JPH042595B2 - - Google Patents
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- JPH042595B2 JPH042595B2 JP58122900A JP12290083A JPH042595B2 JP H042595 B2 JPH042595 B2 JP H042595B2 JP 58122900 A JP58122900 A JP 58122900A JP 12290083 A JP12290083 A JP 12290083A JP H042595 B2 JPH042595 B2 JP H042595B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
- C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
- C07D307/937—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached in position 2, e.g. prostacyclins
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
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Description
〔産業上の利用分野〕
本発明は新規なプロスタグランジンI2誘導体に
関する。 〔従来技術〕 プロスタグランジンI2は天然生理活性物質とし
て知られ、その化学名は（5Z，13E）−（9α，
11α，15S）−６，９エポキシ−11，15−ジヒドロ
キシプロスタ−５，13−ジエン酸である。プロス
タグランジンI2誘導体はプロスタグランジンG2
（以下、PGG2）又はプロスタグランジンH2（以
下、PGH2）を馬大動脈、馬腸管膜動脈、家兎大
動脈又はラツト胃底部等のミクロゾームとインキ
ユベートすると、生成することが知られている。
プロスタグランジンI2誘導体は強力な動脈弛緩作
用を有し、又その作用は動脈に特異的であり、そ
の他平滑筋は弛緩しない。さらにプロスタグラン
ジンI2誘導体はアラキドン酸により誘発された人
血小板凝集作用を強力に抑制する。同様にPGG2
またはPGH2を血小板ミクロゾームとインキユベ
ートすることにより生成するスロンボキサンA2
が動脈収縮作用および血小板凝集作用を有してい
ることを考えると、前記のプロスタグランジンI2
の性質はプロスタグランジンI2が生体内で極めて
重要な役割を果たしていることを示している。そ
れゆえに、プロスタグランジンI2が動脈硬化、心
不全又は血栓症の治療に有効と考えられている。 〔発明が解決しようとする課題〕 プロスタグランジンI2製剤の開発に当たつて
は、二つの問題点がある。即ち、第一点は、プロ
スタグランジンI2が、化学的に非常に不安定であ
り、ナトリウム塩、エステル誘導体にすれば、安
定性は若干増大するが、充分なものではない。第
二点としては、プロスタグランジンI2は生理的PH
（PH7.4）において、活性の半減期は数分であり、
不活性な６−ケトプロスタグランジンF1αに変化
してしまう。 これらプロスタグランジンI2の不安定性は、化
学的にはΔ5位の二重結合を含むビニルエーテル
構造が容易に水和されたり、また生体内では15位
脱水素酵素によつて速やかに代謝されることによ
ると考えられている。 本発明者らは、以上の二点を改善すべく、プロ
スタグランジンI2脂肪乳剤の開発を進めている。
ところで、脂肪乳剤化することによつて、プロス
タグランジンI2が油膜で保護されるので、ビニル
エーテルの水和や、酵素による酸化などの不活性
化を受けにくくなり、さらにプロスタグランジン
I2の除放効果が期待されている。 しかしながら、プロスタグランジンI2はかなり
の水溶性であり、脂肪乳剤化することが困難であ
る。もちろん、エステル化することによつて脂溶
性を高めれば脂肪乳剤化しやすいが、エステル体
は一般にED50値が高いのでプロスタグランジンI2
