JPH04224516A - ベンゾジアゼピン化合物を用いる新規治療法 - Google Patents
ベンゾジアゼピン化合物を用いる新規治療法Info
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- JPH04224516A JPH04224516A JP3079900A JP7990091A JPH04224516A JP H04224516 A JPH04224516 A JP H04224516A JP 3079900 A JP3079900 A JP 3079900A JP 7990091 A JP7990091 A JP 7990091A JP H04224516 A JPH04224516 A JP H04224516A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【０００１】
【発明の利用分野】本発明は、ベンゾジアゼピン化合物
を含有する治療剤に関する。
を含有する治療剤に関する。
【０００２】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、哺乳
類にベンゾジアゼピンの投与によって興奮性アミノ酸に
敏感な状態の新規な治療を提供することである。
類にベンゾジアゼピンの投与によって興奮性アミノ酸に
敏感な状態の新規な治療を提供することである。
【０００３】
【課題を解決するための手段】これによって提供される
治療に有用であるベンゾジアゼピン化合物は、式
治療に有用であるベンゾジアゼピン化合物は、式
【００
０４】
０４】
【化２】
【０００５】（式中Ｒ３ は水素、分枝されていてもよ
いＣ１−８ アルキル又はシクロアルキルメチル；Ｒ７
及びＲ８ は独立して水素、ハロゲン、ＣＦ３ ，Ｃ
Ｎ，ＮＯ２ ，ＮＨ２ ，Ｃ１−４ アルキル又はＣ１
−４−アルコキシ；Ｒ４ は水素、Ｒ５ は水素又はＣ
１−７ アルキル；又はＲ４ 及びＲ５ は一緒になっ
て（ＣＨ２）ｎ （ｎは２−３の整数である。）を意味
する。）を有する。
いＣ１−８ アルキル又はシクロアルキルメチル；Ｒ７
及びＲ８ は独立して水素、ハロゲン、ＣＦ３ ，Ｃ
Ｎ，ＮＯ２ ，ＮＨ２ ，Ｃ１−４ アルキル又はＣ１
−４−アルコキシ；Ｒ４ は水素、Ｒ５ は水素又はＣ
１−７ アルキル；又はＲ４ 及びＲ５ は一緒になっ
て（ＣＨ２）ｎ （ｎは２−３の整数である。）を意味
する。）を有する。
【０００６】上記式なる化合物の例は、たとえば次の通
りである。 エチル ７− フルオル −５，６− ジヒドロ −
５− メチル −６− オキソ −４Ｈ− イミダゾ〔
１，５− ａ〕− 〔１，４〕ベンゾジアゼピン −３
− カルボキシレート、エチル ７− クロロ −５
，６− ジヒドロ −５− メチル −６− オキソ
−４Ｈ− イミダゾ〔１，５− ａ〕− 〔１，４〕ベ
ンゾジアゼピン −３− カルボキシレート、エチル
（Ｓ）−８− クロロ −１１，１２，１３，１３ａ
−テトラヒドロ −９− オキソ −９Ｈ− イミダゾ
〔１，５− ａ〕ピロロ〔２，１− ｃ〕〔１，４〕ベ
ンゾジアゼピン −１− カルボキシレート、 エチル （Ｒ，Ｓ）−１１，１３ａ− ジヒドロ −
９− オキソ −９Ｈ− イミダゾ〔１，５− ａ〕ピ
ロロ −〔２，１ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン −
１− カルボキシレート、 エチル （Ｒ，Ｓ）−８− フルオロ −１１，１３
ａ− ジヒドロ −９− オキソ −９Ｈ− イミダゾ
〔１，５ａ〕− ピロロ〔２，１− ｃ〕〔１，４〕ベ
ンゾジアゼピン− １− カルボキシレート、 エチル ５，６− ジヒドロ −５− メチル −６
− オキソ −４Ｈ− イミダゾ〔１，５− ａ〕〔１
，４〕ベンゾジアゼピン −３− カルボキシレート、 メチル ５，６− ジヒドロ −５− メチル −６
− オキソ −４Ｈ− イミダゾ〔１，５− ａ〕〔１
