JPH04198178A

JPH04198178A - 光学活性を有する４―オキソクロマン―２―カルボン酸誘導体の製法

Info

Publication number: JPH04198178A
Application number: JP32586490A
Authority: JP
Inventors: Masatsune Kurono; 昌庸黒野; Yasuaki Kondo; 近藤　保昭; Ryoichi Unno; 良一海野; Takuji Kakiue; 卓司垣上; Kiichi Sawai; 喜一澤井
Original assignee: Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd
Current assignee: Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd
Priority date: 1990-11-29
Filing date: 1990-11-29
Publication date: 1992-07-17
Anticipated expiration: 2014-10-25
Also published as: EP0488047A1; JP2966516B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は光学活性を有する４−オキソクロマン−２−カ
ルボン酸誘導体の製法に係る。

本発明方法の目的生成物である４−オキソクロマン−２
−カルボン酸誘導体は、−数式（式中Ｘ及びＹはそれぞれ水素、ハロゲン又はアルキル
基を意味する）にて示される化合物である。

この−数式（＋）にて示される化合物自体は公知であり
、特に下記の式（ｖ）にて示され、強いアルドースリダ
クターゼ阻害活性を有し且つ光学活性を有する６−フル
オロ−２’、５’−ジオキソスピロ［クロマン−４，４
′−イミダゾリジン］−２−カルボキサミド（特開平１
−９３５８８公報参照）合成用の中間体として重要であ
る。式（Ｖ）にて示される化合物は難治性疾患である糖
尿病合併症の治療に対する有効成分として極めて有望で
ある。

本発明方法により得られる最終生成物である４−オキソ
クロマン−２−カルボン酸誘導体（１）から、光学活性
を有し且つ薬理活性を有する上記の６−フルオロ−２′
、５′−ジオキソスピロ［クロマン−４，４’−イミダ
ゾリジン］−２−カルボキサミド　（Ｖ）を製造するに
は、特開平１−９３５８８公報に記載されているように
、シアン化ナトリウムの存在下に化合物（１）［式（１
）において、Ｘは弗素原子を意味し、Ｙは水素原子を意
味するコを加熱する、所謂ブーヘラ−（Ｂｕｃｈｅｒｅ
ｒ）合成を利用してヒダントイン環を形成した後に、２
位のカルボン酸をアミド化すれば良い。

（従来の技術及びその問題点）式＜１）にて示される化合物については、本出願人が特
開昭Ｅｉ３−２５０３７３公報において開示しており、
該公報によれば、式（１）の化合物は下記に示される反
応工程を経て合成される。

フッ反応（１−ａ’）　　　　　ベンジルアミン（上記の諸式中
においてＸ及びＹは前記の意味を有し、Ｍｅはメチル基
を意味する）特開昭６３−２５０３７３公報に開示されている上記の
方法は、その反応過程において、生成するラセミ体の４
−オキソクロマン−２−カルボン酸誘導体（ｉａ″）を
活性化させた後に　（Ｓ）−（−）−ｔ−メチルベンジ
ルアミンと反応させて（Ｓ）−（−）−１−メチルベン
ジルアミドのジアステレオマー混合物に誘導し、分別再
結晶して目的とする　（＋）一体アミドを得、更に酸性
加水分解して（＋）−カルボン酸誘導体を得るものであ
り、カルボン酸の活性化工程、アミド化工程、分別再結
晶工程及び加水分解工程を包含しており、工程数が多い
ので工業的実施に際して必ずしも有利なものとは云えな
い。

（発明が解決しようとする課題及び発明の目的）ラセミ
体の４−オキソクロマン−２−カルボン酸誘導体（１−
ａ’）と光学活性アミンとの塩を分別再結晶して目的と
する　（＋）−カルボン酸誘導体を得ようとする場合、
−射的に工業的に用いる安価な光学分割剤としては、光
学活性なｌ−メチルベンジルアミンやデヒドロアビエチ
ルアミンがあるが、これらは　１級アミンであるために
、４−オキソクロマン−２−カルボン酸誘導体の４位に
おけるカルボニル基と反応してシッフ塩基を形成してし
まうので所期の目的を達成することができない。

