JPH04211689A - ［１Ｓ−［１α，２α（Ｚ），３α，４α］］−７−［３−［［［［（１−オキソヘプチル）アミノ］アセチル］アミノ］メチル］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、［１Ｓ−［１α，２α
（Ｚ），３α，４α］］−７−［３−［［［［（１−オ
キソヘプチル）アミノ］アセチル］アミノ］メチル］−
７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］
−５−ヘプテン酸の製法に関する。

【０００２】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】［１
Ｓ−［１α，２α（Ｚ），３α，４α］］−７−［３−
［［［［（１−オキソヘプチル）アミノ］アセチル］ア
ミノ］メチル］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘ
プト−２−イル］−５−ヘプテン酸は有用な心血管剤で
あり、たとえば血栓症の治療に用いることができる。こ
の化合物の合成は、米国特許第４，６６３，３３６号明
細書（１９８７年５月５日発行）に記載されている。こ
の特許に記載されている合成法は、下記式で示される。

【化７】

【０００３】しかしながら、上記方法はヒドラジン（Ｎ
Ｈ２ＮＨ２）の使用を含んでおり、その結果、下記式：

【化８】 で示される化合物などの望ましくない副生成物が生成さ
れる。

【０００４】

【課題を解決するための手段】上記従来法の欠点の克服
は、中間体２をインシチュ生成させ、ついで（ａ）強塩
基および（ｂ）水性酸を用いてフタルイミド残基の２工
程加水分解反応を行うことによって達成することができ
ることがわかった。本発明の方法では、最終生成物の全
体収率が高く、ヒドラジンの使用およびそれに付随する
問題（すなわち、ヒドラジド副生成物の生成）を回避す
ることができる。

【０００５】本発明の方法は、下記式で示すことができ
る。

【化９】

【０００６】化合物１をトリフェニルホスフィン、アゾ
ジカルボン酸エステル（ジエチルアゾジカルボキシレー
ト（ＤＥＡＤ）またはジイソプロピルアゾジカルボキシ
レート（ＤＩＡＤ）など）およびフタルイミドで処理す
ることによりフタルイミド化合物２に直接変換する。た
とえば、温度を約２０〜約２５℃に保ちながら、ジクロ
ロメタン、トルエンまたはテトラヒドロフランなどの有
機溶媒中の上記成分の混合物にＤＩＡＤを滴下する。こ
の反応混合物を室温にてさらに４〜１２時間撹拌する。 ついで、化合物２をフタルアミドジカルボン酸３に加水
分解する。この反応は、化合物２を水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、または水酸化リチウムなどの強塩基で
処理することにより行う。この反応は、テトラヒドロフ
ランなどの有機共溶媒の存在下で行うこともできる。つ
いで、化合物３をテトラヒドロフランなどの有機共溶媒
の存在下、水および水性酸で加水分解する。この反応は
、２５〜７０℃、最適には６０〜６５℃にて行う。鉱酸
（ＨＣｌなど）かまたはシュウ酸やクエン酸などの有機
酸のいずれかを加水分解に用いることができる。生成す
るアミノ酸は共役酸（得られるアミノ酸の正確な性質は
、加水分解に使用した酸に依存する）として得られる。 シュウ酸を使用しＴＨＦが共溶媒である場合は、アミノ
酸のシュウ酸塩４が冷却により反応混合物から直接沈殿
する。化合物４は、１．１−カルボニルジイミダゾール
や第三級アミン塩基（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルア
ミン、トリブチルアミンまたは１，８−ジアザビシクロ
［５．４．０］ウンデス−７−エン）などのカップリン
グ剤の存在下、アルゴン下にて０℃で［（１−オキソヘ
プチル）アミノ］酢酸でアシル化することにより化合物
６に直接変換することができる。

【０００７】別法として、化合物４中のトランス二重結
合汚染レベル（化合物２の調製に用いた上記ウイティッ
ヒ反応から）が高すぎて許容できないときは、シュウ酸
塩４を中和して遊離のアミノ酸５とする。この反応は、
トリエチルアミンなどの塩基を用いて１０〜１２時間撹
拌しながら処理することにより行う。中和はまた、イオ
ン交換樹脂または水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウムまた
は重炭酸カリウムなどの無機塩基を用いて行うこともで
きる。ついで、化合物５を［（１−オキソヘプチル）ア
ミノ］酢酸でアシル化する。この反応は、約０℃で約５
時間行う。

