JPH0425249B2

JPH0425249B2 -

Info

Publication number: JPH0425249B2
Application number: JP131083A
Authority: JP
Inventors: Kazuyoshi Morita; Kunio Mimura; Takashi Abe; Kyotaro Hasunuma
Original assignee: Kanebo Ltd
Current assignee: Kanebo Ltd
Priority date: 1983-01-08
Filing date: 1983-01-08
Publication date: 1992-04-30
Also published as: JPS59128320A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、後記特定の直鎖状２塩基酸とＬ−シ
ステインの直鎖状または分岐鎖状のアルキルエス
テルとの塩（Ｌ−システインアルキルエステル２
塩基酸塩）を美白剤成分（活性成分）として配合
してなる、新規な美白化粧料に関する。詳しく
は、人体に好ましくない副作用や皮膚刺激を有さ
ず、しかも優れた美白効果を奏し得る新規な美白
化粧料に関する。色黒の原因は、過剰の日光光線特に紫外線の皮
膚照射によつて、皮膚内のチロシンがチロシナー
ゼの作用（活性）により酸化され、ドーバーにな
り、さらにドーバーキノンを経て5.6−ジヒドロ
インドールになりこれが重合してメラニン（色
素）を生成することにあるとされている。日焼け
した肌は、これらメラニン色素の増加した状態に
あるので、肌色の回復には既成のメラニンの淡白
漂白化やメラニン生成過程でのチロシナーゼ活性
の阻害等が必要である。従来より、ビタミンＣ、システイン、コロイド
硫黄などを配合した化粧料が開発され賞用されて
いるが、これらは充分に満足し得る保存性、安定
性および美白効果を有するものとは言い難い。特開昭53−130443号公報には、色素過多症皮膚
病の治療を目的とした治療用組成物（実施例３に
は活性成分のアゼライン酸とビタミンＣと角質溶
解剤としてのクロロクレゾール、サリチル酸を、
多量のラウリル硫酸ナトリウム（強い皮膚刺激を
有することは周知）を含むクリーム基剤に配合し
たクリーム状組成物、実施例９の(a)にはアゼライ
ン酸とビタミンＣとアゼライン酸ジメチルエステ
ルを食塩水に溶解した腹腔内注射用組成物、実施
例９の(C)にはドデカンジオイツク酸（１，10−デ
カメチレンジカルボン酸とビタミンＣとドデカン
ジオイツク酸ジメチルエステルを食塩水に溶解し
た皮下注射用組成物）および治療法が概設されて
いる。しかしながら、かゝる治療用組成物は当該皮膚
病の治療に適用できたとしても、美白化粧料の如
く肌に刺激を与えることなく、健康な皮膚を適度
良好に美白化し、あるいはシミ、ソバカス等を軽
減する目的には適さない。何故ならばかゝる皮膚
病治療用組成物では健康な（皮膚病ではない）皮
膚に施用すると強い刺激を与え、角質を強度に溶
解する等の他、チロシナーゼの活性を適度に阻害
できず、その結果実用的な美白効果が得られない
からである。Ｌ−システインを有効成分とする化粧料（例え
ば特開昭54−138130号同57−16810号）は、保
存安定性がわるく、安定性を改良するためにＬ−
システインの塩酸塩を使用する場合は、皮膚に安
全かつ有効に作用させるために重炭酸ナトリウム
等のアルカリ中和剤を最適な比率で用いなければ
ならないほど使用上の制約が大きく実用価値が低
かつた。これはシステインのアルキルエステル塩
