JPS6094934A - ビシクロ〔３．３．０〕オクタン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式 （式中、１（１は水素原子又はアルキル基、Ｒ２及び几
３は水素原子又は水酸基の保護基であり、Ｘ社エチレン
基又はビニレン基である。）で表わされるビシクロ（３
，３，０）オクタン誘導体に関する。

前記一般式（Ｉ）で表わされるビシクロ〔３，３，０〕
オクタン誘導体は接触還元後脱水し、Ｒ３の水酸基の保
護基を脱保饅反応後酸化つィティッヒ反応を行ない、ω
−鎖を導入した後ケトンを還元、几２の水酸基の保護基
の脱保設反応を行ないエステルを加水分解することによ
！０９（０）−メタノ−Δ６（９“）−ＰＧＩ□に導く
ことができる（下記参考側参照）。

ｅ（９ａ） ９（０）−メタノ−ｉ　−ＰＧＩ　、は強力な血小板凝
集阻止作用を有し、例えばその作用は人血小板を用いた
場合には化学的に不安定なＰＧＩ　２に匹敵し、種々の
循環器疾患の治療乃至は予防薬として、利用される化合
物である（下記試験側参照）。

６（９α）− 従来、９（０）−メタノ−Δ　ＰＧｌｌを製造する方法
としては（（）ＰＧＥ２を原料に１４工程を経て製造す
る方法〔日本薬学会第１０３年会講演予稿集１５６頁（
１９８３年）〕及び（ロ）１，３−シクロオクタジエン
から１９工程を経て製造する方法〔日本薬学会第１０３
年会予稿集１５７頁（１９８３年）〕が知られているが
（イ）の方法は原料が高価であること、（ロ）の方法は
目的物がラセミ体として生成すること及び（イ）（ロ）
共に全収率が非常に低いことが欠点であった。

本発明者等は安価な原料から、収率上くしかも光学活性
体で立体位置特異的に９（０）−メタノ−Δａ　（ｅａ
）　−ＰＧＩ　ｓを製造すべく鋭意研究を重ねた結果、
本発明の化合物がその目的を達成するために重要な中間
体になシ得ることを見出し本発明を完成した。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表わされるビシクロ［３，
３，０）オクタン誘導体はグロスタグランジン骨格の天
然型ω−鎖の他に例えは文献（Ｃａ５ａｌｓ−８ｔｅｎ
ｚｅｌ、　Ｊ−ｅｔ　ａｔ、、　Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎ
ｄｉｎｓ。

Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ　Ｍｅｄ・１９８３＋　１０
　（２）＋　１９７−２１２〕に開示されている如きよ
シ活性の高い非天然型ω−鎖を有するグロスタグランジ
ン誘導体にも尋きうる点で極めて有用な中間体と言える
。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表わされるビシクロ（３，
３，０）オクタン誘導体は下記の反応式に従い製造する
ことができる。

尚、本発明における水酸基の保護基はＲ２としてテトラ
ヒドロピラニル基、メトキシメチル基、４−メトキシテ
トラヒドロビラニル基、１−エトキシエチル基、１−メ
チル−１−メトキシエチル基、ｔ−ブチルジメチルシリ
ル基、ジフェニル−１−ブチルクリル基、メチル基、ベ
ンジル基、β−メトキシエトキシメチル基等を例示する
ことができ、■ｔ３としてｔ−ブチルジメチルシリル基
、ベンゾイル基、アセチル基等を例示することができる
０ｌ−１０ （式中、几１、几２及び几３は前記と同じでおるＯ）〔
第１工程〕 本工程は前記一般表（２）で表わされるシクロペンタノ
ン誘導体をメチレン化し一般式（ト）で表わされ。

るシクロペンチリデン誘導体を製造するものである。

前記一般式〇で表わされるシクロペンタノン誘導体は、
コーリーラクトン誘導体をラクトールに還元し、ウィテ
ィッヒ反応に付した後カルボキシル基をエステル基に変
換後、水酸基を酸化することによって容易に得ることが
できる化合物である（下記参考側参照）。

尚、一般式（２）のＲ１としては例えばメチル、エチル
、等のアルキルを例示することができる。

本工程のメチレン化は、メチレンプロミド−四塩化チタ
ン−亜鉛という混合試薬（Ｌ、　Ｌ＋ｏｍｂａｒｄｏ＋
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、、２３．４２９３
　（１９８２）　〕を用いるか、ＪＯｈｎｓｏｎ試薬（
Ｃ，Ｒ−Ｊｏｈｎｓｏｎｙ　Ｊ−Ｌ　５ｈａｎｋｌｉｎ
＋几、Ａ−Ｋｉｒｃｈｏｆｆ、　Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅ
ｍ。

Ｓｏｃ、＋　９５，６４６２　（１９７３）：］を用い
る。反応を行なうにあたっては溶媒中で行うことが望ま
しく、例えば前者の試薬を用いる場合には塩化メチレン
の如きハロゲン系溶媒−テトラヒドロフランの如きエー
テル系溶媒の混合溶媒を用いることができ、後者の試薬
の場合はテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒を用い
ることができる。反応は一８０υ〜６０Ｃの範囲にて円
滑に進行するが加熱あるいは冷却することなく行なえる
点で室温が好ましい０ 尚、前記一般式側で表わされるシクロペンチリデン誘導
体の保麟基几２は以下の工程に伺する場合、特に第４工
程においては熱的安定性の高い保設基であるｔ−ブチル
ジメチルシリル基、ジフェニル−１−ブチルシリル基、
メチル基等に変換しておくことが好ましい。

〔第２工程〕・ 本工程は前記第１工程で得られ前記一般式（至）で表わ
されるシクロペンチリデン誘導体を水利反応させること
により前記一般式勉で表わされるヒドロキシメチルシク
ロペンタン誘導体を製造するものでおる。