更にキニン、シンコニン等の天然由来の光学活性アミン
はその価格の観点から、工業的に不利である。

従って、本発明の目的は、光学活性を有する４−オキソ
クロマン−２−カルボン酸誘導体（１）を短工程で且つ
高価な原料や試薬を用いることなしに合成でき、その工
業的製造を可能ならしめる方法を提供することにある。

（課題を解決し、目的を達成する手段及び作用）本発明
者等は原料コスト、試薬コスト、収率等を含めた経済性
を主眼として鋭意検討を重ねた結果、シッフ塩基を生成
しない光学活性２級アミン又は光学活性ジアミンを光学
分割剤として用い、光学活性を何する　４−オキソクロ
マン−２−カルボン酸誘導体（１）を合成するルートを
開発し、これによって本発明を完成するに至った。

即ち、下記の式（ＩＩ）に示したようなラセミ体の４−
オキソクロマン−２−カルボン酸誘導体と光学活性２級
アミンとの塩、又は下記の式（ＩＩ＋）又は（１ｖ）に
て示されるラセミ体の４−オキソクロマン−２−カルボ
ン酸誘導体と光学活性ジアミンとの塩を合成し、溶媒と
してエタノール、イソプロパツール、エーテル、　トル
エン、酢酸エチル等を用いて分別再結晶した後、例えば
、希塩酸中でカルボン酸を単離すれば、目的化合物（１
）を結晶として得ることができ、その光学純度は９９％
　ｅ、ｅ、以上となるのである。

（式中Ｘ及びＹはそれぞれ水素、ハロゲン又はアルキル
基を意味し、Ｒ＋　はフェニル基、置換フェニル基又は
ナフチル基を意味し、Ｒ２は水素、アルキル基又はフェ
ニル基を意味し、Ｒ３はアルキル基、フェニル基又はア
ラルキル基を意味し、但しＲ１及びＲ２が同時に同じ基
を意味することはない）（ＩＩ＋）（式中Ｘ１Ｙ、　Ｒ１及びＲ２は前記の意味を存し、ｎ
は１／２又は１を意味する）Ｈｖ）（式中Ｘ１Ｙ１Ｒ１１Ｒ２及びｎは前記の意味を膏する
）尚、光学分割剤として用いる光学活性２級アミンは、自
体公知の方法（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｆｕｒ　Ｐｒａｋｔｌ
ｓｃｈｅＣｈｅｍｌｅ、　［２コ８８．２８４）、又は
それに準じた方法によって製造することができる。以下
に代表的な製造ルートを式示する。

ル−ト人（式中ＲＩＭはメチル基を意味し、Ｒ２０はフェニル基
を意味し　）ｉ３ｍはベンジル基を意味する）コ（７）
　ルートは、光学活性Ｉ−メチルベンジルアミンをベン
ジルクロライドと反応させて目的とするアミンを得るも
のである　（上記のＪｏｕｒｎａｌ　ｆｕｒＰｒａｋｔ
ｌｓｃｈｅ　Ｃｈｅｍｌｅ、　［２コ８Ｇ、　２８４参
照）。

ル−トＢＲ”　　　　ＮＭ２　　　　　　　　　　　　　　　Ｒ
”　　　　　ＮＭ　　　　　Ｕ　　　　　　　ｋｌ”ｈ（Ｖｌ）（式中Ｒｈ及びＲ２−は前記の意味を有する）このルー
トは、光学活性ｌ−メチルベンジルアミンを修酸ジエチ
ルと反応させた後、還元することにより光学活性ジアミ
ンとするものである　（特開昭５２−１５１１２７公報
参照）。

ル−トＣ光学活性ジアミンは下記の反応式に従って合成すること
もできる。

（Ｖｌｌ）（式中ＲＩｍ及びＲ２−は前記の意味を有する）（実施
例等）次に、製造例等により、本発明を更に詳細に且つ具体的
に説明する。

釡２コ１」ンモニウム（Ｒ）−（＋）−１−メチルベンジルアミン　３８．８
ｇ（０，３１６ｍａ　ｌ　）をトルエン４００ｍ１に溶
解し、ベンジルクロライド　２０．０ｇ　（０，１５８
ｍｏｌ）を加え油浴上で一夜還流した。冷却後に生成し
た結晶を濾去し、濾液を減圧下でｍ縮し、残渣を一塩酸
塩として単離した後、エタノール−ジエチルエーテルか
う再結晶させることにより、無色結晶として所望のアミ
ンの一塩酸塩を２４．３ｇ　（収率６２．１％）得た。