酸塩（特開昭46−32678号）を用いても全く同様
の欠点があつた。また、Ｎ−アセチルシステイン
の如き誘導体を使用しても（特開昭54−95738）
充分な安定性の向上は計れないなど、いずれの方
法でもＬ−システインおよびその塩または誘導体
を美白化粧料の活性成分として有効に使用するこ
とは困難であつた。本発明者等は、かゝる現状に鑑み、人体に好ま
しくない副作用を有さず、かつ良好な美白効果を
奏し得る美白化粧料について、鋭意広範囲な系統
的研究を行なつた結果、後記一般式で表わされる
直鎖構造の二塩基酸とシステインのアルキルエス
テルより成る塩は、多量配合しても安全で皮膚刺
激がなく、そして基礎化粧料基剤（例えばクリー
ム等）に配合して肌に塗布すると、皮膚刺激なく
容易かつ速やかに皮膚内に吸収され、存在するチ
ロシナーゼ活性を適度に阻害して顕著なメラニン
生成の抑制作用を示すと共に、優れた美白効果を
発現し、また当該化粧料の製品を長期保存しても
極めて安定で、美白能を永く保持し得ることを見
出し、本発明を完成した。すなわち、本発明は美白剤成分（活性成分）と
して、下記一般式（上記式中で、R₁は炭素数１〜４の直鎖状ま
たは分岐鎖状のアルキル基であり、ｎは１〜７の
整数である。）で表わされるＬ−システインアルキルエステル２
塩基酸塩の少なくとも一つが、当該化粧料に基剤
に配合されていることを特徴とする美白化粧料で
ある。本発明において、美白剤成分（活性成分）とし
て使用されるＬ−システインアルキルエステル２
塩基酸塩は、前記一般式で表わされる化合物であ
る。Ｌ−システインアルキルエステル２塩基酸塩は
Ｌ−システインの飽和直鎖状または分岐鎖状のア
ルキルエステルと直鎖状の脂肪族飽和二塩基酸
（炭素数３〜９）とからなる塩である。Ｌ−システインの直鎖状または分岐鎖状のアル
キルエステルは、アルキル基の鎖長は炭素数１〜
４の短いことによつて特徴づけられる。又直鎖状
の飽和２塩基酸の構造も炭素数３〜９と比較的短
いことによつて特徴づけられる。本発明の前記一般式で表わされるＬ−システイ
ンエステルのアルキル基は、最も好ましいものと
して、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル等が例示される。ま
た直鎖状の飽和２塩基酸としてはマロン酸、コハ
ク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、ス
ベリン酸、アゼライン酸等が例示される。このような本発明の前記Ｌ−システインアルキ
ルエステル２塩基酸塩は、Ｌ−システインやＬ−
システインアルキルエステルに比較して安定性が
高く、しかも水溶液中でも非常に安定性が高い。
また、Ｌ−システイン塩酸塩やＬ−システインア
ルキルエステル塩酸塩の場合は、酸性度が強く、
使用時にアルカリ中和剤により中和して使用しな
ければならないという使用上の制約が大きく実用
価値にとぼしいのに比較し、本発明のＬ−システ
インアルキルエステル２塩基酸塩は、皮膚に安定
かつ適度な酸性條件下で有効に作用せしめること
ができる。本発明のＬ−システインアルキルエステル２塩
基酸塩は、Ｌ−システインの温和な角質溶解性を
有し、しかも、Ｌ−システインやその誘導体には
見られない、より高度の抗チロシナーゼ効果を保
持し、美白効果を発現しうるのであつて、その化
学構造に基因する作用効果の特異性は著しい。す
なわち、これらの特性効果は、例えば特開昭54−
138130号同57−16810号のＬ−システイン及び
Ｌ−システイン塩酸塩や特開昭46−32678号のＬ
−システインアルキルエステル塩酸塩及び特開昭
54−95738号で使用しているＮ−アセチルシステ
