JPH04154773A

JPH04154773A - チアゾール誘導体

Info

Publication number: JPH04154773A
Application number: JP2277041A
Authority: JP
Inventors: Naoki Sugiyama; 直樹杉山; Tomokazu Goto; 後藤　智一; Tadashi Okano; 忠岡野; Yasunari Yamaura; 山浦　康成; Fumihiko Akaboshi; 文彦赤星; Shinichirou Ono; 晋市郎小野; Haruko Yoshitomi; 吉富　晴子; Yoichiro Naito; 内藤　洋一郎; Tsutomu Fukaya; 深谷　力
Original assignee: Green Cross Corp Japan; Green Cross Corp Korea
Current assignee: Tanabe Pharma Corp; GC Biopharma Corp
Priority date: 1990-10-15
Filing date: 1990-10-15
Publication date: 1992-05-27

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、抗炎症作用を有する新規なチアゾール誘導体
に関する。

〔従来技術〕

現在、非ステロイド系抗炎症剤として各種の医薬品が臨
床上利用されている。また、研究開発も盛んに行われて
おり、作用の増強あるいは持続化、解熱・鎮痛効果との
バランス、副作用の軽減等を意図して、各種の新規化合
物が創製されている。

〔発明が解決しようとする課題〕

そこで、本発明者らは上記の事情に鑑み、更に研究を行
った結果、後記一般式Ｎ）で表されるチアゾール誘導体
が優れた抗炎症作用を有することを見出して本発明を完
成した。

〔課題を解決するための手段〕

本発明は、一般式〔式中、Ｒ１およびＲ１は同一または異なって、水素原
子、ハロゲン原子、低級アルキル基、フェニル基、置換
フェニル基、ピリジル基または置換ピリジル基を、Ｒ５
は水酸基、低級アルコキシ基（式中、Ｒ５およびＲ６は
同一または異なって、水素原子または低級アルキル基を
示す）で示される基を、Ｒ４は水素原子または低級アル
キル基を、Ｘはアミノ基、アミド基、カルボニル基、ア
ルキレン基、酸素原子または硫黄原子を示す〕で表わさ
れるチアゾール誘導体（以下「チアゾール誘導体（Ｉ）
」という）またはその薬理学上許容される塩に関する。

本明細書において、各基は次のことを意味する。

ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等
か挙げられる。

低級アルキル基としては、直鎖状、分岐状のいずれでも
よく、好ましくは炭素数１〜４てあり、具体的には、メ
チル、エチル、ｎ−プロピル、１ｓｏ−プロピル、ロー
ブチル、１ｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げら
れる。

低級アルコキシ基としては、直鎖状、分岐状のいずれで
もよく、好ましくは炭素数１〜４であり、具体的には、
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ
トキシ、イソブトキシ、５ｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−
ブトキシ等が挙げられる。

置換フェニル基としては、ハロゲン原子、低級アルキル
基、低級アルコキシ基、ニトロ基、トリフルオロメチル
基または（式中、Ｒ７およびＲ８は同一または異なって、水素原
子または低級アルキル基を示す）で示される基等が、フ
ェニル基の任意の位置に１または２個置換したものが挙
げられる。

ピリジル基としては、２−ピリジル、３−ピリジル、４
−ピリジルのいずれてもよい。

置換ピリジル基としては、ハロゲン原子、低級アルキル
基、低級アルコキシ基、ニトロ基、トリフルオロメチル
基または（式中、Ｒ１およびＲ”は同一または異なって、水素原
子または低級アルキル基を示す）で示される基等が、ピ
リジル基の任意の位置に１または２個置換したものが挙
げられる。

アルキレン基としては、好適には炭素数１〜４のものが
例示される。具体的には、メチレン、エチレン、トリメ
チレン、テトラメチレン等が例示されるが、特にメチレ
ン、エチレンが好ましい。

一般式（Ｉ）におけるＸの置換位置としては、サリチル
酸誘導体の４または５位に置換したものが好ましい。

また、本発明のチアゾール誘導体の薬理学上許容される
塩としては、アルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム
塩等）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩等）等が挙
げられる。

本発明のチアゾール誘導体（１）は、具体的には以下の
ような製法によって製造される。

（１）　　一般式（Ｉ）においてＸか−ＮＨ−の化合物
（ｉ　）　ＰｈＣ０ＮＣ３（上記式中、Ｒ１、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は前記と同意
義、Ｘ′はハロゲンを示す）反応（ｉ）はアセトン等の有機溶媒中てｌ〜５分間程度
加熱還流することにより行われる。

反応（ｉｉ）はメタノール等の有機溶媒中で１〜１０分
間程度加熱還流することにより行われる。炭酸アルカリ
としては、例えば炭酸カリウムが好ましい。

反応（ｉｉｉ）はメタノール等の有機溶媒中で１０〜６
０分間程度加熱還流することにより行われる。

Ｘ゛で表わされるハロゲンとしては、例えば、臭素、塩
素等が例示される。

（２）一般式（Ｉ）においてＸが−ＣＯＮＨ−の化合物（上記式中、Ｒ’、Ｒ’、Ｒ２およびＲ４は前記と同意
義）本反応は、好ましくは塩化メチレン等の有機溶媒中、水
冷下５〜１０時間程度、あるいは１０〜３０°Ｃ１３０
分〜２時間程度の条件で行われる。

（３）一般式（Ｉ）においてＸが−ＣＯ−の化合物（ｉ
）　ＢｕＬｉ（上記式中、Ｒ１、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は前記と同意
義）反応（ｉ）はテトラヒドロフラン等の有機溶媒中、−１
１０〜−９０℃、ｌＯ〜６０分間程度の条件で行われる
。

反応（ｉｉ）はテトラヒドロフラン等の有機溶媒中、−
１００〜０°Ｃ，１−１０時間程度の条件で行われる。

反応（ｉｉｉ）はアセトン等の有機溶媒中、水冷下、１
分〜５時間程度の条件で行われる。

Ｊｏｎｅｓ試薬とは、酸化クロム（ＩＩ）を硫酸に溶解
した酸化剤のことである。

（４）一般式（Ｉ）においてＸか−ＣＨ，−の化合物（ｉ）ＫＣＮ（上記式中、Ｒ’　、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ’およびＸ。

は前記と同意義）反応（ｉ）はジメチルホルムアミド、エタノール等の有
機溶媒と水との混合溶媒中、３０分〜２時間程度加熱還
流することにより行われる。

反応（ｉｉ）はジメチルホルムアミド等の有機溶媒中、
７０〜９０℃、１〜１０時間程度の条件で行われる。

反応（ｉｉｉ）は好ましくは窒素雰囲気下にメタノール
、エタノール等の有機溶媒中、３０分〜２時間程度加熱
還流することにより行われる。Ｘｏで表わされるハロゲ
ンとしては、例えば、臭素、塩素等が例示される。

（５）一般式（Ｉ）においてＸが硫黄原子の化合物（上
記式中、Ｒ１、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＸｏは前記と同
意義）本反応は、好ましくは窒素雰囲気下にジメチルホルムア
ミド等の有機溶媒中、９０〜１１０°Ｃ１１−１０時間
程度の条件で行われる。Ｘｏて表わされるハロゲンとし
ては、例えば、臭素、塩素等が例示される。

（６）一般式（１）においてＸが酸素原子の化合物（上
記式中、Ｒ１、Ｒ＊　、Ｒ３、Ｒ４およびＸ。

は前記と同意義）本反応はジメチルホルムアミド等の有機溶媒中、１４０
〜１６０℃、ｌＯ〜１５時間程度の条件で行われる。Ｘ
ｏで表わされるハロゲンとしては、例えば、臭素、塩素
等が例示される。

なお、本発明において反応に関与しないカルボキシル基
あるいは水酸基は、反応前に保護しておくことが好まし
い。具体的にはアルキル基（メチル、エチル等）、アル
コキシアルキル基（メトキシメチル等）、トリアルキル
シリル基（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル等）、アラ
ルキル基（ベンジル等）等により保護される。

〔発明の効果〕

本発明のチアゾール誘導体（Ｉ）およびその薬理学上許
容される塩は、文献未載の新規化合物であり、ヒト、ウ
シ、ウマ、イヌ、マウス、ラット等の哺乳動物に対して
優れた鎮痛作用、抗炎症作用および解熱作用等の薬理作
用を示し鎮痛剤、抗炎症剤等の医薬品として産業上有用
な化合物である。

チアゾール誘導体（Ｉ）およびその薬理学上許容される
塩は、それ自体で、または自体既知の担体と共に常套の
手段にて製剤化して、経口的または非経口的（注射、直
腸、皮膚）に投与される。

当該製剤としては、例えば錠剤、カプセル剤、粉剤、シ
ロップ剤、半開、注射剤、皮膚貼付剤等が例示される。

チアゾール誘導体（１）およびその薬理学上許容される
塩の投与量は、症状、体重、年令、性別、投与経路等に
よって異なるか、通常ｌ〜１０００■を、１日１〜数回
に分けて投与される。

〔実施例〕

以下に、本発明の詳細な説明するため実施例を挙げるが
、本発明はこれら実施例によって何ら限定されるもので
はない。

実施例１（１）４−アミノサリチル酸１５ｇ、メタノール１５０
ｍ１および濃硫酸７．５　ｍｌを混ぜ、−夜還流した。

反応液を半量留去し、飽和炭酸水素ナトリウム中に加え
、酢酸エチルで抽出し、４−アミノサリチル酸７．０６
ｇ（収率４３％）を得た。

Ｉ　　Ｒｖ　二’：：　　ｃｍ−’　：３５００．３４
００．３２００，２９００．１６２０．１５８０（２）
水素化ナトリウム（約６０％）０．６ｇ、無水テトラヒ
ドロフラン（Ｔ　ＨＦ　）　６０ｍｊからなる懸濁液に
水冷下で４−アミノサリチル酸メチル２．２８　ｇの無
水ＴＨＦ溶液３０ｍ１を滴下し、その後室温で３０分間
かき混ぜた。次いで水冷下、クロロメチルメチルエーテ
ル１．３４ｍ１を滴下し、室温で１時間半かき混ぜた。