，４〕ベンゾジアゼピン −３− カルボキシレート、 イソプロピル ５，６− ジヒドロ −５− メチル
−６− オキソ −４Ｈ− イミダゾ〔１，５− ａ
〕〔１，４〕− ベンゾジアゼピン −３− カルボキ
シレート、メチル ８− フルオロ −５，６− ジ
ヒドロ −５− メチル −６− オキソ −４Ｈ−
イミダゾ〔１，５ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン −
３− カルボキシレート、イソプロピル ８− フル
オロ −５，６− ジヒドロ −５− メチル −６−
オキソ −４Ｈ− イミダゾ〔１，５ａ〕〔１，４〕
ベンゾジアゼピン −３− カルボキシレート、エチル
５，６− ジヒドロ −５，７− ジメチル −６
− オキソ −４Ｈ− イミダゾ〔１，５− ａ〕〔１
，４〕ベンゾジアゼピン −３− カルボキシレート、
エチル （Ｓ）−１１，１２，１３，１３ａ− テト
ラヒドロ −９− オキソ −９Ｈ− イミダゾ〔１，
５− ａ〕ピロロ〔２，１− ｃ〕〔１，４〕ベンゾジ
アゼピン −１− カルボキシレート、 メチル （Ｓ）−１１，１２，１３，１３ａ− テト
ラヒドロ −９− オキソ −９Ｈ− イミダゾ〔１，
５− ａ〕ピロロ〔２，１− ｃ〕〔１，４〕 ベン
ゾジアゼピン− １− カルボキシレート、 イソプロピル （Ｓ）−１１，１２，１３，１３ａ−
テトラヒドロ−９− オキソ− ９Ｈ− イミダゾ〔
１，５ａ〕− ピロロ〔２，１− ｃ〕〔１，４〕ベン
ゾジアゼピン −１− カルボキシレート、 エチル （Ｓ）−７− フルオロ −１１，１２，１
３，１３ａ− テトラヒドロ −９− オキソ −９Ｈ
− イミダゾ〔１，５− ａ〕ピロロ〔２，１− ａ〕
〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１− カルボキシレート
、 エチル （Ｓ）−１１，１２，１３，１３ａ− テト
ラヒドロ −８− メチル −９− オキソ −９Ｈ−
イミダゾ〔１，５− ａ〕ピロロ〔２，１− ａ〕〔
１，４〕ベンゾジアゼピン −１− カルボキシレート
、 エチル ８− フルオロ −５，６− ジヒドロ −
６− オキソ −４Ｈ− イミダゾ〔１，５− ａ〕〔
１，４〕ベンゾジアゼピン −３− カルボキシレート
、 エチル ８− クロロ −５，６− ジヒドロ −５
− メチル −６− オキソ −４Ｈ− イミダゾ〔１
，５− ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン −３− カ
ルボキシレート、エチル ８− ブロム −５，６−
ジヒドロ −５− メチル −６− オキソ −４Ｈ
− イミダゾ〔１，５ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン
−３− カルボキシレート、エチル （Ｓ）− （
＋）−７− クロロ −１１，１２，１３，１３ａ−
テトラヒドロ− ９− オキソ −９Ｈ− イミダゾ〔
１，５− ａ〕ピロロ〔２，１− ｃ〕〔１，４〕ベン
ゾジアゼピン −１− カルボキシレート、エチル
５，６− ジヒドロ −５− メチル −８− トリフ
ルオロメチル −６− オキソ−４Ｈ− イミダゾ〔１
，５− ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン −３− カ
ルボキシレート、 エチル ５，６− ジヒドロ −５− メチル −７
− トリフルオロメチル −６− オキソ−４Ｈ− イ
ミダゾ〔１，５− ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン
−３− カルボキシレート、 エチル ７− クロロ −５，６− ジヒドロ −８
− フルオロ −５− メチル −６− オキソ −４
Ｈ− イミダゾ〔１，５− ａ〕〔１，４〕ベンゾジア
ゼピン −３−カルボキシレート、 エチル （Ｓ）−８− クロロ −７− フルオロ
−９− オキソ −９Ｈ− １１，１２，１３，１３ａ