ｍｐ　：　１７８°Ｃ（分解）Ｍａｓｓ　：　Ｃ１／ＤＩ　（１−Ｂｕ）　ｍ／ｚ　；
２１２　［（Ｍ＋１戸、ベースビーク］’Ｈ−Ｎｌｌ！
Ｒ：　ＣＤＣＤＣｌ５（Ｌｐ　　；１．７９　　　　　
（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８．８３Ｈｚ、　Ｍｅ）３、ＥｉＯ
（１１１１，ｄ、　Ｊ＝１３．７ＥＩｚ、　Ｎ−ＣＨＩ
−φ）３．８７　　　　　　　　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝
１３．７Ｈｚ、　　Ｎ−Ｃ１１−φ　）４．０４　　　
　　（１Ｂ、　ｑ、　Ｊ＝６．８３Ｈｚ、　−ＣＨＩ（
Ｍｅ）−）７．２６−７．５９　（１０Ｈ＋　ｍ、　ａ
ｒｏｍａｔｉｃ　Ｈ）１０．３１　　　　　　　（２Ｈ
，ｂｒｓ、Ｎ”Ｈ２）［α　コ２６　　：　　＋９．８
°　（ｃ＝１．ｏＯ，Ｍｅｄａｌ）特開昭５２−１５１
１２７公報に記載の方法に従って合成した。即ち、（Ｒ
）−（＋）−＋−メチルベンジルアミン５５．ｏｇ　（
０，４５４ｍｏｌ）と蓚酸ジエチル３３．１ｇ（０，２
２７ｍｏ　ｌ　）を原料として！４．Ｎ’−ビス［（Ｒ
）−１−フェニルエチルコ蓚酸アミドを合成した後、テ
トラヒドロフラン中においてリチウムアルミニウムヒド
リドを使用して還元した。二塩酸塩として単離し、エタ
ノールから再結晶させることにより、無色結晶として所
望のジアミンの二塩酸塩を４１．９ｇ　（収率５４．１
％）得た。

ｍｐ　：　２５３°Ｃ（分解）Ｍａｓｓ　：　ＣＩ／ＤＩ　（ｉＢｕ）　ｍ／ｚ　；２
ｆｌｉ９　［（Ｍ＋Ｉ）’、ベースピーク］’Ｈ−ＮＭ
Ｒ：　ＣＤＣ１ａ　（ｐｐｍ）　：１．８０　　　　　
（３Ｈｘ　２．　ｄ、　Ｊ＝Ｅｉ、８１Ｈｚ、　Ｍｅ）
３．０３　−　３．３５　　（２Ｈｘ　　２．　　ｍ、
　　−ＣＨ２−）４．２Ｅｉ　　　　　　　［１１’ｌ
　　ｘ　　２．　　ｑ、Ｊ：［ｉ、８１Ｈｚ。

−ＣＨ（Ｍｅ）ｉ７．３４　−　７．ｆｉｌ　　（＋４Ｈ，ｍ、　　ａｒ
ｏｍａｔｌｃ　Ｈ，Ｎ’Ｈ２）［α　コ’、、”　　　
：　　−２ｆｌｉ、５’　　　（ｃ＝１．ｏｏ、　　Ｎ
ｅｏｎ）プロパツール（Ｓ）−（−）−１−メチルベンジルアミン　１０．０
ｇ　（８２，５＋ｉｍｏ　ｌ　）とクロロメチルオキシ
ラン３．８２ｇ　（４１，３ｍｍｏ　Ｉ　）とを５ｅｃ
−ブタノール１００ｍ１に溶解し、これに炭酸カリウム
　５．７０ｇ　（４１，３ｍｍｏｌ）を加えて１６時間
還流攪拌した。沈澱物を濾去し、濾液を減圧下に濃縮し
、２０％塩化水素−エチルエーテル溶液を加えて塩酸塩
とした後、エタノールから再結晶させることにより無色
結晶として所望の化合物を１０．２ｇ　（収率ＢＢ　、
７％）得た。