イン等のシステイン及びその誘導体には見られな
いところであるる。本発明の美白化粧料における、前記一般式で表
わされるＬ−システインアルキルエステル２塩基
酸塩の少なくとも一つの配合量は、当該化粧料の
処方成分全量を基準として（以下同様）通常１〜
30重量％（好ましくは５〜20重量％）の範囲内で
ある。更に具体的には、粉末美白化粧料では５〜25％
（好ましくは７〜20重量％）、油状美白化粧料では
１〜10重量％（好ましくは２〜５重量％）であ
る。前記の配合量において、該Ｌ−システインアル
キルエステル２塩基酸塩が下限の量よりも少ない
と、チロシナーゼ活性阻害効果が低くかつ美白効
果が充分得られ難く、また上限よりも多くなる
と、チロシナーゼ活性阻害効果や美白効果が低下
しないけれども、使用時の感触がわるくなりやす
い場合や、個々の形態を安定に保持し難い場合が
ある。本発明の油状美白化粧料は、後記の如き液状の
油性基材に本発明の前記Ｌ−システインアルキル
エステル２塩基酸塩の適当量を添加し、均一分
散、溶解することにより得られる。その液状の油
性基材としては、例えば、アーモンド油、オリー
ブ油、ゴマ油、サフラワー油、ミンク油、アボカ
ド油、ホホバ油、イソプロピルパルミテート、イ
ソプロピルミリステート、オレイルアルコール、
イソステアリルアルコール、オクチルドデカノー
ル等を挙げることができる。これらの中で皮脂に
易溶な油性物質は特に好ましい。本発明の油状美白化粧料は、実質的に流動性の
高いオイル状を呈し、かつ非水系を形成してい
て、本発明の前記Ｌ−システインアルキル２塩基
酸塩は、均一な分散、溶解状態にあるため、長期
保存しても極めて安定である。そして塗布使用に
際しては油状美白化粧料、特に前記一般式のＬ−
システインアルキルエステル２塩基酸塩は皮脂中
に溶解、拡散して皮内に浸透され、チロシナーゼ
の活性を適度良好に阻害し優れた美白効果を発現
することができる。またその際、皮膚表面には油
性膜による耐水性、撥水性を付与して美粧効果を
保持し、そしてフイーリングの良い感触を与え得
る。本発明の粉末状の美白化粧料（美白パウダー）
は、デンプン、乳糖、マンニツト、沈降炭酸カル
シウム等の慣用粉末基材に、本発明の前記エステ
ル（モノエステルおよび／またはジエステル）を
添加し、均一に混練することによつて製造され
る。以下、本発明を実施例によつて詳述する。尚、実施例に示す％とは重量％を、部とは重量
部を意味する。参考実施例（本発明の前記一般式で表わされるＬ−システ
インアルキルエステル二塩基酸塩と、類縁化合
物のチロシナーゼ活性阻害効果の比較）後記第１表に示すＬ−システインアルキルエス
テル２塩基酸塩のチロシナーゼ活性の阻害効果に
ついて、ハーデイング−パツセイ（Harding−
Passay）マウスメラノーマから抽出した酵素チ
ロシナーゼを使用し、その酵素活性をドーバーク
ロームの475nmの吸光度を測定するフオトメトリ
ー法によつてしらべた。試験物質の0.8％水溶液を調製して反応液とし
た。その反応液0.9mlを採取し、Ｌ−チロシン溶液
（0.3mg／ml）を１ml、マツクルベイン氏の緩衝液
（PH6.8）を１ml加え、37℃の恒温水槽中で10分間
インキユベートした後、これにチロシナーゼ溶液
（１mg／ml）を0.1ml加えてよく撹拌し37℃に保つ
て10分後、475nmで吸光度（D₁）を測定する。
加熱失活させたチロシナーゼを用いて同様に反応
させた吸光度（D₂）および水のみを用いた対照
試験品の吸光度（D₃）を測定し、次式からチロ
シナーゼ活性阻害率を算出する。チロシナーゼ活性阻害率（％）＝D₃−D₁／D₃−D₂×10
0 結果を次の第１表に示す。