− テトラヒドロイミダゾ〔１，５− ａ〕ピロロ〔２
，１− ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン −１− カ
ルボキシレート、７− フルオル −５，６− ジヒド
ロ −５− メチル −６− オキソ −４Ｈ− イミ
ダゾ〔１，５− ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン −
３− カルボキシレート、７− クロロ −５，６−
ジヒドロ −５− メチル−６− オキソ −４Ｈ−
イミダゾ〔１，５− ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン
−３− カルボキシレート、（Ｓ）−８− クロロ
−１１，１２，１３，１３ａ− テトラヒドロ −９−
オキソ −９Ｈ− イミダゾ〔１，５−ａ〕ピロロ〔
２，１− ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１− カ
ルボキシレート、 （Ｒ，Ｓ）−１１，１３ａ− ジヒドロ −９− オキ
ソ −９Ｈ− イミダゾ〔１，５− ａ〕− ピロロ〔
２，１− ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン −１−
カルボキシレート、（Ｒ，Ｓ）−８− フルオロ −１
１，１３ａ− ジヒドロ−９− オキソ −９Ｈ− イ
ミダゾ〔１，５ａ〕ピロロ〔２，１− ｃ〕〔１，４〕
ベンゾジアゼピン −１− カルボキシレート、 ５，６− ジヒドロ −５− メチル −６− オキソ
−４Ｈ− イミダゾ〔１，５− ａ〕〔１，４〕ベンゾ
ジアゼピン−３− カルボキシレート、 ８− フルオロ −５，６− ジヒドロ −５− メチ
ル −６− オキソ −４Ｈ− イミダゾ〔１，５Ａ〕
〔１，４〕− ベンゾジアゼピン −３− カルボキシ
レート、５，６− ジヒドロ −５，７− ジメチル
−６− オキソ −４Ｈ− イミダゾ〔１，５− ａ〕
〔１，４〕ベンゾジアゼピン −３− カルボキシレー
ト、 （Ｓ）−１１，１２，１３，１３ａ− テトラヒドロ
−９− オキソ −９Ｈ− イミダゾ〔１，５− ａ〕
ピロロ〔２，１− ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン
−１− カルボキシレート、 （Ｓ）−７− フルオロ −１１，１２，１３，１３ａ
− テトラヒドロ −９− オキソ− ９Ｈ− イミダ
ゾ〔１，５ａ〕ピロロ〔２，１− ａ〕〔１，４〕ベン
ゾジアゼピン−１− カルボキシレート、 （Ｓ）−１１，１２，１３，１３ａ− テトラヒドロ
−８− メチル −９− オキソ −９Ｈ− イミダゾ
〔１，５ａ〕ピロロ〔２，１− ａ〕〔１，４〕ベンゾ
ジアゼピン− １− カルボキシレート。
りである。 エチル ７− フルオル −５，６− ジヒドロ −
５− メチル −６− オキソ −４Ｈ− イミダゾ〔
１，５− ａ〕− 〔１，４〕ベンゾジアゼピン −３
− カルボキシレート、エチル ７− クロロ −５
，６− ジヒドロ −５− メチル −６− オキソ
−４Ｈ− イミダゾ〔１，５− ａ〕− 〔１，４〕ベ
ンゾジアゼピン −３− カルボキシレート、エチル
（Ｓ）−８− クロロ −１１，１２，１３，１３ａ
−テトラヒドロ −９− オキソ −９Ｈ− イミダゾ
〔１，５− ａ〕ピロロ〔２，１− ｃ〕〔１，４〕ベ
ンゾジアゼピン −１− カルボキシレート、 エチル （Ｒ，Ｓ）−１１，１３ａ− ジヒドロ −
９− オキソ −９Ｈ− イミダゾ〔１，５− ａ〕ピ
ロロ −〔２，１ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン −
１− カルボキシレート、 エチル （Ｒ，Ｓ）−８− フルオロ −１１，１３
ａ− ジヒドロ −９− オキソ −９Ｈ− イミダゾ
〔１，５ａ〕− ピロロ〔２，１− ｃ〕〔１，４〕ベ
ンゾジアゼピン− １− カルボキシレート、 エチル ５，６− ジヒドロ −５− メチル −６