反応液を冷水に加え、エーテルで抽出した。シリカゲル
カラムクロマトグラム法（溶出液：酢酸エチル−ヘキサ
ン系）で精製し、４−アミノ−２−メトキシ安息香酸メ
チル１．９６ｇ　（収率６８％）を得た。

ｌ　Ｒｖ二２’ｘ　ｃｍ−’　：　３４００．３３００
．３２００．２９００゜１７００、１６１０．１６００（３）４−フェニルチアゾール−２−イルカルボン酸２
５ｇに無水ピリジン３０−を加え、次に水冷下で塩化チ
オニル０．８９ｍｔ’を滴下し、水冷下で１．５時間か
き混ぜた。次いで水冷下、４−アミノ−２−メトキシメ
トキシ安息香酸メチル２．５８　ｇを加え、−夜かき混
ぜた。反応液を水浴下でＩＮ塩酸に加え、酢酸エチルで
抽出した。シリカゲルカラムクロマトグラム法（溶出液
：酢酸エチル−ヘキサン系）で精製することにより、２
−メトキシメトキシ−４−（４−フェニルチアゾール−
２−イルカルボニルアミノ安息香酸メチル４．３５ｇ　
（収率９ｏ％）を得た。

Ｔ　　ＲＬ７二：；　　ｃｍ−’　　：　　３４００．
　３３００．　３０５０．　２９００゜＋７１０．１６
９０．１６００（４）２−メトキシメトキシ−４−（４−フェニルチア
ゾール−２−イルカルボニルアミノ）安息香酸メチル４
．３５ｇ、ジオキサン５０ｍＡ’およびＩＮ塩酸１０．
９−からなる溶液を３０分間還流した。

反応液を酢酸エチルで抽出し、４−（４−フェニルチア
ゾール−２−イルカルボニルアミノ）サリチル酸メチル
３．５９ｇ（収率９３％）を得た。

ＴＲｖ二′：’、　　ｃｍ−’　　：　　３３００．　
３１００．　１６６０．　１６２０．　１６００＋５１
４−（４−フェニルチアゾール−２−イルカルボニルア
ミノ）サリチル酸メチル３ｇにメタノール８５ｔｎＩお
よびＩＮ水酸化ナトリウム２５．４　ｍｌを加え、１．
５時間還流した。水冷下でＩＮ塩酸を加え、ｐＨ３とし
酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルより再結晶を行い、
４−（４−フェニルチアプール−２−イルカルボニルア
ミノ）サリチル酸１．７１ｇ（収率５９％）を得た。

融点　２５８〜２６０℃ Ｉ　　Ｒｖ　４ｍ　　ｃｍ−’　　：　　３３００．３
２００．３０５０．２８００゜＋６８０．１６６０．１
６２０ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ：　１０．６１　（
Ｓ、　ＩＨ）。

８．５４　（ｓ、　Ｉ）ｌ）、　８．１９　（ｍ、　２
Ｈ）、　７．８３　（ｄ、　Ｊ＝８．７Ｈｚ。

ＩＩ）、　６．６５　（ｄ、　Ｊ＝１．８Ｈｚ、　ＩＮ
）、　７．５６−７．３９　（ｍ、　４８）実施例２４−（４−フェニルチアゾール−２−イルアミノ）サリ
チル酸（１）４−アミノサリチル酸メチル１ｇに無水アセトン
６ｍｌを加え、還流下、ベンゾイルイソチオシアネート
０．８４　ｍｌを滴下し、さらに還流を３分間行った。

反応液を氷水に加え、析出物を濾取し、メタノールで洗
浄後、クロロホルム−メタノールで再結晶し、Ｎ−ベン
ゾイル−Ｎ’−（３−ヒドロキシ−４−メトキシカルボ
ニルフェニル）チオ尿素１．８１ｇ（収率９１％）を得
た。

Ｉ　　Ｒｖ　二’、’、　　ｃｍ−’　：３３５０．３
１５０．３０００，１６９０．１６６０．１６００（２
）上記で得られたベンゾイルチオ尿素１．７ｇ。

無水炭酸カリウム２．１３ｇおよび無水メタノール３０
ｒＡＩからなる反応液を５分間還流後、臭化フェナシル
１．０２　ｇの無水メタノール溶液１０ｍ１を滴下し、
更に３０分間還流を続けた。反応液を冷却後ＩＮ塩酸中
に加え、酢酸エチルで抽出した。シリカゲルカラムクロ
マトグラム法（溶出液：酢酸エチル−ヘキサン系）で精
製し、さらにクロロホルム、ヘキサンで再結晶を行い、
４−（４−フェニルチアゾール−２−イルアミノ）サリ
チル酸メチル１．１４ｇ（収率６８％）を得た。

Ｔ　　Ｒｖ　二：’、　　ｃｍ−’　：３３００，３２
００．３１００．１６６０，１６２０．１６００（３）
上記で得られた４−（４−フェニルチアゾール−２−イ
ルアミノ）サリチル酸メチル２．４１ｇにＩＮ水酸化ナ
トリウム２２ｍ１、メタノール３〇−を加え１時間還流
を行った。反応液を冷却下、ＩＮ塩酸でｐＨを３とし、
酢酸エチルで抽出した。

酢酸エチルから再結晶することにより、４−（４−フェ
ニルチアゾール−２−イルアミノ）サリチル酸ｔ６４ｇ
（収率７１％）を得た。

融点；２２９〜２３１°ＣＩ　Ｒｖ　令；　ｃｍ−’　：３４００．３３００．３
１５０．２５００．１６１０．１５７０’Ｈ−ＮＭＲ（
ＤＭＳＯ−ｄ、）δ：　１０．６７　（ｓ、　　Ｉｔ（
）。

７．９３−７．８９　（ｍ、　　２Ｈ）、　　７．７３
　（ｄ、　　Ｊ＝８．８）１ｚ、　　ＩＨ）。

７．５９　（ｄ、　　Ｊ＝１．９Ｈｚ、　　ＩＨ）、　
　７．４８−７．２８　（ｍ、　　４８）。

７．０４　（ｄｄ、　　Ｊ＝８．８．　１．９）１ｚ、
　　ＩＨ）実施例３（１）４−アミノサリチル酸１５ｇに臭化水素酸（４７
％）４５−および水４５ｍｔ’を加え、０°Ｃに冷却し
た。そこへ亜硝酸ナトリウム６、７６　ｇを水４５ｍ１
に溶かした溶液を反応液の温度が５°Ｃを越えないよう
に滴下した。臭化第一銅１６．９　ｇを臭化水素酸（４
７％）　４５ｍ１に溶かした溶液を寒剤で冷やし先のジ
アゾ化合物の溶液をゆっくり加えた。その後、室温で１
時間かき混ぜた。反応液を酢酸エチルで抽出し、粗製の
４−ブロモサリチル酸を定量的に得た。

上記で得られた４−ブロモサリチル酸６ｇに、メタノー
ル２００　ｍｌおよび濃硫酸７ｍｌを加え一夜加熱還流
した。溶媒を約半量留去後、酢酸エチルで抽出した。シ
リカゲルカラムクロマトグラム法（溶出液；酢酸エチル
−ヘキサン系）で精製し、４−ブロモサリチル酸メチル
５．０９ｇ　（収率８０％）を得た。

Ｉ　　Ｒｖ二：’、　　ｃｍ−’　　：　　３２００．
　２９５０．　１６８０．　１６００（２）水素化ナト
リウム０．９７ｇに無水Ｔ　ＨＦ　Ｉ　０ｒｎｌを加え
、水冷下で４−ブロモサリチル酸メチル５．０９ｇの無
水ＴＨＦ溶液３０−を滴下し、その後室温で３０分間か
き混ぜた。次いで水冷下、クロロメチルメチルエーテル
２．００ｍ１を加え、室温で２時間半かき混ぜた。反応
液をエーテルで抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラ
ム法（溶出液；酢酸エチル−ヘキサン系）で精製し、４
−ブロモ−２−メトキシメトキシ安息香酸メチル５．５
５ｇ　（収率９２％）を得た。

ＩＲシ：：：’　　　ｃｍ−’　　：　　２９５０．　
２８００．　１７１０．　　１５９０（３）４−ブロモ
−２−メトキシメトキシ安息香酸メチル５．４５ｇにメ
タノール２０ｍ１およびＩＮ水酸化ナトリウム２４ｍ１
を加え、５分間還流した。水を加え、エーテルで洗浄後
、水冷下水層にＩＮ塩酸を加えｐＨ３とし、酢酸エチル
で抽出し、４−ブロモ−２〜メトキシメトキシ安息香酸
４．９５ｇ　（収率９２％）を得た。

（４）４−ブロモ−２−メトキシメトキシ安息香酸５．
７ｇに無水ＴＨＦ２０（１＋＋ｒを加え、−１００℃に
冷やした。ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（１，６Ｎ
）２７．３−を滴下し、−１００℃で３０分間かき混ぜ
た。次いで、２−ホルミル−４−フェニルチアゾール４
．１３ｇの無水ＴＨＦ溶液１５０＋ｎｌを滴下し、その
後、水浴に加え２時間かき混ぜた。ＩＮ塩酸を加え、酢
酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。

硫酸マグネシウムを濾別後、ジアゾメタンのエーテル溶
液を滴下した。シリカゲルカラムクロマトグラム法（溶
出液：酢酸エチル−ヘキサン系）で精製し、α−（４−
フェニルチアゾール−２−イル）＝４−メトキシカルボ
ニル−３−メトキシメトキシベンジルアルコール３．３
５ｇ　（収率４０％）を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｆ、）　δ　：　　　７．８９−
７．８４　　（ｍ、　　２１（）。

