JPH04230689A - 結晶質ｔａｃａの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は下記式の７−β−アミノ−３−（
５−カルボキシメチル−４−メチル−１，３−チアゾー
ル−２−イル−チオメチル）−セフ−３−エム−４−カ
ルボン酸（ＴＡＣＡ）を単離するための結晶化法に関す
るものである：

【０００２】

【０００３】ＴＡＣＡはヒト用抗生物質セフォジザイム

【０００４】

【０００５】セフォジザイムの製造における主要な中間
体であり、これはＴＡＣＡのアシル化により得られる。 セフォジザイムは無菌の二ナトリウム塩として細菌感染
に対して用いられる。

【０００６】７−アミノセファロスポラン酸（７−ＡＣ
Ａ）

【０００７】

【０００８】および２−メルカプト−４−メチル−５−
カルボキシメチル−１，３−チアゾール（ＭＭＴＡ）

【
０００９】

【００１０】を水中で塩基（炭酸水素ナトリウム）の存
在下に反応させ、そして酸（２Ｎ塩酸、ｐＨ２．０）の
添加により沈殿させることによってＴＡＣＡを製造する
ことは、米国特許第４，２７８，７９３号明細書に記載
されている。この場合、ＭＭＴＡ残基は７−ＡＣＡの側
鎖における置換反応により導入され、こうしてＴＡＣＡ
が形成される。ＴＡＣＡを沈殿させるためには、酸のみ
でなく沈殿助剤、好ましくはアルコールをも添加するこ
とが適切である。こうして得られた結晶を次いで常法に
より遠心分離し、遠心機により洗浄し、単離し、そして
乾燥させる。

【００１１】文献から原理が知られるこの方法、すなわ
ちＴＡＣＡの沈殿が酸の添加により行われる方法を実験
室的および工業的規模で調べ、その大規模での利用の可
能性については通常のクロマトグラフイー工程をも挿入
した。

【００１２】実験室的および工業的規模において、ＴＡ
ＣＡの沈殿はＴＡＣＡ−−製造のため塩、好ましくはナ
トリウム塩として存在し、吸着クロマトグラフイーカラ
ムにより精製される−−の溶液をまず沈殿助剤、たとえ
ばアルコール、好ましくはｎ−ブタノールで処理するこ
とにより行われる。この時点で酸、好ましくは無機酸、
好ましくは硫酸を添加し、撹拌下に均質相が形成される
と、ＴＡＣＡで過飽和されたこの溶液は、しばらくして
結晶化が開始するまでは最初は透明な状態に保たれる。

【００１３】こうして得られた結晶は、数キログラムの
規模では遠心機を用いて実際にその母液から分離し、洗
浄し、そして単離することができるが、これは大規模で
は許容できる期間内に品質低下なしには不可能である。 一方策としてこの結晶化法の場合の唯一の可能性は、バ
ッチサイズを順次劇的に低下させること、その際バッチ
サイズがかなり小さくなる結果として、品質低下なしに
許容しうる期間内で単離工程全体を実施しうる程度に遠
心機内での結晶の層厚を低下させることである。

【００１４】ＴＡＣＡ製造のための大規模法の開発に関
連して、ＴＡＣＡを溶液から結晶として沈殿させる方法
が案出された。しかしこの方法は、後記のように大規模
の生産量の場合、遠心機内での単離時間が長びくため、
色、含量および収率に関して製品に対する明らかな損傷
が既に起こる。

【００１５】この方法では沈殿は、７−ＡＣＡの３′−
位においてＭＭＴＡにより置換してＴＡＣＡを得たのち
、吸着樹脂（好ましくはＨＰ２０）を充填したクロマト
グラフィーカラムによりＴＡＣＡ反応液を精製すること
によって行われていた。生成物を含有する溶出液画分は
沈殿助剤、特にアルコール、好ましくはｎ−ブタノール
で処理された。一定時間、好ましくは約３０分以内に、
酸、好ましくは無機酸、特に約１５％濃度の硫酸の添加
により、一定のｐＨ、好ましくは約５．５を得た。 この添加中に、またはその直後にＴＡＣＡが結晶化し始
めた。

