0〕オクト−２−エン〕（10mg，0.027mmol）
をメタノール（0.3ml）に溶解した。０℃で10％
水酸化ナトリウム水溶液（0.2ml）を加えた。０
℃で９時間撹拌後、冷却下、10％塩酸水溶液にて
中和した。減圧下メタノールを留去後、PH３〜４
に調整し、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を留去して〔９（０）−メ
タノールΔ⁶⁽⁹〓⁾−PGI₁〕（10mg，100％）を得た。

IR（neat）；3350，2910，2850，1700，1450，
1250cm^-1。

NMRδ（ppm）；5.60（ｍ，2H），5.31（bs，1H），
4.11（ｍ，1H），3.80（ｍ，1H），3.00（ｍ，1H），
0.90（ｔ，Ｊ＝６Hz，3H）。

Mass（CI，NH₃）ｍ／ｚ；368（M⁺＋NH₄）。

融点；73〜79℃ 〔α〕²⁵ _D＝＋16゜（ｃ＝0.25，MeOH）。

同様に、15β−エピマー体も加水分解し、９
（０）−メタノ−Δ⁶⁽⁹〓⁾−PGI₁の15β異性体を得た。
スペクトルデータ（IR，NMR，Mass）は９
（０）−メタノ−Δ⁶⁽⁹〓⁾−PGI₁のデータと一致した。

試験例 以上の方法で合成された９（０）−メタノ−
Δ⁶⁽⁹〓⁾PGI₁は、以下に記す生物活性を有する。ウ
サギの血液を用いた場合、アデノシンニリン酸
（ADP）によつて誘発される血小板の凝集をPGI₂
の1/10の強さで抑制し、又、人の血液を用いた場
合にはPGI₂の1/2という強さを示した。血圧に対
する影響ではラツトを用いた場合PGI₂と同程度
の強さを示し、0.1μｇ／Kgの投与量で血圧降下作
用を示した。心摶度数に対する影響もPGI₂の強
さとほぼ同様であり、ラツトを用いた実験では、
1μｇ／Kgの投与量で心摶度数の増大を示した。
抗潰瘍作用でもウサギの胃を用いた実験において
10^-6Mという低濃度で活性を示し、これはPGE₂
と同程度の強さである。細胞毒性は非常に弱く、
IC₅₀＝5μｇ／mlである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 で表わされるビシクロ〔3.3.0〕オクタン誘導体
   （式中、R¹は水素原子又は低級アルキル基であ
   り、R²は水酸基、テトラヒドロピラニル基、メ
   トキシメチル基、４−メトキシテトラヒドロピラ
   ニル基、１−エトキシエチル基、１−メチル−１
   −メトキシエチル基、ｔ−ブチルジメチルシリル
   基、ジフエニル−ｔ−ブチルシリル基、メチル
   基、ベンジル基又はβ−メトキシエトキシメチル
   基であり、R³は水素原子、ｔ−ブチルジメチル
   シリル基、ベンゾイル基又はアセチル基であり、
   Ｘはエチレン基又はビニレン基である。）