本工程の水利反応はヒドロホウ素化し、醇化することに
よシ行なわれる。ヒドロホウ素化にあたっては例えばジ
サイアミルボラン、９−ＢＢＮ（９−ボラビシクロ（３
，３，０３ノナン）等のヒドロホウ素化試剤を用いるこ
とができる。ヒドロホウ素化試剤の使用蓋は通常１〜１
．５当量用いる。

反応を行なうにあたっては溶媒中で行なうことが望まし
く、例えばテトラヒドロフラン、ジグライム、ジエチル
エーテル等のエーテル系溶媒を用いることができる。反
応は−２５１：ｌ’一定温にて円滑に進行する。

更に本工程はヒドロホウ素化に続き生成物全単離するこ
となく酸化するものである。酸化にあたっては、例えば
過酸化水素、過酢酸、過安息香酸等の過酸化物を酸化剤
として用いることができる。

酸化剤として過酸化物を用いる場合には過酸化物が塩基
性状態にあることが望ましく、カセイソーダ等の塩基を
使用する。酸化剤の使用量は通常５〜１５当址である。

反応は一２０〜６０Ｃで円滑に進行するが、操作の簡便
な室温での反応が好ましい。

尚、本工程において例えは９−ＢＢＮを用いたヒドロホ
ウ素化によシ生成する化合物は、の如き構造を有してい
ると推察される。

〔第３工程〕 本工程は前記第２工程で得られる前記一般式（転）で表
わされるヒドロキシメチルシクロペンタン誘導体を酸化
することにょシ前記一般式■で表わされるホルミルシク
ロペンタン誘導体を製造するものである。

酸化にあたっては、例えば酢酸す）　ＩＪウムの存在下
でのピリジニウムクロロクロメイト（ＰＣＣ）、コＩＪ
ンズ試薬、ピリジニウムジクロメイ）　（ＰＤＣ）、ジ
メチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）−三酸化イオウのピリ
ジン錯体、ＤＭｓｏ−オキザリルクロリドの如き酸化剤
を使用できる。酸化剤の使用量は酸化剤の種類により異
なるが通常１〜８当量である。

反応を行なうにあたっては溶媒中で行なうことが望まし
く、例えばメチレンクロリド、クロロポルム等のハロゲ
ン系溶媒を用いることができる。

反応温度は用いる酸化剤の種類にょシ異なる。

ＰＣＣ％　コ！ｊ　ンズ試薬、ＰＤＣ％ＤＭＳＯ−三酸
化イオウのピリジン錯体を使用する場合は、−２０ｃ〜
３０ｃで容易に反応は進行し、ＤＭＳＯ−オキザリルク
ロリドの場合には−７００−ｉ温にて円滑に進行する。

〔第４工佃〕 本工程は前記第３工程で得られる前記一般式（７）で表
わされるホルミルシクロペンタン誘４１Ｇを加熱下に処
理することにより前記一般式（Ｉ−ａ）で表わされるア
ルケニルビシクロ（３，３，０）　：Ａ−クタン誘導体
を製造するものである。

本工程は所謂熱的なヘテロエン反応であシ、加熱条件と
しては１２０〜３００Ｃの範囲を選択することができる
が、効率よく反応を行なうには　□１５０〜２５０Ｃの
範囲が好ましい。

反応を行なうにあたっては溶媒中で行なうことが望まし
く、レリえばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族
系炭化水素を使用することができる。

〔第５工程〕 本工程は前記第４工程で得られる前記一般式（Ｉ−ａ）
で表わされるアルケニルビシクロ〔３゜３．０〕オクタ
ン訪尋体を接触還元することによシ、前記一般式（Ｉ−
ｂ）で表わされるアルキルビシクロ（３，３，０）オク
タン誘導体を製造するものである。

使用できる触媒としてはパラジウム−炭素、パラジウム
患等のパラジウム触媒、ウィルキンソン触媒、白金、ニ
ッケル等を埜げることができる。

触媒は所鯖触媒量用いれば充分である。

本工程を実施するにあたっては水素は常圧で反応させて
もよいし、又加圧下に反応させてもよい。

反応全行うには溶媒を用いることが望ましく、例えはメ
タノール、エタノール等のアルコール溶媒、酢酸エチル
エステル等のエステル溶媒を使用することができる。

反応温度は一２５Ｃ−４温の範囲を選ぶことによシ円滑
に進行する。

以下参考例及び実施例によシ史に本発明の詳細な説明す
る。

参考例１ アルゴン雰囲気下〔２−オキサ−３−オキソ−６−エキ
ソ−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−７−エン
ド−テトラヒドロビラニルオキシビシクロ（３，３，０
）オクタン）（２，２２ｇ、６ｍｍｏｌ）をトルエン（
１０＃Ｉ／）に溶解し、−７５ｃに冷却した。水素化ジ
イソブチルアルミニウム（２５ｇ／　１００ツヘ−？ｔ
ｙ溶’ｉ　５．１　ｍｌ、９ｍｍｏ　ｌ）　＠加工、−
７５Ｃで７０分間攪拌した。−７５Ｕで水素の発生が認
められなくなるまでメタノールを加え、室温まで温度を
上けた。酢酸エチル（１３０ｎＪ）で希釈後、飽和食塩
水で洗浄した（２０ｍｘ４回）。

無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し〔１
−２−オキサ−３−ヒドロキシ−６−エキソ−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシメチル−７−エンド−テトラヒ
ドロビラニルオキシビシクロ（３，３，０）オクタン］
　（２，３３ｇ、１００チ）を得た。