【００１６】次いで混合物は短時間、好ましくは約１５
分間撹拌され、次いで酸の追加により一定の最終ｐＨ、
好ましくは約４．０を得た。次いで混合物はしばらく、
好ましくは約１時間撹拌され、この懸濁液が遠心機に添
加された。適度の速度、好ましくは３００−４００ｒｐ
ｍにおいて母液が除去され、残留する結晶ケークが洗浄
液、好ましくはアルコール、特にイソプロパノールで洗
浄された。同速度、好ましくは約４００ｒｐｍにおいて
遠心乾燥したのち、固体が単離され、乾燥された。

【００１７】これらのプロセスは製品約１００ｋｇ／バ
ッチ（これは１回の遠心機充填に相当する）の規模で３
０時間以上を要した。同時に固体の変色増大が見られ、
このため乾燥ＴＡＣＡはもはや設定された品質基準に適
合しなかった。従ってバッチを後続処理に使用するのは
不可能であった。

【００１８】従って大規模で、このために必要な期間中
に品質低下することなくＴＡＣＡを結晶化、遠心分離、
洗浄および単離しうる結晶化法を見出すことが要望され
ていた。

【００１９】従って本発明は、結晶質ＴＡＣＡ

【００２
０】

【００２１】を製造するために、７−ＡＣＡ

【００２２
】

【００２３】およびＭＭＴＡ

【００２４】

【００２５】を塩基の存在下で反応させ、次いで酸の添
加によりＴＡＣＡを沈殿させる方法において、部分量（
ａ　　ｐａｒｔｉａｌ　　ａｍｏｕｎｔ）の酸−−沈殿
助剤を含有してもよい−−にＴＡＣＡ溶液を添加するこ
とによりＴＡＣＡを沈殿させ、さらに酸を添加して最終
ｐＨ３．０−４．５となすことにより、または最終ｐＨ
が一定に維持されている場合はさらにＴＡＣＡ溶液およ
び酸を添加することにより沈殿を完結させることよりな
る方法に関する。

【００２６】本発明方法によれば、微結晶質物質のアグ
ロメレーション（ａｇｇｌｏｍｅ−ｒａｔｉｏｎ）によ
り結晶化の様式が改変され（″逆結晶化（ｉｎｖｅｒｓ
ｅｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ）″）、このためＴ
ＡＣＡを次いで品質低下なしに許容しうる期間内に大規
模で遠心機により遠心分離および洗浄し、かつ単離する
ことができる。この物質は設定された品質基準を維持し
、後続処理に極めて好適である。

【００２７】沈殿助剤、特に低分子量アルコール、好ま
しくはｎ−ブタノールまたはアミルアルコールは、まず
全量の酸のうち、ＴＡＣＡ塩、好ましくはナトリウム塩
を遊離カルボン酸に転化するために計算された部分量と
共に導入される。この計算はそれぞれの場合予め測定さ
れた溶出液中のＴＡＣＡ含量を参照して行われる。適切
な酸は無機酸、たとえば塩酸もしくは好ましくは硫酸、
特に約１５％濃度の硫酸、または有機酸、たとえば蟻酸
もしくは酢酸である。

【００２８】予め吸着樹脂、好ましくはＨＰ２０により
得られた溶出液画分を採取したものを、撹拌下に短時間
、好ましくは約１５分間で添加する。この過程で直ちに
結晶化が開始し、ｐＨが好ましくは約５．３−５．４の
値に上昇する。短時間、好ましくは約５分間撹拌したの
ち、酸を好ましくは約１０分間で追加することにより、
最終ｐＨ約３．０−４．５、特に３．８−４．２、好ま
しくは４．０を得る。次いで混合物を短時間、好ましく
は約５分間撹拌し、そして比較的長期間、好ましくは約
１．５時間、撹拌せずに沈降させる。次いで比較的大き
な部分、たとえば母液の約１／３−１／２を懸濁液上の
透明な上層液としてサイフォン排除することができる。 このサイフォン排除された部分はごく微細な固体を少量
含有するにすぎないので、遠心機に添加されない。 次いで結晶を含有する残りの懸濁液が遠心機に添加され
る。母液は適度の速度、好ましくは約３００−４００ｒ
ｐｍでの遠心分離により除去され、残留する結晶ケーク
は洗浄液、好ましくはアルコール、特にイソプロパノー
ルで洗浄される。同速度、好ましくは約４００ｒｐｍに
おいて遠心乾燥したのち、固体が単離され、乾燥される
。