【０００８】中間体３、４および５は新規化合物であり
、本発明を構成する。つぎに、本発明を実施例に基づき
さらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限られるも
のではない。 実施例１ ［１Ｓ−［１α，２α（Ｚ），３α，４α］］−７−［
３−［［［［（１−オキソヘプチル）アミノ］アセチル
］アミノ］メチル］−７−オキサビシクロ［２．２．１
］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸： 実施例１ａ ［１Ｓ−［１α，２α（Ｚ），３α，４α］］−７−［
（３−アミノメチル）−７−オキサビシクロ［２．２．
１］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸シュウ酸（１
：１）塩：

【０００９】撹拌器、アルゴン（窒素）導入
口、温度計および滴下漏斗を備えた乾燥５００ｍｌ容フ
ラスコに、［１Ｓ−［１α，２α（Ｚ），３α，４α］
］−７−［（３−ヒドロキシメチル）−７−オキサビシ
クロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン
酸メチルエステル（２０．００７ｇ、７４．６５ミリモ
ル）、トリフェニルホスフィン（２２．５１８ｇ、８５
．８５ミリモル）およびジクロロメタン（新鮮なびんか
らのもの、２７０ｍｌ）を入れた。数分間撹拌して透明
な溶液を得た後、細かく砕いたフタルイミド（１２．０
８２ｇ、８２．１２ミリモル）を加えた。 水浴で内部温度を２０〜２５℃に保ちながら、ジクロロ
メタン（４５ｍｌ）中のジイソプロピルアゾジカルボキ
シレート（１６．９０７ｇ、９３．６１ミリモル）の溶
液を３０分間かけて滴下した。添加後、反応混合物を室
温にて４時間撹拌した。

【００１０】溶媒を真空除去して濃い油状物とし、これ
をトルエン（４５０ｍｌ）中に溶解した。得られた溶液
を氷冷０．２５Ｍ　　ＮａＯＨ（３×８０ｍｌ）、冷水
（１×８０ｍｌ）および食塩水（１×８０ｍｌ）で洗浄
した。このトルエン溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾
過し、濃縮して濃い油状物とし、これをテトラヒドロフ
ラン（３５０ｍｌ）中に溶解し、蒸留水（２６０ｍｌ）
中の水酸化リチウム一水和物（１０．９６４ｇ、２６１
．２９ミリモル）の溶液で滴下漏斗により処理した（ア
ルゴン下）。この反応混合物をアルゴン下で２時間激し
く撹拌し、濃塩酸（約２０ｍｌ；約１５分間かけて滴下
）でｐＨ９．６の酸性にした。

【００１１】この反応混合物を蒸発フラスコに移し、≦
３０℃にて溶媒（３３０ｍｌ）を真空除去した。得られ
た残渣に酢酸エチル（２５０ｍｌ）を直ちに加え、この
混合物を分別漏斗に移して震盪した。有機層を捨て、水
層をさらに酢酸エチル（３×２５０ｍｌ）で洗浄した。

【００１２】数滴の濃塩酸でｐＨを８．８〜７に調節し
ながら、生成物に富む水層を撹拌した。酢酸エチル（４
００ｍｌ）を加え、水層のｐＨを２に下げながら、得ら
れた２相系を激しく撹拌した。

【００１３】分別漏斗に移して層を分離した後、水層を
さらに酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で洗浄した。生成
物に富む有機層を集めて半飽和食塩水（１×２４０ｍｌ
）および食塩水（１×２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥させた。有機溶液を濾過し、≦３０℃で真
空濃縮した。得られた固体フタルアミド酸誘導体（３）
を高真空下で２９．１７ｇまで乾燥させた。

