JPH04169514A - 皮膚外用剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は皮膚外用剤、ざらに詳しくは肌荒れを防止、改
善し、また皮膚に対する美白効果に優れ、さらに安全性
の高い皮膚外用剤に関する。

［従来の技術１ 皮膚外用剤には種々の薬効成分が配合されている。その
中で肌荒れ防止、肌荒れ改善効果および美白効果も薬効
の一つであり、これらを目的とする化粧料等の皮膚外用
剤が求められていた。

こうした中で従来は、天然物から抽出した各種原料、た
とえばタンパク質、多糖、抽出エキス、天然高分子等が
その使用効果が特徴的であるため皮膚外用剤に配合され
てきた。

［発明が解決しようとする課題］ しかしながら、その効果は十分ではなく、より優れた効
果のある薬効剤の開発が待望されていた。

本発明は前記従来技術の問題点に鑑みなされたものであ
り、その目的は肌荒れ防止、肌荒れ改善効果により優れ
、ざらに美白効果をも併せ持った皮膚外用剤を提供する
ことにある。

前記目的を達成するため、本発明者らは安全性に優れた
物質の中から特に肌荒れを防止し、肌荒れを改善する効
果に優れ、ざらに美白効果をも有する物質を得るべく鋭
意研究を重ねた結果、プロテアーゼ阻害剤の一種又は二
種以上と、ケトースの一種又は二種以上とを配合するこ
とにより、増殖性の表皮肥厚、紅斑を伴う乾燥、落屑性
の変化に対して極めて有効であり、ざらに色素沈着をも
有効に防止、改善することを見出した。

本発明者らは上記知見に基づいて本発明を完成するに至
った。

［課題を解決するための手段］ すなわち、本発明はプロテアーゼ阻害剤から選ばれる一
種または二種以上と、ケトースから選ばれる一種または
二種以上とを含有することを特徴とする皮膚外用剤であ
る。

以下、本発明の構成について説明する。

プロテアーゼまたは蛋白分解酵素は、ペプチド結合の加
水分解を触媒する酵素を総称した名称である。このプロ
テアーゼは、ペプチダーゼおよびプロテア−ゼに分類さ
れる。前者は、蛋白質またはペプチド鎖のアミノ基末端
やカルボキシル基末端の外側より、ペプチド結合を切り
離していく酵素で、後者のブロテイナーゼはペプチド鎖
の内部の特定の結合を切断する酵素である。また、この
ブロテイナーゼは習慣的に広義の「プロテアーゼ」の名
称で呼ばれることが多く、さらにこれらはその活性部位
の性質により、１）セリン系、２）チオール（システィ
ン）系、３）カルボキシル系および４）金属系ブロテイ
ナーゼの４種類に大別され、それぞれ特異的な阻害剤が
存在している。

本発明におけるプロテアーゼ阻害剤とは、前記プロテア
ーゼまたは蛋白分解酵素の加水分解作用を、可逆的もし
くは不可逆的に阻害し得る全ての化学物質を意味する。

以下に主な物質を挙げる。

（１）動物または植物由来の化合物 好ましくはウシ膵塩基性トリプシンインヒビター、アプ
ロチニン、ダイズトリプシンインヒピター、リマ豆プロ
テアーゼインヒビター、トウモロコシプロテアーゼイン
ヒビター等がある。