７．７９　（ｄ、　Ｊ’８．０Ｈｚ、　ＩＨ）、　７．
４６−７．３３　（ｍ、　５）１）。

７．２０　（ｄｄ、　Ｊ＝８．０．１．３Ｈｚ、　ＩＨ
）、　６．１０　（Ｓ、　ＩＨ）。

５．２７　（ｓ、　２Ｈ）、　３．８８　（ｓ、　３Ｈ
）、　３．５１（ｓ、　３Ｈ）（５）上記で得られたベ
ンジルアルコール３．３５　ｇにアセトンＳｏｍｌを加
え水冷下でかき混ぜながら、Ｊｏｎｅｓ試薬を赤色を呈
するまで滴下し、５分間かき混ぜた。２−プロパツール
を緑色になるまで入れ固体を濾別した。溶媒を留去し、
残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層をエーテル−ヘキ
サンて再結晶することにより２−メトキシメトキシ−４
−（４−フェニルチアゾール−２−イルカルボニル）安
息香酸メチル２．６１ｇ（収率７８％）を得た。

Ｉ　　Ｒｖ二′：”、　　ｃｍ−’　　＋　　３０５０
．　２９００．　１７００．　１６２０（６）上記で得
られた２−メトキシメトキシ−４−（４−フェニルチア
ゾール−２−イルカルボニル）安息香酸メチル２．９２
ｇに１．４−ジオキサン３０ｍ１、水ｌＯｄおよび濃硫
酸数滴を加え、２時間還流を行った。

次いで、ＩＮ水酸化ナトリウム１５ｒＲ１を加え、さら
に還流を１０分間行った。水冷下ＩＮ塩酸でｐＨを３と
し酢酸エチルで抽出した。クロロホルムから再結晶し、
４−（４−フェニルチアゾール−２−イルカルボニル）
サリチル酸１．９２ｇ　（収率７７％）を得た。

融点　２１６〜２１８℃ Ｉ　　Ｒｖ　二’：：　　ｃｍ−’　：３４００．３２
５０．３１００．１６７０．１６４０．１６２０’Ｈ−
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ：　　８．７＋’　（Ｓ、
　　ＩＨ）。

８．３２−７．９９　（ｍ、　　４Ｈ）、　　７．９１
　（ｄｄ、　　Ｊ＝１．５．　８．３Ｈｚ、　　ＩＨ）
。

７．５７−７．４３　（ｍ、　　３Ｈ）実施例４４−（４−フェニルチアゾール−２−イルメチル）サリ
チル酸（１）４−メチルサリチル酸２５ｇにメタノール３００
ｍ１および濃硫酸１０ｍ１を加え、−夜還流した。メタ
ノールを約半量濃縮し、水中に注ぎ、エーテルて抽出し
た。４−メチルサリチル酸メチルを定量的に２７．３　
ｇを得た。

ＩＲＬ／二：：’　　　ｃｍ−’：　　３１５０．　３
０００．　２９５０．　１６７０．　１６２０（２）４
−メチルサリチル酸メチル１９．２５　ｇ、無水Ｎ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）５０ｍ（！およびイ
ミダゾール１９．７２　ｇからなる溶液に、水冷下で塩
化ｔ−ブチルジメチルシリル２０．９５　ｇを加え、そ
の後室温で２時間かき混ぜた。反応液をエーテルで抽出
し、シリカゲルカラムクロマトグラム法（溶出液：酢酸
エチル−ヘキサン系）で精製し、２−ｔ−ブチルジメチ
ルシリロキシ−４−メチル安息香酸メチルを定量的に得
た。

ＩＲシ二：：’　　　ｃｍ−’：２９５０．２９００，
２８５０．ｌ７３０．ｌ７１０．ｌ６１０（３）上記で
得られた２−１−ブチルジメチルシリロキシ−４−メチ
ル安息香酸３２．５３ｇ、四塩化炭素２００−、ベンゾ
イルパーオキサイド１．４　ｇおよびＮ−ブロムスクシ
ンイミド２１．６８　ｇを混ぜ、還流を４時間行った。

反応液を水洗し、水層をさらに四塩化炭素で抽出した。

シリカゲルカラムクロマトグラム法（溶出液；酢酸エチ
ル−ヘキサン系）で精製し、４−ブロモメチル−２−ｔ
−ブチルジメチルシリロキシ安息香酸メチルの粗精製物
４３、２３　ｇを得た。

（４）上記で得られた粗精製のブロモ体２０ｇにＤＭＦ
５０ｒｎｌおよび水１２．５ｍＡ’を加え、次に水冷下
でシアン化カリウム３．６１　ｇを加え、水冷下で４５
分間かき混ぜた。反応液をエーテルで抽出した。シリカ
ゲルカラムクロマトグラム法（溶出液、酢酸エチル−ヘ
キサン系）で精製し、４−シアノメチルサリチル酸メチ
ル３．９６ｇ（収率５７％）を得た。

ＩＲｖ二ニエニーｍ−’　：３４００．３２００．３＋
００．２４００．２２００．１６７０’　　＋５）　　
４−シアノメチルサリチル酸メチル０．６９ｇに無水Ｄ
ＭＦ３．６−およびトリエチルアミン０．５ｍｌを加え
、そこへ８０°Ｃで４時間硫化水素ガスを吹き込んだ。

トリエチルアミンは１時間ごとに０．５ｍｌ加えた。反
応液を水冷下、０．５Ｎ塩酸に加え、酢酸エチルで抽出
した。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、３−ヒド
ロキシ−４−メトキシカルボニルフェニルアセトチオア
ミド０．４３ｇ　（収率５３％）を得た。

Ｉ　　Ｒｖ二：”、　　ｃｍ−’：　　３３５０．　３
２００．　１６６０．　１６４０．　１５８０（６）上
記で得られたチオアミド１．９ｇおよび臭化フェナシル
１．６８　ｇを無水メタノールｌ０ｍ１に溶かした溶液
を窒素雰囲気下、１時間還流した。反応液を酢酸エチル
で抽出した。シリカゲルカラムクロマトグラム法（溶出
液；酢酸エチル）で精製し、エーテル−ヘキサンから再
結晶することにより、４−（４−フェニルチアゾール−
２−イルメチル）サリチル酸メチル１．３３ｇ　（収率
４９％）を得た。

Ｉ　　Ｒｖ二′：”、　　ｃｍ−’：　　３２００．　
３１００．　２９００．　１６７０．　１６１０（７）
上記で得られたサリチル酸のメチルエステル１．３３　
ｇにメタノールｌ０ｍ１およびＩＮ水酸化ナトリウム１
２ｒｄを加え１時間還流した。反応液を０．５Ｎ塩酸に
加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル−ヘキサンよ
り再結晶することにより、４−（４−フェニルチアゾー
ル−２−イルメチル）サリチル酸１．１２ｇ（収率８８
％）を得た。

融点　１８９．５〜１９０．　ＯｏＣＩ　　Ｒｖ　二：；　　ｃｍ−’　：３４００．３１０
０．２７００，２５００，１６５０．１６００’Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ＠）δ：　　８．００　（Ｓ、　Ｉ
Ｈ）。

７．９８−７．９３　（ｍ、　２）（）、　７．７８　
（ｄ、　Ｊ＝８．０Ｈｚ、　ＩＨ）。

７．４９−７．３０（ｍ、３Ｈ）、　６．９９−６．９
２（ｍ、２Ｈ）、　４．４２（３，２Ｈ）実施例５４−（４−フェニルチアゾール−２−イル）サリチル酸（１１シアン化カリウム１９ｇを水８０ｍ１に溶かし、
そこへシアン化第−銅１３．０６　ｇを加えた。次いで
、４−アミノサリチル酸１０ｇおよび亜硝酸ナトリウム
ＩＯｇを加え水冷下でかき混ぜ、反応液が５°Ｃを越え
ないように２Ｎ塩酸を滴下した。０°Ｃて１時間かき混
ぜ、反応液を水中に加え、不溶物を濾別により除いた。

濾液を濃塩酸でｐＨ２とし、酢酸エチルで抽出した。抽
出物をメタノール３００＋ｎｌに溶かし、濃硫酸５ｍ／
を加え、−夜加熱還流した。反応液を約半量に濃棺し、
酢酸エチルで抽出した。シリカゲルカラムクロマトグラ
ム法（溶出液；クロロホルム）で精製し、４−シアノサ
リチル酸メチル３．９９ｇ（収率３４％）を得た。

Ｉ　　Ｒｖ二′：”、　　ｃｍ−’：　　３４００．　
３１５０．　２９５０．　２２００．　１６７０（２）
４−シアノサリチル酸メチル５．５８　ｇにトリエチル
アミンＩ　４．３９　ｍｌおよび無水Ｄ　Ｍ　Ｆ　２０
ｍ／を加え、そこへ硫化水素ガスを８０°Ｃで１時間吹
き込んだ。反応液を０．５　Ｎの塩酸水溶液中に加え、
酢酸エチルで抽出した。４−カルホキソー３−ヒドロキ
シフェニルカルボチオアミドおよびそのメチルエステル
体の混合物５．３７ｇを得た。次いて、得られたチオア
ミド体１．５　ｇ、臭化フェナシル１．５ｇを無水メタ
ノール４０ｄに溶かし、窒素気流下で還流を４０分間行
った。

更に、反応液中にＩＮ水酸化ナトリウム３０ｍ１を加え
、還流を１時間行った。水冷下、ＩＮ塩酸でｐＨを３と
し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルから再結晶する
ことにより、４−（４−フェニルチアゾール−２−イル
）サリチル酸１．２９ｇ　（収率４９％）を得た。

融点　２４０〜２４２℃ Ｉ　　Ｒｖ二：’、　　ｃｍ−’　　：　　３２００．
　３０００．　１６６０．　１６１０’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ＠）δ：８．３０　（ｓ、　Ｉｔ（）。

８．１０−８．０６　（ｍ、　２１（）、　７．９６　
（ｄ、　Ｊ＝８．７）１ｚ、　１）１）。

７．６２−７．３６　（ｍ、　５Ｈ）実施例６４−（４−フェニルチアゾール−２−イルチオ）サリチ
ル酸（１）４−アミノサリチル酸メチル３３．９４７　ｇに
水３４０−を加え、ここへ濃塩酸３４ｍ１を、反応温度
０．５〜２°Ｃで滴下した。更に、同温度で５分間かき
混ぜた後、亜硝酸ナトリウム１４．０８２　ｇを水１０
０−に溶かした溶液を、反応温度０℃で滴下した。さら
に反応温度０°Ｃで２７分間かき混ぜた。