【表】テルスベリン酸塩

【表】エステルアゼライン酸塩
第１表には、本発明の一部の化合物についての
チロシナーゼ活性の阻害率を示しており、著しい
チロシナーゼを活性阻害率を示しているが、表記
以外のＬ−システインアルキルエステル２塩基酸
塩にも同様な顕著なチロシナーゼ活性阻害（効
果）を有していることを認めている。Ｌ−システインアルキルエステル２塩基酸塩の
スルフヒドリル基の安定性Ｌ−システインアルキルエステル２塩基酸塩25
mgを10mlの精製水に溶解し、30℃6hrインキユベ
ートする。この溶液を精製水で正確に100倍希釈
し試験液とする。サンプリングし、調製した試験
液をPhosphotungs−tateによる比色法（K.Lang.
Z.Physiol Chem）208，273（1932）でシステイン
を比色定量する。試薬 Γ3M酢酸ソーダ溶液 Γ5.2M酢酸緩衝液（PH5.2）：4.0M酢酸ソ−ダと
1.2M酢酸を同容混合する。 Γ7.4％フオルマリン溶液：37％フオルマリン溶
液を４倍量の蒸留水で希釈する。 Γリンタングステン酸試薬（以下PTAと略記す
る）100ｇのタングステン酸ナトリウム２水和
物（モリブデンを全く含まないもの）に蒸留水
200ml及び85％リン酸50mlを加える。１時間軽
く還流し、臭素５滴を加え数分間沸とうさせて
過剰の臭素を除く。冷却後1250mlに希釈する。

【表】この定量に当つては、試験液による全呈色
（Ｔ）、既知のシステイン量存在下におけるシステ
イン以外の還元剤による呈色(B)及び濃度のシステ
インのみによる呈色(C)の三つを比色する。Ｔの測定には１本、ＢおよびＣの測定には２本
の試験管を用意する。前表にした方法により呈色
させ、盲検（Ｒ）に対して720mmのフイルターを
用いて比色する。得られた吸光度ｔ，ｂおよびＣ
｜ER₁＝b₁−C₁｜より次の計算によつてシステイ
ンを求めた。 ER₁＝b₁，−C₁， ER₂＝b₂−C₂ ER_t≒b₁，b₂に対してER₁，ER₂をプロツトし、
内挿法によりｔに相当する値を求める。システイン量＝ｔ−ER_t システイン残存量(%)はシステイン残存量(%) ＝6hr後のシステイン量／実験開始時のシステイン量
×100 より算出した。その結果を第２表に示す。