ＩＲ（ｎｅａｔ）；　３４３０＋　２９５０．２８６０
＋　８３５ｃｒｎ　”。

ＮＭＲδ（ｐｐｍ）　； ５．７０〜５．３０　（ｍｌ　ＩＨ）、　４．８５〜４
．５５（ｍ、　２Ｈ）　、４．４０〜３．２５　（ｍ、
　５Ｈ）　。

０．９０　（ｓ、　９Ｈ）。

Ｍａｓｓ　ｍ／ｚ　（％）；　２１３　（５）、　１５
９　（１７）。

８５　（１００）、　７５　（１９）、　７３　（１３
）・〔α）８Ｇ＝　２８°（ｃ　＝　１．９８　、　Ｍ
ｅ　ＯＨ）参考例２ アルゴン雰囲気下、予め１００Ｃで減圧下に充分乾燥し
た４−カルボキシブチルトリフェニルホスホニウムプロ
ミド（２５，５ｇ、　５７ｍｍｏ　１　）をＴＨＦ２５
０ｄにｆａＮ＋した。ｔ−ブトキシカリウム（１２，７
ｇ＝　１１４ｍｍｏ　ｌ　）を室温で加え５分間攪拌し
た後、Ｃ１１−２−オキサ−３−ヒドロキシ−６−エキ
ソ−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−７−エン
ド−テトラヒドロビラニルオキシビシクロ（３，３，０
）オクタ７　）　（５，０ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）のＴ
ＨＦ溶液（３０＃ＩＡ’）を加えた。室温で３０分間攪
拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１５０ｍｌ＞
及ヒジエチルエーテル（ｓｏｙ）を加えた。

反応液を１０％塩酸でｐＨ５とし有機層と水層を分離し
た。水層を酢酸エチルで抽出しく１５０ａ×３）全ての
有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄した（３０１ａＪＸ２
）。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得
られた残留物を再びエーテルに溶解した。この溶液を常
法に従いジアゾメタ−ンによってメチル化した。エーテ
ルを留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン／エーテル−１／１）によシ精製し
た後〔ｄ−２α−（６−メドキシカルボニルー２−２−
へキセニル）−３β−ｔ−フチルシメチルシリルオキシ
メチル−４α−テトラヒドロピラニルオキシ−１α−シ
クロペンタノール］（６，１ｇ。

９７％）を得た。

ＮＭＲδ（１）Ｉ）ｍ）　；　５．４０　（２Ｈ）、　
４．６５　（ＩＨ）、　３ｆ５５（３Ｈ，ｓ）、　３．
２０〜３．８０　（７Ｈ）、　０．９０（９ａ　ｓ）　
０．１０　（６）Ｌ　ｓ）　−ＩＲ（ｎｅａｔ）；　３
５８０ｙ　１７３８ｍ＋　’。

Ｍａｓ、ｓ　ｍ／ｚ　（％）；　４７０，４１３，３８
６゜Ｍｉｌｉ　−Ｍ８　；　４７（Ｌ、３０９２　Ｃ２
５１（，６０６Ｓｉ＝　’４７０、３０６２゜ 〔α）３０＝　＋２２０（ｃ＝１．８４．　Ｉν１ｅＯ
）ｌ）　。

参考例３ Ｈ 〔ｄ−２α−（６−メドキシカルボニルー２−Ｚ−へキ
セニル）−３β−１−ブチルジメチルシリルオキシメチ
ル−４α−テトラヒドロピラニルオキシ−１α−シクロ
ペンタノール）　（１，２９ｇ。

２．７ｍｍ０１）を無水塩化メチレン（１５ｍ）に溶か
し、無水酢酸ナトリウム（９０”ｆ、１．０８ｍｍｏｌ
）及びセライ）１．１６ｇを加えた。ＯＣで攪拌しなが
らピリジニウムクロロクロメート（１，１６ｇ、　５．
４ｍｍ　ｏ　１　）を加え、アルゴン算囲気下ＯＣで一
夜攪拌した。反応液にエーテル（３０Ｍ）を加え、十分
量攪拌した後、フロリジルカラムを通してろ過した。溶
媒を留去し、はぼ純粋な〔ノー２α−〔６−メドキシカ
ルボニルー２−２−ヘキセニル）　−３β−１−ブチル
ジメチルシリルオキシメチル−４α−テトラヒドロピラ
ニルオキシ−１−シクロペンタノン〕（１，１９ｇ、９
２φ）を得た。

ＮＭＩ（、δ（ｐｐｍ）　；　５．４５　（２Ｈ）、　
４．７０　（１）１）。

３．６５　（３Ｈ，ｓ）　、　３．４０−４．００　（
５Ｈ）　。

０．９０　（９）１．　Ｓ）、　０．１０　（６Ｈ）。

ＩＲ（ｎｅａｔ）；　１７４２ｃｒｎ−”。

Ｍａｓｓ　ｍ／ｚ　（％）；　３８４　（Ｍ十−５７）
、１９７（１５）？　１９６　（５４）、１６５　（７
１）。

１６４　（８７）、１５９　（２１）＊　１５４（２６
Ｌ　１４７　（２０）、７４　（１００）。

Ｍｉｌｉ　−ＭＳ　；　４１１．２２１９　（Ｍ＋−ｔ
Ｂｕ）。

Ｍ＋’　Ｂｕ−Ｃ２１Ｈ３５０６Ｓ　ｔ＝＝４１１．２
２０１゜ 〔α）ＡＯ＝−３０°（Ｃ＝　１．８０　、　Ｍｅ　Ｏ
Ｈ）参考例４ 〔ｌ−２α−（６−メドキシカルポニルー２−２−ヘキ
セニル）−３β−１−ブチルジメチルシリルオキシメチ
ル−４α−テトラヒドロピラニルオキシ−１−シクロペ
ンタノｙ　）　（１００ｍｇ、　０．２１ｍｍｏｌ）を
無水塩化メチレン０，５ＩｒＬｌに溶解し、亜鉛−チタ
ニウムテトラクロライドー臭化メチレン試薬（Ｚｎ　’
１　ｉ　Ｃ４４−・ＣＨＺ　Ｂ　ｒ　２／’ｌ　ＨＦ　
、Ｌ　２　ｍ７！　）を室温で加えた。ＴＩ、Ｃで原料
の消失を確認後、反応液を飽第１】炭酸水素ナトリウム
／エーテル（２０ｍｌ／’２０ｒｔＬｌ）混合液中にあ
けた。有機層がｔｌは溌明となるまで攪拌し、肩機層を
分離した。水層はエーテルで十分抽出しく５０ｄＸ４）
全ての有機層を合わせ無水硫酸マグネシウムで乾燥した
。溶媒を留去し得られた残直管シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン／エーテル＝５／１）により精
製し、（Ａ−２α−（６−メドキシカルポニルー２−Ｚ
−ヘキセニル）−３β−１−ブチルジメチルシリルオキ
シメチル−４α−テトラヒドロピラニルオキシ−１−シ
クロペンチリデン〕（８１７７９，８１チ）を得た。

