JPH0427211B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

＜産業上の利用分野＞ 本発明は徐放化された経皮投与用医薬製剤に関
するものである。更に詳細には、本発明は特定の
中空繊維の中空部分に特定の薬物を含有せしめた
中空繊維を含む粘着剤層と、該層を支持する支持
体とから主として構成される貼付剤及びその製造
法に関する。 ＜従来の技術＞ 医薬品の開発においては、優れた薬効をもつ新
規なる化合物を開発することと同時に、これら新
規化学物質や既に医薬品として使用されている化
学物質のもつ効果を、さらに高めるために剤型を
変更したり、投与形態を最適化することが種々検
討されている。 例えば、医薬品の体内における有効持続時間の
パラメーターでもある半減期の短い医薬品の持続
時間を長くするという目的から、医薬品を最小有
効濃度以上、最大安全濃度以上の濃度即ち、有効
血中濃度域で薬効成分が長時間に亘つて人体へ吸
収されるようないわゆる徐放化製剤の開発が活発
に行なわれている。 徐放化製剤の一例として、軟膏，スプレー塗布
などの経皮吸収用製剤がある。これらの製剤は目
分量で皮膚へ塗るため、投与量が一定せず、また
衣服等に軟膏などが付着し汚れるといつた問題が
ある。さらに軟膏中の薬物は初期濃度と塗布した
厚み、軟膏基材中での薬物の拡散速度，皮膚での
吸収速度等に支配されて、ヒトの皮膚に吸収され
るが、使用時の不確定条件因子が多く、有効濃度
や副作用が問題となる医薬品には適用しにくいと
いう問題がある。 かかる欠点の改善策として薬効成分を、粘着剤
中に一定量含有させ、一定の大きさに成型したテ
ープ剤，貼付剤がある（例えば特開昭57−116011
号公報，特開昭58−134020号公報参照）。 テープ剤，貼付剤を用いる方法によれば、軟膏
やスプレー塗布等の方法で起る多くの問題点が解
決できる。またかかるテープ剤，貼付剤を使用し
た時に起るであろう皮膚への刺激，皮膚への残留
物，剥離時の刺激の問題についても粘着剤の種類
や組成を適当に組合せることにより、改善せんと
している（例えば特開昭49−18924号公報参照）。 従来のテープ剤，貼付剤においては、医薬品を
最小有効濃度以上で、且つ最大安全濃度以下で、
できるだけ長い期間投与したい場合、たとえば、
単に粘着剤中の薬物濃度を高めると、初期の人体
への吸収濃度が高くなつたり皮膚障害を起こした
りする。また薬物の吸収速度を下げるため、粘着
剤の組成を変更して薬物の拡散速度を遅くすると
薬物の初期吸収濃度が下がつてしまうという問題
がある。 徐放効果を高める他の方法として、粘着剤層の
厚さを大きくする方法があるが、この場合、一般
には皮膚刺激を増大させたり、皮膚へ粘着剤の一
部が残留物として残る等の問題が生じやすい。 他の方法としては粘着剤中の薬物濃度を下げ、
皮膚への貼付する面積を大きくすることも行なわ
れている。しかし貼付する面積を大きくした場
合、貼付剤の取扱いがむずかしくなり、刺激を受
ける皮膚の面積が大きくなり好ましくない、ある
いは適用部位が限られてしまう等の問題がある。 ＜発明の解決しようとする問題点＞ かかる問題に対する一つの解決策として中空多
孔繊維中に薬物及び／又は吸収助剤を残存せしめ
皮膚面に接触せしめる方法が提案されている（例
えば特開昭57−31611）。しかし、この方法をもつ
てしても、薬物が接触する皮膚の極小部での薬物
濃度が異常に高くなり皮膚に好ましくない刺激を
与え、カブレ等の問題を起しやすくなる。本発明
者は種々検討の結果、該繊維を粘着剤層の中に完
全に埋没することにより上記の問題を一応回避で
きることを見出した。このような改良を加えた製
剤を実際にヒトの皮膚に適用した場合、それでも
尚、カブレの問題は完全に解決できなかつた。 ＜問題点を解決するための手段＞ 本発明者は、かかる欠点に鑑みて、薬効成分が