これを〇−エチルジチオ炭酸カリウム４６．８８６　ｇ
を水２７０ｍ１に溶かした溶液に、反応溶液の温度０〜
３℃で加えた。さらに反応温度１．５℃で３０分間かき
混ぜた反応溶液を酢酸エチルで抽出し、５３．０４ｇの
反応混合物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグ
ラム法（溶出溶媒；酢酸エチル−ヘキサン系）により精
製し、０−エチル５−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ
カルボニルフェニル）ジチオカーボネート１７．４０６
ｇ　（収率３１％）を得た。

ＩＲシ二：：’ｃｍ−’　　：　　３４３０−３０２０
．　１６７５．　１２８２．　１２３０゜１２０５、１
１４５．１０９８．１０３５．７７６（２）窒素雰囲気
下、水素化ナトリウム（ａｂｓ、　６０％）１．４５３
ｇに乾燥ＴＨＦ２５ｒＡｌを加え、そこへ上記で得られ
たジチオカーボネート７．５０７ｇを乾燥ＴＨＦ５０−
に溶かした溶液を水冷下で滴下した。滴下終了後、室温
で３５分間かき混ぜた後、クロロメチルメチルエーテル
２．６ｒｓｌを氷冷下で滴下した。滴下終了後、室温で
１時間かき混ぜた。さらに、クロロメチルメチルエーテ
ル０．７　ｍｌを室温で加え、４５分間かき混ぜた。反
応溶液に水を加え、有機層を分離し、水層を酢酸エチル
抽出した。有機層と酢酸エチル層を合わせ、粗生成物９
、３１　ｇを得た。これをシリカゲルカラムクロマトグ
ラム法（溶出溶媒：酢酸エチルーヘキサン系）により精
製し、〇−エチルＳ−（４−メトキシカルボニル−３−
メトキシメトキシフェニル）ジチオカーボネート７．８
７７ｇ（収率９０％）を得た。

ＩＲｖ二：：’　　　ｃｍ−’　　：　　１７２７．　
１２８５．　１２３１．　１＋５５゜１０７５、１０４
０．７７８（３）上記で得られたジチオカーボネート７、７１５ｇ
にＩＮ水酸化ナトリウム７４ｍ１およびエタノール７３
−を加え、２時間１５分還流した。溶媒を留去し、残渣
にベンゼンを加えてエバボレートし、水分を除去した。

得られたナトリウム塩を乾燥Ｄ　Ｍ　Ｆ　７０ｍ１に溶
かした溶液に２−ブロモ−４−フェニルチアゾール７、
０４０　ｇを乾燥ＤＭＦ４５ｍｊに溶かした溶液を窒素
雰囲気下、室温で加え、オイルバス温度１００°Ｃで６
時間かき混ぜた後、反応溶液に水２０ｍ１を室温で加え
、更に２Ｎ塩酸を室温で溶液のｐＨカ月になるまで加え
た。室温で１時間２０分かき混ぜた後、反応溶液に水冷
下２Ｎ水酸化ナトリウムを加え、ｐＨを１０とし、更に
水を８０ｍｌ追加した。反応溶液をエーテル洗浄後、水
層に水冷下で２Ｎ塩酸を加えｐＨを２とした。これを酢
酸エチル抽出し、抽出物６．２５９を得た。ここへ塩酸
−メタノール溶液１４０ｍ１と濃硫酸２ｍｌを加え、終
夜還流した。溶媒を留去し、残渣に水を加え、酢酸エチ
ルで抽出した。抽出物６．２３　ｇを得た。

これをシリカゲルカラムクロマトグラム法（溶出溶媒：
酢酸エチル−ヘキサン系）により精製し、さらに酢酸エ
チル−ヘキサンから再結晶し、白色結晶の４−（４−フ
ェニルチアゾール−２−イルチオ）サリチル酸メチル２
．５５２ｇ（収率３０％）を得た。

Ｉ　Ｒｖ二：’、　ｃｍ−’　＋　３６５０−３２５０
．１６６８．１２８２．１２０２゜１１５５、１１０４
．７７３．７５０．７３０．６９０（４）上記で得られ
たサリチル酸のメチルエステル２．４９７ｇにＩＮ水酸
化ナトリウム１５ｍ１とエタノール１５−を加え、２時
間還流した。溶媒を留去し、残渣に水を加え、そこへ水
冷下２Ｎ塩酸を加えｐＨを１とした。これを酢酸エチル
で抽出し、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、白色結
晶の４−（４−フェニルチアゾール−２−イルチオ）サ
リチル酸１．７９９ｇ（収率７５％）を得た。

融点　２１１．０〜２　＋　３．　ＯｏＣＩ　　Ｒｖ　
二：：　　ｃｕ＋−’　　：　　３６６０−３２９０．
　３２９０−２７７０．　１６３６゜１２９５、１２０
４．９１３．９００．７７３．７４８．６８７．６７３
ＩＨ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ＠）δ：　１４．９４−９
．２８　（ｂｒｓ、　２Ｈ）、　８．２７　（ｓ、ＩＨ
）、　８．００−７．９４（ｍ、２Ｈ）、　７．８４（
ｄ、　Ｊ＝８．２Ｈｚ、ＩＨ）、　７．５２−７．３５
　（ｍ、　３Ｈ）、　７．０９　（ｄ。

Ｊ＝１．６Ｈｚ、　ｆＨ）、　７．０４　（ｄｄ、　Ｊ
＝８．２．　！、９Ｈｚ、　ＩＮ）実施例７４−（４−フェニルチアゾール−２−イルオキシ）サリ
チル酸（１）　　２，４−ジヒドロキシ安息香酸２５．５３１
　ｇを２５０ｍ１のメタノールに溶かした溶液に、濃硫
酸１０．Ｏｍｌを加えた後、２４時間加熱撹拌した。水
冷下４５ｍ１のトリエチルアミンを加え、溶媒を留去し
た。

氷水を加え酢酸エチルで抽出し、２，４−ジヒドロキシ
安息香酸メチル２４．２６２ｇ（収率８７％）を得た。

Ｉ　　Ｒｖ二：”、　　ｃｍ−’　　：　　３３００．
　１６４０．　１５００（２）　　２，４−ジヒドロキ
シ安息香酸メチル２１．５８１　ｇとピリジニウムｐ−
トルエンスルホン酸を１．６９６ｇ乾燥ジクロロメタン
５００ｍ１に溶かした溶液に水冷下ジヒドロピラン１５
ｒＲ１を加えた後、室温でｌＯ日間撹拌した。溶媒を留
去して４−（２−テトラヒドロピラノキシ）サリチル酸
メチルの粗生成物３３．９６　ｇを得た。

ＩＲシ二：：’　　　ｃｍ−’：３１５０．　１６７０
．　１６２０．　１５８０．　１５００４−（２−テト
ラヒドロピラノキシ）サリチル酸メチルの粗生成物１０
．４２３ｇと無水炭酸カリウム１４、２０２　ｇに乾燥
Ｄ　Ｍ　Ｆ　８０ｍ１を加え、次いで臭化ベンジル６．
４−を加えた後、１００℃で１７時間撹拌し、水を加え
た後エーテルで抽出した。２−ベンジロキシ−４−（２
−テトラヒドロピラノキシ）安息香酸メチルの粗生成物
１４．９７２ｇを得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ：　１．４−２．１　（
ｍ、　６Ｈ）。

３．３−４．１　（ｍ、　２Ｈ）、　３．８１　（ｓ、
　３Ｈ）、　５．１０　（ｍ、　２ｆ（）。

５．３８　（ｂｒｓ、　ＩＨ）、　６．５０−６．７２
　（ｍ、　２Ｈ）、　７．１８−７．５６　　　　　′
（ｍ、　５Ｈ）、　７．７６　（ｄ、　Ｊ＝９．０Ｈｚ
、　ＩＨ）上記で得られた粗生成物１４．９７２　ｇを
メタノール１００ｔｄに溶かした溶液にｐ−トルエンス
ルホン酸（−水和物）（ｐ−ＴｓＯＨ）０．６０９ｇを
入れた。室温で２時間撹拌した後、６ｍｌのトリエチル
アミンを加えそのまま溶媒を留去した。酢酸エチルを加
えた後、水および飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去し
、シリカゲルカラムクロマトグラム法（溶出溶媒；酢酸
エチル−ヘキサン系）により精製し、さらに酢酸エチル
−ヘキサンより再結晶することにより、２−ベンジロキ
シ−４−ヒドロキシ安息香酸メチルを７．８７６　ｇ、
三段階で収率８９％で得た。

Ｉ　　Ｒｖ　　二？’、　　ｃｍ−’　　：　　３３０
０．　１６９０．　１６１５．　　１５８０＋３１６０
％水素化ナトリウム１．５２３　ｇに３０ｍ１の乾燥Ｄ
ＭＦを加え、そこへ上記で得られた２−ベンジロキシ−
４−ヒドロキシ安息香酸メチルを乾燥ＤＭＦ６０−に溶
かした溶液をＯ″Ｃで滴下し、そのままの温度で２０分
間撹拌した。同し温度で２−ブロモ−４−フェニルチア
ゾール７、３２７　ｇを乾燥ＤＭＦ４０−に溶かした溶
液を加え、次にオイルバスで１５０℃に加熱した。１２
時間加熱後、水を加えエーテルで抽出した。シリカゲル
カラムクロマトグラム法（溶出液；酢酸エチル−ヘキサ
ン系）により精製し、更に酢酸エチルーヘキヅンより結
晶することにより２−ベンジロキシ−４−（４−フェニ
ルチアゾール−２−イルオキシ）安息香酸メチル５．５
１６ｇ（収率４４％）を得た。

Ｉ　　Ｒｖ　二：ｔ　　ｃｍ−’　　；　　１６９０、
１６００．　１５００（４）上記で得られた２−ベンジ
ロキシ安息香酸メチル０．４１０ｇに乾燥ジクロロメタ
ン１２ｍ１を加え溶液にした。−７８℃に冷却し、三臭
化ホウ素０、　］　９　ｍｌを加えそのままの温度で１
時間撹拌した。