自体と同程度の薬効を発現させるためには、その
投与量を多くしなければならない。 〔課題を解決するための手段〕 この様な背景の下に、本発明者らは種々研究の
結果、下記一般式（） （式中、R1は炭素数１〜20のアルキル基を、R2
は水素原子または低級アルキル基を、Ｘは式 で表される基を示す。）で表される新規プロスタ
グランジンI2誘導体を創製すると共に、当該誘導
体が極めて容易に脂肪乳剤化し得、しかもED50
値が低いことを見出した。 従つて、本発明は一般式（）で表されるプロ
スタグランジンI2誘導体、および当該誘導体含有
の脂肪乳剤を提供するものである。 一般式（）においてR1で示される炭素数１
〜20のアルキル基としては、直鎖状、分枝状の何
れでもよくメチル、エチル、プロピル、ブチル、
ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニ
ル、デシル、ウンデシル、ドデイル、トリデシ
ル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシ
ル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、
ドコシル及びそれらの異性体等が例示される。 また、R2で示される低級アルキル基は直鎖状
または分枝状のいずれであつてもよく、その好ま
しい炭素数は１〜４である。このような低級アル
キル基としては、たとえばメチル、エチル、プロ
ピル、ブチルおよびそれらの異性体などがあげら
れる。 本発明プロスタグランジンI2誘導体（）は、
例えば次の様にして製造される。 プロスタグランジンI2と一般式 （式中、Xaはハロゲン原子を示し、R1およびR2
は前記と同意義）で表される化合物とを反応させ
る方法であり、本法によつて一般式（）で表さ
れる化合物が得られる。 プロスタグランジンI2は非常に不安定であるか
ら、本反応においては、通常そのアルカリ金属塩
（例、ナトリウム塩）などが使用される。 一般式（）に関して、Xaで示されるハロゲ
ン原子としては、クロル、ブロム、ヨードなどが
例示された、好適にはヨードが用いられる。 反応は、溶媒の存在下に実施され、反応温度は
通常、０℃〜室温程度である。溶媒としては、ア
ルコール、テトラヒドロフランなどが例示され
る。本反応は、好ましくは相間移動触媒〔たとえ
ば、（CH3）4NBr、（C3H7）4NBr、
（C4H9）4NHSO4などの四級アンモニウム塩など
が例示される〕の存在下に行われ、その際には塩
化メチレン、クロロホルムなどの溶媒を用い、無
水条件下で反応を行なうことが好ましい。 本発明のプロスタグランジンI2誘導体（）
は、転溶、クロマトグラフイー、再結晶など従来
既知の手段によつて容易に単離、精製することが
できる。 かくして得られたプロスタグランジンI2誘導体
（）は、哺乳動物に対して動脈弛緩作用、血小
板凝集抑制作用などを有し、動脈硬果、心不全及
び血栓治療剤等として価値あるものである。本発
明のプロスタグランジンI2誘導体（）は既知の
手段にて、任意の剤型に製剤化することができる
が、先に述べたように容易に脂肪乳剤とすること
ができ、かかる製剤とすることが好ましい。脂肪
乳剤は従来公知の手段にて調製すればよく、植物
油（例えば大豆油、綿実油、ゴマ油、サフラワー
油、コーン油）にて乳化されたものが好ましい。 本発明プロスタグランジンI2誘導体（）を例
えば脂肪乳剤化して、ヒトの血栓治療剤として使
用する場合、通常成人１回１〜50μｇ、好ましく
は３〜6μｇを静脈投与する。 〔実施例〕 以下、実施例を挙げて説明するが、本発明は、
それらに限定されるものではない。また、IRは
赤外線吸収スペクトルを、NMRは核磁気共鳴ス
ペクトルを表す。 比較例 １ テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（10.2
mg、0.03ｍmol）を0.5mlの水に溶かし氷冷してお
き、そこにプロスタグランジンI2ナトリウム塩
（10.5mg、0.028ｍmol）を加えて完全に溶解させ
た。この溶液に塩化メチレン１mlを加えよく振つ
