JPH04128232A - 血小板凝集抑制組成物 - Google Patents
血小板凝集抑制組成物Info
- Publication number
- JPH04128232A JPH04128232A JP2243728A JP24372890A JPH04128232A JP H04128232 A JPH04128232 A JP H04128232A JP 2243728 A JP2243728 A JP 2243728A JP 24372890 A JP24372890 A JP 24372890A JP H04128232 A JPH04128232 A JP H04128232A
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- Japan
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- platelet aggregation
- inhibiting composition
- hydrogen atom
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- group
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は、下記−数式の１．５−ベンゾチアゼピン誘導
体とアセチルサリチル酸を併用することにより、これら
化合物の単独投与に比べて、血小板凝集抑制作用がより
高められた医薬組成物に関する。
体とアセチルサリチル酸を併用することにより、これら
化合物の単独投与に比べて、血小板凝集抑制作用がより
高められた医薬組成物に関する。
（従来の技術及び発明が解決しようとする課題）本発明
における下記−数式（１）の１．５−ベンゾチアゼピン
誘導体は、例えば特開昭６０２０２８７１号及び同６０
−２３１６６９号公報に、降圧作用、冠面拡張作用、血
小板凝集抑制作用などを示す化合物として知られている
。
における下記−数式（１）の１．５−ベンゾチアゼピン
誘導体は、例えば特開昭６０２０２８７１号及び同６０
−２３１６６９号公報に、降圧作用、冠面拡張作用、血
小板凝集抑制作用などを示す化合物として知られている
。
一方、アセチルサリチル酸は血小板凝集抑制作用がある
が、胃腸等に対し副作用があるため、その投与量を低く
おさえることが治療上要望されている。
が、胃腸等に対し副作用があるため、その投与量を低く
おさえることが治療上要望されている。
（課題を解決するための手段）
本発明は、上記の目的のために、下記１．５−ベンゾチ
アゼピン誘導体とアセチルサリチル酸を併用することに
より、相乗的に血小板凝集抑制作用が増強することを見
い出した。
アゼピン誘導体とアセチルサリチル酸を併用することに
より、相乗的に血小板凝集抑制作用が増強することを見
い出した。
すなわち、本発明は、
一般式
（式中、Ｒ１は低級アルキル基を表し・、Ｒ２は水素原
子又は低級アルカノイル基を表し、Ｒ３は低級アルキル
基を表し、Ｒ４は水素原子又は低級アルキル基を表し、
Ｒ５は低級アルキル基を表す） で示される１、５−ベンゾチアゼピン誘導体又はその塩
と、アセチルサリチル酸又はその塩とを含有する血小板
凝集抑制組成物である。
子又は低級アルカノイル基を表し、Ｒ３は低級アルキル
基を表し、Ｒ４は水素原子又は低級アルキル基を表し、
Ｒ５は低級アルキル基を表す） で示される１、５−ベンゾチアゼピン誘導体又はその塩
と、アセチルサリチル酸又はその塩とを含有する血小板
凝集抑制組成物である。
本発明において、式（Ｉ）の１．５−ベンゾチアゼピン
誘導体は、Ｒ１がメチル、エチル、プロピル、ブチルの
ような低級アルキル基、とくにメチルであり、Ｒ２が水
素原子又はアセチル、プロピオニル、ブチリルのような
低級アルカノイル基、とくにアセチルであり、Ｎ ＣＲ
”＋（Ｒ’ｌがモノ又はジ置換のメチルアミノ、エチル
アミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノのようなアルキ
ル置換アミノ基、とくにジメチルアミノ、メチルアミノ
であり、Ｒ５はメチル、エチル、プロピル、ブチルのよ
うな低級アルキル基、とくにメチルである。また式（Ｉ
）の化合物は、ベンゾチアゼピン骨格の２位及び３位に
不斉炭素原子を有するため、２種の立体異性体（シス、
トランス異性）又は４種の光学異性［（＋）−シス、（
−）−シス、（＋）−トランス、（−）−トランス異性
］が存在するが、本発明はこれら異性体又はその混合物
をも包含するものであるが、とくに（−）−シス異性体
が好ましい、また、式（Ｉ）の化合物の塩としては、薬
学的に許容しつる酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸
塩、硫酸塩、リン酸塩のような無機酸塩、又はシュウ酸
塩、酢酸、マレイン酸塩、フマル酸塩、メクンスルホン
酸塩のような有機酸塩があげられる。
誘導体は、Ｒ１がメチル、エチル、プロピル、ブチルの
ような低級アルキル基、とくにメチルであり、Ｒ２が水
