JPH04210676A - 抗腫瘍性物質ｂｅ−１８５９１ - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

［０００１１

【産業上の利用分野】本発明は医薬の分野で有用であり
、さらに詳細には腫瘍細胞の増殖を阻害し、制癌効果を
発揮する新規化合物、その製法及びその用途並びに新規
微生物ストレプトミセス・エスピー（Ｓｔｒｅｐｔ。 ｍｙｃｅｓ　　ｓｐ．）に関する＠ ［０　０　０　２］

【従来の技術】癌化学療法の分野においては、すでに多
数の化合物が医薬として実用化されている。しかしなが
ら、さまざまな種類の腫瘍に対してその効果は必ずしも
充分ではなく、またこれらの薬剤に対する腫瘍細胞の耐
性の問題も臨床上の使用法を複雑にしている［第４７回
日重席学会総会記事、１２頁〜１５頁（１　９　８　８
年）参照］。このような状況下、癌治療の分野において
は常に新規制癌物質の開発が求められている。 ［０００３］

【発明が解決しようとする課題】既存の制癌物質が充分
に効果を発揮できない種類の癌に対しても優れた制癌活
性を有する化合物を見出すことが本発明が解決しようと
する課題である。 ［０　０　０　４］

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決すべく、抗腫瘍活性を有する物質について微生物
代謝産物を広くスクリーニングした結果、後記一般式で
表される化合物が優れた抗腫瘍作用を示すことを見出し
て本発明を完成した。即ち、本発明は ［０００５］

【化１】 で表される抗腫瘍性物質ＢＥ−　１　８　５　９　１又
はその薬学的に許容しうる塩、その製造法及びその用途
、並びに、本発明はＢＥ−１８５９１を産生ずる能力を
有するストレプトミセス（Ｓ　ｔ　ｒｅｐｔｏｍｙｃｅ
ｓ）属に属する微生物に関するものである。 ［０　０　０　６１以下に、本発明化合物の理化学的性
状を示す。 ＢＥ−１８５９１の理化学的性状 性状：緑黄色アモルファス状固体若しくは結晶分子式：
　Ｃ２２　Ｎ３５　Ｎ３０ 元素分析値：理論値　炭素　７３．８２％、水素　９．
７９％実測値　炭素　７３．９０％、水素　９．８７％
融点：５０−５３℃ マススペクトル：高分解能ＦＡＢ−ＭＳ；ｍ／ｚ　　３
５８、２８８１　［Ｍ＋Ｈ］” ＵＶスペクトル：＾［ＭｅＯＨ，ｍａｘ，ｎｍ（ε）］
２５７（２６，４００）、２８５（ｓｈ．　　　１１、
４００）、３２５　　（１０，０００）、４０６　　（
１２８、５００） ＩＲスペクトル（ＫＢｒ，ｃｍ”）：　３１９０，２９
９／’；　　　１６７１　　　１！”、ＱＱ　　　ＩＦ
＋３０−　　１４７（１　　１３８６．１１６７．１１
３７，１０４１，１０１１，９６９，８０１，７３８ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏｄ　６　、　　
δｐｐｍ）：　０．８８　　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ）、１．２０−１．　４５　　（１８Ｈ，ｍ）　、　
　１．　７５　　（２Ｈ，ｍ）　。 ３．４７　　（２Ｈ，ｂｒ　ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３
．９３（３Ｈ，ｓ）、５．９６　　（ＬＨ，ｓ）、　　
６．　２８　　（ＬＨ，ｍ）　、　　６．　７４　　（
ＬＨ，ｍ）　、　　７．　０６　　（ＬＨ。 ｍ）、７．３３　　（ＬＨ，ｂｒｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）
。 ９．５０　　（ＬＨ，ｂｒｓ）、１０．７６　　（ＬＨ
，ｂｒＳ） Ｈ−ＮＭＲスペクトル（塩酸塩、ＣＤＣ１，、δｐｐｍ
）：　０．８８　　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１