た後、塩化メチレン層を分け取り、さらに水層に
0.5mlの塩化メチレンを加えて、抽出を行つた。
抽出物に無水硫酸ナトリウムを加え、30分間乾燥
した。乾燥剤を分け取つた後、ヨード酢酸ブチル
（12mg）を加え、室温で３時間反応させた。反応
終了後、水１mlを加え、よく振つてから有機層を
分取し、無水硫酸ナトリウムを加え乾燥した。乾
燥剤を濾別して溶媒を除去（ロータリーエバポレ
ーター、室温）して、粗生成物を得た。これをシ
リカゲルカラムクロマトグラフイー（シリカゲル
２ｇ）で精製して無色油状物として、ブトキシカ
ルボニルメチルプロスタグランジンI2エステル
（化合物１）8.3mgを得た。なお溶離液は、ヘキサ
ン−酢酸エチル（１：１）＋１％トリエチルアミ
ンを用いた。 IR（液膜法）：3400、2950、2850、1755、1730、
1450、1240、1180、980cm-1. NMR（CDCl3溶液）：5.6（2H，ｓ），5.1〜5.5
（3H，ｍ）、4.1（2H，ｔ）、0.9（6H，ｍ）． 実施例 １ 比較例１と同様の操作で、アルキル化剤として
ピバロン酸ヨードメチルエステル等を用いて、次
の化合物を得た。 ◎（ピバロイロキシメチル）プロスタグランジン
I2エステル（化合物２） 外観：無色油状物、収率：58％ IR（液膜法）：3400、2950、2830、1750、1725、
1450、1235、1175cm-1. NMR（CDCl3溶液）：5.6（2H，ｓ），5.1〜5.5
（3H，ｍ），4.1（2H，ｔ），0.9（6H，ｍ）． ◎（アセトキシメチル）プロスタグランジンI2エ
ステル 外観：無色油状物、収率：65％ IR（液膜法）：3400、2950、2830、1745、1450、
1220、1170cm-1. NMR（CDCl3溶液）：5.6（2H，ｓ），5.1〜5.5
（3H，ｍ），4.1（2H，ｔ），0.9（6H，ｍ）． NMR（CDCI3溶液）：5.7（2H，ｓ）、5.1〜5.5
（3H，ｍ）、2.1（3H，ｔ）、0.9（3H，ｍ）． ◎（デカノイロキシメチル）プロスタグランジン
I2エステル 外観：無色ワツクス状物、収率：45％ IR（液膜法）：3400、2950、2830、1750、1455、
1215、1180cm-1. NMR（CDCl3溶液）：5.7（2H，ｓ）、5.1〜5.5
（3H，ｍ）、0.9（3H，ｍ）． ◎（１−アセトキシエチル）プロスタグランジン
I2エステル 外観：無色油状物、収率：58％ IR（液膜法）：3400、2950、2830、1750、1455、
1230、1180、940cm-1. NMR（CDCl3溶液）：6.1（1H，ｑ）．5.1〜5.5
（3H，ｍ）、2.1（3H，ｄ）、0.9（3H，ｍ） ◎（１−ヘキサノイロキシエチル）プロスタグラ
ンジンI2エステル（化合物３） 外観：無色油状物、収率：51％ IR（液膜法）：3400、2950、2830、1740、1455、
1230、1175、960cm-1. NMR（CDCl3溶液）：6.1（1H，ｑ）、5.1〜5.5
（3H，ｍ）、0.9（3H，ｍ） ◎（１−デカノイロキシエチル）プロスタグラン
ジンI2エステル 外観：淡黄色油状物、収率：43％ IR（液膜法）：3400、2950、2830、1750、1450、
1225、1175、960cm-1 NMR（CDCl3溶液）：6.1（1H，ｑ）、5.1〜5.5
（3H，ｍ）、0.9（3H，ｍ） 実施例 ２ 精製大豆油100.0ｇに精製卵黄リン脂質24.0ｇ、
ピバロイロキシメチルプロスタグランジンI2エス
テル10mg、オレイン酸ナトリウムおよびホスフア
チジン酸0.5ｇを加え、40〜75℃に加温溶解せし
める。これに1000mlの蒸留水を加え、マントン− ガウリン型ホモジナイザーを用いて、１段目100
Kg／cm2、合計圧450Kg／cm2の加圧下で10回通過さ
せ乳化する。次いで、この乳化液に5.0ｇのグリ
セリンを加え、20〜40℃の注射用蒸溜水400mlを
加え、ホモミキサーで粗乳化する。これを再びマ
ントン−ガウリン型ホモジナイザーを用いて、一