− オキソ −４Ｈ− イミダゾ〔１，５− ａ〕〔１
，４〕ベンゾジアゼピン −３− カルボキシレート、 メチル ５，６− ジヒドロ −５− メチル −６
− オキソ −４Ｈ− イミダゾ〔１，５− ａ〕〔１
，４〕ベンゾジアゼピン −３− カルボキシレート、 イソプロピル ５，６− ジヒドロ −５− メチル
−６− オキソ −４Ｈ− イミダゾ〔１，５− ａ
〕〔１，４〕− ベンゾジアゼピン −３− カルボキ
シレート、メチル ８− フルオロ −５，６− ジ
ヒドロ −５− メチル −６− オキソ −４Ｈ−
イミダゾ〔１，５ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン −
３− カルボキシレート、イソプロピル ８− フル
オロ −５，６− ジヒドロ −５− メチル −６−
オキソ −４Ｈ− イミダゾ〔１，５ａ〕〔１，４〕
ベンゾジアゼピン −３− カルボキシレート、エチル
５，６− ジヒドロ −５，７− ジメチル −６
− オキソ −４Ｈ− イミダゾ〔１，５− ａ〕〔１
，４〕ベンゾジアゼピン −３− カルボキシレート、
エチル （Ｓ）−１１，１２，１３，１３ａ− テト
ラヒドロ −９− オキソ −９Ｈ− イミダゾ〔１，
５− ａ〕ピロロ〔２，１− ｃ〕〔１，４〕ベンゾジ
アゼピン −１− カルボキシレート、 メチル （Ｓ）−１１，１２，１３，１３ａ− テト
ラヒドロ −９− オキソ −９Ｈ− イミダゾ〔１，
５− ａ〕ピロロ〔２，１− ｃ〕〔１，４〕 ベン
ゾジアゼピン− １− カルボキシレート、 イソプロピル （Ｓ）−１１，１２，１３，１３ａ−
テトラヒドロ−９− オキソ− ９Ｈ− イミダゾ〔
１，５ａ〕− ピロロ〔２，１− ｃ〕〔１，４〕ベン
ゾジアゼピン −１− カルボキシレート、 エチル （Ｓ）−７− フルオロ −１１，１２，１
３，１３ａ− テトラヒドロ −９− オキソ −９Ｈ
− イミダゾ〔１，５− ａ〕ピロロ〔２，１− ａ〕
〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１− カルボキシレート
、 エチル （Ｓ）−１１，１２，１３，１３ａ− テト
ラヒドロ −８− メチル −９− オキソ −９Ｈ−
イミダゾ〔１，５− ａ〕ピロロ〔２，１− ａ〕〔
１，４〕ベンゾジアゼピン −１− カルボキシレート
、 エチル ８− フルオロ −５，６− ジヒドロ −
６− オキソ −４Ｈ− イミダゾ〔１，５− ａ〕〔
１，４〕ベンゾジアゼピン −３− カルボキシレート
、 エチル ８− クロロ −５，６− ジヒドロ −５
− メチル −６− オキソ −４Ｈ− イミダゾ〔１
，５− ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン −３− カ
ルボキシレート、エチル ８− ブロム −５，６−
ジヒドロ −５− メチル −６− オキソ −４Ｈ
− イミダゾ〔１，５ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン
−３− カルボキシレート、エチル （Ｓ）− （
＋）−７− クロロ −１１，１２，１３，１３ａ−
テトラヒドロ− ９− オキソ −９Ｈ− イミダゾ〔
１，５− ａ〕ピロロ〔２，１− ｃ〕〔１，４〕ベン
ゾジアゼピン −１− カルボキシレート、エチル
５，６− ジヒドロ −５− メチル −８− トリフ
ルオロメチル −６− オキソ−４Ｈ− イミダゾ〔１
，５− ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン −３− カ
ルボキシレート、 エチル ５，６− ジヒドロ −５− メチル −７
− トリフルオロメチル −６− オキソ−４Ｈ− イ
ミダゾ〔１，５− ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン
−３− カルボキシレート、 エチル ７− クロロ −５，６− ジヒドロ −８