ＮＭ几δ（ｐｐｍ）　；　５．４０　（２Ｈ）＋　４．
８５　（２Ｈ）。

４．６０　（ＩＨ）、　３．６５　（３１（、ｓ）、　
３．５０〜４．２０　（５１−１）、　０．９０　（９
Ｈ，ｓ）　０．１０（６ルＳ）・ ＩＲ（ｎｅａｔ）　；　１７４５＋　１６６０ｃｒ＋＋
−”。

Ｍａｓｓ　ｍ／ｚ　（％）；　３８１　（１）、２３３
　（１０）。

２０１　（１０）、　１５９　（２５，）＄　９１　（
１０）。

７５　（１ｏｏ）・ Ｍｉｌｉ　−ＭＳ　；　３８１．２４５９　（Ｍ　８５
）Ｍ＋−８５＝Ｃ２，Ｈ３７０４Ｓｉ＝＝３８１．２４
甥。

瑠」４譬糾 〔α玩’＝３５０（Ｃ＝１．３ＬＭｅＯＨ）参考例５ ２−（６−メドキシカルボニルー２−Ｚ−へキセニル）
−３−エキソ−１−ブチルジメチルシリルオキシメチル
−４−エントーチトラヒドロピラニルオキシ−１−シク
ロベンチリチン（１７，５＃ｖ。

０．０３７ｍｍｏ　ｌ　）を無水塩化メチンｙ（０，６
ゴ）に溶かした。アルゴン雰囲気下、−２５ｔｌ？でジ
メチルアルミニウムクロリド（１Ｍヘキサン溶液）　（
０，１９ｍ１ｖ　０．１９ｍｍｏ　１）を加え、−２５
°Ｃで１．５時間攪拌した。２５％水酸化カリウム水溶
液（１，１＋Ｊ）とエーテル（３ＩｒＬｌ）’ｅ加え、
反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層は飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫
ばマグネシウムで乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン／エーテル＝１７１）でに’ＮＨし
２−（６−メドキシカルボニルー２−Ｚ−へキセニル）
−３−エキソ−１−ブチルジメチルシリルオキシメチル
−４−エンド−ヒドロキシ−１−シクロペンチリデン（
１２，７〜、８９％）ｔ−得た。

ＮＭ几δ（ｐｐｍ）　；　５．４０　（２Ｈ）　、　４
．８０〜４．９５（２Ｈ）、　３．３０〜４゜２０　（
４ｆｉ）　、　３．６５（３Ｈ，ｓ）、　０．９０　（
９８，ｓ）＋　０．１０　（６）（、Ｓ）。

ＩＲ（ｎｅａｔ）；　３４５０．２９５０，２７８０．
１７４５１７３０　（Ｓｈ）ｃｒｒｌ−’。

ＭＳ　ｔｎ／ｚ　（％）；　３２５　（２３）、２３３
　（３２）、２０１（４０）、１８３　（２２Ｌ　１５
９　（２７）。

７５　（１００）− Ｍｉ　ｌ　１−ＭＳ　；　３２５．１８３２　（Ｍ＋−
５７）Ｍ＋−５７＝ｃ、７Ｈ２，Ｑ４Ｓｉ　＝３２５＜
／ｇＳ３３゜参考例６ 〔２α−（６−メドキシカルボニルー２−２−へキセニ
ル）−３β−１−ブチルジメチルシリルオキシメチル−
４α−ヒドロキシ−１−シクロペンチリデン）　（６５
７１１！ｔ、１．７２ｍｍｏｌ）を無水ジメチルホルム
アミド（］、、　７　ｍ　）に溶解し、イミダゾール（
４０”！９．　５．９０ｍｍｏ　ｌ）及びｔ−ブチルジ
メチルクロルシラン（５９６１９，３，９６ｍｍｏ　１
　）を加え反応溶器をアルゴンで置換し、室温で１５分
間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液、を加えエー
テル（２５ａＪＸ４）で抽出した。抽出液を飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留
去しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／
エーテル＝１０７１）で精製し、〔ｌ−２α−（６−メ
ドキシカルボニルー２−Ｚ−ヘキ七ニル）−３β−ｔ−
ブチ）レジメチルシリルオキシメチル−４α−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ−１−シクロペンチリデン（８
５５〜、１００％）を得た。

