JPH04208293A - チオ燐酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、脱水試薬として有用な新規なチオ燐酸誘導体
に関する。

〔従来の技術及び発明が解決しようとする課題〕燐酸の
３個の水酸基を他の置換基で置換した燐酸誘導体は、酸
アミド、ペプチド、ラクタム、エステル等の合成にあけ
る脱水縮合試薬又は脱水閉環試薬として使用されている
。　　、 しかし、かかる燐酸誘導体は、安定性が低く、溶液中に
おいて非常に短時間で分解するため、クロマトグラフィ
ーによる精製が困難であり、また長期保存にも適さない
ものであった。また燐酸誘導体には液体状の物が多く存
在し、粉末状の物に比べて取り扱い上不便な場合もあっ
た。更に、有機溶媒に対する溶解性が低く〔例えばメチ
レンジクロリド、テトラヒドロフラン（ＴＩＩＦ）等に
はほとんど溶けない。〕、使用条件が限定されることが
あった。またその脱水活性も必ずしも満足できるもので
はなかった。

一方、上記燐酸誘導体に対応するチオ燐酸誘導体のいく
つかについての報告もあるが、それらは安定である反面
、脱水反応性が極めて乏しく、脱水試薬として供された
例はほとんどない。

〔課題を解決するための手段〕　　− かかる実状において本発明者らは種々のチオ燐酸誘導体
を合成し、その脱水試薬としての可能性を探索した結果
、下記の特定のチオ燐酸誘導体が、前記従来の燐酸誘導
体における欠点を克服した優れた脱水試薬として使用さ
れ得るものであることを見出し、本発明を完成した。

すなわち本発明は、次の一般式（Ｉ） ＩＩ Ｒ′ 〔式中、Ｒは４．５位が低級アルキル基で置換されてい
てもよい２−才キサシロン−３−イル基、又は２−ベン
ゾオキサシロン−３−イル基を示し、Ｒ′はハロゲン原
子、低級アルキル基、低級アルコキシル基、アリール基
、アリールオキシ基、４゜５位が低級アルキル基で置換
されていてもよい２−オキサシロン−３−イル基、又は
２−ベンゾオキサシロン−３−イル基を示す。〕 で表わされるチオ燐酸誘導体を提供するものである。

一般式（Ｉ）において、Ｒ又はＲ′の２−オキサシロン
−３−イル基の置換基である低級アルキル基としてはメ
チル基、エチル基等が挙げられ、Ｒ′のハロゲン原子と
してはフッ素、塩素、臭素等が、低級アルキル基として
はメチル基、エチル基等が、低級アルコキシル基として
はメトキシル基、エトキシル基等が、アリール基として
はフェニル基等が、アリールオキシ基としてはフェノキ
ジル基等が挙げられる。

本発明のチオ燐酸誘導体（Ｉ）は、例えば次の反応式に
従って製造することができる。

（ＩＩ）　　　　　　　　　　　　（１）〔式中、Ｒ及
びＲ′は前記と同じ意味を示し、Ｘはハロゲン原子を示
す。〕 すなわち、化合物（ｎ）に有機溶媒中有機塩基の存在下
、一般式（ＩＩＩ）で表わされる置換基を有していても
よい２−オキサシロン又は２−ベンゾオキサシロンを反
応させることにより本発明のチオ燐酸誘導体（Ｉ）が得
られる。

本反応は、例えば化合物（Ｉ）を有機溶媒中に溶解又は
懸濁し、これに化合物（ｎ）を加えた後、氷水冷下−１
０〜５℃を保ちながら有機塩基の有機溶媒溶液を漬下し
、室温ないし還流下、３０分〜２時間攪拌することによ
り行われる。ここで、有機溶媒としては例えばテトラヒ
ドロフラン、ヘキサン、メチレンジクロリド、酢酸エチ
ル、アセトニトリル、ベンゼン、クロロホルム、ジオキ
サン等が挙げられるが、化合物（ＩＩＩ”）の溶解又は
懸濁に用いられる溶媒と有機塩基の溶解に用いられる溶
媒は同一とするのが好ましい。また、有機塩基としては
例えばトリエチルアミン等の三級アミン、ピリジン等が
挙げられるが、トリエチルアミンのような比較的低沸点
の三級アミンを用いるのが後処理上有利である。反応終
了後、溶媒を留去し、−４＝ クロマトグラフィー等の通常の方法で精製すれば、純粋
な本興明チオ燐酸誘導体（Ｉ）が、多くの場合結晶又は
粉末として得られる。

