JPH0417183B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はシスタミン硫酸塩の製法に関する。

シスタミンは、パンテチンおよび放射線障害防
護剤等の医薬品原料として極めて有用な物質であ
る。このシスタミンの製造方法としては、一般に
システアミンのハロゲン化水素酸塩例えば塩酸塩
を水溶液中で過酸化水素あるいは空気で酸化する
方法が知られている。

しかしながら、かくのごとくシステアミンハロ
ゲン化水素酸塩を使用した場合には、化学反応当
量あるいはわずかに過剰の過酸化水素を用いると
酸化反応の反応速度が遅く化学量論的に該反応を
完結せしめるために非常に長時間を要するという
問題がある。一方、過酸化水素を大過剰に用いれ
ば斯かる反応速度上の問題は解決されるが、生成
したシスタミンを濃縮して分離するに際し、上記
の如き大過剰に使用して系内に残留している過酸
化水素がさらに濃縮されて爆発する危険を伴うと
いう分離工程上の問題が惹起する。

また、システアミンの塩酸塩等をアルカリで中
和して遊離のシステアミンとすると、酸化工程が
容易となるところから、該酸化を遊離のシステア
ミンの形態で行い、かくして得られた遊離のシス
タミンを低級脂肪族アルコールに溶解し、このア
ルコール溶液に硫酸を添加してシスタミンを硫酸
塩とする方法も提案されている。

しかしながら、かくのごときシスタミンのアル
コール溶液中に硫酸を添加する場合は、高濃度硫
酸を使用した場合は、溶剤たるアルコールの脱水
反応を併発して不純物が蓄積し、溶剤を繰り返し
使用するうえで問題となるし、かかる問題をさけ
るため、水で希釈した低濃度硫酸を使用した場合
は、硫酸とともに系に持ち込まれる水のためアル
コールに対する水の割合が増大し、溶剤を繰り返
し使用毎に脱水蒸留が必要となる。これは、特に
２−プロパノール等の水と共沸する溶剤を使用し
た場合分離工程が一段と複雑になり、経済的でな
い。

さらに本発明者等の検討結果によると、かかる
シスタミンのアルコール溶液中に硫酸を滴下した
場合、滴下工程が進行するとともに、シスタミン
硫酸塩の結晶が析出し始め、系内のシスタミンが
すべて硫酸塩にならないうちに系全体が糊状にな
り、それ以上の中和反応が均一に行われにくく、
純度の高いシスタミン硫酸塩結晶製品を安定して
得ることは非常に困難であることが判明した。

本発明者等はかかる点にかんがみ鋭意検討した
結果、シスタミンのハロゲン化水素酸塩は容易に
油状の硫酸塩に塩交換しうること、該油状の硫酸
塩はアルコール等により結晶化しうることを見い
だし本発明を完成した。すなわち、本発明は、 シスタミンのハロゲン化水素酸塩の水溶液に硫
酸を添加して濃縮し該ハロゲン化水素酸を系外に
留去すると共に油状のシスタミンの硫酸塩を生成
せしめ、該生成した油状のシスタミンの硫酸塩を
低級脂肪族アルコールあるいは芳香族化合物で結
晶化させることを特徴とするシスタミン硫酸塩の
製法、 に存する。

以下、本発明を詳細に説明する。

本発明におけるシスタミンのハロゲン化水素酸
塩は、 一般式（）で表されるものである。

（式中、R1、R2、R3およびR4は水素原子、
低級アルキル基、ヒドロキシ置換低級アルキル基
を示し、互いに同一でも異なつていてもよい。ま
た、Ｘはハロゲン原子を示す。） ハロゲン化水素酸塩としては、弗素酸塩、塩酸
塩、臭素酸塩および沃素酸塩等があるが、特に塩
素酸塩が好ましい。

本発明においては、かかるシスタミンのハロゲ
ン化水素酸塩に硫酸を添加濃縮して塩交換し、遊
離した該ハロゲン化水素酸を系外に留去すると共
に油状のシスタミンの硫酸塩を生成せしめるので
ある。

添加する硫酸の濃度については特に制限がな
く、また温度も沸点以下の温度であれば、任意の
温度を採用することが出来る。

本発明においては、かくして生成した油状のシ
スタミンの硫酸塩を低級脂肪族アルコールあるい
は芳香族化合物で結晶化させる。

低級脂肪族アルコールとしては、メタノール、
エタノール、１−プロパノール、２−プロパノー
ル、ｎ−ブタノール、ｉ−ブタノール、sec−ブ
タノール等があり、また芳香族化合物としては、
ベンゼン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレ
ン、ｐ−キシレン、メシチレン、エチルベンゼ
ン、プロピルベンゼン、クメン、スチレン等があ
るが、望ましくは低級脂肪族アルコール、中でも
メタノールが最も好ましい。

かかる低級脂肪族アルコール等を添加すること
により、油状のシスタミンの硫酸塩は、容易に白
色の粉状粒子として結晶化するのである。

添加量は特に制限はないが、通常硫酸塩に対
し、２〜20重量倍も添加すれば充分である。な
お、結晶化の温度としては、20〜40℃程度が好ま
しい。

得られるシスタミンの硫酸塩の結晶は白色で粒
径もそろつており、商品価値も高いものである。

以上のごとく、本発明は、反応に際し従来のご
とく有機溶剤を使用しないので、硫酸による副反
応のおそれもなく、また無機塩の副生も無い。

その上、留去したハロゲン化水素酸はこれを回
収することにより、必要であれば他の用途に使用
することも可能であるごとく、簡便かつ経済性に
も優れた方法である。

以下、実施例により、本発明の実施の態様を具
体的に説明する。

実施例 １ 撹拌機、温度計、冷却管を備えた300c.c.の４ツ
口フラスコにシスタミン塩酸塩22.5ｇ（0.1モル）
の50％水溶液を仕込み、30℃以下に冷却しながら
70％硫酸0.1モルを添加した。添加終了後反応液
をナスフラスコに移し、減圧下80℃で濃縮し遊離
した塩酸を留去する。得られた油状の濃縮物にメ
タノール溶媒を５倍重量添加するとシスタミン硫
酸塩の白色の結晶が83％の収率で得られた。溶媒
を繰り返し使用することにより、溶媒中に溶けこ
んでいるシスタミン硫酸塩も回収されるので、最
終的にはほぼ定量的な収率を得ることが出来た。

実施例 ２ 実施例−１と同様にしてシスタミン塩酸塩22.5
ｇ（0.1モル）の50％水溶液に70％硫酸0.1モルを
添加して80℃に１時間加熱した。その後減圧下80
℃で濃縮し塩酸を留去する。得られた油状の濃縮
物にトルエン溶媒を200c.c.添加するとシスタミン
硫酸塩の白色の結晶が97％の収率で得られた。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ シスタミンのハロゲン化水素酸塩の水溶液に
   硫酸を添加して濃縮し該ハロゲン化水素酸を系外
   に留去すると共に油状のシスタミンの硫酸塩を生
   成せしめ、該生成した油状のシスタミンの硫酸塩
   を低級脂肪族アルコールあるいは芳香族化合物で
   結晶化させることを特徴とするシスタミン硫酸塩
   の製法。