１５＋ｎｆｆの炭酸水素ナトリウム飽和溶液を加えＩＮ
の塩酸でｐＨを４にし、エーテルで抽出した。シリカゲ
ルカラムクロマトグラム法（溶出液：酢酸エチル−ヘキ
サン系）により精製し、４−（４−フェニルチアゾール
−２−イルオキシ）サリチル酸メチル２９５■（収率９
０％）を得た。

ＩＲシ二：：’　　　ｃｍ−’　　＋　　３１００．　
１６７０．　１６２０．　１４９０（５）上記で得られ
たサリチル酸メチル４．１７７　ｇ、水酸化ナトリウム
２．６４５ｇ、メタノール１２０ｍ１および水１２ｍ１
を混ぜ、８時間加熱還流した。

更に室温で５２時間撹拌した。溶媒を留去し３Ｎ塩酸で
酸性にし酢酸エチルで抽出した。シリカゲルカラムクロ
マトグラム法（溶出液；酢酸−クロロホルム系、酢酸エ
チル−ヘキサン系またはメタノール−クロロホルム系）
により精製し、更に酢酸エチル−ヘキサンから再結晶を
行い、４−（４−フェニルチアゾール−２−イルオキシ
）サリチル酸１．１９５ｇ（収率３０％）を得た。

融点　１５７．０〜１５８．　ＯｏＣＩ　Ｒｖ二？’、　ｃｍ−’　：　３０００．１６３０
．１５００’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）　　δ：　
６．９６　（ｄｄ、　Ｊ＝８．７゜２．４Ｈｚ、　ＩＨ
）、　７．０２　（ｄ、　Ｊ＝２．４Ｈｚ、　ＩＨ）、
　７．３０−７．４９（ｍ、　３Ｈ）、　７．７５　（
ｓ、　１８）、　７．７８−７．８１　（ｍ、　２Ｈ）
。

７．９２（ｄ、　Ｊ＝８．７Ｈｚ、　ＩＨ）実施例８（１）５−アミノサリチル酸１０ｇにメタノール１６〇
−および濃硫酸５ｍｌを加え、１２時間還流した。

反応液を濃縮し、水に注ぎ炭酸水素ナトリウムで弱アル
カリ性とした。不溶物を濾別し、母液を酢酸エチルで抽
出した。抽出物をメタノールに溶かし、活性炭で処理後
、溶媒を留去し、５−アミノサリチル酸メチル５．７８
ｇ（収率５３％）を得た。

Ｉ　　Ｒｖ　二：；　　ｃｍ−’　：３４００．３３０
０．３１００，３０００．１６７０．１６２０（２）４
−フェニルチアゾール−２−イルカルボン酸２．５５ｇ
に、無水塩化メチレン１５０ｍｔ’およびピリジン１．
００　ｍｌを加え、水冷下で塩化チオニル０、９　ｍｌ
を滴下し水冷下で２時間かき混ぜた。次いでこの反応液
中に、更にピリジン１．００ｍｌ、　５　−アミノサリ
チル酸メチル２．０８ｇを加え、室温で１時間かき混ぜ
た。反応液を０．５Ｎ塩酸に加え、塩化メチレンで抽出
した。抽出物にメタノールを加え、結晶を析出させ、５
−（４−フェニルチアゾール−２−イルカルボニルアミ
ノ）サリチル酸メチル１．０２ｇ（収率２３％）を得た
。

Ｉ　　Ｒｖ二′：；　　ｃｍ−’　　：　　３３００．
　３＋６０．　１６７０．　１６１０（３）上記で得ら
れた５−（４−フェニルチアゾール−２−イルカルボニ
ルアミノ）サリチル酸メチル１．６９　ｇにメタノール
３０−およびＩＮ水酸化ナトリウム１４．３−を加え、
還流を４５分行った。水冷下てＩＮ塩酸を加え、ｐｌを
３とし、酢酸エチルて抽出した。酢酸エチルから再結晶
することにより、５−（４−フェニルチアゾール−２−
イルカルボニルアミノ）サリチル１．２７ｇ（収率７８
％）を得た。

融点　２５２〜２５３℃ Ｉ　　Ｒｖ　二：’、　　ｃｍ−’　　：３３００．　
３１００．　１６７０．　１６５０．　１６２０’Ｈ−
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ＠）δ：　１０．６７　（Ｓ、　
ＩＨ）。

８．４９（ｓ、　ＩＩ）、　８．３９　（ｄ、　Ｊ＝２
．７Ｈｚ、　ＩＨ）、８．２１−８．１７（ｍ、　２Ｈ
）、　８．０４−７．９９　（ｄｄ、　Ｊ＝２．７．９
．０Ｈｚ、　ＩＨ）。

７、５６−７、３８軸、　３Ｈ）、　７．０３　（ｄ、
　Ｊ＝９Ｈｚ、　ＩＨ）実施例９５−（４−フェニルチアゾール−２−イルアミノ）サリ
チル酸Ｃ】）５−アミノサリチル酸メチルとベンゾイルイソチ
オシアネートを実施例２（１）と同様にして反応させ、
クロロホルム−メタノールから再結晶することにより、
Ｎ−ベンゾイル−Ｎ’−（４−ヒドロキシ−３−メトキ
ンカルボニルフェニル）チオ尿素を収率６７％で得た。

Ｉ　　Ｒｖ　二：；　　ｃｍ−’　：３３００．３２０
０．３０００．２９５０．１６９０．１６００（２）実
施例２（２）と同様にして上記て得られたペン、　　ジ
イルチオ尿素を無水炭酸カリウムと反応させ、次いで臭
化フェナシルと反応させ、シリカゲルカラムクロマトグ
ラム法（溶出液；酢酸エチル−ヘキサン系）により精製
し、さらにクロロホルム−ヘキサンから再結晶すること
により、５−（４−フェニルチアゾール−２−イルアミ
ノ）サリチル酸メチルを収率４０％で得た。

Ｉ　　Ｒｖ　二：；　　ｃｍ−’　：３３５０．３１０
０，２９５０，１６７０，１６２０．１６００（３）上
記で得られたサリチル酸のメチルエステルを実施例２（
３）と同様にして加水分解反応に付し、反応液を水冷下
ＩＮ塩酸でｐＨを３とし、析出物を濾取し、これを水お
よびメタノールで洗浄することにより、５−（４−フェ
ニルチアゾール−２−イルアミノ）サリチル酸を収率５
９％で得た。

融点　２８５°Ｃ（分解）Ｉ　　Ｒｖ　二：；　　ｃｍ−’　：　　３４００゜　
３２００．　３１５０．　２７００．　１６００’　Ｈ
−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ＠）δ：　１０．２１（ｂ
ｒ、　ＩＨ）、８．４４（ｄ、　Ｊ＝２．８Ｈｚ、　１
８）、　７．９７−７、９３（ｍ、　２Ｈ）、　７．７
９（ｄｄ、　Ｊ＝２．８゜９．０Ｈｚ、ＩＨ）、　７．
４６−７．２８（ｍ、４Ｈ）、　６．９８（ｄ、Ｊ＝９
Ｈｚ、Ｉ）Ｉ）実施例ｌ０（１）５−ブロムサリチルアルデヒド５ｇ、プロパンジ
オールＺ８４ｇ、無水ベンゼン１００ｍ１および少量の
ｐ−ＴｓＯＨを混ぜ、Ｄｅａｎ−５ｔａｒｋ水分離器を
付けて２時間還流した。反応液を、氷冷した飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液に加え、エーテル抽出した。シリカ
ゲルカラムクロマトグラム法（溶出液；酢酸エチル−ヘ
キサン系）で精製し、５−ブロモ−２−ヒドロキシベン
ズアルデヒドプロピレンアセタール５．９５ｇ（収率９
２％）を得た。

ＩＲシニフ’、　　ｃｍ−’　：３３５０．２９８０．
２８９０．＋６１０．１５９０．１５００（２）窒素雰
囲気下、水素化ナトリウム（６０％）１．０１ｇに無水
ＴＨＦ５０＋＋１’を加え、水冷下で上記で得られたプ
ロピレンアセタール５．９５　ｇを無水ＴＨＦ５０ｍｌ
に溶かした溶液をゆっくり滴下し、室温で３０分間かき
混ぜた。再び水冷下で、塩化２−メトキシエトキシメチ
ル２．７５＋Ｊを滴下し室温で１時間かき混ぜた。反応
液を氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、エ
ーテルで抽出した。シリカゲルカラムクロマトグラム法
（溶出液。

酢酸エチル−ヘキサン系）で精製し、５−ブロモ−２−
メトキシエトキシメトキシベンズアルデヒドプロピレン
アセタール４．２８ｇ　（収率５３宋）を得た。

Ｉ　Ｒｖ二：：’ｃｍ−’：　　２９４０．　２９２０
．　２８７０．　１６００．　１５２０（３）上記で得
られた５−ブロモ−２〜メトキシエトキシメトキシベン
ズアルデヒドブロピレンアセタール４．１５　ｇを無水
ＴＨＦ６０＋＋＋１に溶かした溶液を一９８℃に冷やし
、ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（１，６Ｎ）　７．
４７ｍ／を滴下し、−９８℃で３０分間かき混ぜた。そ
の後、２−ホルミル−４”）ｘニールチアゾール２．２
６ｇを無水Ｔ　ＨＦ　６０ｍ１に溶かした溶液を一９８
℃で滴下し、その後４時間かけて一１Ｏ°Ｃにした。反
応液を水に加え、エーテルで抽出した。シリカゲルカラ
ムクロマトグラム法（溶出液；酢酸エチル−ヘキサン系
）で精製し、５−〔ヒドロキシ（４−フェニルチアゾー
ル−２−イル）メチル〕−２−メトキシェトキシメトキ
シベンズアルデヒドブロビレンアセタール３．５８　ｇ
、収率６５％を得た。

Ｉ　Ｒｖ　：’：”　ｃｍ−’　：３５５０．３３００
．２９８０．２９００．２８２０．　＋　６５０（４）
上記で得られたプロピレンアセタール３．４７ｇにジオ
キサン３０ｍ１を加え、水冷下でＩＮ塩酸７．５８−を
加え、水冷下３０分、次いて室温で２時間かき混ぜた。