ＮＭＲδ（ｐｐｍ）　；　５．４５　（２１−１）、　
４．８５　（２Ｈ）１４．００　（１）１）、　３．６
５　（３Ｈ。

Ｓ）　、　０．９０　（１８Ｈ）　、　０．１０（１２
）１）・ ＩＲ（ｎｅａｔ）；　１７４５＋　１６６０ｃｒｎ　。

ＭＳ　ｍ／ｚ　（％）；　４３９　（Ｍ”−ｔＢｕ）（
１９）−２３３（３９）ｌ　２０１　（３９）、　１８
９　（１５）。

１８３　（１’８）、　１７３　（１０）、　１５９（
２２）。

１４７　（８３）、７３　（１００）。

Ｍｉｌｉ　−ＭＳ　；　４３９．２７０４　（Ｍ＋−’
Ｂｕ）。

Ｍ”−ｔＢｕ＝Ｃ２３Ｈ４４０４８ｉ　２＝４３９．２
６９８゜ 〔α）　Ｄ０＝−３８’　（ｃ　＝１．３６＋　Ｍｅ　
０）１）蚕考例７ アルゴン雰囲気下、９−ボラビシクロ（３，３，０）ノ
ナン（二量体、１．６５　ｇｏ　１３．６ｍｍｏ　ｌ　
）をＴ）ＩＦ（２４ｒＩＬｌ〉に懸濁し、ＯＣで〔ｌ−
２α−（６−メドキシカルボニルー２−Ｚ−ヘキセニル
）　−３β−１−ブチルジメチルシリルオキシメチル−
４α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１−シクロペ
ンチリゾ７　〕（２，７０ｇ、５．４ｍｍｏ　１）のＴ
ＨＥ’溶液（１０ｄ）を加えた。ＯＣで２時間攪拌した
後、３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）及び３０％
過酸化水素水（５ｍｌ　）を加えた。反応液を６０℃に
加温し、１．５時間攪拌した。大部分のＴ）ＩＦを留去
した後に水冷し、エーテル（３０Ｉｎｌ）ｆ：加えて１
０％塩酸でｐＨ〜５とした。酢酸エチルで抽出し、抽出
液を飽和チオ硫酸ナトリウム水浴液、飽和食塩水で洗渉
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して
得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトゲランイー（
ヘキサン／エーテル＝３／２→１／１）で精製し〔ｄ−
１α−ヒドロキシメチル−２α−（６−メドキシカルボ
ニルー２−Ｚ−へキセニル）−３β−１−ブチルジメチ
ルシリルオキシメチ）ｖ−４α−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシシクロペンタン）　（１，９７ｇ。

７１％）を得た。

ＮＭ几δ（ｐｐｍ）；　５．４０　（２Ｈ）、４．１５
　（ＩＨ）。

３．６５　（３）Ｉ、　Ｓ）、　３．２０〜３．８０　
（５Ｈ）　。

０．９０　（１８Ｈ）、　０．１０　（６Ｈ，ｓ）、　
０．０５（６）’＋８）１ エル（ｎｅａｔ）　；　３４５０＋　１７４２ｃｒｎ”
。

Ｍａｓｓ　ｍ／ｚ　Ｃ１））　；　５１４　（Ｍ十、１
．４）、２３３（４２）、２２１　（２２）、２１９　
（１１）。

２０１　（３４）、１８９　（２０ン、　７３　（１０
０）− Ｍｉｌｉ　−ＭＳ　；　５１４．３５１５　（Ｍ＋）ｃ
２７Ｈ５４ｏ５ｓｉ　２＝５１４．３５０６・〔α）、
％０＝＋　４０（Ｃ＝１．３６１　Ｍｅ（Ｍｉ）参考例
８ ＨＯ アルゴン雰囲気下、［ｄ−１α−ヒドロキシメチル−２
α−（６−メドキシカルボニルー２−７Ｊ−へキセニル
）−３β−１−ブチルジメチルシリルオキシメチル−４
α−１−ブチルジメチルシリルオキシシクロペンタン］
（１，７７ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）を無水塩化メチレン
（７０ｍＧに溶解し、ＯＣでＣｏ１１ｉｎｓ試薬（８，
８ｇ、３４ｍｍｏｌ）　ｆ加えた。

ＯＣで３０分間攪拌した後硫酸水素ナトリウム−水和物
１７．６ｇを加え、塩化メチレンで希釈した。

反応液を菟温とし、反応液全体が濁るまでエーテルを加
えた。無水硫酸マグネシウムを加えて５分間攪拌した後
、フロリジルカラムを通過させてろ過した。ろ液の溶媒
を留去することによシ純粋な〔ｄ−１α−ホルミル−２
α−（６−メドキシカルボニルー２−Ｚ−へキセニル）
−３β−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−４α
−１−ブチルジメチルシリルオキシシクロペンタン〕（
１，６０ｇ、　９１％）を得だ。

ＮＭＲδ（１）Ｉ）ｍ）　；　９．８５　（ＩＨ，ｄ）
？　５．３５　（２Ｈ）。

４．２０　（ＩＨ）、３．６５　（３Ｈ１ｓ）、　３．
４０〜３．６０　（２ｉ（）　、　２．８０　（ＩＨ）
　、　０．９０（１８１−１）、　０．１０　（６Ｈ，
ｓ）、　０．０５（６ａ　ｓ）。

ＩＲ（ｎｅａｔ　）　；　１７５０＋　１７３０　（ｓ
ｉｔ）ｃｒｎｉ。

Ｍａｓｓ　ｍ／ｚ　（％）　；　４９７　（Ｍ＋−１５
）　（１，５）。

４５６　（１６，５）、　４５５　（Ｍ”−５７）（４
６）。

３６３　（１２）、３２３　（１２）、２４９（１７）
、２３１　（２１）、２１７　（２２）。

１９９　（４３）、１８９　（２７）、１８１（１２）
、１７１　（３０）、７３　（１００）。

〔α）ｐｏ　−＋１０　（Ｃ””１．ＯＯ＋　ＭｅＯＨ
）実施例Ｉ ｌ−１０ 〔ｄ−１α−ホルミル−２α−（６−メドキシカルボニ
ルー２−Ｚ−へキセニル）−３β−を−ブチルジメチル
シリルオキシメチル−４α−１−ブチルジメチルシリル
オキシシクロペンタン〕（１，６５ｇ、３．２２ｍｍｏ
　ｌ　）を無水）／ｌ／エフ　（３：ｌＩｊりに溶解し
、アルゴン雰囲気下に封管とした。１８０ｔで１８時間
加熱しトルエンを留去後シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ヘキサン／エーテル＝３／１→１／１）で精製
した。〔２−ヒドロキシ＝３−（４−メトキシカルボニ
ル−１−ブテニル）−６−エキソ−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシメチル−７−エンド−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシビシクロ（、３，３，０）オクタン）　（
１，４４ｇ。