− フルオロ −５− メチル −６− オキソ −４
Ｈ− イミダゾ〔１，５− ａ〕〔１，４〕ベンゾジア
ゼピン −３−カルボキシレート、 エチル （Ｓ）−８− クロロ −７− フルオロ
−９− オキソ −９Ｈ− １１，１２，１３，１３ａ
− テトラヒドロイミダゾ〔１，５− ａ〕ピロロ〔２
，１− ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン −１− カ
ルボキシレート、７− フルオル −５，６− ジヒド
ロ −５− メチル −６− オキソ −４Ｈ− イミ
ダゾ〔１，５− ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン −
３− カルボキシレート、７− クロロ −５，６−
ジヒドロ −５− メチル−６− オキソ −４Ｈ−
イミダゾ〔１，５− ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン
−３− カルボキシレート、（Ｓ）−８− クロロ
−１１，１２，１３，１３ａ− テトラヒドロ −９−
オキソ −９Ｈ− イミダゾ〔１，５−ａ〕ピロロ〔
２，１− ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１− カ
ルボキシレート、 （Ｒ，Ｓ）−１１，１３ａ− ジヒドロ −９− オキ
ソ −９Ｈ− イミダゾ〔１，５− ａ〕− ピロロ〔
２，１− ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン −１−
カルボキシレート、（Ｒ，Ｓ）−８− フルオロ −１
１，１３ａ− ジヒドロ−９− オキソ −９Ｈ− イ
ミダゾ〔１，５ａ〕ピロロ〔２，１− ｃ〕〔１，４〕
ベンゾジアゼピン −１− カルボキシレート、 ５，６− ジヒドロ −５− メチル −６− オキソ
−４Ｈ− イミダゾ〔１，５− ａ〕〔１，４〕ベンゾ
ジアゼピン−３− カルボキシレート、 ８− フルオロ −５，６− ジヒドロ −５− メチ
ル −６− オキソ −４Ｈ− イミダゾ〔１，５Ａ〕
〔１，４〕− ベンゾジアゼピン −３− カルボキシ
レート、５，６− ジヒドロ −５，７− ジメチル
−６− オキソ −４Ｈ− イミダゾ〔１，５− ａ〕
〔１，４〕ベンゾジアゼピン −３− カルボキシレー
ト、 （Ｓ）−１１，１２，１３，１３ａ− テトラヒドロ
−９− オキソ −９Ｈ− イミダゾ〔１，５− ａ〕
ピロロ〔２，１− ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン
−１− カルボキシレート、 （Ｓ）−７− フルオロ −１１，１２，１３，１３ａ
− テトラヒドロ −９− オキソ− ９Ｈ− イミダ
ゾ〔１，５ａ〕ピロロ〔２，１− ａ〕〔１，４〕ベン
ゾジアゼピン−１− カルボキシレート、 （Ｓ）−１１，１２，１３，１３ａ− テトラヒドロ
−８− メチル −９− オキソ −９Ｈ− イミダゾ
〔１，５ａ〕ピロロ〔２，１− ａ〕〔１，４〕ベンゾ
ジアゼピン− １− カルボキシレート。
【０００７】これらの化合物を、米国特許第４，３１６
，８３９号、第４，３５２，８１７号、第４，３８６，
０２８号、第４，３５２，８１６号、第４，３５２，８
１８号、第４，３５３，８２７号及び第４，４８９，０
０３号明細書中に記載されている様に製造することがで
きる。
，８３９号、第４，３５２，８１７号、第４，３８６，
０２８号、第４，３５２，８１６号、第４，３５２，８
１８号、第４，３５３，８２７号及び第４，４８９，０
０３号明細書中に記載されている様に製造することがで
きる。
【０００８】式Ｉの化合物（式中Ｒ３ はエステルであ
る）は、代謝して対応する化合物（式中Ｒ３ はＣＯ２
Ｈである）となることが分り、その化合物（Ｒ３ は
ＣＯ２ Ｈである）はその対応するエステル同族体に比
してより一層効力があることが分った。かくて式Ｉの生
物学的に活性な化学物質すべてが化合物（Ｒ３ ＝ＣＯ