゜１９−１．　４５　　（１８Ｈ，ｍ）、　　１．　７
５　　（２Ｈ。 ｍ）　、　　３．　４７　　（２Ｈ，ｄｔ、　　Ｊ＝６
．　３Ｈｚ、　　６．　７Ｈｚ）　、　　３．　９２　
（３Ｈ，ｓ）　、　　５．　９４　（ＬＨ，ｄ。 Ｊ＝１．６Ｈｚ）、６．２７　（ＬＨ，ｄｄｄ、Ｊ＝２
゜０Ｈｚ、２．６Ｈｚ、３．６Ｈｚ）、６．７３　（Ｌ
Ｈ。 ｄｄｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、２．６Ｈｚ、３．６Ｈｚ）。 ７．０５　　（ＬＨ，ｄｔ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ）、９．
４８（ＬＨ，ｂｒｓ）、１０．６２　　（ＬＨ，ｂｒｓ
）、１３．６６　（ＬＨ，ｂｒｓ） Ｃ−ＮＭＲスペクトル（塩酸塩、ＣＤＣｌ３．　　δｐ
ｐｍ）　　：１４．　１　　（ｑ）、　　２２．　６　
　（ｔ）、　　２６．　５（ｔ）、　　２９．　１　　
（ｔ）、　　２９．　３　　（ｔ）、　　２９．　４（
ｔ）、　　２９．　５　　（ｔ）、　　２９．　６　　
（ｔ）、　　２９．　６（ｔ）、　　３０．　２　　（
ｔ）、　　３１．　８　　（ｔ）、　　５０．　９（ｔ
）　、　　５８．　３　（ｑ）　、　　９０゜９　（ｄ
）、　　１１０．　５（ｄ）、　　１１０．　６　　（
ｓ）、　　１１２．　９　　（ｄ）、　　１２２、　５
　（ｓ）、　　１２３．　９　（ｄ）、　　１４０．　
０　（ｄ）。 １４２．０　（ｓ）、１６３．４　（ｓ）溶解性：メタ
ノール、クロロホルム、ジメチルスルホキシド等の有機
溶媒に溶は易く、水に溶けにくい。 酸性、中性、塩基性物質の区別：塩基性物質Ｒｆ値：０
−７（メルク社製、キーザルゲル６０使用。 展開溶媒：クロロホルム／メタノール（２０：１））呈
色反応：過マンガン酸カリウム反応　陽性、硫酸反応陽
性 ＢＥ−１８５９１の薬理作用 （１）抗腫瘍性物質ＢＥ−１８５９１の抗腫瘍活性（ｉ
ｎ　　ｖｉｔｒｏ）抗腫瘍性物質ＢＥ−１８５９１のマ
ウス実験腫瘍細胞に対する増殖阻止作用を決定するため
、ｉｎ　　ＶｉｔｒＯで試験を行った。Ｐ３８８腫瘍細
胞に対するｉｎ　　ｖｉｔｒｏの抗腫瘍作用試験は、抗
腫瘍性物質ＢＥ−１８５９１をまずジメチルスルホキシ
ドに溶解したのち、２０％のジメチルスルホキシドを含
む細胞培養用培地（２０％ＤＭＳ〇−ＲＰＭＩ−１６４
０培地）で逐次希釈し、２．５Ｘ１０４個の腫瘍細胞を
含む細胞培養用培地（仔牛血清１０％含有ＲＰＭＩ−１
６４０培地）２００に対し２を加えた。３７℃で７２時
間、５％ＣＯ２下で培養したのち、コールタ−カウンタ
ーにて生存する細胞数をカウントし、対照群と比較した
。その結果、ＢＥ−１８５９１はＰ３８８腫瘍細胞に対
し、強い増殖阻止作用を示し、腫瘍細胞の増殖を５０％
阻止する濃度（ＩＣ）はＰ３８８細胞に対して０．２８
５μｇ／ｍｌであった。 ［０００７１ＢＥ−１８５９１のヒト癌細胞に対する増
殖阻止作用を決定するため、１ｎｖｉｔｒｏで試験を行
った。細胞は、ヒト胃癌細胞ＭＫＮ４５を使用した。細
胞培養用培地は、牛胎児血清１０％含有ＲＰＭＩ−１６
４０培地を用いた。ＢＥ−１８５９１をまずジメチルス
ルホキシドに溶解し、次にＰＢＳ　（Ｐｈｏｓｐｈａｔ
ｅ−Ｂｕｆｆｅｒｅｄ　　５ａｌｉｎｅ）で逐次希釈し
て検液とした。癌細胞増殖阻害の検定は、３×１０個の
癌細胞を含む細胞培養用培地１００を９６穴のマイクロ
プレートに分注し、３７℃で２４時間、５％ＣＯ下で培
養したのち、上記の検液１１を加え、３７℃で更に７２
時間、５％Ｃ０２下で培養したのち、細胞を５０％トリ
クロロ酢酸で固定し、０．４％スルホローダミンＢで染
色した。染色された細胞から１０ｍＭ　トリス液を用い
て色素を抽出し、５４０μｍにおける吸光度を測定して
対照群と比較した。その結果、ＢＥ−１８５９１はＭＫ