８７％）をほぼ無色の油状物質として得た。スペクトル
データよｆｉ、２．３−エキソ、エキソ、２，３−エン
ド、エンヒ瓜合物であった。

ＮＭＩ（δ（１）ｐｍ）　；　５．２０〜６．００　（
２ｉ−１）、　４．３０　（０，４）１）、３．１０〜
４．０　（３，６）１）　、　３．６５　（３ルＳ）、
０．９０　（１８Ｈ）、０．０５〜０．１０（１２Ｈ）
・ ＩＲ（ｎｅａｔ）；　３４３０＋　１７４０．１７２０
（ａｈ）ｔＭ　ＩＭａｓｓ　ｍ／ｚ　（％）；　４５５
　（１８）、４３７　（１３）。

３２３　（３８）、２４９　（１９）、２３１　（７０
）＋２１８　（１３）、２１７　（６８）、２０５（１
６）。

１９９　（５９）、１８９　（４７）、１８１（１４）
。

１７１　（４３）、１５７　（４５）、１５５（１４）
、１４７　（８７）、７３　（１００）−実　万ｍ　例
　２ 〔２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシカルボニル−１
−）７−ニル）−６−ニキソーｔ　−ブチルジメチルシ
リルオキシメチル−７−エンド−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシビシクロ［３，３，０］オクタン）　＜　２
．３−エキソ、エキソ、２，３−エンド。

エンドの混合物１２！、０．０２３ｍｍｏｌ）をメタノ
ール（０，３ｄ）に溶かし、１０％パラジウム炭素（３
、ＯＩｎｇ）を加えて水素ガスにより接触還元した。

反応はＡｇＮＯ３−シリカゲルのＴＩ、Ｃで追跡し、２
時間で原料の消失を見た。反応液をエーテルで希釈し、
バ２ジウム戻素をセライトを用いてろ別した。溶媒を留
去して〔２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシカルボニ
ルブチル）−６−エキソ−ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシメチル−７−エンド−１−ブチルジメチルシリルオ
キシビシクロ（３，３，０：ｌオクタン〕（１２〜、１
００％）をほぼ無色の油状物式として得た。

ＮＭＲδ（ｐｐｍ）　；　４．３０　（０，４Ｈ）、　
３．０〜４．１　（３，６Ｈ）＋３．６５（３ル　ｓ）
　、０．９０　（１８Ｈ）　。

０．１０　（６Ｈ）　、０．０５　（６１−ｉ）・１、
ｌ（、（ｎｅａｔ）　；　３４５０＋　１７４２＊　１
７２５　（Ｓｈ）ｃｒｎ’。

Ｍａｓｓ　ｍ／ｚ　（％）　；４５７（Ｅ１９）、ジ２
馬’５１（（？Ｑ）Ｊ２ｆ’ｌ　Ｇｏｏ）＋２す１αη
人参考例９ 〔２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシカルボニルブチ
ル）−６−ニキンーｔ−ブチルジメチルシリルオキシメ
チル−７−エンド−１−ブチルジメチルシリルオキシビ
シクロ（３，３，０）オクタン〕（１２〜）をピリジン
（０，５ｍＪ）に溶解し、アルゴンＷ囲気下、メタンス
ルホニルクロＩＪ）”（１１μｌ）を加えて呈温で攪拌
した。ＴＬＣで原料が消失するまで３０分毎にメタンス
ルホニルクロリド（１０μｌ）を加えた。原料消失を６
１１ｉ認後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてエー
テルで抽出し、有機層は飽和硫酸銅水溶液で３回洗浄し
た。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。

残渣をトルエン（０，２＃ＩＡりに溶解し、ジアザビシ
クロウンデセン（２０μｌ）を加えてアルゴン雰囲気下
、１００Ｃで２日間攪拌した。反応液を呈温まで冷やし
、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてエーテルで抽出
した。エーテル層は飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。

溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ヘキサン／エーテル＝１０７１）で精製し
、（，１−３−（４−メトキシカルボニルブチル）−６
−エキソ−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−７
−エンド−１−ブチルジメチルシリルオキシビシクロ（
３，３，０）オクト−２−ｘン〕（５，６ｍｇ、４８％
）ｆ：＃た。

ＮＭＲδ（ｐｐｍ）　；　５．３０　（ＩＨＬ　３．８
５　（ＩＨ）、　３．６５（３Ｈ，ｓ）　、３．６０　
（２Ｈ）　＋　２．９０　（ＩＨ）。

０．９０　（９）Ｌ　ｓ）＝　０．８５　（９１−Ｌｓ
）。

０．０５　（１２１−１）。

ＩＲ（ｎｅａｔ）；　１７４５ｍ　’。

Ｍａｓｓ　ｍ／ｚ　（％）　；　４３９　（Ｍ十−５７
）（２５）。

２４３　（１１）、２３３　（６４）、２０７（５３）
、２０１　（４２）、１８９　（１１）。

１８３　（２１）、　１７５　（１９）、　１７３（１
４）、１５９　（１４）、１５７　（１４）。

１４９　（１７）、１４８　（１２）、１４７（６７）
、７３　（１００）・ Ｍｉｌｉ−ＭＳ；　４３９．２６９７　（Ｍ十−ｔＢｕ
）Ｍ＋−ｔＢ　ｕ−Ｃ２３１（４３０４８ｉ　２　＝４
３９．２６９７゜ 参考例１０ （Ｊ２−３−（４−メトキシカルボニルブチル）−６−
エキソ−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−７−
エンド−１−ブチルジメチルシリルオキシビシクロ［３
，３，Ｏ）オクト−２−エン〕滅 （４，８〜＋　０．０１ｍ町を含水エタノール（エタノ
ール：　Ｈ２０＝７５　：　１　）　（０，１５ｍ１）
に溶解し、ピリジニウムｐ−トルエンスルフォネート（
ｌａｉｒ。