２ Ｈ）であるように思われる。 生物学的活性 式Ｉの化合物は、価値ある生物学的性質を有する。
る）は、代謝して対応する化合物（式中Ｒ３ はＣＯ２
Ｈである）となることが分り、その化合物（Ｒ３ は
ＣＯ２ Ｈである）はその対応するエステル同族体に比
してより一層効力があることが分った。かくて式Ｉの生
物学的に活性な化学物質すべてが化合物（Ｒ３ ＝ＣＯ
２ Ｈ）であるように思われる。 生物学的活性 式Ｉの化合物は、価値ある生物学的性質を有する。
【０００９】たとえば本発明の化合物は、強い薬理学的
生体内ＡＴＰＡ及びキスキュラートを拮抗する作用を示
し、その作用は新規の経口的に生物に役立つキスキュラ
ート又はカリナート拮抗剤として有用性を示し、それは
この剤をたとえば精神病、酸素欠乏症、虚血及び片頭痛
の治療を有効にする。
生体内ＡＴＰＡ及びキスキュラートを拮抗する作用を示
し、その作用は新規の経口的に生物に役立つキスキュラ
ート又はカリナート拮抗剤として有用性を示し、それは
この剤をたとえば精神病、酸素欠乏症、虚血及び片頭痛
の治療を有効にする。
【００１０】
【実施例】生物学的試験
上記試験を、以下に詳細に記載する様にかつまた以下に
記載された原則に基づいて行う。 ＡＴＰＡ− 誘発硬直 ＡＴＰＡに拮抗する、選択性キスキュラートレセプター
は、雌性ＮＭＲＩマウスに３〜１５ｍｇ／ｋｇの投薬量
で硬直を誘発し、間代性− 強直性発作及び死を、恐ら
く呼吸停止のために１５〜４０ｍｇ／ｋｇの投薬量で静
脈内投与後に誘発する。 方法 ＡＴＰＡ（（ＲＳ）− α− アミノ −３− ヒドロ
キシ−５ −ｔ− ブチル −４− イソオキサゾール
プロピオン酸）を、蒸留水中に溶解し、試験化合物をポ
リオキシル４０を水素化したヒマシ油（５％クレモホー
ルＲＨＴＭ４０（ＢＡＳＦ社））中に溶解する。
記載された原則に基づいて行う。 ＡＴＰＡ− 誘発硬直 ＡＴＰＡに拮抗する、選択性キスキュラートレセプター
は、雌性ＮＭＲＩマウスに３〜１５ｍｇ／ｋｇの投薬量
で硬直を誘発し、間代性− 強直性発作及び死を、恐ら
く呼吸停止のために１５〜４０ｍｇ／ｋｇの投薬量で静
脈内投与後に誘発する。 方法 ＡＴＰＡ（（ＲＳ）− α− アミノ −３− ヒドロ
キシ−５ −ｔ− ブチル −４− イソオキサゾール
プロピオン酸）を、蒸留水中に溶解し、試験化合物をポ
リオキシル４０を水素化したヒマシ油（５％クレモホー
ルＲＨＴＭ４０（ＢＡＳＦ社））中に溶解する。
【００１１】試験化合物を、ＡＴＰＡ１５ｍｇ／ｋｇの
静脈内投与の５，３０又は１２０分前に静脈内に又は３
０分前に腹腔内に薬用量あたり雌性ＮＭＲＩマウス８匹
に投与し、５分後硬直を経験するマウスの数を調べる。 ＥＤ５０値を、試験化合物の少なくとも３つの投薬量か
ら算出する。これは、マウスが硬直するのを５０％阻害
する薬用量である。 キスキュラート− 誘発された強直性発作ＤＢＡ／２マ
ウスにｉｃｖ（脳内脳室）投与されたキスキュラートは
強直発作を誘発し、これを静脈内投与後、ＮＭＤＡ及び
非− ＮＭＤＡレセプター拮抗剤によって阻害すること
ができる。 方法 試験化合物を、キスキュラートの２０μｇ ｉｃｖ投
与５分前に、薬用量あたり雄性ＤＢＡ／２マウス１０匹
（体重１０−１２ｇ）に静脈内投与する。次の２分以内
に、強直性発作を経験するマウスの数を調べる。ＥＤ５
０値を、マウスが強直するのを５０％阻害する薬用量と
して算出する。
静脈内投与の５，３０又は１２０分前に静脈内に又は３
０分前に腹腔内に薬用量あたり雌性ＮＭＲＩマウス８匹
に投与し、５分後硬直を経験するマウスの数を調べる。 ＥＤ５０値を、試験化合物の少なくとも３つの投薬量か
ら算出する。これは、マウスが硬直するのを５０％阻害
する薬用量である。 キスキュラート− 誘発された強直性発作ＤＢＡ／２マ
ウスにｉｃｖ（脳内脳室）投与されたキスキュラートは
強直発作を誘発し、これを静脈内投与後、ＮＭＤＡ及び
非− ＮＭＤＡレセプター拮抗剤によって阻害すること
ができる。 方法 試験化合物を、キスキュラートの２０μｇ ｉｃｖ投
与５分前に、薬用量あたり雄性ＤＢＡ／２マウス１０匹