素原子又はアセチル、プロピオニル、ブチリルのような
低級アルカノイル基、とくにアセチルであり、Ｎ ＣＲ
”＋（Ｒ’ｌがモノ又はジ置換のメチルアミノ、エチル
アミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノのようなアルキ
ル置換アミノ基、とくにジメチルアミノ、メチルアミノ
であり、Ｒ５はメチル、エチル、プロピル、ブチルのよ
うな低級アルキル基、とくにメチルである。また式（Ｉ
）の化合物は、ベンゾチアゼピン骨格の２位及び３位に
不斉炭素原子を有するため、２種の立体異性体（シス、
トランス異性）又は４種の光学異性［（＋）−シス、（
−）−シス、（＋）−トランス、（−）−トランス異性
］が存在するが、本発明はこれら異性体又はその混合物
をも包含するものであるが、とくに（−）−シス異性体
が好ましい、また、式（Ｉ）の化合物の塩としては、薬
学的に許容しつる酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸
塩、硫酸塩、リン酸塩のような無機酸塩、又はシュウ酸
塩、酢酸、マレイン酸塩、フマル酸塩、メクンスルホン
酸塩のような有機酸塩があげられる。
アセチルサリチル酸は、ナトリウム塩であってもよい。
これらの両画剤の配合比率は、１．５−ベンゾチアゼピ
ン誘導体［１１１重量部に対し、アセチルサリチル酸を
０．１〜４０重量部、とりわけ０．３〜１０重量部とす
るのが好ましい、また、−日当りの投与量は、前記配合
比率の範囲内で、１．５−ベンゾチアゼピン誘導体［Ｉ
］が５〜２００ｍｇ、とりわけＩｃｌ−１００ｍｇであ
り、アセチルサリチル酸が２０〜２００ｍｇ、とりわけ
３０〜１００ｍｇであるのが好ましい。
ン誘導体［１１１重量部に対し、アセチルサリチル酸を
０．１〜４０重量部、とりわけ０．３〜１０重量部とす
るのが好ましい、また、−日当りの投与量は、前記配合
比率の範囲内で、１．５−ベンゾチアゼピン誘導体［Ｉ
］が５〜２００ｍｇ、とりわけＩｃｌ−１００ｍｇであ
り、アセチルサリチル酸が２０〜２００ｍｇ、とりわけ
３０〜１００ｍｇであるのが好ましい。
本発明の組成物は、経口的又は非経口的に好適な製剤で
あり、経口剤としては錠剤又はカプセルとして、適当な
賦形剤、例えばデン粉、ラクトース、グルコース、リン
酸カルシウム、ステアリン酸を含有することができる。
あり、経口剤としては錠剤又はカプセルとして、適当な
賦形剤、例えばデン粉、ラクトース、グルコース、リン
酸カルシウム、ステアリン酸を含有することができる。
所望により追加の香料及び／又は甘味剤を含むことがで
きる。注射剤として、適当な安定剤、可溶化剤又は緩衝
剤を含む水を用いることができる。
きる。注射剤として、適当な安定剤、可溶化剤又は緩衝
剤を含む水を用いることができる。
（実験例） 血小板凝集抑制作用
（方法）
ヒトより採取した血液９容を、３．８％ｆＷ／Ｖｌクエ
ン酸三ナトリウム水溶液１容と混和し、該混合物を遠心
分離により血小板懸濁血漿（ＰＲＰ）を調製した。残存
血液をさらに遠心分離して血小板除去血漿（ＰＰＰ）を
調製した。ＰＲＰをＰＰＰで希釈してＰＲＰの血小板数
を４ＸＩＯ１ｌ／開３に調整した。ＰＲＰ１７５−と下
記検体化合物溶液（Ａ）２５μ＋生理食塩水２５μ、（
Ｂ）２５ｄ＋生理食塩水２５４、（Ｃ）２５μ＋生理食
塩水２５μ、（Ａ）２５７Ｊ＋ （Ｃ）２５ジ又は（Ｂ
）２５ｕｌ＋（Ｃ）２５ｕとの混合物を、３７℃で２分
間撹拌後、コラーゲン溶液［ビオキミカ・工・ピオフィ
ジ力・アクタ、、１８６巻、２５４頁（１９６９年）］
２５ｄを加えて血小板凝集を起こさせた。血小板凝集能
はボーンの方法［ネイチャー、１９４巻、９２７頁（１
９６２年）］により測定し、検体の血小板凝集抑制作用
を求めた。
ン酸三ナトリウム水溶液１容と混和し、該混合物を遠心
分離により血小板懸濁血漿（ＰＲＰ）を調製した。残存
血液をさらに遠心分離して血小板除去血漿（ＰＰＰ）を
調製した。ＰＲＰをＰＰＰで希釈してＰＲＰの血小板数
を４ＸＩＯ１ｌ／開３に調整した。ＰＲＰ１７５−と下
記検体化合物溶液（Ａ）２５μ＋生理食塩水２５μ、（
Ｂ）２５ｄ＋生理食塩水２５４、（Ｃ）２５μ＋生理食
塩水２５μ、（Ａ）２５７Ｊ＋ （Ｃ）２５ジ又は（Ｂ
）２５ｕｌ＋（Ｃ）２５ｕとの混合物を、３７℃で２分
間撹拌後、コラーゲン溶液［ビオキミカ・工・ピオフィ
ジ力・アクタ、、１８６巻、２５４頁（１９６９年）］
２５ｄを加えて血小板凝集を起こさせた。血小板凝集能
はボーンの方法［ネイチャー、１９４巻、９２７頁（１
９６２年）］により測定し、検体の血小板凝集抑制作用
を求めた。
なお、生理食塩水５０４のみを加えたものを、非投薬対
照とした。
照とした。
（検体化合物）
（Ａ） （−）−シス−２−（４−メチルフェニル
）−３−アセトキシ−５−［２−（ジメチルアミノ）エ
チルコー８−メチルー２．３−ジヒドロ−１，５−ベン
ゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン・マレイン酸塩（Ｒ’
、Ｒ”、Ｒ’、Ｒ５＝ＣＨ５、Ｒ２＝Ｃ）ｌ ３Ｃｏ） （Ｂ） （−）−シス−２−（４−メチルフェニル