Ｎ４５癌細胞の増殖を強く阻止し、そのＩ　Ｃ５０は０
，５２μｇ／ｍｌであった。上述したように、ＢＥ−１
８５９１は、マウス及びヒトの癌細胞に対し、顕著な増
殖阻止作用を示す。従って、本発明はヒトをはじめとす
る哺乳動物の腫瘍の治療剤として有用である。 ［０００８］　ＢＥ−１８５９１類の製造法について説
明する。 本発明者らはＢＥ−１８５９１を、静岡県浜松市芳用中
の植物より分離採取されたストレプトミセス属に属する
放線菌の培養物より単離した。 ［０００９１以下にこの生産菌の菌学的性状を述べる。 １、形態 Ａ１８５９１株はよく伸長し分岐する基土菌糸と気菌糸
を形成し、輪生岐及び菌糸の分断は認められない。気菌
糸上には胞子の長い連鎖（５０個以上）を作り、その形
態はらせん状である。胞子の表面はとげ状で、形は卵形
であり、大きさは１．ＯＸｏ、５〜０．８ＸＯ，４μｍ
位である。また、胞子のう、鞭毛胞子及び菌核等の特殊
な器官は観察されない。 ２、各種寒天平板培地における培養性状各種寒天平板培
地において２８℃、１４日間培養した結果を第１表に示
す。 ［００１０３

【表１］ 第ｌｌｌ！ 培地 生冑 鎚一系 晶生烏系の色 可堵性色秦 イースト・麦芽寒天培埴 形成良好 −１一り一かった ネ常に島好 なし （［ＳＰ−２） 嘴るい當龜 ｌＥ１１ｋ オートミール寒天培地 形成良好 灰色がか１た 非常に良好 （ベア−３） うす紫色 茶色 なし スターチ●雪櫓塩寒天稠 形成良好 鼻常に良好 明番い茶色 ｗ−４》 ＷＡ４い紫色 なし グリャリン・アスパラギン 形威一少 桃色がかった 良好 寒天培地（［ＥＰ−５） うす紫色 白色 なし ペプトン優イースト１− 形成せず 輪一−りＫかった 茶色がかった 良好 磐天培瑞（ｒｇ−６＞ 藁色 黒 チロシン寒天培地 形成優少 明るい灰色 良好 なし ■ＥＰ−７） 明るい紫色がかった灰色 かかった茶色 形成せず 灰色がかった 栄養弯天塘鴻 良好 なし 茶色 シュクロース＋１＃Ｍ 形成一少 良好 無色 寒天培堆 明るい紫色がかった灰色 なし グルコースＯアスパラギン 形成優少 良好 嘴易い責白 寒天培地 白色 なし ３，生育温度 養） ９℃：　生育せず １２℃；　生育良好、気菌糸形成僅少 １５℃：　生育及び気菌糸形成良好 ２１℃：　生育及び気菌系形成良好 ２６℃：　生育及び気菌糸形成非常に良好３２℃：　生
育及び気菌糸形成非常に良好３７℃：　生育及び気菌糸
形成良好 ４０℃：　生育せず ４、生理学的諸性質 （１）　ゼラチンの液化　　　陰性 （グルコース・ペプトン・ゼラチン培地）（２）　　ス
ターチの加水分解　　　陽性（又々一千・躯場塩襄丁協
坤） （イースト・麦芽寒天培地、 １４日間］ （３）　脱脂粉乳の凝固　　　陰性 （スキムミルク培地） （４）　脱脂粉乳のペプトン化　　　陽性（スキムミル
ク培地） （５）　メラニン様色素の生成　　　陽性（ペプトン・
イースト・鉄寒天培地） （６）　食塩耐性　　　　　食塩含有量７％以下で生育
（イースト・麦芽寒天培地） ５．炭素源の利用能 プリドハム・ゴドリーブ寒天を基礎培地とし、下記各種
糖を添加して２８℃１４日間培養した。その結果を第２
表に示す。 ［００１１］ 【表２】 ｊｆ！Ｚ！！ Ｄ−グルコース ＋ ラフィノース ＋ Ｄ−キシロース ＋ Ｄ−マンニトール Ｌ−アラビノース ＋ ｉ−イノシトール Ｌ−ラムノース ＋ サリシン ＋ Ｄ−フルクトース ± シュクロース Ｄ−ガラクトース ＋ ＋：利用する ±：利用は疑わしい 一：利用しない ６．細胞壁組成 ＬＬ−ジアミノビメリン酸が検出された。 ［０　０　１　２１以上の菌学的諸性質より、Ａ１８５
９１株は放線菌ストレプトミセス属に属すると考えられ
る。したがって、Ａ１８５９１株をストレプトミセス・
エスビー−Ａ１８５９１　　（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅ
ｓ　　ｓｐ．Ａ１８５９１）と称することとした。 ［０　０　１　３］なお、本菌株は通商産業省工業技術
院微生物工業技術研究所に寄託されており、その微工研
受託番号は微工研菌奇第１１４３７号（ＦＥＲＭ　　Ｐ
−１１４３７）である。 ［０　０　１　４１本発明で使用する抗腫瘍性物質ＢＥ
−１８５９１を産土する微生物の変異株は、例えばＸ線
若しくは紫外線等の照射処理、例えばナイトロジエン・
マスタード、アザセリン、亜硝酸、２−アミノプリン若
しくはＮ−メチルーＮ゜−ニトロ一Ｎ−二トロソグアニ
ジン（ＮＴＧ）等の変異誘起剤による処理、ファージ接
触、形質転換、形質導入又は接合等の通常用いられる菌
種変換処理方法によりＢＥ−１８５９１産生菌を変異さ
せた微生物である。 ［００１５］本発明のＢＥ−１８５９１を製造するにあ
たり、ＢＥ−１８５９１の生産菌株Ａ１８５９１株を栄
養源含有培地に接種して好気的に発育させることにより
、ＢＥ−１８５９１を含む培養物が得られる。栄養源と
しては、放線菌の栄養源として公知のものが使用できる
。例えば、炭素源としては、市販されているブドウ糖、
グリセリン、麦芽糖、デンプン、蔗糖、糖蜜又はデキス
トリンなどが単独又は混合物として用いられる。窒素源
としては、市販されている大豆粉、コーングルテンミー
ル、コーンステイープリカー、肉エキス、酵母エキス、
綿実粉、ペプトン、小麦胚芽、魚粉、無機アンモニウム
塩又は硝酸ナトリウムなどが単独又は混合物として用い
られる。無機塩としては、市販されている炭酸カルシウ
ム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸マグネシウム
又は各種りン酸塩などを使用することができる。その他
必要に応じて、鉄、マンガン、モリブデン、銅又は亜鉛
などの重金属塩を微量添加してもよい。また、発泡の著
しい時には、消泡剤として、例えば大豆油又は亜麻仁油
等の植物油、オクタデカノール等の高級アルコール類、
各種シリコン化合物等を適宜添加しても良い。これらの
もの以外でも、該生産菌が利用し、ＢＥ−１８５９１の
生産に役立つもの例えば３−（Ｎ−モルホリノ）プロパ
ンスルホン酸又はホウ酸ナトリウムなどであれば、いず
れも使用することができる。 ［００１６］培養方法としては、一般の微生物代謝産物
の生産方法と同様に行えばよく、固体培養でも液体培養
でもよい。液体培養の場合は、静置培養、撹拌培養、振
盪培養又は通気培養などのいずれを実施してもよいが、
特に振盪培養又は深部通気撹拌培養が好ましい。培養温
度は２０℃〜３７℃が適当であるが、好ましくは２５℃
〜３０℃である。好ましい培地のｐＨは４〜８の範囲で
、培養時間は４８時間〜１４４時間、好ましくは７２時
間〜１２０時間である。 ［００１７］培養物から目的とするＢＥ−１８５’９１
を採取するには、微生物の生産する代謝物の培養物がら
採取するのに通常使用される分離手段が適宜利用される
。 ＢＥ−１８５９１は培養濾液中及び菌体中に存在するの
で、培養濾液又は菌体より通常の分離手段、例えば溶媒
抽出法、イオン交換樹脂法又は吸着若しくは分配クロマ
トグラフィー法及びゲル濾過法等を単独又は組合せて行
うことにより精製できる。また高速液体クロマトグラフ
ィーや薄層クロマトグラフィーなども抽出精製に利用可
能である。 ［００１８］本発明化合物を抗腫瘍剤とじて使用する際
に、本発明の化合物は薬学的に許容しつる塩としても使
用される。薬学的に許容しつる塩の典型例としては、例
えば炭酸、燐酸、塩酸、硫酸等の無機酸との塩、酢酸、
プロピオン酸、フマル酸、クエン酸、パラトルエンスル
ホン酸等の有機酸との塩を挙げることができる。本発明
化合物を抗腫瘍剤として使用する際の投与形態としては
各種の形態を選択でき、例えば錠剤、カプセル剤、舅剤
、顆粒剤若しくは液剤等の経口剤、又は例えば溶液幸し