【表】ステルマロン酸塩

【表】ステルアゼライン酸塩
以上の結果よりＬ−システインアルキルエステ
ル２塩基酸塩は、Ｌ−システインやＬ−システイ
ンメチルエステルよりも顕著に安定化されている
ことが認められた。この結果、Ｌ−システインア
ルキルエステル２塩基酸塩が、Ｌ−システイン等
よりも安定性にすぐれ、使用時における美白効果
の持続性が期待できる。実施例１ (1) Ｌ−システインアルキルエステル２塩基酸塩
の製造Ｌ−システインメチルエステル34.1ｇを80％エ
チルアルコールに溶解し、室温、撹拌下２塩基酸
としてアゼライン酸18.82ｇを添加し15分間反応
する。その後、減圧のもと溶媒を除去し、残渣を得
る。この残渣をエーテルで２〜３回洗うことによ
つてＬ−システインアルキルエステルのアゼライ
ン酸塩が好収率で得られた。その他のＬ−システインアルキルエステル２塩
基酸塩も同様の方法によつて好収率で得られる。 (2) 粉末美白化粧料（美白パウダー）の調製処方は第３表に示す。調製法後記の第３表に示す処方成分の(1)、(2)、(3)と(6)
にＬ−システイン又は各システイン誘導体又は２
塩基酸のそれぞれを添加し、均一に混合撹拌す
る。一方成分(4)と(5)を均一に混合撹拌する。その後、両組成物を混合し、再度均一に混合撹
拌して、篩を通し調製した。この粉末美白化粧料は45℃で６ケ月後も安定で
化粧時には肌にソフトな感触を与えた。その美白効果のパネルテストを下記の如く行つ
た結果、第３表に示す如く極めて良好であつた。 Γ美白効果のパネルテスト該美白化粧料粉末１ｇを一定のクリーム５ｇ中
に練り込み被験者の顔面に毎日朝夕１回宛の塗
布を３ケ月間くり返して美白効果を比較した、
結果を実施例１の表中に示した。尚、被試験者は各群20名とし、かつシミ、ゾバ
カス、色黒の悩みを有する人を対象とした。また、ここで使用したクリームは下記処方成分油相オリーブ油 13.0％ゲイロウ 5.0 セチルアルコール 3.0 ステアリン酸モノグリセライド
2.0 ソルビタンセスキパルミテート
0.2 水相ナトリウム型ベントナイト水分散液
（４％） 1.0％カラギナン 0.8 安息香酸ナトリウム 0.2 P.O.E.ソルビタンモノステアレート
0.2 香料適量からなるものを使用した。 Γ日焼けした皮膚の皮膚明度、回復速度の測定 20名の健康なパネラーの背部皮膚にUV−Ｂ領
域の紫外線を最小紅斑量の２倍量照射し、１週
間後から試料を１日１回２ケ月間塗布し、１週
間間隔で対象皮膚部位の皮膚色を高速分光色彩
計で測定し、マンセル値を算出した。皮膚色の
回復の評価には明度（Ｖ値）を用いた。日焼け
前のＶ値は5.2〜6.3（平均5.86）であつたが、紫
外線照射１週間後には日焼けによつてＶ値は
4.7〜5.9（平均5.31）となつた。試料を塗布しな
かつた対照部位のＶ値はその後徐々に高くな
り、照射４、７、10、13週間後の平均値はそれ
ぞれ5.42，5.50，5.59，5.63であつたが、後述
するように本発明のシステインの塩を配合した
化粧料を塗布した場合は、Ｖ値の回復は対照部
位よりも速やかであり、美白効果の優れている
ことが明らかとなつた。皮膚明度の回復効果の判定は下記の如く行つ
た。 Γ非常に良い：照射１週間后のＶ値を基準とした
照射13週間後のＶ値の回復値が対照部の
それよりも0.15以上大きい場合。 Γ良い：照射１週間后のＶ値を基準とした照射
13週間後のＶ値の回復値が、対照部のそ
れよりも0.1以上大きい場合。 Γやや良い：照射１週間后のＶ値を基準とした照
射13週間後のＶ値の回復値が、対照部の
それよりも0.05以上大きい場合。 Γ変化なし：照射１週間后のＶ値を基準とした照
射13週間後のＶ値の回復値が、対照部の
それよりも0.05よりは大きくなり、0.05
より小さくない場合。 Γややわるい：照射１週間後のＶ値を基準とした
照射13週間後のＶ値の回復値が、対照部
のそれよりも0.05よりは小さい場合。

【表】以上（第３表）の結果から明らかな様に、Ｌ−
システインアルキルエステルの２塩基酸塩は、Ｌ
−システイン、Ｌ−システイン塩酸塩、Ｌ−シス
テインエチルエステル、コハク酸及びピメリン酸
のそれぞれの場合に比較して著しく美白効果に優
れている。また、日焼けした皮膚明度の回復速度の測定結
果も、第３表に示した如くＬ−システインアルキ
ルエステル２塩基酸塩は、比較対照品のいずれよ
りも、その皮膚明度の回復速度は速く、その特異
性は著しい。実施例２（粉末美白化粧料）後記の第４表に示す処方の美白パウダーは、実
施例１における調製法に準じて調製した。第４表に示す結果から明らかなように、美白剤
成分（活性成分）として本発明のＬ−システイン
メチルエステルのアジピン酸塩を配合した美白パ
ウダー（粉末Ａ）、およびＬ−システインメチル
エステルのアゼライン酸塩を配合した美白パウダ
ー（粉末Ｂ）は、何れも、Ｌ−システイン、Ｌ−
システイン塩酸塩、Ｌ−システインメチルエステ
ル、アジピン酸、アゼライン酸の各単独配合した
美白パウダー（粉末Ｃ、粉末Ｄ、粉末Ｅ、粉末
Ｆ、粉末Ｇ）に比較して美白効果が著しく優れて
いる。