段目120Kg／cm2、合計圧500Kg／cm2の加圧下で10回
通過され乳化する。これにより均質化された極め
て微細な上記プロスタグランジンI2誘導体を含有
する脂肪乳剤が得られた。この乳剤の平均粒子径
は0.2〜0.4μｍであり1μｍ以上の粒子を含有しな
かつた。 実験例 １ 150〜200ｇのウイスター系雄性ラツトをもち
い、注射器により無麻酔下で心臓より採血する。 注射器にはあらかじめ3.3％のクエン酸ソーダ
を入れておき、クエン酸ソーダの量と採血した血
液量が容量比で１：９になるように採血した。次
いで採血した血液をすみやかに室温中で1000回転
で遠心して、血小板に富んだ血漿（PRP）を調
製した。 次に、化合物１、２、３およびプロスタグラン
ジンI2ナトリウム塩をそれぞれ１mg／mlになるよ
うにエタノールに溶解し、生理食塩水で希釈し
て、各種濃度の溶液を調製した。 血小板凝集阻止試験は以下の手順にておこなつ
た。 すなわち、前記PRP500μと前記被検薬を含
む上記溶液50μをアグリゴメーターキユペツト
中で37℃１分間インキユベートし、しかる後に
50μの１ｍＭアデノシンホスフエートを加え
て、凝集曲線を書かせ、最大凝集率を測定した。
ブランクとしてPRP500μに生理食塩水50μと
１ｍＭアデノシンホスフエート50μを加えたも
ので同様に凝集曲線を書かせた。 ブランクの最大凝集率を100として、各被検薬
を加えた場合の百分率を50％押さえる被検薬の濃
度（ED50）を算出した。その結果は第１表に示
した通りである。 実験例 ２ 実施例２に従つて調製した脂肪乳剤を用い、イ
ンキユベート時間を５分、20分及び60分に延長
し、凝集抑制率の変化を観察した。尚、各乳剤中
の化合物の濃度は1μｇ／mlとし、PRPと一定時
間インキユベートした後、血小板を洗浄し、血小
板中のｃ−AMPの含有量を測定することによつ
て、間接的に血小板凝集抑制作用を調べた。対照
として、プロスタグランジンI2ナトリウム塩の生
理食塩水溶液を用いた。その結果は第２表にしめ
す通りである。 以上の結果から明らかなように、本発明プロス
タグランジンI2誘導体（）はプロスタグランジ
ンI2と同等の効果を有し、しかも脂肪乳剤化する
ことが可能で、乳剤化によつて効力を持続させる
ものである。
関する。 〔従来技術〕 プロスタグランジンI2は天然生理活性物質とし
て知られ、その化学名は（5Z，13E）−（9α，
11α，15S）−６，９エポキシ−11，15−ジヒドロ
キシプロスタ−５，13−ジエン酸である。プロス
タグランジンI2誘導体はプロスタグランジンG2
（以下、PGG2）又はプロスタグランジンH2（以
下、PGH2）を馬大動脈、馬腸管膜動脈、家兎大
動脈又はラツト胃底部等のミクロゾームとインキ
ユベートすると、生成することが知られている。
プロスタグランジンI2誘導体は強力な動脈弛緩作
用を有し、又その作用は動脈に特異的であり、そ
の他平滑筋は弛緩しない。さらにプロスタグラン
ジンI2誘導体はアラキドン酸により誘発された人
血小板凝集作用を強力に抑制する。同様にPGG2
またはPGH2を血小板ミクロゾームとインキユベ
ートすることにより生成するスロンボキサンA2
が動脈収縮作用および血小板凝集作用を有してい
ることを考えると、前記のプロスタグランジンI2
の性質はプロスタグランジンI2が生体内で極めて
重要な役割を果たしていることを示している。そ
れゆえに、プロスタグランジンI2が動脈硬化、心
不全又は血栓症の治療に有効と考えられている。 〔発明が解決しようとする課題〕 プロスタグランジンI2製剤の開発に当たつて
は、二つの問題点がある。即ち、第一点は、プロ
スタグランジンI2が、化学的に非常に不安定であ
り、ナトリウム塩、エステル誘導体にすれば、安
定性は若干増大するが、充分なものではない。第
二点としては、プロスタグランジンI2は生理的PH
（PH7.4）において、活性の半減期は数分であり、
不活性な６−ケトプロスタグランジンF1αに変化
してしまう。 これらプロスタグランジンI2の不安定性は、化
学的にはΔ5位の二重結合を含むビニルエーテル