くは懸濁液等の殺菌した液状の非経口剤が挙げらする。 固体の製剤は、そのまま錠剤、カプセル剤、顆粒Ａ又は
粉末の形態として製造することもできるが、適当を添加
物を使用して製造することもできる。そのような湖加物
としては、例えば乳糖若しくはブドウ糖等の糖類、例え
ばトウモロコシ、小麦若しくは米等の澱粉類、例メばス
テアリン酸等の脂肪酸、例えばメタケイ酸アルミ〕酸マ
グネシウム若しくは無水リン酸カルシウム等の無楢塩、
例えばポリビニルピロリドン若しくはポリアルキレング
リコール等の合成高分子、例えばステアリン酸カルシウ
ム若しくはステアリン酸マグネシウム等の脂肪酸塩、例
えばステアリルアルコール若しくはベンジルアルコール
等のアルコール類、例えばメチルセルロース、カルボキ
シメチルセルロース、エチルセルロース若しく（ｊヒド
ロキシプロピルメチルセルロース等の合成セルロース誘
導体、その他、水、ゼラチン、タルク、植物油、アラビ
アゴム等通常用いられる添加物が挙げられる。こわらの
錠剤、カプセル剤、顆粒剤及び粉末等の固形製剤は一般
的には０．　１〜１００重量％、好ましくは５〜１００
重量％の有効成分を含む。 ［００１９］液状製剤は、水、アルコール類又は例えは
大豆油、ピーナツ油若しくはゴマ油等の植物由来の油等
液状製剤において通常用いられる適当な添加物を使用し
、懸濁液、シロップ剤若しくは注射剤等の形態として製
造される。 ［００２０１特に、非経口的に筋肉内注射、静脈内注射
又は皮下注射で投与する場合の適当な溶剤としては、例
えば注射用蒸留水、塩酸リドカイン水溶液（筋肉内注射
用）、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、エタノール、静脈
内注射用液体（例えばクエン酸及びクエン酸ナトリウム
等の水溶液）若しくは電解質溶液（点滴静注及び静脈内
注射用）等、又はこれらの混合溶液が挙げられる。又、
これらの注射剤は予め溶解したものの他、粉末のまま或
いは適当な添加物を加えたものを用時溶解する形態もと
り得る。これらの注射液は、通常０．　１〜１０重量％
、好ましくは１〜５重量％の有効成分を含む。又、経口
投与の懸濁剤又はシロップ剤等の液剤は、０．５〜１０
重量％の有効成分を含む。本発明の化合物の実際に好ま
し。 い投与量は、使用される化合物の種類、配合された組成
物の種類、適用頻度及び治療すべき特定部位、宿主及び
腫瘍によって変化することに注意すべきである。例えば
、−日当りの成人−人当りの投与量は、経口投与の場合
、１０ないし５００ｍｇであり、非経口投与、好ましく
は静脈内注射の場合、１日当り１０ないし１００ｍｇで
ある。なお、投与回数は投与方法及び症状により異なる
が、１回ないし５回である。 ［００２１１

【実施例］以下に実施例を挙げて本発明をより具体的に
説明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるも
のではない。 実施例１ 斜面寒天培地に培養したＡｌ８５９１株をグルコース０
．１％、デキストリン２．０％、コーングルテンミール
１．　０％、魚粉０．　５％、酵母エキス０．　１％、
塩化ナトリウム０．　１％、硫酸マグネシウム０．０５
％、塩化カルシウム０．０５％、硫酸第一鉄０．０００
２％、塩化第二銅０．００００４％、塩化マンガンｏ、
　　ｏｏ。 ０４％、塩化コバルト０．００００４％、硫酸亜鉛０゜
ｏｏｏｏｓ％、ホウ酸ナトリウムｏ、ｏｏｏｏｓ％、モ
」ブデン酸アンモニウム０．０００２４％、及び３（Ｎ
−モルホリノ）プロパンスルホン酸０．　５％からなる
培地（ｐＨ６，７）１００ｍｌを含む５００ｍ１容の培
養用三角フラスコ４本に接種し、２８℃で７２時間、回
転振盪機（毎分１８０回転）上で培養した。この培養液
２ｍｌずつを上記培地１００ｍ１を含む５００ｍ１容の
三角フラスコ１００本に接種し、２８℃で９６時間、回