０．００４ｍｍｏｌ）を加え２５Ｇで１６時間攪拌した
。

反応液をエーテルで希釈後、１％ＨＣ７水溶液、飽和Ｎ
ａＨＣＯ３水、飽和食塩水でそれぞれ洗浄した。

硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。

［ｆ３−、（４−メトキシカルボニルブチル）−６−ニ
キソーヒドロキシメチルーｔ−プチルジメチルシリルオ
キシピシクロ（３，３，０）オクト−２−エン〕がほぼ
無色の油状物質として２．３〜（収率６０チ）得られた
。

■几（ｎｅａｔ）　；　３４８０ｙ　１７４０ｃｙ＋＋
　’。

ＮＭ）Ｉ　δ（１）Ｉ）ｍ）　；　５．３０　（ＩＨ）
、　３．８５　（Ｈ（）。

３．６５　（３１−１，ｓ）、　３．６０　（２Ｈ）、
　２．９０（ＩＩ−１）。

参考例１１ ［３−（４−メトキシカルボニルブチル）−６−ニキソ
ーヒドロキシメチルー７−エンドーを一ブテルジメチル
シリルオキシピシクロ（３，３，０）オｌ　）　−２−
ｘ：ｙ　］　（１１ＥＩ＋ｖ、　０．３１ｍｍｏｌ）を
ＤＭＳＯ（３，５ｍｌ　）およびトリエチルアミ／　（
０，２６ｄ）に溶解し、８０ｓ　・ｐＹ　（１４８＃ｖ
、０．９３ｍｍｏｌ）（ＤＤＭＳＯ溶液（２，５ｍＪ）
（ｉｊｉ温Ｉｔ拌下加えた。同条件下１時間２０分攪拌
後氷水にあけ、エーテルにて抽出した。エーテル層は水
、飽和食塩水で洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を留去すると、約１１０〜のアルデヒド体が得られ、
精製することなく次の反応に付した。水素化ナトリウム
（油性６０％＋　１７　Ｎ＋　０．４３ｍｍｏ　ｌ）を
アルゴン雰囲気下ペンタンで洗浄し、３ｍｌのＩ’ＨＦ
に懸濁した。これにジメチル（２−オキシヘプチル）ホ
ス〃ホネート（１０３Ｗ、０．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ
溶液１０．５　ｍを加え、室温にて３０分間攪拌した。

このアニオン溶液にアルデヒドのＴＨＦ溶液（１，５Ｉ
ＩＬｌ）ｔｌ−加え、同条件下４０分攪拌後、０．１１
ｄの酢酸で反応を停止させた。反応液をエーテルで希釈
後飽和ＮａＨＣＯ３水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにて精製しく３’−（４−メトキシカルボニ
ルブチル）−６−ニキソー（３−オキソ−トランス−１
−オクテニル）−７−エンド−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシビシクロ（３，３，０）オクト−２−４７）（
１０７”Ｖ、７３％）をほぼ無色の油状物質として得た
。

１几（ｎｅａｔ）；　１７４２，１６９８，１６７２＊
　１６２８副−１゜ ＮＭＲδ（１）Ｉ）ｍ）　；　６．８０　（ｄｄ、　Ｉ
Ｈ）、　６．１７　（ｄｄ。

ＩＨ）　＋　５ｊＯ（ｄ、Ｊ＝ＩＨｚ、ＩＨ）　。

４．００　（ｍ、　ＩＨ）、３．６８　（ｓ、　３日）
。

３．００　（ｍ、　１）１）・ 参考例１２ （，３−（４−メトキシカルボニルブチル）−６−ニキ
ソー（３−オキシートランス−１−オクテニル）−７−
ニンドーｔ−７’チルジメチルシリルオキシビシクロ［
３，３，０）オクト−２−エン〕（９３ｑ、０．２０ｍ
ｍｏ　ｌ）を６５チ含水酢酸（１，７＋Ｊ）およびテト
シヒドロフラン（０，１７ｔａｌ　）に溶解し、５（Ｉ
’にて１時間攪拌した。反応液を飽和ＮａＨＣＯ３水に
あけ、エチルアセテートにて抽出した。有機層は水、飽
和食塩水にて洗浄後、＃Ｌ酸マグネシウムで乾燥した。

溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにて精製し、（３−（４−メトキシカルボニルブチ
ル）−６−ニキソー（３−オキソ−トランス−１−オク
テニル）−７−ニンドーヒドロキシビシクロ〔３，３，
０）オクト−２−エン〕をほぼ無色の油状物質として７
２ｍ９（収率９９％）得た。

Ｉ）Ｌ（ｎｅａｔ）；　３４７０，２９５０，１７４０
，１６９９゜１６７５．１６２５ｏｙ＋−１・ ＮＭＲδ（ｐｌ）ｍ）　；、　６．６５　（ｄｄ、’Ｊ
＝１６．８Ｈｚ、　ＩＨ）。

６．１６　（ｄ、　Ｊ＝１６ｆ（ｚ、　ＩＨ）、　５．
３０（ｂｒｏａｄ　Ｓ、　１刊＋　３９０（ｑａ、　Ｊ
＝ｓ、ｑＨｚ＋ＩＨ）　、３．６８　（ｓ、３Ｈ）ｙ　
３．００　（ｍ。