反応液を酢酸エチルに注ぎ、有機層を飽和食塩水で洗浄
した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラム法（溶出液：酢酸エチル−ヘキサン系）で精製し
、α−（４−フェニルチアゾール−２−イル）−３−ホ
ルミル−４−メトキシエトキシメトキシベンジルアルコ
ールｚ０５（収率６８％）を得た。

Ｉ　　Ｒｖ　二：：’ｃｍ−’　：３３５０，３０８０
．２９００，２８５０，１７２０．１６９０（５）上記
で得られたベンジルアルコール１．９１　ｇにアセトン
５０ｍ１を加え、次いで水冷下、８Ｎジヨンーズ試薬を
加え、反応液がオレンジ色を維持するようにした。水冷
下で３時間かき混ぜた後、２−プロパツールを加えた。

反応液を濾過し、母液に炭酸水素ナトリウムを加え、溶
媒を留去した。

残渣に０．２Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。

シリカゲルカラムクロマｌルブラム法（溶出液、クロロ
ホルム−メタノール系）により精製し、これを無水塩化
メチレンに溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸０．５６
−を加え室温で２０時間かき混ぜた。溶媒を留去し、残
渣をＩＮ水酸化ナトリウムに溶解し、エーテルで洗浄し
た。水層をＩＮ塩酸でｐＨ３とし、酢酸エチルで抽出し
た。クロロホルムから再結晶することにより、５−（４
−フェニルチアゾール−２−イルカルボニル）サリチル
酸ｏ、７２ｇ（収率４２％）を得た。

融点　２３２〜２３３°ＣＩ　　Ｒｖ　二：；　　ｃｍ−’　：３５００．３２０
０．３１００．１６７０，１６２０．１５８０’Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）δ：　９．４２（ｄ、　Ｊ＝２
．３Ｈｚ。

ＩＨ）、　８．６６　（Ｓ、　ＩＨ）、　８．６２　（
ｄｄ、　、ｌ’２．３．８．８１１ｚ。

ＩＨ）、　　８．１２−８．０７　（ｍ、　　２Ｈ）、
　　７．５６−７．４４　（ｍ、　　３Ｈ）。

７．１９　（ｄ、　Ｊ＝８．８Ｈｚ、　Ｉ）Ｉ）実施例
ｌｌ５−（４−フェニルチアゾール−２−イルメチル）サリ
チル酸（１）５−ホルミルサリチル酸１０ｇにエタノール１６
０ｍ１および濃硫酸５ｍｌを加え、３６時間加熱還流し
た。その後溶媒を濃縮し、飽和食塩水に加え酢酸エチル
で抽出した。シリカゲルカラムクロマトグラム法（溶出
液；酢酸エチル−ヘキサン＝１＝１）で精製し、５−ホ
ルミルサリチル酸エチル９．８１ｇ（収率８４％）を得
た。

Ｉ　　Ｒｖ二’ｍ二　ｃｏ＋−’　：３４５０，３２０
０．２９８０，２８２０．ｌ６８０．ｌ６１０（２）５
−ホルミルサリチル酸エチル９．５ｇに無水クロロホル
ム１００−およびピリジン４７．５　ｍｌを加え水冷下
でかき混ぜた。この反応液中に塩化アセチル３．８３ｍ
１を滴下し、そのまま水冷下で３０分間かき混ぜた。反
応液を塩酸水溶液（ｐＨ３）３００ｍｌに加えクロロホ
ルムで抽出した。粗２−アセトキシー５−ホルミルサリ
チル酸エチル９．８１　ｇを得た。得られた粗２−アセ
トキシー５−ホルミルサリチル酸エチル９．８ｇにエタ
ノール５０ｍ１を加え、水冷下で水素化ホウ素ナトリウ
ム１．５７　ｇを加え、更に水冷下で３０分間かき混ぜ
た。２０％酢酸を加え、水に反応液を注ぎ込み酢酸エチ
ルで抽出した。シリカゲルカラムクロマトグラム法（溶
出液：酢酸エチル−ｔ＼キサン系）で精製することによ
り、２−アセトキシ−５−ヒドロキシメチル安息香酸エ
チル５．８９ｇ（収率５Ｉ％）を得た。

！Ｒシ二：：’ｃｍ−’＋３９００．３０００，２９５
０，１７６０．１７１０．１６１０（３）上記で得られ
た２−アセトキシ−５−ヒドロキシメチル安息香酸エチ
ル５．８８　ｇに無水エーテル５０ｍｊ’を加え、水冷
下３０分リン２．３４ｍ１’を滴下し、その後水冷下で
１５分間かき混ぜた。メタノールを滴下後、反応液を水
３００ｍ１に注ぎ込みエーテルで抽出した。シリカゲル
カラムクロマトグラム法（溶出液；酢酸エチル−ヘキサ
ン系）で精製し、２−アセトキシ−５−ブロモメチル安
息香酸エチル５．２５ｇ（収率７１％）を得た。

Ｉ　　Ｒｖ二’、’、　　ｃｍ−’　　＋　　３４５０
．　３０００．　１７６０．　１７２０（４）上記で得
られた２−アセトキシ−５−ブロモメチル安息香酸エチ
ル５．２５　ｇにシアン化カリウム１．２５ｇおよびエ
タノール、水（Ｖ／Ｖ＝２：Ｉ、　３０ｍ１）を加え、
還流を１時間行った。反応液を水に加え、酢酸エチルで
抽出した。シリカゲルカラムクロマトグラム法（溶出液
；酢酸エチル−ヘキサン系）で精製し、５−シアノメチ
ルサリチル酸エチル２．８１ｇ（収率７８％）を得た。

Ｉ　Ｒｖ　二：：　’ｃｍ”’　＋３１５０．３０００
．２２５０．１６７０．１６２０．１６００（５）上記
で得られた５−シアノメチルサリチル酸エチルを実施例
４（５）と同様に、トリエチルアミンの存在下、硫化水
素と反応させ、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶するこ
とにより、３−エトキシカルボニル−４−ヒドロキシフ
ェニルアセトチオアミドを収率７５％で得た。

Ｉ　　Ｒｖ二’ｍ二　ｃｍ−’：　　３３５０．　３１
５０．　２９８０．　１６５０．　１６］０（６）上記
で得られたチオアミドと臭化フェナシルとを無水エタノ
ール中、実施例４（６）と同様にして反応させ、シリカ
ゲルカラムクロマトグラム法（溶出液；酢酸エチル−ヘ
キサン系）により精製し、更にクロロホルム−ヘキサン
から再結晶を行い、５−（４−フェニルチアゾール−２
−イルメチル）サリチル酸エチルを収率７８％で得た。

夏　Ｒｖ　二：’、　　ｃｍ−’：　　３１００．　３
０００．　１６７０．　１６２０．　１６００（７）上
記で得られたサリチル酸エチルにＩＮ水酸化ナトリウム
およびエタノールを加え、実施例４（７）と同様に加水
分解反応に付し酢酸エチルから再結晶することにより、
５−（４−フェニルチアゾール−２−イルメチル）サリ
チル酸を収率７７％で得た。

融点　１９７〜１９８℃ Ｉ　　Ｒｖ二２’、　　ｃｍ−’：　　３４００．　３
１００．　１６６０．　１６１０．　１５９０’Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｃｌｌ）δ：　８．００−７．９３　
（ｍ。

３１（）、　７．８４　（ｄ、　Ｊ＝４．３Ｈｚ、　Ｉ
Ｈ）、　７．５７−７．２９　（ｍ、　４１（）。

６．９６　（ｄ、　Ｊ・８．５Ｈｚ、　ＩＨ）、　４．
３６　（Ｓ、　２Ｈ）実施例１２５−（４−フェニルチアゾール−２−イル）サリチル酸（１１実施例５（１）と同様にして、５−シアノサリチ
ル酸エチルのＤＭＦ溶液にトリエチルアミン存在下、硫
化水素を吹き込んだ。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶
し、３−エトキシカルボニル−４−ヒドロキシフェニル
カルボチオアミドを収率５８％で得た。

Ｉ　Ｒｖ　二：；　ｃｍ−’　：３４００．３２５０．
３２００．３０００．１６８０．１６２０（２）上記で
得られたチオアミド１．１２ｇに無水エタノール１０ｍ
１を加え加熱し、還流が始まったところで臭化フェナシ
ル０．９９　ｇの無水エタノールｌ０ｒｎｌ溶液を滴下
した。還流を３０分間続けた後、反応液を水中に加え、
酢酸エチルで抽出した。シリカゲルカラムクロマトグラ
ム法（溶出液：クロロホルム）により精製し、更に酢酸
エチル−ヘキサンで結晶化を行い、５−（４−フェニル
チアゾール−２−イル）サリチル酸エチル１．４０ｇ　
（収率８６％）を得た。

Ｔ　　Ｒｖ　二２：　　ｃｍ−’　：３４００．３１０
０，３０００，１６８０．１６２０．１６００（３）実
施例５（２）と同様にして上記で得られたサリチル酸エ
チル８００■にＩＮ水酸化ナトリウム７．３８−および
エタノール１６ｍ１を加え、還流を１時間行った。酢酸
エチル−ヘキサンから再結晶することにより、５−（４
−フェニルチアゾール−２−イル）サリチル酸３５０■
（収率４８％）を得た。

融点　２２８．５〜２２９．５℃ ＩＲシ二’、’、　　ｃｍ−’：　　３４５０．　３１
００．　１６８０．　１６２０．　１５９０’Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ：８．４２（ｄ、　Ｊ＝２．４
Ｈｚ。

ＩＨ）、　８．２２−８．０２　（ｍ、　４Ｈ）、　７
．５３−７．３４　（ｍ、　３Ｈ）。

７．１２　（ｄ、　Ｊ＝８．７Ｈｚ、　ＩＩ）実施例１
３サリチル酸（１）　　実施例６（１）と同様に、５−アミノサリチ
ル酸メチルをジアゾニウム塩とした後、〇−エチルジチ
オ炭酸カリウムと反応させ、シリカゲルカラムクロマト
グラム法（溶出液；酢酸エチル−ヘキサン系）により精
製し、０−エチル５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ
カルボニルフェニル）ジチオカーボネートを収率５２％
で得た。