【表】実施例３（粉末美白化粧料）第５表に示す後記処方の美白パウダーは、実施
例１の調製法に準じて調製した。Ｌ−システインアルキルエステル２塩基酸塩配
合の美白粉末は、第５表に示した如く、Ｌ−シス
テインおよびその誘導体（塩酸塩、直鎖エステル
または分岐鎖エステル等）や２塩基酸そのものを
配合した美白パウダーに比較して美白効果が顕著
に優れていることを確認した。

【表】実施例４美白オイル (1) 処方成分Ｌ−システインエチルエステルのアゼライ酸
塩３部オリーブ油 18 スクワラン 22 ホホバ油 12 小麦胚芽油 25 アボカド油 20 ビタミンＥ 0.05 ビタミンAD油 0.05 香料適量 (2) 調製法処方成分の〜を撹拌下に均一に混合した後
成分のを添加して、本発明の油状美白化粧料の
美白オイルを得た。この美白オイルは、45℃６ケ月後も安定で、使
用に際しては皮膚に油性膜による耐水性、撥水性
を付与して美粧効果を保持でき、またフイーリン
グの良いなめらかな感触を与えた。またシミ、ソ
バカスまたは色黒に悩む被験者（女子）25名の顔
面に美白オイルを0.5ｇを毎日、朝夕１回宛、６
ケ月くり返して塗布し、美白効果を調べた。その結果を後記第６表に示した。比較例１は、Ｌ−システインエチルエステルの
アゼライン酸塩を使用せず、スクワランを3.0部
追加する他は実施例４と同様にして得られたオイ
ル組成物。比較例２はＬ−システインエチルエステルのア
ゼライン酸塩の代りに、Ｌ−システインを使用す
る他は、実施例４と同様にして得られたオイル組
成物。比較例３は、Ｌ−システインエチルエステルの
アゼライン酸塩の代りに、Ｌ−システインエチル
エステルを使用する他は、実施例４と同様にして
得られたオイル組成物。比較例４は、Ｌ−システインエチルエステルの
アゼライン酸塩の代りに、Ｌ−システイン塩酸塩
を使用する他は、実施例４と同様にして得られた
オイル組成物。比較例５は、Ｌ−システインエチルエステルの
アゼライン酸塩の代りに、アゼライン酸を使用す
る他は、実施例４と同様にして得られたオイル組
成物。

【表】第６表の結果から明らかなように、Ｌ−システ
インエチルエステルのアゼライン酸塩を配合した
本発明の美白オイルは、その美白効果が特異的か
つ顕著であつた。すなわち、本発明の美白オイルの美白効果は有
効率（良いとやや良いに相当する被験者の比率）
が84％であつたのに対し、基材（比較例１）の有
効率は４％であり、Ｌ−システイン（比較例２）
配合美白オイルの有効率は40％、Ｌ−システイン
エチルエステル（比較例３）配合美白オイルの有
効率は52％、Ｌ−システイン塩酸塩（比較例４）
配合美白オイルの有効率は56％であつた。このよ
うに類縁化合物（前駆化合物）ではいずれの場合
もＬ−システインエチルエステルのアゼライン酸
塩を配合した美白オイルの美白効果に比較すると
有効率は低かつた。

Claims

【特許請求の範囲】１美白剤成分として、下記一般式（上記式中で、R₁は炭素数１〜４の直鎖状ま
たは分岐鎖状のアルキル基であり、ｎは１〜７の
整数である。）で表わされるＬ−システインアルキルエステル２
塩基酸塩の少なくとも一つが、当該化粧料の基剤
に配合されていることを特徴とする美白化粧料。２前記一般式で表わされるＬ−システインアル
キルエステル２塩基酸塩の少なくとも一つが、当
該化粧料の処方成分全量を基準として１〜30重量
％配合されている特許請求範囲第１項記載の美白
化粧料。３粉末状または油状の美白化粧料である、特許
請求の範囲第１項記載の美白化粧料。