【００２９】これらのプロセスは製品約１００ｋｇ／バ
ッチ（これは１回の遠心機充填に相当する）の規模で６
時間以内に行われる。同時に固体の変色は見られない。 、この乾燥ＴＡＣＡは設定された品質基準に適合し、従
ってセフォジザイムへの後続処理に極めて好適である。

【００３０】本発明はわずかに改変して実施することも
できる。たとえば沈殿助剤を完全に排除して単に部分量
の酸のみを最初に導入すること、または無機酸の代わり
に有機酸、たとえば蟻酸、たとえば１８％濃度の蟻酸、
もしくは酢酸を用いることすらできる。逆結晶化法を改
変して、まず部分量の酸および所望により沈殿助剤を導
入したのち、溶出液を添加し、上記の最終ｐＨに達した
のち、さらにこれを維持しながら、さらに追加の溶出液
および残りの酸を同時に添加することもできる。

【００３１】本発明方法はその変法を含めて、ＴＡＣＡ
を大規模で、品質低下なしにこれを行うのに必要な期間
内に単離することができる。従って製品約１００ｋｇ／
バッチの規模での大規模ＴＡＣＡ製造が初めて可能にな
った。ＴＡＣＡを沈殿させるために従来一般的であった
酸の添加は不満足な結果を与えたので、本発明によれば
必須である部分量の酸の添加がこのように意外な結果を
もたらすことは予想されなかった。

【００３２】以下の実施例は本発明方法をさらに説明す
るためのものであり、本発明を限定するものではない。

【００３３】実施例１ ＴＡＣＡ含有溶出液の調製 ４８６ｍｌの脱イオン水を窒素ガスシールした２０００
ｍｌの四口フラスコにまず導入し、そして２２．８ｇ（
０．１２０ｍｏｌ）のメルカプトメチルチアゾール酢酸
（ＭＭＴＡ）を撹拌下に導入した。ＭＭＴＡはｐＨ６．
３−６．６において約１０分間で約１４．１ｇ（１０．
２ｍｌ）の水酸化ナトリウム溶液（３３％濃度）の滴加
により溶解された。次いでこの溶液を７０℃に加熱した
。

【００３４】その間に、２８．６１ｇ（０．１００ｍｏ
ｌ）の７−アミノセファロスポラン酸（７−ＡＣＡ）を
２５０ｍｌのビーカー中で９７．９ｍｌの脱イオン水と
共に撹拌して均質な懸濁液を得た。７−ＡＣＡ懸濁液は
約５５分間で計量ポンプによりＭＭＴＡ溶液中へ計量装
入された。この間、内部温度は７０℃に維持された。計
量と同時に、約２４０ｇ（２２５ｍｌ）の炭酸水素ナト
リウム溶液（８％濃度）を一緒に計量装入することによ
り反応液のｐＨは６．３−６．４に維持された。　　計
量が完了したのち、７−ＡＣＡの容器を２２ｍｌの脱イ
オン水ですすぎ、このすすぎ水を反応液に添加した。反
応を完了させるために次いで反応混合物を７０℃で１時
間撹拌した。

【００３５】精製：反応終了後、溶液を３０℃に冷却し
、３００ｍｌの吸着樹脂ＨＰ２０を装填したカラムに３
ＢＶ／時で送入した。

【００３６】最初の３００ｍｌの溶出液（前流出液）は
廃棄された。残りの溶出液を採取した。反応液の計量装
入が終了したのち、カラムを７００ｍｌの脱イオン水（
ｖ＝３ＢＶ／時）ですすぎ、次いでこの洗浄溶出液を生
成物溶出液と合わせた。

【００３７】沈殿：採取した溶出液をまず２０００ｍｌ
の四口フラスコに導入し、７２．５ｇ（８９．５ｍｌ）
のｎ−ブタノールで処理した。合わせて約８３ｍｌの硫
酸（１５％濃度）を用いて、混合物をまず約３０分間で
ｐＨ５．５（３５ｍｌ）に調整し、次いで約１５分間撹
拌し、次いでさらに約３０分間でｐＨ４．０（４８ｍｌ
）に調整した。その間、２５−３０℃で徐々に撹拌し、
次いで２０−２５℃で約１時間撹拌した。次いで沈殿を
吸引濾過し、２５０ｍｌの脱イオン水および２５０ｍｌ
の２−プロパノールで洗浄し、室温で真空中において一
夜乾燥させた。沈殿の重量：３０．５９ｇ。