Ｉ　Ｒｖ：、、：；　ｃｍ−’　：　３４００．１６７
０（２）上記で得られた〇−エチル５−（４−ヒドロキ
シ−３−メトキシカルボニルフェニル）ジチオカーボネ
ートを実施例６（２）と同様にメトキシメチル化反応に
付し、シリカゲルカラムクロマトグラム法（溶出液；酢
酸エチル−ヘキサン系）により精製することにより、０
−エチルＳ−（３−メト、　　キシカルボニル−４−メ
トキシメトキシフェニル）ジチオカーボネートを収率９
３％で得た。

ＩＲｖ二：：’ｃｍ−’　　：　　１７３０．　１５９
０（３）上記で得られた０−エチル５−（３−メトキシ
カルボニル−４−メトキシメトキシフェニル）ジチオカ
ーボネートおよび２−ブロモ−４−フェニルチアゾール
を用い、実施例６（３）と同様に反応を行い、シリカゲ
ルカラムクロマトグラム法（溶出液：酢酸エチル−ヘキ
サン系）で精製することにより、５−（４−フェニルチ
アゾール−２−イルチオ）サリチル酸メチルを収率４７
％で得た。

上記で得られた５−（４−フェニルチアゾール−２−イ
ルチオ）サリチル酸メチルを実施例６（４）と同様に加
水分解反応に付し酢酸エチル−ヘキサンから再結晶する
ことより、５−（４−フェニルチアゾール−２−イルチ
オ）サリチル酸を収率７８％で得た。

融点　１９１〜１９２℃ Ｉ　Ｒｖ二’、；　ｃｍ−’　：　３４００．３２００
．１６７０’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ＠）δ：　８．
１４（ｄ、　Ｊ＝２．４Ｈｚ。

ＩＨ）、　７．９８　（ｓ、　ＩＨ）、　７．９５−７
．８０　（ｍ、　３Ｈ）。

７．５０−７．３０　（ｍ、　３１（）、　７．１５　
（ｄ、　Ｊ＝８．７Ｈｚ、　Ｉ）Ｉ）実施例１４５−（４−フェニルチアゾール−２−イルオキシ）サリ
チル酸（１）ゲンチシン酸を実施例７（１）と同様にしてメチ
ルエステル化し、２．５−ジヒドロキシ安息香酸メチル
を定量的に得た。

ｒ　Ｒｖ二：；　ｃｍ−’　：　３３３０．１６８０（
２）上記で得られた２、５−ジヒドロキシ安息香酸メチ
ルに乾燥塩化メチレン４５０ｍ１．　　ジヒドロビラン
１３．０　ｄを加え、氷浴中０″Ｃでｐ−トルエンスル
ホン酸触媒量を加えた。室温で１晩撹拌した後トリエチ
ルアミン２ｍｌを加え、減圧上溶媒を留去した。乾燥Ｔ
ＨＦ３５０ｍｊを加え、水浴中０″Ｃて６０％水素化ナ
トリウム５．７１ｇをゆっくり加えた。室温で３０分間
撹拌した後、水浴中θ″Ｃてクロロメチルメチルエーテ
ル９−９３　ｍｌを滴下した。

１時間撹拌した復水を加え、エーテルで抽出した。

得られたオイルをメタノール４００ｍ１に溶解し、室温
でｐ−トルエンスルホン酸触媒量を加えた。

１晩室温で撹拌した後トリエチルアミン２ｍｌを加え、
溶媒を留去した。得られた混合物を、シリカゲルカラム
クロマトグラム法（溶出液；酢酸エチル−ヘキサン系）
により精製し、５−ヒドロキシ−２−メトキシメトキシ
安息香酸メチル１８．５５ｇ（収率７４％）を得た。

Ｉ　　ＲＬｌ二：：’　　ｃｍ　　−’　　：　　３３
５０．　２９５０．　１７１０．　１５００（３）上記
で得られた５−ヒドロキシ−２−メトキシメトキシ安息
香酸メチルを２−ブロモ−４−フェニルチアゾールと実
施例７（３）と同様に反応させた後、同様に精製を行い
、２−メトキシメトキシ−５−（４−フェニルチアゾー
ル−２−イルオキシ）安息香酸メチルを収率Ｉ９％で得
た。

Ｔ　　Ｒｖ　二：ｘ’　　ｃｍ　　−’　　：　　２９
５０．１７３０．１４９０（４）上記で得られた安息香
酸メチル１．６８８　ｇにメタノール１０ｍｊを加え、
室温でＩＮ水酸化ナトリウム５ｒＲ１を加え、１晩還流
撹拌した。反応液に水を加え、エーテルで洗浄した。水
層に水浴中ｌＮ塩酸５ｍｌを加え、撹拌すると結晶が析
出した。

結晶を濾取し、メタノール１０ｍｔ’、ＩＮ塩酸５ｍｆ
ｆを加え５分間還流した。反応液に水を加えると結晶が
析出した。結晶を濾取し、水で洗浄した後、メタノール
−水より再結晶し、５−（４−フェニルチアゾール−２
−イルオキシ）サリチル＃１．２５ｇ（収率８３％）を
得た。

融点　＋　６２．５〜１６４．０℃ Ｉ　　Ｒｖ二：；　　ｃｍ−’　　：　　３４７０．　
１６８０．　１４８０’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ＠）
δ：　７．８５　（ｍ、　２Ｈ）。

７．６３　（ｄｄ、　　Ｊ＝９．０．０．９）１ｚ、　
　ＩＨ）、　７．６０　（Ｓ、　　１８）。

７．２５−７．４７　（ｍ、　　３Ｈ）、　　７．１０
　（ｄ、　　Ｊ＝９．０Ｈｚ、　　ＩＨ）実施例１５５−（２−チアシリロキシ）サリチル酸（１１実施例１
４（２１で得られた５−ヒドロキシ−２−メトキシメト
キシ安息香酸メチルおよび２−ブロモチアゾールを用い
、実施例７（３）と同様に反応を行い、シリカゲルカラ
ムクロマトグラム法（溶出液；酢酸エチル−ヘキサン系
）により精製し、２−メトキシメトキシ−５−（２−チ
アシリロキシ）安息香酸メチルを収率４４％で得た。

Ｉ　　Ｒシ二：：’ｃｍ−’　　：　　１７２０（２）
２−メトキシメトキシ−５−（２−チアシリロキシ）安
息香酸メチル２．７５７ｇにｐ−トルエンスルホン酸（
ｐ−ＴｓＯＨ）０．１７８ｇとメタノール５０ｍ１を加
え、室温で４日間撹拌した２ｍｌのトリエチルアミンを
加え溶媒を留去した後、工−チルで希釈し、水および飽
和食塩水て洗浄した。

溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラム
法（溶出液；酢酸エチル−ヘキサン系）により精製し、
５−（２−チアシリロキシ）サリチル酸メチル１．９２
５ｇ（収率８２％）を得た。

ＴＲシ二：：’ｃｍ−’　　：　　３１５０．　１６８
０．　１６２０（３）５−（２−チアシリロキシ）サリ
チル酸メチル１．９２５　ｇに水酸化ナトリウム１．６
４７　ｇ、メタノール１００＋Ｊおよび水１０ｍ１を加
え、５０°Ｃで７時間加温し更に１．５時間加熱還流【
７た。放冷後、溶媒を留去し４．８Ｎ塩酸で酸性にし酢
酸エチルで抽出した。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶
を行うことにより５−（２−チアシリロキシ）サリチル
酸１．３８９ｇ（収率７３％）を得た。

融点　１７１．０〜１７２．０″ＣＩ　　Ｒｖ二：；　　ｃｍ−’：　　３１５０．　２８
００．　２５００．　１６６０．　１６２０’Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、）　　δ：　７．０６　（ｄ、　Ｊ
＝９．０Ｈｚ。

ＩＨ）、　７．２１　（ｄ、　Ｊ＝３．８Ｈｚ、　ＩＨ
）、　７．２８　（ｄ、　Ｊ＝３．８Ｈｚ。

ＩＨ）、　７．５４　Ｃｄｄ、　Ｊ□９．０．３．１Ｈ
ｚ、　ＩＨ）。

７．７１　（ｄ、　Ｊ・３．１Ｈｚ、　ＩＨ）、　１２
．２　（ｂｒｓ、　ＩＨ）実施例１６ｆｉｌ　　実施例＋４（２１で得られた５−ヒドロキシ
−２−メトキシメトキシ安息香酸メチルおよび２−ブロ
モ−４，５−ジフェニルチアゾールを用い実施例１５（
＋１と同様に反応を行い、シリカゲルカラムクロマトグ
ラム法（溶出液：酢酸エチル−ヘキサン系）により精製
し、５−（４，５−ジフェニルチアゾール−２−イルオ
キシ）−２−メトキシメトキシ安息香酸メチルを収率５
３％で得た。

ＩＲシ二：：’ｃｍ−’　　：　　１７３０．　１４８
０（２）実施例１５（２１と同様に、上記で得られた５
−（４，５−ジフェニルチアゾール−２−イルオキシ）
−２−メトキシメトキシ安息香酸メチルとｐ−ＴｓＯＨ
のメタノール溶液をかき混ぜ、シリカゲルカラムクロマ
トグラム法（溶出液：酢酸エチル−ヘキサン系）で精製
することにより、５−（４，５−ジフェニルチアゾール
−２−イルオキシ）サリチル酸メチルを収率７６％で得
た。

ＩＲν：：’；”　ｃｍ−’　　：　３０００．　１６
８０．　１４８０（３）上記で得られた５−（４，５−
ジフェニルチアゾール−２−イルオキシ）サリチル酸メ
チルを実施例＋５（３１と同様に加水分解反応に付し、
シリカゲルカラムクロマトグラム法（溶出液；クロロホ
ルム−酢酸系）により精製後、塩化メチレン−ヘキサン
から再結晶し、５−（４，５−ジフェニルチアゾール−
２−イルオキシ）サリチル酸を収率８６％で得た。