（２）微生物由来の化合物 好ましくはアンチパイン、プラスミノストレブチン、ざ
らには下記の一般式で表わされるロイペプチンと総称さ
れる化合物等がある。

ＲＩ−Ｒ２−Ｒ３−ＮＨ−ＣＨ−（ＣＨ２）　３−ＮＨ
−ＣＨ−ＮＲ２１■ ＣＨＯ”ＮＲ２ Ｒ１＝ＣＨ３ＣＯ，ＣＨ３ＣＨ２Ｃ０ Ｒ２”Ｌ−Ｌｅｕ、Ｌ−１１ｅ、Ｌ−ＶａｌＲ３＝Ｌ−
Ｌｅｕ＋　　Ｌ−１１ｅ、Ｌ−Ｖａｌ（Ｌｅｕ　：ロイ
シン　　Ｉｌｅ：インロイシン　　Ｖａｌ：バリン）（
３）ベンザミジンおよびその誘導体 好ましくはベンザミジン、ｐ−アミノベンザミジン、ｍ
−アミノベンザミジン、フェニルグアノシン、（２Ｒ，
４Ｒ）−４−メチル−１−［Ｎ２−（３−メチル−１，
２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）
−Ｌ−アルギニルツー２−ピペリジンカルボキシリック
　アシッドモノヒトレート、ダンジルアルギニンＮ−（
３−エチル−１，５−ベンタネジル）アミド等がある。

（４）アセタミドおよびその誘導体 好ましくはアセタミド、２−フェニルアセタミド、シク
ロへキシルカイオキサミド等がある。

（５）グアニジンおよびその誘導体 好ましくはフェニルグアニジン、シクロへキシルグアニ
ジン等がある。

（６）ω−アミノ酸類 好ましくはトラネキサム酸、ｐ−アミツメデル安息香酸
、４−アミノメチルビシクロ（２，２゜２、）オクタン
−１−カルボン酸、５−［トランス−４（アミノメチル
）シクロへキシルコテトラゾール、３−［トランス−４
（アミノメチル）シクロへキシル−２−オキソプロピオ
ネート、トランス−４−（アミノメチル）シクロへキシ
ル　グリオキサル　モノヒトレート、トランス−４−（
アミノメチル）シクロヘキサン　ヒドロキサミックアシ
ッドまたは下記一般式においてｎ＝１〜８の炭素鎖を示
す物質等がある。

Ｎ　Ｒ２（ＣＲ２）ｎＣ００Ｈ これらω−アミノ酸の中で、トラネキサム酸およびｐ−
アミノメチル安息香酸に特に優れた効果が認められる。

（７）フルオロリン酸およびその誘導体好ましくはジイ
ソプロピルフルオロリン酸がある。

（８）フルオロスルホン酸およびその誘導体好ましくは
フェニルメタンスルホニルフルオリド、［（ｐ−アミジ
ノブエニル）メタンスルホニルフルオリド等がある。

（９）グアニジノ安息香酸およびその誘導体好ましくは
ｐ−ニトロフェニル−ｐｏ−グアニジノ安息香酸、３°
、６゛−ビス（４−グアニジノベンゾイロキシ）−５−
（Ｎ’−４−カルボキシフェニル）チオウレイドスピロ
［イソベンゾフラン−１（３Ｈ）、９°−（９Ｈ）キサ
ンゼン］−３−オン等がある。

（１０）リジンおよびその誘導体 好ましくは下記一般式で表ねされる化合物等がある。

Ｒ１−ＮＨ−（ＣＨ２）４−ＣＨ−ＣＯ−Ｒ２Ｎ Ｒ１；Ｈ，Ｐｈｅ−Ａｌａ、Ａｌａ−ＰｈｅＲ２”ＯＨ
，ＣＨ２Ｃｌ Ｒ３＝Ｈ，５Ｏ２−−ＣＨ５ （Ｐｈｅ：フェニルアラニン　　Ａｌａ：アラニン）本
発明は、これらに限定されるものではないが、これらリ
ジンおよびその誘導体の中でＲ２＝Ｃ８２Ｃ１が特に好
ましい。

（１１）アルギニンおよびその誘導体 好ましくは下記一般式で表わされる化合物等がある。

Ｒ＋＝Ｈ，Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ、　　Ｇｌｕ−Ｇｌｙ、
　　ｌ１ｅ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ。

Ｐｒｏ−Ｐｈｅ、　Ａｈａ−Ｐｈｅ Ｒ２＝ＯＨ，ＣＨ２Ｃｌ Ｒ３”Ｈ，５Ｏ２−−ＣＨ５ （Ｐｈｅ：フエニんアラニン　　Ｐｒｏニブロリン　　
Ｇｌｕ：グルタミン酸Ｇｌｙニゲリシン　　Ｉｌｅ：イ
ソロイシン　　Ａｌａ：アラニン）上記アルギニンおよ
びその誘導体の中でＲ２＝ＣＨ２Ｃ１に特に好ましい。