構造が容易に水和されたり、また生体内では15位
脱水素酵素によつて速やかに代謝されることによ
ると考えられている。 本発明者らは、以上の二点を改善すべく、プロ
スタグランジンI2脂肪乳剤の開発を進めている。
ところで、脂肪乳剤化することによつて、プロス
タグランジンI2が油膜で保護されるので、ビニル
エーテルの水和や、酵素による酸化などの不活性
化を受けにくくなり、さらにプロスタグランジン
I2の除放効果が期待されている。 しかしながら、プロスタグランジンI2はかなり
の水溶性であり、脂肪乳剤化することが困難であ
る。もちろん、エステル化することによつて脂溶
性を高めれば脂肪乳剤化しやすいが、エステル体
は一般にED50値が高いのでプロスタグランジンI2
自体と同程度の薬効を発現させるためには、その
投与量を多くしなければならない。 〔課題を解決するための手段〕 この様な背景の下に、本発明者らは種々研究の
結果、下記一般式（） （式中、R1は炭素数１〜20のアルキル基を、R2
は水素原子または低級アルキル基を、Ｘは式 で表される基を示す。）で表される新規プロスタ
グランジンI2誘導体を創製すると共に、当該誘導
体が極めて容易に脂肪乳剤化し得、しかもED50
値が低いことを見出した。 従つて、本発明は一般式（）で表されるプロ
スタグランジンI2誘導体、および当該誘導体含有
の脂肪乳剤を提供するものである。 一般式（）においてR1で示される炭素数１
〜20のアルキル基としては、直鎖状、分枝状の何
れでもよくメチル、エチル、プロピル、ブチル、
ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニ
ル、デシル、ウンデシル、ドデイル、トリデシ
ル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシ
ル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、
ドコシル及びそれらの異性体等が例示される。 また、R2で示される低級アルキル基は直鎖状
または分枝状のいずれであつてもよく、その好ま
しい炭素数は１〜４である。このような低級アル
キル基としては、たとえばメチル、エチル、プロ
ピル、ブチルおよびそれらの異性体などがあげら
れる。 本発明プロスタグランジンI2誘導体（）は、
例えば次の様にして製造される。 プロスタグランジンI2と一般式 （式中、Xaはハロゲン原子を示し、R1およびR2
は前記と同意義）で表される化合物とを反応させ
る方法であり、本法によつて一般式（）で表さ
れる化合物が得られる。 プロスタグランジンI2は非常に不安定であるか
ら、本反応においては、通常そのアルカリ金属塩
（例、ナトリウム塩）などが使用される。 一般式（）に関して、Xaで示されるハロゲ
ン原子としては、クロル、ブロム、ヨードなどが
例示された、好適にはヨードが用いられる。 反応は、溶媒の存在下に実施され、反応温度は
通常、０℃〜室温程度である。溶媒としては、ア
ルコール、テトラヒドロフランなどが例示され
る。本反応は、好ましくは相間移動触媒〔たとえ
ば、（CH3）4NBr、（C3H7）4NBr、
（C4H9）4NHSO4などの四級アンモニウム塩など
が例示される〕の存在下に行われ、その際には塩
化メチレン、クロロホルムなどの溶媒を用い、無
水条件下で反応を行なうことが好ましい。 本発明のプロスタグランジンI2誘導体（）
は、転溶、クロマトグラフイー、再結晶など従来
既知の手段によつて容易に単離、精製することが
できる。 かくして得られたプロスタグランジンI2誘導体
（）は、哺乳動物に対して動脈弛緩作用、血小
板凝集抑制作用などを有し、動脈硬果、心不全及
び血栓治療剤等として価値あるものである。本発
明のプロスタグランジンI2誘導体（）は既知の
手段にて、任意の剤型に製剤化することができる
が、先に述べたように容易に脂肪乳剤とすること
ができ、かかる製剤とすることが好ましい。脂肪
乳剤は従来公知の手段にて調製すればよく、植物
油（例えば大豆油、綿実油、ゴマ油、サフラワー
油、コーン油）にて乳化されたものが好ましい。 本発明プロスタグランジンI2誘導体（）を例