確実に小さい貼付面積で、しかも薬物の所望量が
長期間に亘つて徐々に投与でき、且つ、ムレ，カ
ブレ等の副作用を抑制し得る徐放貼付剤を得るこ
とを目的として鋭意検討した結果、製剤中に使用
する溶剤のごく一部が貼付剤中に残存し、それが
カブレを引越す原因となつていることを突きとめ
た。 しかもその溶剤残存量が50ppm以下とすること
が必要であることを見出したものである。 残存する溶剤を除去するには一般に、加熱する
ことが行われる。しかし、蒸発性を有する薬剤の
場合、単純に加熱手段によると、溶剤の除去と共
に、薬剤の逃散が生じ、カブレが無いと共に薬効
もない貼付剤を作ることになつてしまう。本発明
者はかかる困難を乗り越えんとして更に検討を加
え遂に本発明を完成するに到つたのである。 すなわち本発明は外周方向に貫通した孔を有す
るポリエステルからなる中空繊維であつて、該中
空繊維に蒸発性を有する薬物を含有せしめた中空
繊維をその層中に含む粘着剤層と該層を支持する
支持体とからなる貼付剤において、該薬物及び／
又は粘着剤を溶解せしめる溶剤の全残存量が製剤
全体の0.5〜50ppmである事を特徴とする貼付剤，
及びそれを製造するにあたり、薬物を含有せしめ
た該中空繊維と、実質的に該薬物を含有しない
か、もしくはほとんど含有せず、且つ、予め残留
する溶剤量を減少せしめた粘着剤層とを合体せし
め、加熱処理をほどこすかもしくはほどこさずし
て製造することを特徴とする貼付剤の製造方法に
関するものである。 本発明で用いる中空繊維は外周方向に貫通した
孔を有することが必須である。ここで外周方向に
貫通した孔を有する中空繊維としては、中空繊維
断面全体に散在し、繊維軸方向に配列し且つその
少なくとも一部は中空部まで連通している微細孔
を有する中空繊維が好ましい。 本発明の中空繊維の横断面における外形及び中
空部の形状はいずれも任意でよい。例えば外形及
び中空部がいずれもほぼ円形の場合、外形及び中
空部のいずれか一方がほぼ円形で他方が異形の場
合、外形及び中空部共に類似又は非類似の異形の
場合等であつてもよい。また、外形の大きさにつ
いては特に制限する必要はない。 本発明の中空繊維の中空率は任意でよいが、特
に５％以上であることが好ましく、また外周方向
に貫通した孔の繊維横段面積に占める割り合い
は、中空部分を除いた繊維横断面積の0.01〜70％
が好ましく、特に0.01〜50％、更に１〜50％が好
ましい。 本発明にあつては、かかる中空繊維は繊維外径
の10倍以上の適当な長さに切断して使用するのが
好ましい。10倍以上に切断した場合、中空部に充
填された薬物の多くが横断面から放出されるより
も外周方向に貫通する孔を通して放出されるよう
になり、徐放化効果が高まるので好ましい。また
10倍以上であると、人の皮膚に触れた時、刺すよ
うな刺激を与えることが少ないので好ましい。 本発明の中空繊維は、特に、繊維外径に対して
ほとんど無限に形状となし織物、編物、不織布等
の組織の形態で用いる時、良好な取扱い性，皮膚
に対する良好な感触，薬物の適度な徐放性とな
り、その特徴が最大限に発揮されるものである。 本発明に用いる中空繊維の材質としては、例え
ばポリエチレンテレフタレート，などのポリエス
テルである。なかでもポリエチレンテレフタレー
トが好ましい。 本発明で用いる中空繊維は、例えば、特開昭56
−20612号公報，特開昭56−20613号公報，特開昭
56−43420号公報等に記載された方法によつて製
造することができる。 本発明では中空繊維は材質や形態の異なるもの
や中空率の異なるものを複数組み合せて用いるこ
ともできる。 本発明においては、以上に説明した外周方向に
貫通した孔を有する中空繊維に薬物を含有せしめ
た中空繊維を用いる。薬物は、薬物単独で中空部
分に存在していてもよく、あるいは後述する粘着