ｍｐ　：　２［ｉｏＣ（分解）Ｍａｓｓ　：　Ｃ１／ＤＩ　（１−Ｂｕ）　ｍ／ｚ　：
２９９　［（Ｍ＋１）”、ベースピークコ’＋ｌ−ＮＭ
Ｒ：　　ＣＤＣｈ　　（ｐｐＩ）ｉｌ、９１　　　　　
　　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝［ｉ、８３Ｈｚ、Ｍｅ）１．９２
　　　　　　　（３Ｆｌ、ｄ、Ｊ＝［ｉ、８３Ｈｚ、Ｍ
ｅ）２．４７　−　２．９０　　（２Ｈｘ　　２．ｍ、
−ＣＨ２−）４．２３　　　　　　　　　［ＩＨ，ｑ、
　　Ｊ＝６．８３Ｈｚ、　　−ＣＨ（Ｍｅ）−コ４．３
５　　　　　　　　　［ＩＨ，ｑ、　　Ｊ＝６．８３Ｈ
ｚ、　　−ＣＩ（Ｍｅ）−コ４．７７　　　　　　　　
　［ＩＬ　　ｔ、　　Ｊ＝９．７８［ｌｚ、−Ｃ１（（
ＯＨ）−コア、３３　−　７．６１　　（１０１１！、
ｍ、ａｒｏｍａｔｌｃ　　１１）［α］”　　：　　−
３６，９’　　（ｃ：１．ｏｏ、ＭｅＯＨ）少文Ｊ塩酸（Ｒ）−（＋）−Ｎ−ベンジル−１−フェニルエチ
ルアンモニウムの塩酸を１０％水酸化ナトリウムで除去
した後、得られるアミン　５．０３ｇ　（２３，８ｍｍ
ｏｌ）と、ラセミ体の６−フルオロ−４−オキソクロマ
ン−２−カルボン酸５．０ｇ　（２３，８ｍｍｏｌ）と
の混合物をイソプロパツールから分別再結晶させること
により所望の化合物を４．４０ｇ　（収率４４．０％）
得た。

ｍｐ　：　１４１°Ｃ（分解）Ｍａｓｓ　　：　　ＣＩ／ＤＩ　　（１−Ｂｕ）　　ｍ
／ｚ　　；２１２　［（Ｍ＋１）’、　ヘ−スビークコ
、２１゜ＩＲ：　　ｖにａ　ｒ　　（ｃｍ−１）　　；
Ｐ＾〆３４４５　（ＮＨ’）、　Ｉ［ｉ９７　（Ｃ＝Ｏ）、　
ＩＥｉ２８（ＣＯＯ−）’Ｈ−ＮＭＲ：　　ＣＤＣｈ　
　（ｐ陣０　：１．３７　　　　　　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ
＝［ｉ、８３Ｈｚ、　Ｍｅ）２．９４　　　　　（ＩＨ
ｘ　２．　ｄｄ、Ｊ：８．２８．１７．１Ｈｚ。

Ｇｏ−ＣＨ−）３．０５　　　　　（ＩＨｘ　２．　ｄｄ、　Ｊ：４．
８９．１７．１Ｈｚ。

ＧＯ−ＣＨ−）３．８８　　　　　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１３．２Ｈｚ、
　Ｎ−ＣＩＴ−φ）３、Ｈ（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１３．２
Ｈｚ、　、Ｎ−ＣＨ−φ）３．９７　　　　　　［ＩＨ
ｘ　２．　ｑ、　Ｊ＝ｆｉ、８３［１ｚ。

−ＣＨ（Ｍｅ）−コ４．８５　　　　　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝４．８８．８
．８３Ｈｚ。

０−ＣＨ−）６．９１−７．５５　（１３Ｈ，ｍ、　ａｒｏｍａｔｉ
ｃ　Ｉｌｌ）元素分析（ＣｚｓＨ２ｓＦＮＯ４）　’計
算；　Ｃニア１゜２５．　Ｃ５，７４，Ｎ＝３．３２実
測　；　Ｃニア１．４２．　［］：５．ｌ１ｉ９．　Ｎ
＝３．３０［α］”、’　：　＋３３Ｊ’　（ｃ：１．
００．　Ｍｅａｎ）二塩酸Ｎ、Ｎ”−ビス［（Ｒ）−ｔ
−フェニルエチル］エチレンジアンモニウムの塩酸を１
０％水酸化ナトリウムで除去した後、得られるジアミン
３．１８ｇ（１１，９ｍｍｏ　ｌ　）と、ラセミ体の６
−フルオロ−４−オキソクロマン−２−カルボン酸５．
０ｇ　（２３，８ｍｍｏｌ）との混合物をイソプロパツ
ールから分別再結晶させるこにより所望の化合物を２．
８７ｇ　（収率３５，０％）得た。