【００３８】吸着樹脂カラムの再生：２５０ｍｌの水酸
化ナトリウム溶液（１Ｎ）および２５０ｍｌの２−プロ
パノールをまず加熱式容器に導入し、７０℃に加熱し、
吸着カラムに１ＢＶ／時で送入した。次いでカラムをカ
ラム溶出液がｐＨ５−７になるまで５００ｍｌの脱イオ
ン水および１０００ｍｌの酢酸（１％濃度）で洗浄した
。カラムを約２５０ｍｌの脱イオン水で逆洗浄し、一夜
沈降させた。

【００３９】実施例２ ４４．０ｍｌの硫酸（１５％濃度）および６９．５ｍｌ
のｎ−ブタノールをまず２０００ｍｌの四口フラスコに
導入した。実施例１と同様にして調製されたＴＡＣＡカ
ラム溶出液を撹拌下に約５分間で計量装入した。次いで
約５分間の撹拌時間ののち、混合物をさらに４１．０ｍ
ｌの硫酸（１５％濃度）によりｐＨ４．０に調整し、得
られた結晶懸濁液を次いで２０−２５℃で１時間撹拌し
た。固体を濾過し、２５０ｍｌの脱イオン水および２５
０ｍｌの２−プロパノールで洗浄し、室温で真空中にお
いて一夜乾燥させた。沈殿の重量：３０．９０ｇ。

【００４０】実施例３ ３９．５ｍｌの硫酸（１５％濃度）をまず２０００ｍｌ
の四口フラスコに導入した。実施例１と同様にして調製
されたＴＡＣＡカラム溶出液を撹拌下に約５分間で計量
装入した。次いで約５分間の撹拌時間ののち、混合物を
さらに４０．１ｍｌの硫酸（１５％濃度）によりｐＨ４
．０に調整し、得られた結晶懸濁液を次いで２０−２５
℃で約１時間撹拌した。固体を濾過し、２５０ｍｌの脱
イオン水および２５０ｍｌの２−プロパノールで洗浄し
、室温で真空中において一夜乾燥させた。沈殿の重量：
２９．１４ｇ。

【００４１】実施例４ ４３．０ｍｌの蟻酸（１８％濃度）をまず２０００ｍｌ
の四口フラスコに導入した。実施例１と同様にして調製
されたＴＡＣＡカラム溶出液を撹拌下に約５分間で計量
装入した。次いで約５分間の撹拌時間ののち、混合物を
さらに４７．１ｍｌの蟻酸によりｐＨ４．０に調整し、
得られた結晶懸濁液を次いで２０−２５℃で約１時間撹
拌した。固体を濾過し、２５０ｍｌの脱イオン水および
２５０ｍｌの２−プロパノールで洗浄し、室温で真空中
において一夜乾燥させた。沈殿の重量：３０．４０ｇ。

【００４２】実施例５ ４３．０ｍｌの蟻酸（１８％濃度）および６９．５ｍｌ
のｎ−ブタノールをまず２０００ｍｌの四口フラスコに
導入した。実施例１と同様にして調製されたＴＡＣＡカ
ラム溶出液を撹拌下に約５分間で計量装入した。次いで
約５分間の撹拌時間ののち、混合物をさらに５０．０ｍ
ｌの蟻酸（１８％濃度）によりｐＨ４．０に調整し、得
られた結晶懸濁液を次いで２０−２５℃で約１時間撹拌
した。固体を濾過し、２５０ｍｌの脱イオン水および２
５０ｍｌの２−プロパノールで洗浄し、室温で真空中に
おいて一夜乾燥させた。沈殿の重量：２９．８７ｇ。

【００４３】実施例６ ３７．０ｍｌの酢酸（９９．８％濃度）をまず２０００
ｍｌの四口フラスコに導入した。実施例１と同様にして
調製されたＴＡＣＡカラム溶出液を撹拌下に約５分間で
計量装入した。次いで約５分間の撹拌時間ののち、混合
物をさらに３８．７ｍｌの酢酸（９９．８％濃度）によ
りｐＨ４．０に調整し、得られた結晶懸濁液を次いで２
０−２５℃で約１時間撹拌した。固体を濾過し、２５０
ｍｌの脱イオン水および２５０ｍｌの２−プロパノール
で洗浄し、室温で真空中において一夜乾燥させた。沈殿
の重量：３０．３０ｇ。