転振盪機（毎分１８０回転）上で培養した。 ［００２２］培養によって得られた培養液（約１ＯＬ）
を濾過し、菌体を得た。菌体にメタノール５　Ｌを加え
室温で３０分間撹拌した後、菌体を濾去し、メタノール
抽出液を得た。メタノール抽出を再度行い、合わせて約
１ＯＬのメタノール抽出液を減圧下に約３００ｍ１に濃
縮した。この濃縮液を酢酸エチル１．２　Ｌを２回に分
けて用いて抽出し、得られた酢酸エチル抽出液約１、Ｉ
　Ｌを減圧濃縮乾固することにより、ＢＥ−１８５９１
を含む粗物質５．９ｇを得た。この粗物質にｎ〜ヘキサ
ン／酢酸エチル（１０：　１）２００ｍｌを加えて抽出
を行い、沈殿物を濾去し、抽出液約１８０ｍ１を得た。 この抽出液をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（
３Ｘ３２ｃｍ、キーザルゲル６０．メルク社）にかけ、
ｎ−ヘキサン／酢酸エチルの混合溶媒（１０：　１）４
００ｍｌ、　（５：　１）３６０ｍｌ、　（２：１）１
５００ｍｌを用いて順次溶出を行い、１分画Ｌｏｇで分
画すると、フラクション１５〜６９番にかけてＢＥ−１
８５９１が溶出された。この分画を減圧濃縮乾固し、Ｂ
Ｅ−１８５９１，１，８ｇを黄色の固体として得た。 ［００２３］ 【発明の効果】本発明に記載するＢＥ−１８５９１はマ
ウス及びヒトの癌細胞に対し強い増殖抑制効果を示すこ
とから医薬の分野で癌の治療剤として有用である。 フロントページの続き （７２）発明者　大食　彬 東京都目黒区下目黒２丁目９番３号　萬有製薬株式会社
探索研究所内 （７２）発明者　須１）寛之 東京都目黒区下目黒２丁目９番３号　萬有製薬株式会社
探索研究所内　　　゛ （７２）発明者　岡西　８則 東京都目黒区下目黒２丁目９番３号　萬有製薬株式会社
探索研究所内

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 【化１】 ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ で表される抗腫瘍性物質ＢＥ−１８５９１又はその薬学
   的に許容しうる塩。
2. 【請求項２】 【化１】 ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ で表される抗腫瘍性物質ＢＥ−１８５９１又はその薬学
   的に許容しうる塩を有効成分とする抗腫瘍剤。
3. 【請求項３】 【化１】 ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ で表される抗腫瘍性物質ＢＥ−１８５９１又はその薬学
   的に許容しうる塩の製造に際し、抗腫瘍性物質ＢＥ−１
   ８５９１を産生する微生物又はその変異株を培養して抗
   腫瘍性物質ＢＥ−１８５９１を蓄積させ、採取すること
   を特徴とする製法。
4. 【請求項４】ストレプトミセス・エスピーＡ１８５９１
   （Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　ｓｐ．Ａ１８５９１）株
   又はその変異株を培養することを特徴とする第３請求項
   記載の製法。
5. 【請求項５】抗腫瘍性物質ＢＥ−１８５９１を産生する
   能力を有するストレプトミセス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃ
   ｅｓ）属に属する微生物又はその変異株。
6. 【請求項６】抗腫瘍性物質ＢＥ−１８５９１を産生する
   能力を有する微生物がストレプトミセス・エスピーＡ１
   ８５９１（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　ｓｐ．Ａ１８５
   ９１）であることを特徴とする第５請求項記載の微生物
   又はその変異株。