ｕｐ　：　１５２℃　（分解）Ｍａｓｓ　：　ＣＩ／ＤＩ　（１−Ｂｕ）　ｍ／ｚ　；
２８９　［（Ｍ＋１）◆、ベースピークＬ　２１０ＩＲ
：　シ二ｚ（０Ｈ伺）；３４４Ｓ（Ｎｕ中）＋　１６９７　（ｃ＝ｏＬ　ｌ６２
８　（０００１’Ｈ−ＮＭＲ：　　ＣＤＣｌ３　　（ｐ
ｐｍ）　　：ＩＩ３　　　　　（３１ｘ　２．　ｄ、　
Ｊ：［ｉ、８３Ｈｚ、　Ｍｅ）２．５５−２．８３　（
ＩＨｘ　２．　ｍ、　−Ｇｉｌｌ−Ｎ）２．９０−２．
８８　　（ＩＨｘ　２．　ｒｎ、　　−ＣＨ−？ｆ）３
．０７　　　　　（ＩＨｘ　２．　ｄｄ、　Ｊニア、８
１．１７．１Ｆｌｚ。

Ｇｏ−Ｃｌ−）３．１５　　　　　（ＩＨｘ　２．　ｄｄ、　Ｊ：５．
３７．１７．１Ｈｚ。

ＧＯ−（Ｊ−）３．８９　　　　　　［ＩＨｘ　２．　ｑ、　Ｊ＝６．
８３Ｈｚ。

−Ｃ氾Ｍｅ）−］４．９９　　　　　　（ＩＩ（ｘ　２．　ｄｄ、　Ｊ＝
５．３７．７．８１Ｈｚ。

０−ＣＩＩ−）７．０１−７．５５　　（ＩＢＨ，ｍｌａｒｏｍａｔｌ
ｃ　Ｈ）元素分析（ＣｒｓｅＦＪ３ａＦ２Ｎ２０ｍ）　
　：計算；　Ｃ＝８Ｌ２７．　Ｈ＝５．５Ｅｉ、　Ｎ＝
４．０７実測；　Ｃ＝ＧＥｉ、０１．　Ｈ：５．７３．
　Ｎ＝４．１７ＣａＥ’、、”　　：　　＋６５．５°
　（ｃ：１．０１．　　ＭｅＯＨ）製Ｊ」１」製造例１における二塩酸Ｗ、Ｎ’〜ビス［（Ｒ）−１−
フェニルエチル］エチレンジアンモニウムの代わりに、
二塩酸ビス［（５）−１−フェニルエチルアミノコ−２
−プロパツールを１０％水酸化ナトリウムで除去して得
られるジアミン３．５５ｇ　（１１，９ｍｍｏｌ）を用
いた以外は製造例１と全く同様に操作することにより、
所望の化合物を２．７３ｇ　（収率３１．！１１％）得
た。

■ｐ　：　１９０°Ｃ（分解）Ｍａｓｓ　：　Ｃ１／ＤＩ　（１−Ｂｕ）　ｍ／ｚ　；
２９Ｂ　［（Ｍ÷１）゛、ベースピークＬ　２１０ＩＲ
：ｖに８ｒ　（ＣＩｌｌ−１）　；２阿講τ ３４４５　（ｕａ、　１８９５　（Ｃ：０）、　ｘ６２
ｓ　（ＣＯＯ−）’Ｈ−ＮＭＲ：　ＤＭＳＯ−ｄ６（１
）ｌ）ｆｆｌ）；１．３３　　　　　（３■、　ｄ、　
Ｊ＝６．８４Ｈｚ、　Ｍｅ）１．３Ｂ　　　　　　　　
　（３Ｌ　　ｄ、　　Ｊ＝６．８４Ｈｚ、　　Ｍｅ）２
．２４−２．７２　（２ＨＸ　２．　ｍ、　ＣＨ２）２
、！１４　　　　　　　（ＩＨｘ　　２．ｄｄ、Ｊ：８
．３５，１７．１Ｈｚ。