本発明に用いられるケトースとしては、エリトルロース
、リブロース、キシルロース、プシコース、フルクトー
ス、ソルボースおよびタガトース等が挙げられる。

本発明においては上記プロテアーゼ阻害剤の中から一種
または二種以上と、ケトースの一種または二種以上とを
併用して用いることで肌荒れ防止、改善効果および美白
効果をより向上させることができる。

本発明においてプロテアーゼ阻害剤の皮膚外用剤への配
合量は、組成物全量中０．０００１〜１０重量％が好ま
しく　、０．００１〜５重量％がより好ましい。０゜０
００１重量％未満では本発明の効果が十分ではなく、１
０重量％を超えると製剤上好ましくなく、かつコスト的
にも不利である。また併用するケトースの配合量は皮膚
外用剤全量中０．０１〜１０重量％が好ましい。

本発明の皮膚外用剤は前記の必須成分に加えて、必要に
応じ、本発明の効果を損なわない範囲内で、化粧料、医
薬部外品、医薬品等に一般に用いられる各種成分、水性
成分、保湿剤、増粘剤、紫外線吸収剤、防腐剤、酸化防
止剤、香料、色剤、薬剤、生薬等を配合することができ
る。

また、本発明の皮膚外用剤の剤型は任意であり、例えば
、化粧水等の可溶化系、乳液、クリーム等の乳化系ある
いは軟膏、粉末分散系、水−油二層系、水−油一粉末三
層系等どのような剤型でもかまわない。

［実施例］ 次に実施例によって本発明をざらに詳細に説明する。尚
、本発明はこれによって限定されるものではない。

実施例に先立ち、本発明で用いた試験法、評価法を説明
する。

実使用テスト 本発明に係わる皮膚外用剤の外皮適用による効果を、肌
荒れ、カミソリまけおよび色素沈着に対する改善率から
評価した。

ｌ又ハ）■１困 肌荒れあるいは日焼は後の肌のほてりの病状で悩む被験
者各６０名で実施し、表−１に示す組成のローションを
顔面に塗布し、２週間後肌状態を目視で判定した。また
カミソリまけする男性被験者６０名を対象に髭剃り直後
に表−１に示す組成のローションを塗布し、カミソリま
けに対する効果を判定した。各判定基準は以下の通りと
した。

〒れに・する　霊 著効：症状の消失したもの 有効：症状が弱くなったもの やや有効：症状がやや弱くなったもの 無効：症状に変化を認めないもの カミソリまけに　する　茎　果 著効：カミソリまげの消失したもの 有効：カミソリまけが非常に改善したものやや有効：カ
ミソリまけかやや改善したもの無効：カミソリまけに変
化を認めないもの（判定） ０：被験者が著効、有効およびやや有効を示す割合（有
効率）が８０％以上 Ｏ：被験者が著効、有効およびやや有効を示す割合（有
効率）が５０％以上〜８０％未満△：被験者が著効、有
効およびやや有効を示す割合（有効率）が３０％以上〜
５０％未満×：被験者が著効、有効およびやや有効を示
す割合（有効率）が３０％未満 （以下余白） 表−２から明らかなようにトラネキサム酸とフルクトー
スとを配合する本発明のローションはブランクローショ
ンより、肌荒れ、カミソリまけに対して優れた改善効果
を示した。

肌荒れ　差　果； 実施例１〜３で得たローションと比較例１を用いて人体
パネルで肌荒れ改善効果試験を行なった。

即ち、女性健常人（顔面）の皮膚表面形態をミリスン樹
脂によるレプリカ法を用いて肌のレプリカを取り、顕微
鏡（１７倍）にて観察する。皮紋の状態及び角層の剥離
状態から表−３に示す基準に基づいて肌荒れ評価１，２
と判断されたもの（肌荒れパネル）２０名を用い、顔面
左右半々に、実施例１〜３で得たローションと比較例１
を１日１回２週間塗布した。２週間後、再び上述のレプ
リカ法にて肌の状態を観察し、表−３の判定基準に従っ
て評価した。