剤と共に存在していてもよく、あるいは通常使用
される公知の賦形剤，溶解助剤，拡散助剤，促進
剤等と共に存在していてもよい。 薬物は任意の方法によつて中空繊維の中空部分
に充填することができる。例えば、薬物を溶解し
た溶液中へ、中空繊維を一旦浸漬した後、取出し
溶媒を除去する方法；粘着剤溶液の中に薬物を溶
解せしめ、次いで中空繊維を浸漬する方法；ある
いは薬物を、賦形剤，溶解助剤，拡散助剤，皮膚
吸収促進剤等と共に混合した後、溶液状，軟膚状
等にし、これに中空繊維を浸漬、若しくは接触さ
せる方法等が用いられる。中空繊維の中空部への
薬物又は薬物混合物の侵入を助けるために加熱，
加圧，真空加圧，超音波振動等の手段も用いるこ
とができる。いずれの方法をとるにしろ、残留す
る溶剤を極力減少せしめることが、本発明の目的
を達成する為に重要である。 本発明において、人体に適用した場合蒸発性を
有する薬物とは、本来、固体でありながら、昇華
することにおいて蒸発するものであつても又、本
来、液体であつて、その状態から蒸発するもので
あつても良い。かかる薬物の例を挙げれば、硝酸
イソソルビド，ニトログリセリンの如き硝酸エス
テル類がその典型的な例であるが、グアイアズレ
ン，メントール，カンフアーやサリテル酸メチル
の如きサリチル酸エステル類等も例示することが
できる。薬物の使用量は、用いる薬物の薬理作用
の強さ、皮膚への吸収性などによつて適宜決定さ
れる。 本発明の製剤においては、粘着剤層に、以上に
説明した如き中空繊維が含まれる。 本発明で使用する粘着剤しては、通常の感圧接
着剤が用いられ、例えばシリコーンゴム，ポリイ
ソプレンゴム，スチレン−ブタジエン共重合ゴ
ム，アクリルゴム，天然ゴム等を主成分とするゴ
ム系粘性組成物；ポリビニルアルコール，エチレ
ン−酢酸ビニル共重合のようなビニル系粘性組成
物；シリコン系粘着剤，ポリウレタン弾性体，ポ
リエステル弾性体，ポリブタジエン弾性体などを
主成分とする粘性組成物；アクリル系樹脂等の中
から選択するとができる。ながでもアクリル系樹
脂が好ましく、特に皮膚刺激性がより少なく、適
度の粘着性，接着性と高度の内部集力、かつ優れ
た耐溶剤性という観点から、(1)炭素数４以上のア
ルキル基の（メタ）アクリル酸アルキルエステル
を少なくとも90〜98モル％，(2)アクリル酸また
は／及びメタクリル酸２〜６モル％を共重合した
アクリル系樹脂が特に好ましい。炭素数４以上の
アルキル基の（メタ）アクリル酸エステルの例と
しては、たとえばブチル（メタ）アクリレート，
アミル（メタ）アクリレート，ヘキシル（メタ）
アクリレート，ヘプチル（メタ）アクリレート，
オクチル（メタ）アクリレート，ノニル（メタ）
アクリレート，デシル（メタ）アクリレート，２
−エチルヘキシル（メタ）アクリレート等が挙げ
られる。これらの粘着剤は１種あるいは２種以上
を複合して用いてかかる構成である本発明の貼付
剤おいて、カブレを抑制するには残留する溶剤の
量を減少せしめるのが重要である事を述べたが、
それを達成する実用的な方法を提案するのも本発
明の一つの目的である。 即ち、該貼付剤を製造するに当たり、前述の薬
物を含有し、残留する溶剤を極力減少せしめ、好
ましくは織物，編物，不織布等の組織形態をとつ
ている中空繊維と、支持体上，離型紙上等にコー
テングし、加熱，送風等により極力残留溶剤，モ
ノマー等の低沸点物質を除去した粘着剤層とを必
要に応じ加熱及び又は加圧処理して合体せしめ、
繊維層の両側に貼着剤層を設け、必要に応じ、加
熱処理を施すことにより、粘着剤層中に薬物を拡
散せしめることにより、薬物を効率的に含有しな
がら、残留溶剤を0.5〜50ppmといつた微小割合
にした貼付剤を製造する。この量が50ppmを超え
るものにあつてはカブレや、中毒等の副作用の要
因となり、安全上好ましくなく、又、その下限に
ついては少なければ少ない程、原則的には良いの
であるが、極端に少なくせんとすれば、加熱温
度，送風量，時間等を厳しくしなければならず実
用的とは云えなくなり、通常0.5ppmを超えて少
なくするのは実用的でない。ここに云う溶剤等の
低沸点物質の典型的な例を挙げれば酢酸エチル，
酢酸プロピル，酢酸ブチル，アセトン，メチルエ
チルケトン，メチルイソブチルケトン，トルエ
ン，キシレン，メタノール，エタノール，イソプ
ロパノール，ブタノール，メチレンクロライド，
クロロホルム，四塩化炭素，ジエチルエーテル等
を挙げることができ、これらは一種以上であつて
もよい。 粘着剤層を独立的に製する際支持体は工程中で
用いるだけの漸定的なものであつてもよいのであ
るが、最終的に製剤に使用する支持体，離型紙を
少なくとも、支持体の一部として用いるのが、簡
便であり、好ましい。これらの具体的な体態の例
は実施例において詳述する。ここで粘着剤層は、
必要に応じ、0.5〜500μ，特に１〜200μ，特に３
〜100μ程度の厚みに適宜製される。この際、厚
みは薄い方が残留物を少なくできる有利さがある
が粘着力，薬物保持性等の必要性を勘案して設定
される。勿論、一旦厚みを極力薄くして製し、そ
の後、積層により所望の厚みに調整することも本
発明に含まれるのである。又前述の如き薬物含有
中空繊維は、一層であつても良いし二層以上の複
層にしても良い。この場合、中空繊維中の薬物や
他の添加剤の種類，量は必要に応じ層毎に設定さ
れ得る。 更に、薬効に関係ない他の支持体を該中空繊維
層中及び／又は他の層として存在せしめるのも本
発明に含まれる。薬物は当初、主として中空繊維
中に存在し、積層後、必要に応じ、加熱処理をほ
どこすことによつて、粘着層中に拡散し、製剤と
して長期にわたつてもその組成分布が安定的に保
持されるようになる。その加熱処理条件は用いら
れる薬物や、中空繊維，粘着層等の種類や量等に
よつて適宜設定され得るが、一般的には80〜35℃
程度で10分乃至３日程度の条件で行うことができ
る。これらの加熱処理は一回であつてもよいし、
同条件もしくは異つた条件で複数回行つても良
い。 更に粘着層中に予め、薬物の一部や他の添加剤
を含有させておいても、良いのではあるが、残留
溶剤を除去する条件下に薬物の逃散が起りやすく
あまり推奨される方法とは云いがたい。 このようにして粘着剤層中に拡散存在する薬物
はヒトに貼付された時、順次皮膚から吸収され
る。 粘着剤の薬物濃度が低下するが、低下した分は
中空繊維に充填されていた高濃度の薬物により補
充される。このような機構により、より長い時間
に亘つて薬物投与量をを一定の範囲に制御できる
製剤となる。 製剤の厚みは離型層を除き、通常５〜1000ミク
ロン、好ましくは10〜500ミクロンが好適である。 本発明の製剤は、以上の如き粘着層を支持する
支持体を設ける。支持体としては、薬物の逃散を
さまたげ、皮膚への密着性を低下させず、皮膚取
付時違和感を与えないという要件を満たすものが
好ましく、例えばポリエチレン，ポリプロピレン
のようなポリオレフイン，ポリエチレンテレフタ
レートのようなポリエステル，ナイロン６やナイ
ロン66のようなポリアミド，ポリビニルアルコー
ル，塩化ビニリデン，ポリウレタン，エチレン−
酢酸ビニル共重合体，金属箔，ゴム等のシート，
フイルム，箔等を用いることができる。これらの
支持体は単体で用いてもよく、複合したりまた積
層して用いてもよい。 更に本発明にあつては、中空繊維及び／又は必
要に応じ用いられる他の繊維等の中間支持体の周
辺等，粘着剤層の内部に空隙を設けることもでき
る。この空隙はそれのない製剤に比べ、ハクリを
生じやすい傾向はあるが、粘着層の接合力を保持
するように工夫することにより、それを抑制すれ
ば、薬物の徐放的供給をスムースに行い、又，ム
レ等を抑制することにも効果があり、好ましい態
様の一つである。この空隙を設けるには繊維層織
物，編物，不織布等の組織型態をとらせるのが好
都合である。 また本発明では、粘着剤層の上に剥離シートを
設けてもよい。剥離シートは通常使用されるもの
でよく例えば表面に離形層をコーテイングした紙
等が挙げられる。 本発明の製剤は、必要に応じて吸収助剤，溶解
助剤，拡散助剤，充填剤などを含有していてもよ
い。 本発明で用いられる吸収助剤又は拡散助剤とし
ては、例えばラウリル硫酸ナトリウム，ドデシル
ベンゼンスルフオン酸ナトリウム，アルキルジフ
エニルエーテルジスルフオン酸ナトリウム，ジオ
クチルスルホコハク酸塩，ポリオキシアルキルフ
エニルエーテルサルフエートアンモニウム塩など
の界面活性剤；エタノール，グリセリン，ジエチ
レングリコール，プロピレングリコール，ポリエ
チレングリコール，高級脂肪酸アルコールなどの
アルコール類；ジメチルスルホキシド及びアルキ
ルメチル誘導体；サリチル酸，尿素，ジメチルア
セトアミド，ジメチルホルムアミド，ラノリン，
アラントイン，スクアレン，カーボポール，ジイ
ソプロピルアジペート，ピログルタミン酸ラウリ
ルエステル，エチルラウレート，ニコチン酸メチ
ル，ソルビトール及びドデシルピロリドン，メチ
ルピロリドンのようなピロリドン誘導体，オリー
ブ油，ヒマシ油，流動パラフイン，ワセリン，ゼ
ラチン，アミノ酸，ニコチン酸ベンジル，ｌ−メ
ントール，カンフアー，ドデシルアザシクロヘプ
タン−２−オンなどを用いることができる。 充填剤としては水，酸化チタン，炭酸カルシウ
ム，石コウ，ケイ酸カルシウム，ケイ酸アルミニ
ウム，珪藻土，カーボンブラツク，ベンガラ，各
種の染顔料，流動パラフイン，ワセリン，乳糖，
香料，脱臭剤，ポリエチレン，ポリプロピレン，
ポリエステル，ポリスチレン等の合成樹脂の粉末
や成形物等を挙げることができる。 以上に詳述した如く、本発明の製剤は、その接
着剤層中に薬物を含む中空繊維を設け、残留する
溶剤等の低沸点物質を少なくしたものであり、薬
物の徐放化効果において、著しく優れ且つ、カブ
レ等を生じにくいすぐれた製剤である。 ＜実施例＞ 以下に実施例をあげて本発明を、さらに詳細に
説明する。実施例中の部は重量部を示し、実施例
中に出てくる特性は以下の方法で測定した。 (i) 吸水速度試験法（JIS−L1018に準ず） 繊維を布帛になし、この布帛をアニオン性洗
剤ザブ（花王石鹸社製）の0.3％水溶液で家庭
用電気洗濯機により40℃で30分の洗濯を所定回
数くり返し、次いで乾燥して得られる試料を水
平に張り、試料の上１cmの高さから水滴を１滴
（0.04c.c.）滴下し、水が完全に試料に吸収され
反射光が観測されなくなるまで時間を測定す
る。 (ii) 吸水率測定法 布帛を乾燥して得られる試料を水中に30分以
上浸漬した後家庭用電気洗濯機の脱水機で５分
間脱水する。乾燥試料の重量と脱水後の試料の
重量から下記式により求めた。 吸水率＝脱水後の試料重量−乾燥試料重量／乾燥試料
重量 （％） (iii) 硝酸イソソルビドの血中濃度測定法 ３mlの採取血液より、血漿を分離した後、４
mlののｎ−ヘキサンで抽出し濃縮して、酢酸エ
チルを加えて100μとし、GC−ECDにより定
量した。 また、実施例で使用する中空繊維及び粘着剤
溶液は以下の方法で作成した。 (1) 中空糸試料(1) テレフタル酸ジメチル297部、エチレングリ
コール265部、３，５−ジ（カルボメトキシ）
ベンゼンスルホン酸ナトリウム53部（テレフタ
ル酸ジメチルに対して11.7モル％）、酢酸マン
ガン４水塩0.084部及び酢酸ナトリウム３水塩
1.22部を精留塔付ガラスフラスコに入れ、常法
に従つてエステル交換反応を行ない、理論量の
メタノールが留出した後反応生成物を精留塔付
重縮合用フラスコに入れ、安定剤として正リン
酸の56％水溶液0.090部及び重縮合触媒として
三酸化アンチモン0.135部を加え、温度275℃
で、常圧下20分，30mmHgの減圧下15分反応さ
せた後高真空下で100分間反応させた。最終内
圧は0.39mmHgであり、得られた共重合体ポリ
マーの極限粘度は0.402，軟化点は約200℃であ
つた。反応終了後共重合ポリマーを常法に従い
チツプ化した。 この共重合ポリマーのチツプ15部と極限粘度
0.640のポリエチレンテレフタレートのチツプ
85部とをナウタ・ミキサー（細川鉄工所製）中
で５分間混合した後、窒素気流中にて110℃で
２時間、更に150℃で７時間乾燥した後、二軸
スクリウ式押出機を用いて285℃で溶融混練し
てチツプ化した。このチツプの極限粘度は
0.535，軟化点は261℃であつた。 このチツプを常法により乾燥し、紡糸口金に
巾0.05mm，径0.6mmである円形スリツトの２箇
所が閉じた円弧状の開口部をもつものを使用
し、常法に従つて紡糸し、外径と内径の比が
２：１の中間繊維（中空率25％）を作つた。こ
の原糸は300デニール／24フイラメントであり、
この原糸を用い常法に従つて延伸倍率4.2倍で
延伸し、71デニール／24フイラメントのマルチ
フイラメントを得た。このマルチフイラメント
をメリヤス編地になし、常法により精練，乾燥
後、１％のカセイソーダー水溶液でつ沸騰温度
にて２時間処理してアルカリ減量率15％，吸水
速度３秒，吸水悠80％の布帛を得た。 得られた中空繊維は、該中空繊維断面全体に
散在し繊維方向に配列し、且つその少なくとも
１部は中空部まで連通している微細孔を有する
中空繊維であつた。 (2) 中空糸試料(2) 中空糸試料(1)の作成において得られたメリヤ
ス編地にアルカリ処理を行わないものであり、
吸水速度は230秒，吸収率は38％の布帛である。 この中空糸は外周方向に貫通した孔を有さな
い。 (3) 粘着剤溶液 ２−エチルヘキシルアクリレート97.4部，メ
タアクリル酸2.5部，ポリエチレングリコール
（重合度14）ジメタクリレート0.1部，過酸化ベ
ンゾイル1.0部および酢酸エチル100部を還流冷
却器，かきまぜ機を有する反応容器に仕込み窒
素雰囲気下60℃でゆつくり撹拌しながら９時間
重合を続けた。重合転化率は99.9％であつた。 得られた重合体溶液に酢酸エチル500部を加
えて固形分濃度を約20％に調節した。 実験例 １ 硝酸イソソルビド１部を含有するアセトン−４
部を中空糸試料(1)５部に含ませたのち１夜風乾し
てアセトンを除去した。 該中空糸をメタノールに浸漬して得た液をガス
クロマトグラフイに挿入して残留アセトンを定量
したところ検出限界（0.5ppm）以下であつた。
かくして得られた硝酸イソソルビドを含有する中
空試料中には硝酸イソソルビドが８ｇ／m²含有さ
れていた。 一方、粘着剤溶液をシリコンコーテングした剥
型紙の上に乾燥後の厚みが30μとなるように塗工
して90℃で３分、さらに110℃で10分した。得ら
れた粘着層をメタノールに浸漬して残留溶媒を抽
出しガスクロマトグラフイーで酢酸エチル量測定
したところ12ppmであつた。 先に得た硝酸イソソルビドを含有する中空試料
の両面に該粘着層を重ね合せ、さらに粘着層の自
由となつている１つの面に厚み5μのポリエチレ
ンテレフタレートフイルムを重ね合せて加圧し積
層された成型物を得た。 得られた積層物を２cm×２cmの大きさに裁断し
て製剤を得た。 得られた製剤を体重2.7Kgの家兎の除毛された
背部に貼付し血中濃度を測定した。結果を表−２
に示す。 比較例 １〜９ 粘着剤溶液中の固形分20部に対し硝酸イソソル
ビド２部を加えた消酸イソソルビドを含む粘着剤
溶液を作成し、乾燥後の粘着剤層厚みが50μとな
るように塗工して、種々の温度条件で乾燥した時
の粘着剤層中の残留酢酸エチル及び硝酸イソソル
ビドの含量を表−１に示した。 尚、粘着剤層中の酢酸エチル及び硝酸イソソル
ビド含量は粘着剤層２cm×２cmをメタノール溶液
に浸漬して得た抽出液をガスクロマトグラフイー
法により定量した。

【表】 かくして得られた比較例２の硝酸イソソルビド
を含む粘着層の１つの面に厚さ5μのポリエチレ
ンテレフタレートからなるフイルムを圧着し大き
さ２cm×２cmに裁断して体重3.0Kgの家兎の除毛
した背部に貼付した血中濃度を測定した結果を表
−２示す。

【表】 実施例２及び比較例 硝酸イソソルビドを含有しないこと及び燥燥条
件が変わり残留溶媒量が変つたこと以外は実施例
１及び比較例１〜９と同じ要領でいわゆるプラセ
ボ製剤をつくり大きさ２cm×２cmとして、年令20
〜30才体重55〜72Kgの健康な成人３名の背中中央
部に２日間貼付した後製剤除去後の皮膚の状態を
判定した。判定は無反応を０とし、わずかに赤く
なつたもの１，明らかに赤くなつたもの２，丘疹
等カブレの出たものを３として３人の判定点の合
計で判定した結果を表−３に示した。

【表】

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 外周方向に貫通した孔を有するポリエステル
   からなる中空繊維であつて、該中空繊維に蒸発性
   を有する薬物を含有せしめた中空繊維をその層中
   に含む粘着剤層と該層を支持する支持体とからな
   る貼付剤において、該薬物及び／又は粘着剤を溶
   解せしめる溶剤の全残存量が製剤全体の0.5〜
   50ppmである事を特徴とする貼付剤。 ２ 中空繊維が織物、編物、不織布から選ばれる
   構造を有する特許請求の範囲第１項記載の貼付
   剤。 ３ 薬物が硝酸エステル類、グアイアズレン、カ
   ンフアー、メントール、サリチル酸エステル類か
   ら選ばれる一種以上である特許請求の範囲第１項
   又は第２項記載の貼付剤。 ４ 残留する溶剤が酢酸エチル、酢酸プロピル、
   酢酸ブチル、アセトン、メチルエチルケトン、メ
   チルイソブチルケトン、トルエン、キシレン、メ
   タノール、エタノール、イソプロパノール、ブタ
   ノール、メチレンクロライド、クロロホルム、四
   塩化炭素、ジエチルエーテルから選ばれる一種以
   上を含有する特許請求の範囲第１〜第４項のいず
   れか１項記載の貼付剤。 ５ 外周方向に貫通した孔を有するポリエステル
   からなる中空繊維であつて、該中空繊維に蒸発性
   を有する薬物を含有せしめた中空繊維をその層中
   に含む粘着剤層と該層を支持する支持体とからな
   り、該薬物及び／又は粘着剤を溶解せしめる溶剤
   の全残存量が製剤全体の0.5〜50ppmである貼付
   剤を製造するにあたり、薬物を含有せしめた該中
   空繊維と、実質的に該薬物を含有しないか、若し
   くはほとんど含有せず、且つ予め残留する溶剤量
   を減少せしめた粘着剤層とを合体せしめ、加熱処
   理を施すか若しくは施さずして製造することを特
   徴とする貼付剤の製造方法。 ６ 中空繊維が織物、編物、不織布から選ばれる
   構造を有する特許請求の範囲第５項記載の貼付剤
   の製造方法。 ７ 薬物が硝酸エステル類、グアイアズレン、カ
   ンフアー、メントール、サリチル酸エステル類よ
   り選ばれる一種以上である特許請求の範囲第５項
   又は第６項記載の貼付剤の製造方法。 ８ 残留する溶剤が酢酸エチル、酢酸プロピル、
   酢酸ブチル、アセトン、メチルエチルケトン、メ
   チルイソブチルケトン、トルエン、キシレン、メ
   タノール、エタノール、イソプロパノール、ブタ
   ノール、メチレンクロライド、クロロホルム、四
   塩化炭素、ジエチルエーテルから選ばれる一種以
   上を含有する特許請求の範囲第５〜第７項のいず
   れか１項記載の貼付剤の製造方法。