かくして得られた本発明のチオ燐酸誘導体（１）は、酸
アミド、ペプチド、ラクタム、エステル、チオエステル
等の合成における脱水縮合試薬又は脱水閉環試薬として
有用である。

〔実施例〕

以下、実施例を挙げて更に詳細に説明するが、本発明は
これらに限定されるものではない。

実施例１ ２−才キサシロン５．９６ｇ　（７０ｍｍｏＡ　）をＴ
ＨＩ”６０ｒｄに懸濁させ、これにチオホスホリルクロ
リド２．０ｍ１２　（２０ｍｍ’ｏ　ｒ！　）を加え、
トリエチルアミン８．１０ｇ（８釦ｍｏβ）のＴＩ（Ｆ
　２０−溶液を滴下した。３０分間還流後、溶媒を減圧
留去し、シリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン
→塩化メチレン：酢酸エチル−３＝２）で精製し、標記
化合物を収率９０％で無色結晶として得た。

ｍ、ｐ、　　１５４〜１５６℃ 元素分析値（％）： Ｃ３Ｈ８Ｎ３０６ＰＳとして 計算値　Ｃ：　３４．２７　　Ｈ：　１．９２　　Ｎ　
＋　１３．３３実験値　Ｃ：３４．３３　　Ｈ：１．８
９Ｎ：１３．１４Ｍ５（８１）　：　３１４．９７２４
（Ｍａ’ｔｌ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ／ＣＤＣｊ７　、）
δ：　６．９０　（ｓ、　３ｆｌ）　、　６．８５　（
ｓ。

実施例２ ２−オキサシロンに代えて２−ペンゾオキザゾロンを用
いる以外は実施例１と同様にして標記化合物を収率８０
％で無色結晶として得た。

ｍ、ｐ、　　２３１〜２３３℃ 元素分析値（％）： Ｃ２＋ＬＪ３０６ＰＳとして 計算値　Ｃ：５４．１９　　Ｈ：２．６０　　Ｎ：９．
０３実験値　Ｃ：　５３．９５　　Ｈ：　２．５５　　
Ｎ　：　８．８０Ｍ５（口１）：　　４６５，０１７３
（Ｍ”）’Ｈ−ＮＭＲ（６０Ｍ）ｌｚ／ＣＤＣｊ？　３
）δ　：　７．　ＯＬ？、　３８（ｍ、　９ｔｌ）。

７．８０−８．．１０（ｍ、３）１） 実施例３ ２−オキサシロン３．８４ｇ　（４５ｍｍｏＪ２）をＴ
ＩＩＦ　３Ｂ艷に懸濁させ、これにチオホスホリルクロ
リド２．１−（２０ｍｍｏｊ！　）を加え、水冷下トリ
エチルアミン５、３３ｇ　（５３ｍｍｏｊ２　）のＴＩ
ＩＦ　１２ｄ溶液を滴下した。２時間攪拌後、白色沈澱
をろ過し、ろ液を濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィ
ー（塩化メチレン）で精製し、無色結晶を得た。これを
再結晶（溶媒：ヘキサンー塩化メチレン）することによ
り、標記化合物を収率８０％で無色結晶として得た。

ｍ、ｐ、　　１４９〜１５０℃ 元素分析値（％）： Ｃｓ１ｌＪ２０ａＰＳＣＩ！として 計算値　Ｃ：　２７．０３　　Ｈ：　１．５１　　Ｎ　
：　１０．５１実験値　Ｃ’：　２７．３１　　Ｈ：　
１．４５　　Ｎ　：　１０．２３ＭＳ（８１）：　２６
５．９３２５（Ｍ”）’ｌ（−ＮＭＲ（６０Ｍｔｌｚ／
ＣＤＣβ、）δ　：　６．８６　（ｔ、　２Ｈ，Ｊ＝３
ｆｌｚ）　。

７、０８　（ｄｄ、　２Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ、　３Ｈｚ）実
施例４ 成： ２−オキサシロンに代えて２−ペンゾオキザゾロンを用
いる以外は実施例３と同様にして標記化合物を収率５２
％で無色結晶として得た。