（以下余白） 表−４から判るように、本発明のローションはブランク
ローションと比較し、顕著な肌荒れ改善効果が認められ
た。

抗色素沈着ｌ く薬理効果試験〉 一′　　　　および−１ ８Ｍ０Ｐ処理光毒性色素沈着Ｗｅｉｓｅｒ　Ｍａｐｌｅ
　ＧＰを用いて、毛刈りした背部に５０μＬのテストサ
ンプルを１日１回約４　ｃｍ２の範囲に８週間塗布し、
抗色素沈着効果および副作用としてあられれた色素増強
の程度を表−５に示した４点評価法（十の評価点は脱色
効果、−の評価点は副作用）にて表した。

使用サンプルはアスコルビン酸水溶液と、トラネキサム
酸とフルクトースの混合水溶液を用いた。

（以下余白） ゛　表−６から明らかなように、アスコルビン酸は長期
連用により、副作用として色素沈着が起こるのに対し、
トラネキサム酸とフルクトースの混合水溶液は脱色効果
が優れるとともに、長期連用による副作用を生じなかっ
た。

く実使用試験〉 顔面に色素沈着症を有する被験者１００名をパネルとし
て、各々２５名には実施例１〜３を、残りの２５名には
比較例１を１日に２〜３回顔面に使用させ、３力月連続
使用後、医師により肉眼で淡色化効果の判定を行なった
。

（以下余白） ＊表中の有効率は、「やや改善」以上が全症例に対して
占める割合である。

表−７の結果から明らかなように、トラネキサム酸とフ
ルクトースを配合した抗色素沈着剤は、雀卵斑、肝斑、
老人性色素斑等、多種の色素沈着症に著しい効果を有す
ることが示唆された。

実施例４　　　　化粧水　　　　　　　重量％（１）ト
ラネキサム酸　　　　　　　　０．００１（２）グリセ
リン　　　　　　　　　　１．０（３）フルクトース　
　　　　　　　　４，０（４）エタノール　　　　　　
　　　　７．０（５）ポリオキシエチレン　　　　　　
０．５（２０モル）オレイルアルコール エーテル （６）メチルパラベン　　　　　　　　０．０５（７）
クエン酸　　　　　　　　　　　０．０１（８）クエン
酸ナトリウム　　　　　　０．１（９）香料　　　　　
　　　　　　　　０．０１（１０）精製水　　　　　　
　　　　　残余（製法） 精製水に（１）、（２）、（３）、（７）、（８）を溶
解する。別にエタノールに（５）　、（６）　、（９）
を溶解し、これを前記の精製水溶液に加えて溶解し、濾
過して化粧水を得た。

実施例５　　　　クリーム　　　　　　重量％（１）セ
トステアリルアルコール　　　３．５（２）スクワラン
　　　　　　　　　　３０．０（３）ミツロウ　　　　
　　　　　　　　３．０（４）還元ラノリン　　　　　
　　　　　５．０（５）エチルパラベン　　　　　　　
　　０．３（６）ポリオキシエチレン　　　　　　　２
．０（２０モル）オレイルアルコール エーテル （７）ステアリン酸モノグリセリド　　２．０（８）ト
シルリジンクロロメチルケトン０．１（９）香料　　　
　　　　　　　　　　　０．０３（１０）エルトルロー
ス　　　　　　　　５．０（１１）グリセリン　　　　
　　　　１５．０（１２）精製水　　　　　　　　　　
　残余（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６
）、（７）、（８）と（９）を加熱溶解し、７５℃に保
ったものを、７５℃に加温した（１０）（１１）と（１
２）に撹拌しながら加える。ホモミキサーで撹拌乳化し
ながら冷却してクリームを得た。