えば脂肪乳剤化して、ヒトの血栓治療剤として使
用する場合、通常成人１回１〜50μｇ、好ましく
は３〜6μｇを静脈投与する。 〔実施例〕 以下、実施例を挙げて説明するが、本発明は、
それらに限定されるものではない。また、IRは
赤外線吸収スペクトルを、NMRは核磁気共鳴ス
ペクトルを表す。 比較例 １ テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（10.2
mg、0.03ｍmol）を0.5mlの水に溶かし氷冷してお
き、そこにプロスタグランジンI2ナトリウム塩
（10.5mg、0.028ｍmol）を加えて完全に溶解させ
た。この溶液に塩化メチレン１mlを加えよく振つ
た後、塩化メチレン層を分け取り、さらに水層に
0.5mlの塩化メチレンを加えて、抽出を行つた。
抽出物に無水硫酸ナトリウムを加え、30分間乾燥
した。乾燥剤を分け取つた後、ヨード酢酸ブチル
（12mg）を加え、室温で３時間反応させた。反応
終了後、水１mlを加え、よく振つてから有機層を
分取し、無水硫酸ナトリウムを加え乾燥した。乾
燥剤を濾別して溶媒を除去（ロータリーエバポレ
ーター、室温）して、粗生成物を得た。これをシ
リカゲルカラムクロマトグラフイー（シリカゲル
２ｇ）で精製して無色油状物として、ブトキシカ
ルボニルメチルプロスタグランジンI2エステル
（化合物１）8.3mgを得た。なお溶離液は、ヘキサ
ン−酢酸エチル（１：１）＋１％トリエチルアミ
ンを用いた。 IR（液膜法）：3400、2950、2850、1755、1730、
1450、1240、1180、980cm-1. NMR（CDCl3溶液）：5.6（2H，ｓ），5.1〜5.5
（3H，ｍ）、4.1（2H，ｔ）、0.9（6H，ｍ）． 実施例 １ 比較例１と同様の操作で、アルキル化剤として
ピバロン酸ヨードメチルエステル等を用いて、次
の化合物を得た。 ◎（ピバロイロキシメチル）プロスタグランジン
I2エステル（化合物２） 外観：無色油状物、収率：58％ IR（液膜法）：3400、2950、2830、1750、1725、
1450、1235、1175cm-1. NMR（CDCl3溶液）：5.6（2H，ｓ），5.1〜5.5
（3H，ｍ），4.1（2H，ｔ），0.9（6H，ｍ）． ◎（アセトキシメチル）プロスタグランジンI2エ
ステル 外観：無色油状物、収率：65％ IR（液膜法）：3400、2950、2830、1745、1450、
1220、1170cm-1. NMR（CDCl3溶液）：5.6（2H，ｓ），5.1〜5.5
（3H，ｍ），4.1（2H，ｔ），0.9（6H，ｍ）． NMR（CDCI3溶液）：5.7（2H，ｓ）、5.1〜5.5
（3H，ｍ）、2.1（3H，ｔ）、0.9（3H，ｍ）． ◎（デカノイロキシメチル）プロスタグランジン
I2エステル 外観：無色ワツクス状物、収率：45％ IR（液膜法）：3400、2950、2830、1750、1455、
1215、1180cm-1. NMR（CDCl3溶液）：5.7（2H，ｓ）、5.1〜5.5
（3H，ｍ）、0.9（3H，ｍ）． ◎（１−アセトキシエチル）プロスタグランジン
I2エステル 外観：無色油状物、収率：58％ IR（液膜法）：3400、2950、2830、1750、1455、
1230、1180、940cm-1. NMR（CDCl3溶液）：6.1（1H，ｑ）．5.1〜5.5
（3H，ｍ）、2.1（3H，ｄ）、0.9（3H，ｍ） ◎（１−ヘキサノイロキシエチル）プロスタグラ
ンジンI2エステル（化合物３） 外観：無色油状物、収率：51％ IR（液膜法）：3400、2950、2830、1740、1455、
1230、1175、960cm-1. NMR（CDCl3溶液）：6.1（1H，ｑ）、5.1〜5.5
（3H，ｍ）、0.9（3H，ｍ） ◎（１−デカノイロキシエチル）プロスタグラン
ジンI2エステル 外観：淡黄色油状物、収率：43％ IR（液膜法）：3400、2950、2830、1750、1450、
1225、1175、960cm-1 NMR（CDCl3溶液）：6.1（1H，ｑ）、5.1〜5.5