ＩＨ）、　１．８０−２．８０　（ｍ、　１２Ｂ）、　
１．１０〜２．８０　（ｍ　ｌ０Ｈ）＋　０．９０　（
ｔ、　Ｊ＝５Ｈｚ、３Ｈ）Φ 〔α几０＝＋　１０５０（Ｃ＝１．４８８ｓ　Ｍｅ　０
）Ｌ）参考例１３ δＨ 十 Ｈ （３−（４−メトキシカルボニルブチル）−６＝エキソ
−（３−オキソ−トランス−１−オクテニル）−７−ニ
ンドーヒドロキシビシクロ（３，３，０）オクト−２−
−ｃン：ｌ　（３６＃Ｌ　０．１ｍｍｏｌ）を無水トル
エン（ＩＭ）に溶解した。これに先たち、ジイソブチル
アル蘭ヒドリドのトルエン溶液（１，７６Ｍ、　０．５
７ｒＩＬｌ、　１　ｍｍｏ　ｌ）　ｔ　２．６−ジーｔ
−ブチル−４−メチルフェノール（３３１り、１．５ｍ
ｍｏｌ）のトルエン溶液（２，６ｆＩＬｌ）に氷冷下加
え、同条件下１時間攪拌した。これに上記反応出発物の
トルエン溶液を一７８Ｃにて加えた。反応溶赦を２．５
時間かけて一１０Ｃとし、さらに同温度で３時間攪拌し
た。反応を０．３４ＩＩＬｌの水で停止させ、呈温にて
１時間攪拌した。不溶物を濾過後、溶媒を留去した。銭
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、
［３−（４−メトキシカルボニルブチル）−６−ニキソ
ー（３α−ヒドロキシ−トランス−１−オクテニル）−
７−ニンドーヒドロキシビシクロ（３，３，０）オクト
−２−エン〕（２０，６〜、５７％）および（３−（４
−メトキシカルボニルブチル）−６−ニキソー（３β−
ヒドロキシ−トランス−１−オクテニル）−７−ニンド
ーヒドロキシビシクロ（３，３，０）オクト−２−エン
）（８，３＃ｖ、２３％）をそれぞれ油状物質として得
た。α−エピマーのスペクトルデータを以下に示す。β
−エピマーのスペクトルも同様である。

ＩＲ（ｎｅａｔ）；　３４００，２９７（Ｌ　２９３（
Ｌ　２８７０゜１７４２ｏｎ　”。

ＮＭＲδ（ｐｐｍ）　ｙ　５．６０　（ｒｎ、　２Ｈ）
　、５．３３　（ｂｓ。

ＩＨ）、　４．１２　（ｍ、　ＩＨ）、　３．８０　（
ｍ。

１ｌ−１）、３．６９　（ｓ、　３Ｈ）、　３．００　
（ｍ。

１）１）・ Ｍａｓｓ　ｍ／ｚ　（％）；　３４６　（２５，Ｍ＋−
１（２０）。

３２Ｂ　（１Ｂ）、３１５　（９）、３０２（７１）。

２７５　（１５）、２４７　（１１）、２３２（３２）
、１９９　（１７Ｌ　１９３　（１９Ｌ１８０　（３０
）Ｉ　１７９　（２７）。

参考例１４ Ｈ （３−（４−メトキシカルボニルブチル）−６−ニキソ
ー（３α−ヒドロキシ−トランス−１−オクテニル）−
７−ニンドーヒドロキシピシクロ（３，３，０）オクト
−２−エン〕　（１ｏり、０．０２７ｍｍｏｌ）をメタ
ノール（０，３ｍＡりに溶解した。ＯＣで１０％水酸化
ナトリウム水溶液（０，２ｍｌ　）を加えた。Ｏｃで９
時間攪拌後、冷却下、１０％塩酸水溶液にて中和した。

減圧下メタノールな留去後、ｐＨ３〜４に調整し、酢酸
エチルで抽出した。

無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して（９（
０）−７’　夕／−ｊ　６（９ａ）−ＰＧＩ、）　（１
０ｉｌｖ。

１００％）を得た。

Ｉ１も（ｎｅａｔ　）　；　３３５０．　２９１０．　
２８５０．　１７００゜１４５０．１２５０ｃｍ　’。

ＮＭＲδ（１）ｐｍ）　； ５．６０　（ｍＴ　２Ｈ）　、５．３１　（ｂｓ、　Ｉ
Ｈ）　Ｉ４．１１　（ｍＴ　ＩＨ）　、３．８０　（ｍ
、ＩＨ）　、３．．００（ｍ、　ＩＨ）、　０．９０　
（ｔ、　Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）。

Ｍａｓｓ　（ＣＬ　ＮＨ３）ｍ／ｚ　；　３６８　（Ｍ
＋＋ＮＨ４，）−融点；７３〜７９Ｕ 〔α）ｊ’　＝＋１６０　（Ｃ＝０．２５１　ＭｅＯＨ
）。

同様に、１５β−エピマ一体も加水分解し、９（０）−
メタノ−Δ６（９“）−ＰＧＩ、の１５β異性体以上の
方法で合成された９（０）−メタノ−７ｓ　（ｓａ）Ｐ
ＧＩ、は、以下に記す生物活性を有する。ウサギの血液
を用いた場合、アデノシンニリン９（ＡＤＰ）によって
誘発される血小板の凝集をＰＧＩ２０Ｉの強さで抑制し
、又、人の血液を用いた場合にはＰＱＩ　２の１という
強さ全館した。血圧に対する影響ではラストを用いた場
合ＰＧＩ　２と同程度の強さを示し、０．１μｇ／Ｋｇ
の投与量で血圧降下作用を示した。心得度数に対する影
響もＰＧＩ２の強さとほぼ同様であシ、ラットを用いた
実験では、１μｇ／Ｋｇの投与量で心得度数の増大を示
した。抗潰瘍作用でもウサギの冑を用いた実験において
１０−６Ｍという低濃度で活性を示し、これはＰＧＥ１
と同程度の強さである。細胞前件は非常に弱く、■Ｃ５
゜＝５μｇ／ｍｌである。

特許出願人

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 で表わされるビシクロ（３，３，Ｏ）オクタン誘導体（
   式中、Ｒ１は水素原子又はアルキル基、几２及びＲ３は
   水素原子又は水酸基の保護基であシ、Ｘはエチレン基又
   はビニレン基である。）。