）−３−ヒドロキシ−５−［２−（メチルアミン）エチ
ルコー８−メチルー２．３−ジヒドロ−１，５−ベンゾ
チアゼピン−４（５Ｈ）−オン・塩酸塩・逃水和物（Ｒ
’、Ｒ”、Ｒ５＝ＣＨ３，Ｒ２，Ｒ’＝Ｈ） （Ｃ） （結果） アセチルサリチル酸 （発明の効果） 上記実験結果から明らかなよう（二本発明の医薬組成物
は、それに含有する式（Ｉ）の化合物又はアセチルサリ
チル酸をそれぞれ羊独投与した場合に比べ、高い血小板
凝集抑制効果を示し、顕著な相乗効果があることがわか
る。従って同一の効果を奏するのに薬量を低減すること
ができるので、極めて安全であり、かつ高い効果が得ら
れる。
）−３−アセトキシ−５−［２−（ジメチルアミノ）エ
チルコー８−メチルー２．３−ジヒドロ−１，５−ベン
ゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン・マレイン酸塩（Ｒ’
、Ｒ”、Ｒ’、Ｒ５＝ＣＨ５、Ｒ２＝Ｃ）ｌ ３Ｃｏ） （Ｂ） （−）−シス−２−（４−メチルフェニル
）−３−ヒドロキシ−５−［２−（メチルアミン）エチ
ルコー８−メチルー２．３−ジヒドロ−１，５−ベンゾ
チアゼピン−４（５Ｈ）−オン・塩酸塩・逃水和物（Ｒ
’、Ｒ”、Ｒ５＝ＣＨ３，Ｒ２，Ｒ’＝Ｈ） （Ｃ） （結果） アセチルサリチル酸 （発明の効果） 上記実験結果から明らかなよう（二本発明の医薬組成物
は、それに含有する式（Ｉ）の化合物又はアセチルサリ
チル酸をそれぞれ羊独投与した場合に比べ、高い血小板
凝集抑制効果を示し、顕著な相乗効果があることがわか
る。従って同一の効果を奏するのに薬量を低減すること
ができるので、極めて安全であり、かつ高い効果が得ら
れる。
Claims (3)
- （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１は低級アルキル基を表し、Ｒ＾２は水素
原子又は低級アルカノイル基を表し、Ｒ＾３は低級アル
キル基を表し、Ｒ＾４は水素原子又は低級アルキル基を
表し、Ｒ＾５は低級アルキル基を表す） で示される１，５−ベンゾチアゼピン誘導体又はその塩
と、アセチルサリチル酸又はその塩とを含有する血小板
凝集抑制組成物。 - （２）Ｒ＾１がメチル基、Ｒ＾２が水素原子又はアセチ
ル基、Ｒ＾３がメチル基、Ｒ＾４が水素原子又はメチル
基、Ｒ＾５がメチル基である請求項１記載の血小板凝集
抑制組成物。 - （３）１，５−ベンゾチアゼピン誘導体が （−）−シス体である請求項１又は２記載の血小板凝集
抑制組成物。
Priority Applications (10)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2243728A JPH078798B2 (ja) | 1990-09-17 | 1990-09-17 | 血小板凝集抑制組成物 |
| CA002049655A CA2049655C (en) | 1990-09-17 | 1991-08-21 | Pharmaceutical composition for inhibiting platelet aggregation |
| AT91307773T ATE106734T1 (de) | 1990-09-17 | 1991-08-23 | Pharmazeutische zusammensetzung zur verhinderung der plättchenaggregation. |
| ES91307773T ES2057777T3 (es) | 1990-09-17 | 1991-08-23 | Composicion farmaceutica para inhibir la agregacion plaquetaria. |
| EP91307773A EP0476854B1 (en) | 1990-09-17 | 1991-08-23 | Pharmaceutical composition for inhibiting platelet aggregation |
| DE69102379T DE69102379T2 (de) | 1990-09-17 | 1991-08-23 | Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verhinderung der Plättchenaggregation. |
| DK91307773.1T DK0476854T3 (da) | 1990-09-17 | 1991-08-23 | Farmaceutisk komposition til at hæmme blodpladeaggregation |
| KR1019910016103A KR0145689B1 (ko) | 1990-09-17 | 1991-09-16 | 혈소판 응집 억제용 약제학적 조성물 |
| FR9111435A FR2666741B1 (fr) | 1990-09-17 | 1991-09-17 | Composition therapeutique pour inhiber l'agregation plaquettaire. |