（3H，ｍ）、0.9（3H，ｍ） 実施例 ２ 精製大豆油100.0ｇに精製卵黄リン脂質24.0ｇ、
ピバロイロキシメチルプロスタグランジンI2エス
テル10mg、オレイン酸ナトリウムおよびホスフア
チジン酸0.5ｇを加え、40〜75℃に加温溶解せし
める。これに1000mlの蒸留水を加え、マントン− ガウリン型ホモジナイザーを用いて、１段目100
Kg／cm2、合計圧450Kg／cm2の加圧下で10回通過さ
せ乳化する。次いで、この乳化液に5.0ｇのグリ
セリンを加え、20〜40℃の注射用蒸溜水400mlを
加え、ホモミキサーで粗乳化する。これを再びマ
ントン−ガウリン型ホモジナイザーを用いて、一
段目120Kg／cm2、合計圧500Kg／cm2の加圧下で10回
通過され乳化する。これにより均質化された極め
て微細な上記プロスタグランジンI2誘導体を含有
する脂肪乳剤が得られた。この乳剤の平均粒子径
は0.2〜0.4μｍであり1μｍ以上の粒子を含有しな
かつた。 実験例 １ 150〜200ｇのウイスター系雄性ラツトをもち
い、注射器により無麻酔下で心臓より採血する。 注射器にはあらかじめ3.3％のクエン酸ソーダ
を入れておき、クエン酸ソーダの量と採血した血
液量が容量比で１：９になるように採血した。次
いで採血した血液をすみやかに室温中で1000回転
で遠心して、血小板に富んだ血漿（PRP）を調
製した。 次に、化合物１、２、３およびプロスタグラン
ジンI2ナトリウム塩をそれぞれ１mg／mlになるよ
うにエタノールに溶解し、生理食塩水で希釈し
て、各種濃度の溶液を調製した。 血小板凝集阻止試験は以下の手順にておこなつ
た。 すなわち、前記PRP500μと前記被検薬を含
む上記溶液50μをアグリゴメーターキユペツト
中で37℃１分間インキユベートし、しかる後に
50μの１ｍＭアデノシンホスフエートを加え
て、凝集曲線を書かせ、最大凝集率を測定した。
ブランクとしてPRP500μに生理食塩水50μと
１ｍＭアデノシンホスフエート50μを加えたも
ので同様に凝集曲線を書かせた。 ブランクの最大凝集率を100として、各被検薬
を加えた場合の百分率を50％押さえる被検薬の濃
度（ED50）を算出した。その結果は第１表に示
した通りである。 実験例 ２ 実施例２に従つて調製した脂肪乳剤を用い、イ
ンキユベート時間を５分、20分及び60分に延長
し、凝集抑制率の変化を観察した。尚、各乳剤中
の化合物の濃度は1μｇ／mlとし、PRPと一定時
間インキユベートした後、血小板を洗浄し、血小
板中のｃ−AMPの含有量を測定することによつ
て、間接的に血小板凝集抑制作用を調べた。対照
として、プロスタグランジンI2ナトリウム塩の生
理食塩水溶液を用いた。その結果は第２表にしめ
す通りである。 以上の結果から明らかなように、本発明プロス
タグランジンI2誘導体（）はプロスタグランジ
ンI2と同等の効果を有し、しかも脂肪乳剤化する
ことが可能で、乳剤化によつて効力を持続させる
ものである。
【表】
【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） （式中、R1は炭素数１〜20のアルキル基を示し、
R2は水素原子または低級アルキル基を、Ｘは式 で表される基を示す）で表されるプロスタグラン
ジンI2誘導体。 ２ 特許請求の範囲第１項記載のプロスタグラン
ジンI2誘導体を含有する脂肪乳剤。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58122900A JPS6013779A (ja) | 1983-07-05 | 1983-07-05 | プロスタグランジンｉ↓２誘導体 |