【００１４】上記フタルアミド酸をテトラヒドロフラン
（１５０ｍｌ）中に溶解し、蒸発させて痕跡量の酢酸エ
チルを除去した。この物質をテトラヒドロフラン（蒸発
後に残った量を含めて２４３ｍｌ）中に再溶解し、メカ
ニカルスターラーおよびアルゴン導入口を備えた５００
ｍｌ容フラスコに加えた。無水シュウ酸（１３．４３７
ｇ、１４９ミリモル）を加え、ついで水（６８ｍｌ）を
加えた。得られた濁った溶液を、穏やかに還流しながら
アルゴン下で６．５時間撹拌した。加熱を停止し、混合
物を一夜撹拌した。

【００１５】０℃に冷却しながら、得られた結晶性のス
ラリーを４時間撹拌した。生成物を濾過し、テトラヒド
ロフラン（２×１４０ｍｌ）、酢酸エチル（３×１４０
ｍｌ）およびヘキサン（３×１４０ｍｌ）で洗浄した。 標記化合物を、最初は室温で１８．８９９ｇの一定重量
まで、ついで５０℃にて一夜、１８．８８０ｇまで高真
空下で乾燥させた。融点：１８４〜１８７℃。

【００１６】実施例１ｂ ［１Ｓ−［１α，２α（Ｚ），３α，４α］］−７−［
３−［［［［（１−オキソヘプチル）アミノ］アセチル
］アミノ］メチル］−７−オキサビシクロ［２．２．１
］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸：

【００１７】ジクロロメタン（８０ｍｌ）中の［（１−
オキソヘプチル）アミノ］酢酸（２．６７３ｇ、１４．
２７３ミリモル）の懸濁液を、アルゴン下、０℃にて撹
拌し、固体の１，１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤ
Ｉ；２．２５ｇ、１３．８７３ミリモル）で３分間かけ
て処理した。 得られた懸濁液を０℃でしばらく、ついで室温で２．５
時間撹拌した。得られた溶液を０℃に冷却し、固体の［
１Ｓ−［１α，２α（Ｚ），３α，４α］］−７−［（
３−アミノメチル）−７−オキサビシクロ［２．２．１
］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸シュウ酸（１：
１）塩（４．７ｇ、１３．３３９ミリモル）で処理し、
ついでＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７．０９
ｍｌ、４０．６８５ミリモル）で処理した。この反応混
合物を４時間激しく撹拌し、１Ｎ　　ＨＣｌ（４０ｍｌ
）で処理した。ついで、ＨＣｌをさらに加えて水層のｐ
Ｈを２．５まで下げた。 得られた２相混合物を分別漏斗に移し、層を分離し、水
層をジクロロメタン（３×１０ｍｌ）で抽出した。３つ
の有機抽出物を最初のジクロロメタン層に加え、得られ
た有機溶液を１Ｎ　　ＨＣｌ（３×５０ｍｌ）、水（３
×４０ｍｌ）および食塩水（１×５０ｍｌ）で洗浄した
。

【００１８】上記有機溶液を真空濃縮して小容量とし、
酢酸エチルを加え、蒸発させた。得られた固体を酢酸エ
チルから再結晶した。生成物を濾過し、酢酸エチルおよ
びヘキサンで洗浄し、真空乾燥させた。標記化合物の収
量は４．８９５ｇ（８６％）であった。融点：１１７〜
１１９℃。

【００１９】実施例２ ［１Ｓ−［１α，２α（Ｚ），３α，４α］］−７−［
（３−アミノメチル）−７−オキサビシクロ［２．２．
１］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸：メタノール
（７０ｍｌ）中の［１Ｓ−［１α，２α（Ｚ），３α，
４α］］−７−［（３−アミノメチル）−７−オキサビ
シクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテ
ン酸シュウ酸（１：１）塩（６．７２ｇ補正重量、１９
．５６８ミリモル；ＨＰＬＣにより２．２５％のトラン
スオレフィンを含有）の懸濁液をアルゴン下で撹拌し、
トリエチルアミン（６．７３ｍｌ、４１．１ミリモル）
で５分間処理した。メタノール（６ｍｌ）をさらに加え
、得られた濃いスラリーを室温にて一夜撹拌した。この
スラリーを濾過し、得られた粗製の生成物をメタノール
、エーテル、およびヘキサンで洗浄し、真空乾燥させて
ＨＰＬＣにより０．６４％のトランスオレフィンを含有
する標記化合物（３．５５ｇ、７２％）を得た。