（体重１０−１２ｇ）に静脈内投与する。次の２分以内
に、強直性発作を経験するマウスの数を調べる。ＥＤ５
０値を、マウスが強直するのを５０％阻害する薬用量と
して算出する。
【００１２】次表は、選択された化合物を試験して得ら
れたいくつかのデータを示す。
れたいくつかのデータを示す。
【００１３】
【表１】
【００１４】薬学的調製物
通常の賦形剤、キヤリヤー又は希釈剤と共に、式Ｉの化
合物を、薬学的調製物及びその単位投薬形とし、この様
な形で固体、たとえば錠剤又は充填カプセル、又は液体
、たとえば溶液、懸濁液、エマルジョン、エリキシル、
又はこれによって充填されたカプセル、経口使用するた
めのすべてのものとして、直腸投与用坐剤の形で又は非
経口（皮下も含む）使用用滅菌注射溶液の形で使用する
。この様な薬学的組成物及びその単位投薬形は、通常の
成分を通常の割合で、付加的有効化合物又は成分含有又
は不含で有し、この様な単位投薬形は、有効成分の適す
る有効量を、使用される、計画された一日投薬範囲に比
例して含有する。したがって錠剤につき有効成分１０ｍ
ｇ又はもっと巾広く、１〜１００ｍｇを含有する錠剤は
、適する代表的な単位投薬形である。 治療の方法 式Ｉの化合物は、興奮性アミノ酸に関する中枢神経系障
害の治療に極めて有用である。したがって本発明の化合
物を、興奮性アミノ酸に関する機能障害と関係する症状
の治療、緩和又は除去を必要とするヒトを含めた患者に
投与する。これは、特に精神病、酸素欠乏症、虚血及び
片頭痛を含む。
合物を、薬学的調製物及びその単位投薬形とし、この様
な形で固体、たとえば錠剤又は充填カプセル、又は液体
、たとえば溶液、懸濁液、エマルジョン、エリキシル、
又はこれによって充填されたカプセル、経口使用するた
めのすべてのものとして、直腸投与用坐剤の形で又は非
経口（皮下も含む）使用用滅菌注射溶液の形で使用する
。この様な薬学的組成物及びその単位投薬形は、通常の
成分を通常の割合で、付加的有効化合物又は成分含有又
は不含で有し、この様な単位投薬形は、有効成分の適す
る有効量を、使用される、計画された一日投薬範囲に比
例して含有する。したがって錠剤につき有効成分１０ｍ
ｇ又はもっと巾広く、１〜１００ｍｇを含有する錠剤は
、適する代表的な単位投薬形である。 治療の方法 式Ｉの化合物は、興奮性アミノ酸に関する中枢神経系障
害の治療に極めて有用である。したがって本発明の化合
物を、興奮性アミノ酸に関する機能障害と関係する症状
の治療、緩和又は除去を必要とするヒトを含めた患者に
投与する。これは、特に精神病、酸素欠乏症、虚血及び
片頭痛を含む。
【００１５】
【発明の効果】式Ｉなる本発明のベンゾジアゼピン化合
物を投与することによって、興奮性アミノ酸に関係する
中枢神経系障害を治療することができる。
物を投与することによって、興奮性アミノ酸に関係する
中枢神経系障害を治療することができる。
Claims (5)
- 【請求項１】 式 【化１】 （式中Ｒ３ は水素、分枝されていてもよいＣ１−８
アルキル又はシクロアルキルメチル；Ｒ７ 及びＲ８
は独立して水素、ハロゲン、ＣＦ３ ，ＣＮ，ＮＯ２
，ＮＨ２，Ｃ１−４ アルキル又はＣ１−４−アルコキ
シ；Ｒ４ は水素，Ｒ５ は水素又はＣ１−７ アルキ
ル；又はＲ４ 及びＲ５ は一緒になって（ＣＨ２）ｎ
（ｎは２−３の整数である。）を意味する。）なる化
合物の有効量を、興奮性アミノ酸に関係する中枢神経系
障害を治療する必要のある患者に投与する過程から成る
、上記患者の上記障害を治療する方法。 - 【請求項２】 有効成分は、薬学的に容認された担体
及び希釈剤と共に存在する請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 有効成分は、８− フルオロ− ５，
６− ジヒドロ −５− メチル−６− オキソ −４
Ｈ− イミダゾ〔１，５− ａ〕〔１，４〕ベンゾジア
ゼピン− ３−カルボキシレートである請求項１記載の
方法。 - 【請求項４】 有効成分は、８− ブロモ− １１，