【００４４】実施例７ ３７．０ｍｌの酢酸（９９．８％濃度）および６９．５
ｍｌのｎ−ブタノールをまず２０００ｍｌの四口フラス
コに導入した。実施例１と同様にして調製されたＴＡＣ
Ａカラム溶出液を撹拌下に約５分間で計量装入した。次
いで約５分間の撹拌時間ののち、混合物をさらに５４．
０ｍｌの酢酸（９９．８％濃度）によりｐＨ４．０に調
整し、得られた結晶懸濁液を次いで２０−２５℃で約１
時間撹拌した。固体を濾過し、２５０ｍｌの脱イオン水
および２５０ｍｌの２−プロパノールで洗浄し、室温で
真空中において一夜乾燥させた。沈殿の重量：３０．４
７ｇ。

【００４５】実施例８ ４０．０ｍｌの硫酸（１５％濃度）および６９．５ｍｌ
のアミルアルコール（７０％ｎ−および３０％イソ−ア
ミルアルコールの混合物）をまず２０００ｍｌの四口フ
ラスコに導入した。実施例１と同様にして調製されたＴ
ＡＣＡカラム溶出液を撹拌下に約５分間で計量装入した
。次いで約５分間の撹拌時間ののち、混合物をさらに４
２．０ｍｌの硫酸（１５％濃度）によりｐＨ４．０に調
整し、得られた結晶懸濁液を次いで２０−２５℃で約１
時間撹拌した。固体を濾過し、２５０ｍｌの脱イオン水
および２５０ｍｌの２−プロパノールで洗浄し、室温で
真空中において一夜乾燥させた。沈殿の重量：３０．６
０ｇ。

【００４６】実施例９ ３５．０ｍｌの硫酸（１５％濃度）をまず２０００ｍｌ
の四口フラスコに導入した。実施例１と同様にして調製
されたＴＡＣＡカラム溶出液を撹拌下に約５分間で計量
装入した。ｐＨ４．０に達すると直ちに、ｐＨ４．０が
維持されるように同時に４３．０ｍｌの硫酸（１５％濃
度）を計量装入した。得られた結晶懸濁液を次いで２０
−２５℃で約１時間撹拌した。固体を濾過し、２５０ｍ
ｌの脱イオン水および２５０ｍｌの２−プロパノールで
洗浄し、室温で真空中において一夜乾燥させた。沈殿の
重量：３０．８１ｇ。

【００４７】実施例１０ ３５．０ｍｌの硫酸（１５％濃度）および６９．５ｍｌ
のｎ−ブタノールをまず２０００ｍｌの四口フラスコに
導入した。実施例１と同様にして調製されたＴＡＣＡカ
ラム溶出液を撹拌下に約５分間で計量装入した。ｐＨ４
．０に達すると直ちに、ｐＨ４．０が維持されるように
同時に５０．０ｍｌの硫酸（１５％濃度）を計量装入し
た。得られた結晶懸濁液を次いで２０−２５℃で約１時
間撹拌した。固体を濾過し、２５０ｍｌの脱イオン水お
よび２５０ｍｌの２−プロパノールで洗浄し、室温で真
空中において一夜乾燥させた。沈殿の重量：３０．９８
ｇ。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　結晶質ＴＡＣＡ を製造するために、７−ＡＣＡ およびＭＭＴＡ を塩基の存在下で反応させ、次いで酸の添加によりＴＡ
   ＣＡを沈殿させる方法において、部分量の酸−−沈殿助
   剤を含有してもよい−−にＴＡＣＡ溶液を添加すること
   によりＴＡＣＡを沈殿させ、さらに酸を添加して最終ｐ
   Ｈ３．０−４．５となすことにより、または最終ｐＨが
   一定に維持されている場合はさらにＴＡＣＡ溶液および
   酸を添加することにより沈殿を完結させることよりなる
   方法。
2. 【請求項２】　　ＴＡＣＡ溶液が吸着樹脂により得られ
   た溶出液である、請求項１に記載の方法。
3. 【請求項３】　　請求項１および２に記載の方法により
   得られたＴＡＣＡを用いることよりなる、セフォジザイ
   ムの製法。