−ＣＢ−Ｎ）３、Ｏ８（１■ｘ　　２．ｄｄ、Ｊ＝５．３７，１７．
１Ｈｚ。

−０Ｈ−Ｎ）３．９９　　　　　　　［１）１　　ｘ　　２．　　Ｑ
、　　Ｊ＝［ｉ、８４１（ｚ。

−ＣＢ（Ｍｅ）−コ３．８７　−　４．０８　　ＥＩＨ，ｍ、　　−ＣＦｊ
（ＯＨ）−コ４．９８　　　　　　（ＩＨｘ　　２．ｄ
ｄ、Ｊ＝５．３７．Ｉｌｉ、３５１１ｚ。

０−ＣＨ−）７．０９　−　１．４Ｂ　　（１１１ｉＬ　　ｍ、ａｒ
ｏｍａｔｌｃ　　Ｈ）元素分析（ＣｓｓＨｔｌｌＦ２Ｎ
２０ｓ　）’計算；　Ｃ＝６５．１７．　Ｉ’ｌ：５．
６１．　Ｎ＝３．９０実測；　Ｃ：６５．３３．　Ｂ：
５．７３．　Ｎ＝３．８８［α３２６　　：　　＋２［
ｉ、８°　（ｃ＝０．５０．　　ＭｅＯｌｌｌ）醒（Ｓ）−Ｅｉ−フルオロ−４−オキソクロマン−２−カ
ルボン酸（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−フェニルエチルア
ンモニウム２．ＱＯｇ　（４，７５ｍｍｏｌ）を熱水２
０ｍ１に溶解し、濃塩酸１．０ｍｌを加えた後５°Ｃに
冷却して、生成した結晶を濾取し、冷水で洗浄、減圧下
に乾燥することにより、所望の光学活性カルボン酸を０
．８２９ｇ　（収率８３．１″Ａ）得た。

ｍｐ　：　１７６°Ｃ（分解）Ｍａｓｓ　：　Ｅｌ／ＤＩ　（ｍ／ｚ）　；２１０　（
Ｍ”）、　１６５　（ベースピーク）ＩＲ：　ｖに９ｒ
　（。。−１）；ｔす１ｘ２２００−３４００　（ＯＲ）、　１７３８　（ＣＯＯ
Ｈ）。

１６６６（Ｃ：Ｏ）、　　ＩＥｉ２７．　１６１７．　
１４８９　．１４４４　　（ｃ：ｃ。

芳香環） ’Ｈ−ＮＭＲ：　ＤＩＩＳＯ−ｄａ　（ｐｐＨｌ）　；
２．９８　　　　　（ＩＬ　ｄｄ、　Ｊ＝１７．１．７
．８Ｈｚ。

ｃ、−■）３．１２　　　　　（Ｉｎ、　ｄｄ、　Ｊ：１７．１．
５．４１］ｚ。

Ｃ３−Ｈ）５．３２　　　　　（１）１．　ｄｄ、　Ｊ＝７．３．
５．４Ｈｚ、　Ｃａ−１１）７．１７　　　　　（ＩＯ
，ｄｄ、　Ｊ＝８．８．４．４Ｈｚ、　Ｃ＠−Ｈ）７．
４２　　　　　（ＩＬ　ｄｄ、　Ｊ：８．８．３．４Ｈ
ｚ、　Ｃａ−Ｅｌ）７．４７　　　　　（ＩＨ，ｄｔ、
Ｊ”８．８．３．４［１ｚ、　Ｃ，−Ｈ）１３．３４　
　　　　　　（ＩＨ，ｂｒｓ、ＯＲ）元素分析（Ｃ＋ａ
Ｈ７ＦＯｎ）　：計算；　Ｃ：５７．＋５．　ｎ＝３．３ｅ実測；　Ｃ：
５７．３５．　ｌｌ：３．３４［αｌ’、’　　：　　
＋６１．４°　（ｃ＝１．００．　　ＭｅＯ）ｔ）製造
例４における　（５）−６−フルオロ−４−オキソクロ
マン−２−カルボン！　（１？）−Ｎ−ベンジル−１−
フェニルエチルアンモニムの代わりに、ビス（Ｓ）−６
−フルオロ−４−オキソクロマン−２−カルボン酸Ｎ、
Ｎ’−ビス［（Ｒ）−１−フェニルエチルコエチレンジ
アンモニウム２、ＯＯｇ　（５，８１ｍｍｏｌ）を用い
た以外は製造例４と全く同様に操作することにより、所
望の化合物を１．０４ｇ　（収率８５．２％）得た。