１２，１３，１３ａ− テトラヒドロ −９− オキソ
−９Ｈ− イミダゾ（１，５− ａ〕ピロロ〔２，１
− ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン −１− カルボ
キシレートである請求項１記載の方法。 - 【請求項５】 有効成分は、１２，１２ａ− ジヒド
ロ −８− クロロ −９− オキソ −９Ｈ，１１Ｈ
− アゼト〔２，１− ｃ〕イミダゾ〔１，５− ａ〕
〔１ｍ４〕ベンゾジアゼピン −１− カルボキシレー
トである請求項１記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| US50928490A | 1990-04-13 | 1990-04-13 | |
| US509284 | 1990-04-13 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04224516A true JPH04224516A (ja) | 1992-08-13 |
| JP3015129B2 JP3015129B2 (ja) | 2000-03-06 |
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Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP3079900A Expired - Fee Related JP3015129B2 (ja) | 1990-04-13 | 1991-04-12 | ベンゾジアゼピン化合物を用いる新規治療法 |
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| JP (1) | JP3015129B2 (ja) |
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| CA (1) | CA2040242A1 (ja) |
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| ES (1) | ES2108017T3 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| US5852008A (en) * | 1995-01-24 | 1998-12-22 | The Regents Of The University Of California | Heteroatom substituted benzoyl derivatives that enhance synaptic response mediated by receptors |
| DE19604919A1 (de) * | 1996-02-01 | 1997-08-07 | Schering Ag | Neue 2,3-Benzodiazepinderivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
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|---|---|---|---|---|
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| CA1327008C (en) * | 1988-01-15 | 1994-02-15 | Walter Merz | Anti-psychotic imidazobenzodiazepine |
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1997
- 1997-10-29 GR GR970402821T patent/GR3025186T3/el unknown
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