融点　１６８．０〜１６９．　ＯｏＣＩ　Ｒｖ二’、’、　ｃｍ−’　：　３０００．１６７
０’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＬＩ）δ：　７．０４　
（ｄ、　Ｊ＝９．１Ｈｚ、　１８）、７．２−７．３　
（０１，８Ｈ）、　７．４２−７．４８　（ｍ、　２Ｈ
）、　７．５３　（ｄｄ。

Ｊ＝９．１．３．０Ｈｚ、　ＩＨ）、　７．８９　（ｄ
、　Ｊ＝３．０Ｈｚ、　ＩＩＩ）。

１０．１　（ｂｒｓ、　２Ｈ）手続主甫正書（自発）１．事件の表示平成２年特許願第２７７０４１号氏名（名称）　株式会社ミドリ十字４、代理人■５４１住所　大阪市中央区平野町三丁目３番９号（場末ビル）電話（０６）　２２７−１１５６明細書の「発明の詳細な説明」の欄６、補正の内容（１）明細書第９頁の反応式を以下の通り訂正する。

」（２）明細書第１１頁第１８〜１９行の［４−アミノサ
リチル酸」の後ろに「メチル」を加入する。

（３）明細書第１２頁第１０行の「メトキシ」の後ろに
「メトキシ」を加入する。

（４）明細書第１３頁第３〜４行の「イルカルボニルア
ミノ」の後ろに「）」を加入する。

（５）明細書第１４頁第８行のｒ６．６５　（ｄ、　Ｊ
−１，８Ｈｚ、　ｌ１ｌ）、　７．５６−７．３９　（
＋ｗ、　４１１）Ｊをｒ７．５６−７．３９　　（ｓ、
　　４Ｈ）、　　６．６５　　（ｄ、　　Ｊ−１，８Ｈ
ｚ、　　ＩＨ）　　Ｊに訂正する。

（６）明細書第２０頁第１４行、第２１頁第４行、第２
６頁第８行、第２７頁第６行、第３０頁第６行第３２頁
第１６行、第３８頁第６行、第３９頁第１３行、第４２
頁第４行、第４３頁第３行、第４６頁第１８行、第４９
頁第２行、第４９頁第９行、第５０頁第１５行、第５１
頁第６行および第５２頁第１２行のｒＩＲｖ：：七」を
それぞれｒＩＲｖ二：＝１」に訂正する。

（７）明細書第２６頁第５行、第２７頁第３行、第４６
頁第６行、第４６頁第１０行、第４６頁第１５行および
第４６頁第１９行の「０−エチル」の後ろにそれぞれ「
−ノを加入する。

（８）明細書第３０頁第１２行、第３１頁第７行、第３
１頁第１３行、第３２頁第２行および第３２頁第６行の
「ベンジロキシ」をそれぞれ「ベンジルオキシ」に訂正
する。

（９）明細書第３０頁第１４行の’ＣＤＣｌ５Ｊを”Ｃ
ＤＣ１５Ｊに訂正する。

Ｏω明細書第３０頁第１４〜１７行のｒｌ、４−２．１
（ｍ、　６Ｈ）、　３．３−４．１　（ｗａ、　２１）
、　３．８１　（ｓ、　３Ｈ）。

５．１０　　（ｍ、２Ｈ）、５．３８　　（ｂｒｓ、Ｉ
Ｈ）、６．５０−、　　　６．７２　　（Ｉｍ、　　２
Ｈ）、　　７．１８−７．５６　　（ｍ、　　５１（Ｌ
　　７．７６（ｄ、　Ｊ＝９．０１１２．１）１）　Ｊ
を’７．７６　（ｄ、　Ｊ＝９．０Ｈｚ。

ＩＨ）、　　７．１８−７．５６　　（Ｎ、　　５Ｈ）
、　　６．５０−６．７２　　（Ｉｔ。

２Ｈ）、　　５．３８　　（ｂｒｓ、　　ＩＨ）、　　
５．１０　　（＋＊、　　２１１）、　　３．８１（ｓ
、　　３Ｈ）、　　３．３−４．１　　（ｍ、　　２ｔ
ｌ）、　　１．４−２．１　　（ｓ＋。

６Ｈ）」に訂正する。

（１１）明細書第３３頁第１０行および第３６頁第１８
行の’ＤＭＳＯ−ｄｈＪをそれぞれｒＤＭｓＯ−ｄｂＪ
に訂正する。

Ｑ′ｌＪ明細書第３３貝第１０〜１３行のｒ６．９６　
（ｄｄ。

Ｊ＝８．７．２．４Ｈｚ、　ＩＨ）、　７．０２　（ｄ
、　Ｊ＝２，４１１ｚ、　ＩＨ）。

７．３０−７．４９　（ｍ、　３）１）、　７．７５　
（ｓ、　１ｔｌ）、　７．７８−７．８１　（ｍ、　２
Ｈ）、　７．９２　（ｄ、　Ｊ＝８．７Ｈｚ、　ＩＩ）
　Ｊ　”をｒ７．９２　（ｄ、　Ｊ＝８．７Ｈｚ、　Ｉ
Ｈ）、　７．７８−７．８１（ｍ、　２）１）、　７．
７５　（ｓ、　ＩＨ）、　７．３０−７．４９　（ｍ、
　３８）。

７．０２　（ｄ、　Ｊ＝２．４Ｈｚ、　ＩＮ＞、　６．
９６　（ｄｄ、　Ｊ＝８．７゜２．４Ｈｚ、　ＩＨ）　
Ｊに訂正する。

０■明細書第３５頁第８行の「Ｊ・２・ＩＨｚ　」を１
Ｊ・２．７１１ｚ　Ｊに訂正する。

亜明細書第３５頁第１０行のｒＪ＝９Ｈｚ　Ｊを「Ｊ・
９、ＯＨ２Ｊに訂正する。

０９明細書第３７頁第６行および第５２頁第１６行のｒ
ＴｓＯＨ」をそれぞれ「トルエンスルホン酸」に訂正す
る。

（＋５１明細書第３９頁第２行および第５３頁第１行の
「Ｉ　Ｒ、ＣＨＣＬＳ　、をそれぞれｒｌＲν！■ｈ）
に訂正する。

ｑ′７）明細書第３９頁第１２行のｒ　２．０５　Ｊの
後ろに’ｇＪを加入する。

ＯΦ明細書第３９頁第１５〜１６行の「ジョンーズ」を
ｒＪｏｎｅｓ　」に訂正する。

（１（ｌ明細書第４１頁第２行の「飽和食塩水に」を「
飽和食塩水を」に訂正する。

［相］明細書第４６頁第９行のｒＩＲｖＢ；　Ｃ＃ｌ−
’　ＪをｒｌＲν！！＝−Ｃ−１」に訂正する。

（２１）明細書第５０頁第１８行の’（ｐ−ＴｓＯＨ）
を削除する。

（２２）明細書第５１頁第１７行の’ＤＭＳＯ−ｄｉ　
ＪをｒｃＤｃｊ！、Ｊに訂正する。

（２３）明細書第５１頁第１７〜２０行のｒ７．０６　
（ｄ。

Ｊ＝　９．０）１２．　１Ｂ）、　　７．２１　　（ｄ
、　　Ｊ＝３．８Ｈｚ、　　１ｌｌ）。

７．２８　　（ｄ、　　Ｊ＝３．８Ｈｚ、　　ｌｌ（）
、　　７．５４　（ｄｄ、　　Ｊ＝９．０゜３．１Ｈｚ
、　　１８）、　　７．７１　　（ｄ、　　Ｊ＝３．１
Ｈｚ、　　ｌ１ｌ）、　　１２．２（ｂｒｓ、　ＩＨ）
　Ｊを’１２．２　（ｂｒｓ、　ＩＨ）、　７．７１（
ｄ、　　Ｊ＝３．１Ｈｚ、　　Ｉｌ＋）、　　７．５４
　　（ｄｄ、　　Ｊ＝９．０．　３．ＩＨ２゜ＩＨ）、
　　７．２８　　（ｄ、　　Ｊ＝３．８Ｈｚ、　　１ｔ
ｌ）、　　７．２１　　（ｄ。

Ｊ＝３．８Ｈｚ、　ＩＨ）、　７．０６　（ｄ、　Ｊ＝
９．０Ｈｚ、　Ｅ）　ｊに訂正する。

（２４）明細書第５３頁第１１行のｒｃｏｃＬ３　Ｊを
ｒＣｐｃｆｆｉｓ　Ｊに訂正する。

（２５）明細書第５３頁第１１〜１４行のｒ７．０４　
（ｄ。

Ｊ＝　９．１Ｈｚ、　ＩＨ）、　７．２−７．３　（ｍ
、　８Ｈ）、　７．４２−７．４８　　（ｍ、　　２Ｂ
）、　　７．５３　　（ｄｄ、　　Ｊ＝９．１．　３．
０Ｈｚ＋ＩＨ）、　７．８９　（ｄ、　Ｊ＝３．０Ｈｚ
、　ＩＩ）、　１０．１　（ｂｒｓ。

２））」を’１０．１　（ｂｒｓ、　２８）、　７．８
９　（ｄ、　Ｊ＝３．０Ｈｚ。

Ｊ　　　ＩＨ）、　？、５３　（ｄｄ、　Ｊ＝９．１．
３．０）１ｚ、　ＩＨ）、　７．４２−７．４８　（＋
＊、　２Ｂ）、　７．２〜７．３　（ｍ、　８）１）、
　７．０４　（ｄ。

Ｊ＝９．１Ｈｚ、　１８）　Ｊに訂正する。

Claims

【特許請求の範囲】一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は同一または異なって、水
素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、フェニル基、
置換フェニル基、ピリジル基または置換ピリジル基を、
Ｒ＾３は水酸基、低級アルコキシ基または一般式▲数式
、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾５およびＲ＾６は同一または異なって、水
素原子または低級アルキル基を示す）で示される基を、
Ｒ＾４は水素原子または低級アルキル基を、Ｘはアミノ
基、アミド基、カルボニル基、アルキレン基、酸素原子
または硫黄原子を示す〕で表わされるチアゾール誘導体またはその薬理学上許容
される塩。