実施例６　　　パック　　　　　　　　重量％（１）ト
ラネキサム酸　　　　　　　　５．０（２）ポリビニル
アルコール　　　　　１０．０（３）ソルボース　　　
　　　　　　　　３．０（４）プロピレングリコール　
　　　　　７．０（５）エタノール　　　　　　　　　
　１０．０（６）メチルパラベン　　　　　　　　　０
．０５（７）エリスリトール　　　　　　　　　５．０
（８）香料　　　　　　　　　　　　　　０．０５（９
）精製水　　　　　　　　　　　　残余（９）に（３）
、（４）、（６）、（７）を加え撹拌溶解する。

次に（２）を加え加熱撹拌し、（８）を溶解した（５）
および（１）を加え撹拌溶解してバックを得た。

実施例７　　　　固型白粉　　　　　重量％（１）タル
ク　　　　　　　　　　　　８５．４（２）ステアリン
酸　　　　　　　　　　１．５（３）ラノリン　　　　
　　　　　　　　５．０（４）スクワラン　　　　　　
　　　　　５．０（５）ソルビタンセスキ　　　　　　
　　２．０オレイン酸エステル （６）トリエタノールアミン　　　　　　１．０（７）
フルクトース　　　　　　　　　　５．０（８）トシル
アルギニンクロロメチル ケトン　　　　　　　　　　　　０．１（９）顔料　　
　　　　　　　　　　　適量（１０）香料　　　　　　
　　　　　　　適量タルク、顔料をニーダ−で十分混合
する。（粉末部）トリエタノールアミンを　５０％相当
量の精製水に加え７０℃に保つ。（水相）香料を除く他
の成分を混合し、加熱溶解して７０℃に保つ。（油相）
水相に油相を加えホモミキサーで均一に乳化し、これを
粉末部に加えニーダ−で練り合わせた後、水分を蒸発さ
せ粉砕機で処理する。ざらにこれをよくかきまぜながら
香料を均一に噴霧し圧縮成形する。

実施例８　　　　　口紅　　　　　　　重量％（１）マ
イクロクリスタリンワックス　１．０（２）ミツロウ　
　　　　　　　　　　　２．０（３）ラノリン　　　　
　　　　　　　　２．０（４）流動パラフィン　　　　
　　　　２０．０（５）スクワラン　　　　　　　　　
　１０．０（６）ソルビタンセスキ　　　　　　　４．
０オレイン酸エステル （７）ポリオキシエチレン　　　　　　　４．０（２０
モル）ソルビタン モノオレイン酸エステル （８）フルクトース　　　　　　　　　　１．０（９）
ロイペプチン　　　　　　　　　　０．００１（１０）
　　トラネキサム酸　　　　　　　１．０（１１）防腐
剤・酸化防止剤　　　　　適量（１２）香料　　　　　
　　　　　　　適量（１３）イオン交換水　　　　　　
　　残余常法により乳化組成物を作成する。

実施例９　　　化粧水　　　　　　　重量％（１）９５
％エタノール　　　　　　　　２５．０（２）ポリオキ
シエチレン　　　　　　　４．０（４０モル）硬化ひま
し油 （３）防腐剤・酸化防止剤　　　　　　適量（４）香料
　　　　　　　　　　　　　　適量（５）ジプロピレン
グリコール　　　　１２．０（６）グリセリン　　　　
　　　　　　５．０（７）アラビトール　　　　　　　
　　　７．０（８）ロイペプチン　　　　　　　　　　
０．１（９）　　フルクトース　　　　　　　　　２．
０（１０）イオン交換水　　　　　　　　残余水相、ア
ルコール相を調節役可溶化する。

実施例４〜９は、肌荒れ防止、改善効果に優れ、また皮
膚に対する美白効果にも優れる安全性の高いものであっ
た。

特許出願人　　株式会社　資生堂

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）プロテアーゼ阻害剤から選ばれる一種または二種
   以上と、ケトースから選ばれる一種または二種以上とを
   含有することを特徴とする皮膚外用剤。