ｍｐ　：　１７６°Ｃ（分解） ■１ｄ引」製造例４における　（Ｓ）−６−フルオロ−４−オキソ
クロマン−２−カルボン酸（＋’り−Ｎ−ベンジルー１
−フェニルエチルアンモニウムの代わりに、ビス＜５）
−６−フルオロ−４−オキソクロマン−２−カルボン酸
２−ヒドロキシ−Ｎ、Ｎ’−ビス［（５）−１−フェニ
ルエチルコプロピレンジアンモニウム２．００ｇ　（５
，５７ｍｍｏｌ）を用いた以外は製造例４と全く同様に
操作することにより、所望の化合物を０．９９ｇ　（収
率８４．６％）得た。

ｍｐ　：　１７５−１７６°Ｃ（分解）（発明の効果）本発明方法によれば、ラセミ体の４−オキソクロマン−
２−カルボン酸誘導体と光学活性２級アミン又は光学活
性ジアミンとの塩を合成し、溶媒を用いて分別再結晶さ
せ、カルボン酸を単離することにより所望の、光学活性
を有する４−オキソクロマン−２−カルボン酸誘導体が
得られる。

従って、工程数が少なく、原料コストや試薬コストも比
較的低廉であり、収率が比較的良好であるために、本発
明は光学活性を有する４−オキソクロマン−２−カルボ
ン酸誘導体の工業的に好適な製法を提供するものである
。

尚、本発明方法により得られる化合物は、難治性疾患と
されている糖尿病合併症の予防乃至治療用薬物として存
望視されている６−フルオロ−２″。

５′−ジオキソスピロ［クロマン−４，４’−イミダゾ
リジンヨー２−カルボキサミド及びその誘導体合成用の
原料として用いることができる。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中Ｘ及びＹはそれぞれ水素、ハロゲン又はアルキル
基を意味し、Ｒ＾１はフェニル基、置換フェニル基又は
ナフチル基を意味し、Ｒ＾２は水素、アルキル基又はフ
ェニル基を意味し、Ｒ＾３はアルキル基、フェニル基又
はアラルキル基を意味し、但しＲ＾１及びＲ＾２が同時
に同じ基を意味することはない）にて示される、光学活性を有する化合物を分別再結晶さ
せ、カルボン酸を単離することを特徴とする、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中Ｘ及びＹは前記の意味を有する）にて示され、光学活性を有する４−オキソクロマン−２
−カルボン酸誘導体の製法。
（２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （III）（式中Ｘ及びＹはそれぞれ水素、ハロゲン又はアルキル
基を意味し、Ｒ＾１はフェニル基、置換フェニル基又は
ナフチル基を意味し、Ｒ＾２は水素、アルキル基又はフ
ェニル基を意味し、但しＲ＾１及びＲ＾２が同時に同じ
基を意味することはなく、ｎは１／２又は１を意味する
）にて示される、光学活性を有する化合物を分別再結晶さ
せ、カルボン酸を単離することを特徴とする、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中Ｘ及びＹは前記の意味を有する）にて示され、光学活性を有する４−オキソクロマン−２
−カルボン酸誘導体の製法。
（３）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （IV）（式中Ｘ及びＹはそれぞれ水素、ハロゲン又はアルキル
基を意味し、Ｒ＾１はフェニル基、置換フェニル基又は
ナフチル基を意味し、Ｒ＾２は水素、アルキル基又はフ
ェニル基を意味し、但しＲ＾１及びＲ＾２が同時に同じ
基を意味することはなく、ｎは１／２又は１を意味する
）にて示される、光学活性を有する化合物を分別再結晶さ
せ、カルボン酸を単離することを特徴とする、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中Ｘ及びＹは前記の意味を有する）にて示され、光学活性を有する４−オキソクロマン−２
−カルボン酸誘導体の製法。