ｍ、ｐ、　　１６３〜１６４℃ 元素分析値（％）： ＣＩ４■８Ｎ２０．ＰＳｉとして 計算値　Ｃ：　４５，８５　　Ｈ：　２．２０　　Ｎ　
：　７．６４実験値　Ｃ：　４５．９０　　Ｈ：　２．
１８　　Ｎ　：　７．４０’ｆｌ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ
／ＣＤＣｊ！　、）δ：　７．２Ｂ（ｍ、６ｔｌ）、　
７．９（ｍ。

２）Ｉ） 実施例５ ２−オキサシロン２．９８ｇ　（３５ｍｍｏｊ２　）を
ＴＨＦ　５０ｄに懸濁させ、これにジクロロチオ燐酸エ
チル２．１−（１６ｍｍｏ　１　）を加えた。水冷下ト
リエチルアミン３、５５ｇ　（３５ｍｍｏＡ　）のＴＨ
Ｆ　１５ｒｄ溶液を滴下し、４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミ
ノピリジン（０，１当量）を加えて室温で１時間攪拌し
た。３０分間還流後、溶媒を減圧下留去し、シリカゲル
クロマトグラフィー（塩化メチレン→塩化メチレン：酢
酸エチル＝８：２）で精製して、標記化合物の無色結晶
を５０％の収率で得た。

ｍ、ｐ、　　７２．５〜７３℃ ＭＳ（ＢＩ）　：　２７５．９９５７（Ｍａ’Ｈ’ＮＭ
Ｒ（６０Ｍｔｌｚ／ＣＤＣｊ！　３）δ：　１．４Ｂ　
（ｔ、　３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）　。

４、４０　（ｑ、　２Ｈ，Ｊ＝６．６ｔｌｚ）　、　６
．７０−７．０３　（ｍ、　２ｆｔ）実施例６ 酸アミド′の合成： 安息香酸１２２ｍｇ　（１，０ｍｍｏ　ｊ２　）及び本
発明化合物（１）３７９ｍｇ　（１，２ｍｍｏ　ｆ！　
）をメチレンジクロリド７．５ｄ１ｍ溶解し、これにベ
ンジルアミン１０９ｍｇ　（１，Ｏｎ＋＋ｎｏ　ｊ２　
）及びトリエチルアミン１２２ｍｇＵ’、　２ｍｍｏ　
Ｉｌ　）をメチレンジクロリド７．５−に溶かしたもの
を加え、室温で１．５時間攪拌後、酢酸エチル１００ｍ
１！、を加えて、１０％クエン酸水溶液（２０ｍｌｉ！
　ｘ　３　）及び飽和食塩水（２０−ｘ３）で洗浄した
。芒硝で乾燥後濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（メチレンジクロリド）で精製し、Ｎ−ベンジル
ベンズアミドを無色結晶として得た（１８９ｍｇ、　８
９％）。

また、脱水試薬として本発明化合物（１）に代えて本発
明化合物（２）又は（３）を用いる以外は上記と同様に
下記反応式に従って反応を行った。更に、ベンジルアミ
ンに代えてｔ−ブチルアミンを用い、上記と同様に下記
反応式に従って反応を行った。これらの反応による目的
化合物の収率を第１表に示す。

第１表 実施例７ ペプチド化反応： Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−プロリン２１６ｍｇ　（１，０ｍｍｏ
　ｊ２　）　、グリシ’Ｊエチルエステル塩酸塩１４０
ｍｇ　（１，０ｍｍｏ　Ｉｔ　）及び本発明化合物（１
）　３７８ｍｇ　（１，２ｍｍｏ　ｊ！　）をアセトニ
トリル８ｄに溶かし、これにトリエチルアミン２４４ｍ
ｇ（２，４ｍｍｏβ）をアセトニトリル７ｍｌに溶かし
て加え、室温で１時間攪拌した。実施例６と同様に処理
し、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｐｒｏ−Ｇ　Ｉｌ　ｙ−ＯＢｔを無色
結晶として得た（定量的）。

また、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−プロリンを他の保護アミノ酸（
水酸基は保護せず）に変更する以外は上記と同様に下記
反応式に従って反応を行った。これらの反応による目的
化合物の収率を第２表に示す。