| US06/626,422 US4613614A (en) | 1983-07-05 | 1984-06-29 | Prostaglandin I2 ester and fat emulsion containing the same |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58122900A JPS6013779A (ja) | 1983-07-05 | 1983-07-05 | プロスタグランジンｉ↓２誘導体 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP21260891A Division JPH04356422A (ja) | 1991-07-29 | 1991-07-29 | プロスタグランジンｉ２誘導体含有脂肪乳剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6013779A JPS6013779A (ja) | 1985-01-24 |
| JPH042595B2 true JPH042595B2 (ja) | 1992-01-20 |
Family
ID=14847395
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58122900A Granted JPS6013779A (ja) | 1983-07-05 | 1983-07-05 | プロスタグランジンｉ↓２誘導体 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4613614A (ja) |
| JP (1) | JPS6013779A (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| JP2926749B2 (ja) | 1989-04-25 | 1999-07-28 | 吉富製薬株式会社 | プロスタグランジン含有液状組成物 |
| JPH04342530A (ja) * | 1991-04-26 | 1992-11-30 | Teijin Ltd | ７−フルオロプロスタサイクリン類脂肪乳剤 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1792410B2 (de) * | 1967-09-01 | 1980-03-13 | Apoteksvarucentralen Vitrum Apotekareaktiebolaget, Stockholm | Arzneimittelzubereitung zur intravenösen Injektion |
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| JPS5446773A (en) * | 1977-09-22 | 1979-04-12 | Ono Pharmaceut Co Ltd | Prostaglandin i2 analog and its preparation |
| US4430340A (en) * | 1978-07-17 | 1984-02-07 | The Upjohn Company | Stabilization of PGI2 compounds with surfactants |
| JPS5585578A (en) * | 1978-12-22 | 1980-06-27 | Toray Ind Inc | Prostaglandin i2 derivative |
| US4303671A (en) * | 1980-07-10 | 1981-12-01 | The Upjohn Company | Albumin stabilized prostacyclin |
-
1983
- 1983-07-05 JP JP58122900A patent/JPS6013779A/ja active Granted
-
1984
- 1984-06-29 US US06/626,422 patent/US4613614A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6013779A (ja) | 1985-01-24 |
| US4613614A (en) | 1986-09-23 |
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