【００２０】得られた生成物の一部（３．０ｇ）をメタ
ノール−水（１８ｍｌ−４．５ｍｌ）中にスラリー化し
、一夜撹拌した。このスラリーを濾過し、１５％水性メ
タノール、メタノール、エーテルおよびヘキサンで洗浄
した。真空乾燥後、生成物の重さは２．２２４ｇであり
、ＨＰＬＣにより≦０．０５％のトランスオレフィンを
含有していた。融点：２３３〜２３５℃（分解）。

【００２１】実施例２ａ ［１Ｓ−［１α，２α（Ｚ），３α，４α］］−７−［
（３−アミノメチル）−７−オキサビシクロ［２．２．
１］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸：大スケール
で行った（シュウ酸塩６０６ｇを投入）調製法からの母
液を集め、トルエンを用いた真空濃縮により水を除去し
た。残渣をメタノール（３Ｌ）中にスラリー化し、一夜
撹拌し、濾過して［１Ｓ−［１α，２α（Ｚ），３α，
４α］］−７−［（３−アミノメチル）−７−オキサビ
シクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテ
ン酸半シュウ酸塩（２９４ｇ）を得た。この物質をメタ
ノール（２２００ｍｌ）中にスラリー化し、トリエチル
アミン（１００．３２ｇ）で処理し、室温で一夜撹拌し
た。このスラリーを濾過し、メタノールおよびエーテル
で洗浄して標記化合物（２１７ｇ）を得た。

【００２２】実施例３ ［１Ｓ−［１α，２α（Ｚ），３α，４α］］−７−［
３−［［［［（１−オキソヘプチル）アミノ］アセチル
］アミノ］メチル］−７−オキサビシクロ［２．２．１
］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸：

【００２３】ジクロロメタン（２６００ｍｌ）中の［（
１−オキソヘプチル）アミノ］酢酸（１０２．７５ｇ、
０．５５モル）の懸濁液を穏やかなアルゴン気流下に０
℃に冷却し、ＣＤＩ（８５．１６ｇ、０．５２５モル）
で一度に処理した。この反応混合物を０℃で〜５分間撹
拌し、ついで１５分間かけて２５℃に温めた。ついで、
この反応混合物を２５℃（内部温度を温水浴で維持）で
３時間撹拌した。得られた溶液を０℃に冷却し、ジイソ
プロピルエチルアミン（８５．６７ｇ、０．６６モル）
で処理し、〜５分間撹拌し、ついで粉末［１Ｓ−［１α
，２α（Ｚ），３α，４α］］−７−［（３−アミノメ
チル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−２
−イル］−５−ヘプテン酸（１２９．７ｇ、０．５１モ
ル；残留水補正済み）で処理した。 この反応スラリーを０〜２℃で５分間撹拌した。

【００２４】上記スラリーを１Ｎ　　ＨＣｌ（１８００
ｍｌ）で一度に処理し（２２℃まで発熱）、〜５分間撹
拌し、ついで層を分離した。酸性水層（ｐＨ２．１）を
ジクロロメタン（３×４００ｍｌ）で抽出した。有機層
を集め、１Ｎ　　ＨＣｌ（３×２Ｌ）および水（３×２
Ｌ）で洗浄した。各水層をジクロロメタン（２００ｍｌ
）で抽出し、各洗浄前の主要抽出物に加えた。有機層を
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して乾燥
固体（２２０ｇ）を得た。

【００２５】残渣を酢酸エチル（２５５０ｍｌ）で回収
し、溶解するまで加熱し、ついで室温で一夜放置した。 得られた固体を濾過し、この固体をフリット上、酢酸エ
チル（３×６００ｍｌ）およびヘキサン（３×６００ｍ
ｌ）で順番に洗浄して標記化合物（１７０ｇ）を得た。 融点：１１６〜１１８℃。［α］Ｄ＝７．１°（ｃ＝１
、ＭｅＯＨ）。