| US08/035,895 US5387581A (en) | 1990-09-17 | 1993-03-23 | Pharmaceutical composition of aspirin and a benzothiazepine for inhibiting platelet aggregation |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2243728A JPH078798B2 (ja) | 1990-09-17 | 1990-09-17 | 血小板凝集抑制組成物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04128232A true JPH04128232A (ja) | 1992-04-28 |
| JPH078798B2 JPH078798B2 (ja) | 1995-02-01 |
Family
ID=17108109
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2243728A Expired - Fee Related JPH078798B2 (ja) | 1990-09-17 | 1990-09-17 | 血小板凝集抑制組成物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH078798B2 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH05279257A (ja) * | 1992-02-06 | 1993-10-26 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 医薬組成物 |
| JPH06183978A (ja) * | 1992-12-22 | 1994-07-05 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 血小板凝集抑制組成物 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60202871A (ja) * | 1984-03-10 | 1985-10-14 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | １，５―ベンゾチアゼピン誘導体 |
| JPS60231669A (ja) * | 1984-04-28 | 1985-11-18 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | １，５―ベンゾチアゼピン誘導体 |
| JPS6229525A (ja) * | 1985-07-30 | 1987-02-07 | シンセラボ | デイルチアゼムおよびアスピリンを主成分とする血小板凝集阻害剤 |
-
1990
- 1990-09-17 JP JP2243728A patent/JPH078798B2/ja not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60202871A (ja) * | 1984-03-10 | 1985-10-14 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | １，５―ベンゾチアゼピン誘導体 |
| JPS60231669A (ja) * | 1984-04-28 | 1985-11-18 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | １，５―ベンゾチアゼピン誘導体 |
| JPS6229525A (ja) * | 1985-07-30 | 1987-02-07 | シンセラボ | デイルチアゼムおよびアスピリンを主成分とする血小板凝集阻害剤 |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH05279257A (ja) * | 1992-02-06 | 1993-10-26 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 医薬組成物 |
| JPH06183978A (ja) * | 1992-12-22 | 1994-07-05 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 血小板凝集抑制組成物 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH078798B2 (ja) | 1995-02-01 |
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Legal Events
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