Ｒ１−ＮＩＣ）ＩｃＯＯＨ＋　　）Ｉ２ＮＣＨ２ＣＯＯ
Ｉｌ！ｔ第２表 実施例８ β−ラクタム化反応： Ｄ、　Ｌ−３−Ｎ−ベンジルアミノ−３−メチルプロピ
オン酸１９４Ｂ　（１，０ｍｍｏ　ｊり及び本発明化合
物（１）３４８ｍｇ（１，１ｍｍｏ　Ａ　）をアセトニ
トリル（７０ｍｌ！、）に懸濁させ、これにトリエチル
アミン６０９ｍｇ　（６ｍｍｏ　ｊ！　）をアセトニ）
ＩＪル３０−に溶かして加え、４時間還流した。溶媒を
減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩
化メチレン→塩化メチレン：酢酸エチル−９５：５）で
精製してＮ−ベンジル−３−メチル−２−アゼチジノン
を無色油状物として得た（１６８■、９６％）。

また、本発明化合物（１）に代えて本発明化合物（３）
を用いる以外は上記と同様に下記反応式に従って反応を
行った結果、収率９６％でＮ−ベンジル−３−メチル−
２−アゼチジノンを得た。

実施例９ エステル化反応 本発明化合物（３）　５３４ｍｇ　（２ｍｍｏβ）、安
息香酸２４５ｍｇ　（１，０ｅｑ）　、）リエチルアミ
ン４０５ｍｇ（２ｅｑ）及びｎ−ブタノール２２２ｍｇ
　（１，５ｅｑ）をメチレンジクロリド２０ｄに溶かし
、これに４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン２４５ｍ
ｇ　（１，０ｅｑ）−を加え、室温で３時間攪拌した。

溶媒を減圧留去してシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン：塩化メチレン−１＝１）で精製して安息
香酸ブチル３３９ｍｇ　（８９％）を無色油状物として
得た。

また、本発明化合物（３）に代えて本発明化合物（４）
を用いる以外は上記と同様に下記反応式に従って反応を
行った結果、収率８６％で安息香酸ブチルを得た。

実施例１０ チオエステル化反応： 本発明化合物（３）　３７９＋＋＋ｇ　（１，２ｍｍｏ
　１！　）及び安息香［１２１２３ｍｇ　（１，０＋ｎ
＋ｎｏ　ｆｌ　）をアセトニトリル８ｍｉ！に溶かし、
室温で２−ブタンチオール０．１３艷（１，２ｍｍｏ　
Ｉｔ　）を加えた。これにトリエチルアミン２４６ｍｇ
　（２，４ｍｍｏβ）をアセトニトリル７−に溶かして
加えた後、室温で２３時間攪拌し、溶媒を減圧下留去し
た。

シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：塩化
メチレン−３：１）で精製して安息香酸チオ−５ｅｃ−
ブチル１７８ｍｇ　（９２％）を無色油状物として得た
。

＠ト［１’０３−ｓａｃ−Ｂｕ 〔発明の効果〕 以上のように、本発明の新規なチオ燐酸誘導体（１）は
、従来脱水試薬として用いられている燐酸誘導体に比べ
、緩和な条件下、高い脱水活性を示し、また安定である
ため、カラムクロマトグラフィー等により高純度に精製
することができ、室温下での長期保存も可能である。更
に、いずれも結晶又は粉末であり、かつ有機溶媒に対す
る溶解性も高いため、使用上極めて有利である。

従って、本発明チオ燐酸誘導体（Ｉ）は、酸アミド、ペ
プチド、ラクタム、エステル、チオエステル等の合成に
おける脱水縮合試薬又は脱水閉環試薬として極めて有利
である。

以　　上 出願人　　第一化学薬品株式会社

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）次の一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒは４、５位が低級アルキル基で置換されてい
   てもよい２−オキサゾロン−３−イル基、又は２−ベン
   ゾオキサゾロン−３−イル基を示し、Ｒ′はハロゲン原
   子、低級アルキル基、低級アルコキシル基、アリール基
   、アリールオキシ基、４、５位が低級アルキル基で置換
   されていてもよい２−オキサゾロン−３−イル基、又は
   ２−ベンゾオキサゾロン−３−イル基を示す。〕 で表わされるチオ燐酸誘導体。