【００２６】実施例４ ［１Ｓ−［１α，２α（Ｚ），３α，４α］］−７−［
（３−アミノメチル）−７−オキサビシクロ［２．２．
１］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸：オーバーヘ
ッドスターラーおよび還流冷却器を備えた３つ首フラス
コに［１Ｓ−［１α，２α（Ｚ），３α，４α］］−７
−［（３−アミノメチル）−７−オキサビシクロ［２．
２．１］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸（１：１
）シュウ酸塩（残留水について補正後、１０ｇ、２８．
２９ミリモル；ＨＰＬＣにより３．７％のトランス二重
結合異性体）、メタノール（６０ｍｌ）および水（８ｍ
ｌ）を入れた。この混合物を氷浴中で冷却し、トリエチ
ルアミン（８．３ｍｌ、５９．４１ミリモル）で処理し
た。冷浴を除去し、スラリーを周囲温度で２０分間撹拌
し、ついで加熱還流した。透明な溶液が得られるまで、
冷却器により水をゆっくりと加えた（１２〜１３ｍｌが
必要であった）。ついで、水（１ｍｌ）をさらに加え、
混合物を撹拌しながら冷却し、浴温４０℃で種晶した。 撹拌を周囲温度で一夜、ついで０℃で数時間続けた。

【００２７】生成物を濾過し、５％水性メタノール（３
×１０ｍｌ）、メタノール（３×２０ｍｌ）、エーテル
（３×２５ｍｌ）、およびヘキサン（３×２５ｍｌ）で
洗浄した。標記化合物の収量は４．８４ｇ（６８％）で
あった。 ＨＰＬＣは、０．５％のトランス二重結合異性体の存在
を示した。融点：２３４〜２３５℃（分解）。

【００２８】メタノール（６ｍｌ）中の生成物（１ｇ）
のスラリーを水（２．５ｍｌ）で処理した。得られたス
ラリーを室温で一夜撹拌し、濾過した。生成物を７０％
メタノール−水、メタノール、エーテル、およびヘキサ
ンで洗浄した。標記化合物の回収量は６５６ｍｇであっ
た。ＨＰＬＣ分析は、＜０．０５％のトランス二重結合
異性体の存在を示した。

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式： 【化１】 で示される化合物の製造方法であって、（Ａ）式：【化
   ２】 で示される化合物をフタルイミドと反応させて式：【化
   ３】 で示される化合物を生成し、（Ｂ）上記で得られたフタ
   ルイミド化合物を強塩基で加水分解して式：【化４】 で示される化合物を生成し、（Ｃ）上記で得たフタルア
   ミドジカルボン酸を水性酸で加水分解して式：【化５】 で示される化合物を得、ついで（Ｄ）上記で得たアミノ
   酸塩を［（１−オキソヘプチル）アミノ］酢酸でアシル
   化して所望の化合物を得ることを特徴とする方法。
2. 【請求項２】　　工程（Ｃ）で得たアミノ酸塩を中和し
   て式： 【化６】 で示される遊離のアミノ酸とし、ついで該遊離のアミノ
   酸をヘプタノイルグリシンでアシル化して所望のジアミ
   ド化合物を得る、請求項１に記載の方法。
3. 【請求項３】　　強塩基が水酸化ナトリウム、水酸化カ
   リウムまたは水酸化リチウムよりなる群から選ばれたも
   のである、請求項１に記載の方法。
4. 【請求項４】　　水性酸が塩酸、シュウ酸またはクエン
   酸よりなる群から選ばれたものである、請求項１に記載
   の方法。
5. 【請求項５】　　［１Ｓ−［１α，２α（Ｚ），３α，
   ４α］］−７−［（３−アミノメチル）−７−オキサビ
   シクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテ
   ン酸シュウ酸（１：１）塩。
6. 【請求項６】　　［１Ｓ−［１α，２α（Ｚ），３α，
   ４α］］−７−［（３−アミノメチル）−７−オキサビ
   シクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテ
   ン酸。
7. 【請求項７】　　［１Ｓ−［１α，２α（Ｚ），３α，
   ４α］］−７−［３−［［（２−カルボキシベンゾイル
   ）アミノ］メチル］−７−オキサビシクロ［２．２．１
   ］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸。