JPH0427210B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

＜産業上の利用分野＞ 本発明は徐放化された経皮投与用徐放化貼付剤
に関するものである。更に詳細には、本発明は特
定の中空繊維の中空部分に特定の薬物を含有せし
めた中空繊維を含む粘着剤層と、該層を支持する
支持体とから主として構成され、該中空繊維周辺
に空隙を設けることにより、すぐれた薬物徐放化
効果を有しつつ、ムレ，カブレ等の副作用を抑制
し得る経皮投与用徐放化貼付剤に関する。 ＜従来の技術＞ 医薬品の開発においては、優れた薬物をもつ新
規なる化合物を開発することと同時に、これら新
規化学物質や既に医薬品として使用されている化
学物質のもつ効果を、さらに高めるために剤型を
変更したり、投与形態を最適化することが種々検
討されている。 例えば、医薬品の体中における有効持続時間の
パラメーターでもある半減期の短い医薬品の持続
時間を長くするという目的から、医薬品を最小有
効濃度以上、最大安全濃度以下の濃度即ち、有効
血中濃度域で薬効成分が長時間に亘つて人体へ吸
収されるようないわゆる徐放化貼付剤の開発が活
発に行なわれている。 徐放化製剤の一例として、軟膏，スプレー塗布
などの経皮吸収用製剤がある。これらの製剤は目
分量で皮膚へ塗るため、投与量が一定せず、また
衣服等に軟膏などが付着し汚れるといつた問題が
ある。さらに軟膏中の薬物は初期濃度と塗布した
厚み、軟膏基材中での薬物の拡散速度，皮膚での
吸収速度等に支配されて、ヒトの皮膚に吸収され
るが、使用時の不確定条件因子が多く、有効濃度
や副作用が問題となる医薬品には適用しにくいと
いう問題がある。 かかる欠点の改善策として薬効成分を、粘着剤
中に一定量含有させ、一定の大きさに成型したテ
ープ剤，貼付剤がある（例えば特開昭57−116011
号公報，特開昭58−134020号公報参照）。 テープ剤，貼付剤を用いる方法によれば、軟膏
やスプレー塗布等の方法で起る多くの問題点が解
決できる。またかかるテープ剤，貼付剤を使用し
た時に起るであろう皮膚への刺激，皮膚への残留
物，剥離等の刺激の問題についても粘着剤の種類
や組成を適当に組合せることにより、改善せんと
している（例えば特開昭49−18924号公報参照）。 従来のテープ剤，貼付剤においては、医薬品を
最小有効濃度以上で、且つ最大安全濃度以下で、
できるだけ長い期間投与したい場合、たとえば、
単に粘着剤中の薬物濃度を高めると、初期の人体
への吸収濃度が高くなつたり皮膚障害を起こした
りする。また薬物の吸収速度を下げるため、粘着
剤の組成を変更して薬物の拡散速度を遅くすると
薬物の初期吸収濃度が下がつてしまうという問題
がある。 徐放効果を高める他の方法として、粘着剤層の
厚さを大きくする方法があるが、この場合、一般
には皮膚刺激を増大させたり、皮膚へ粘着剤の一
部が残留物として残る等の問題が生じやすい。 他の方法としては粘着剤中の薬物濃度を下げ、
皮膚への貼付する面積を大きくすることも行なわ
れている。しかし貼付する面積を大きくした場
合、貼付剤の取扱いがむづかしくなり、刺激を受
ける皮膚の面積が大きくなり好ましくない、ある
いは適用部位が限られてしまう等の問題がある。 ＜発明が解決しようとする問題点＞ かかる問題に対する一つの解決策として中空多
孔繊維中に薬物及び／又は吸収助剤を存在せしめ
皮膚面に接触せしめる方法が提案されている（例
えば特開昭57−31611号公報）。しかし、この方法
をもつてしても、薬物が接触する皮膚の極小部で
の薬物濃度が異常に高くなり、皮膚に好ましくな
い刺激を与え、カブレ等の問題を起こしやすくな
る。本発明者は該中空繊維を粘着剤層の中に置け
ば、一応、局部での刺激を回避できることを見出
した。しかし、この場合でも、蒸発性を有する薬
物の場合粘着層への薬物の移行が速いため、結果
として粘着層内へ薬物を混合して作成した製剤と
同じように薬物の放出が早くなり、長時間の徐放
化製剤として実用に供するには更に改良を加える
必要があつた。 ＜問題点を解決するための手段＞ 本発明者は、かかる欠点に鑑みて、薬効成分が
確実に小さい貼付面積で、しかも薬物の所望量が
長期間に亘つて徐々に投与でき、且つ、ムレ，カ
ブレ等の副作用を抑制し得る徐放化貼付剤を得る
ことを目的として鋭意検討した結果、中空部分
に、人体に適用した場合、蒸発性を有する薬物を
含有せしめた特定の中空繊維を粘着剤層の中に存
在せしめ、該中空繊維周辺に空隙を設けることに
より、上記の欠点を排除し得ることを見出し、本
発明に到達した。 すなわち本発明は、外周方向に貫通した孔を有
するポリエステルからなる中空繊維であつて、該
中空繊維に蒸発性を有する薬物を含有せしめた中
空繊維をその層中に含む粘着剤層と該層を支持す
る支持体とからなり、該中空繊維周辺に空隙を設
けてなる経皮投与用徐放化貼付剤である。 本発明で用いる中空繊維は外周方向に貫通した
孔を有することが必須である。ここで外周方向に
貫通した孔を有する中空繊維としては、中空繊維
断面全体に散在し、繊維軸方向に配列し且つその
少なくとも一部は中空部まで連通している微細孔
を有する中空繊維が好ましい。 本発明の中空繊維の横断面における外形及び中
空部の形状はいずれも任意でよい。例えば外形及
び中空部がいずれもほぼ円形の場合、外形及び中
空部のいずれか一方がほぼ円形で他方が異形の場
合、外形及び中空部共に類似または非類似の異形
の場合等であつてもよい。また、外形の大きさに
ついては特に制限する必要はない。 本発明の中空繊維の中空率は任意でよいが、特
に５％以上であることが好ましく、また外周方向
に貫通した孔の繊維横断面積に占める割合いは、
中空部分を除いた繊維横断面積の0.001〜70％が
好ましく、特に0.01〜50％、更に１〜50％が好ま
しい。 本発明にあつては、かかる中空繊維は繊維外径
の10倍以上の適当な長さに切断して使用するのが
好ましい。10倍以上に切断した場合、中空部に充
填された薬物の多くが横断面から放出されるより
も外周方向に貫通する孔を通して放出されるよう
になり、徐放化効果が高まるので好ましい。また
10倍以上であると、人の皮膚に触れた時、刺すよ
うな刺激を与えることが少ないので好ましい。 本発明の中空繊維は、特に、繊維外径に対して
はほとんど無限に長い形状となし織物，編物，不
織布等の組織形態で用いる時、良好な取扱い性，
皮膚に対する良好な感触，薬物の適度な徐放性と
なり、その特徴が最大限に発揮されるのである。 本発明に用いる中空繊維の材質としては、例え
ばポリエチレンテレフタレートなどのポリエステ
ルである。特にポリエチレンテレフタレートが好
ましい。 本発明で用いる中空繊維は、例えば、特開昭56
−20612号公報，特開昭56−20613号公報，特開昭
56−43420号公報等に記載された方法によつて製
造することができる。 本発明では中空繊維は材質や形態の異なるもの
や中空率の異なるものを複数組み合せて用いるこ
ともできる。 本発明においては、以上に説明した外周方向に
貫通した孔を有する中空繊維の中空部分に薬物を
含有せしめた中空繊維を用いる。薬物は、薬物単
独で中空部分に存在していてもよく、あるいは後
述する粘着剤と共に存在していてもよく、あるい
は通常使用される公知の賦形剤，溶解助剤，拡散
助剤，促進剤等と共に存在していてもよい。 薬物は任意の方法によつて中空繊維の中空部分
に充填することができる。例えば、薬物を溶解し
た溶液中へ、中空繊維を一旦浸漬した後、取出し
溶媒を除去する方法；粘着剤溶液の中に薬物を溶
解せしめ、次いで中空繊維を浸漬する方法；ある
いは薬物を、賦形剤，溶解助剤，拡散助剤，皮膚
吸収促進剤と共に混合した後、溶液状，軟膏状等
にし、これに中空繊維を浸漬、若しくは接触させ
る方法等が用いられる中空繊維の中空部への薬物
又は薬物混合物の浸入を助けるために加熱，加
圧，真空加圧，超音波振動等の手段も用いること
ができる。 本発明において、人体に適用した場合蒸発性を
有する薬物とは、本来、固体でありながら、昇華
することによつて蒸発するものであつても、又本
来、液体であつて、その状態から蒸発するもので
あつても良い。かかる薬物の例を挙げれば、硝酸
イソソルビド，ニトログリセリンの如き硝酸エス
テル類がその典型的な例であるが、グアイアズレ
ン，ハロメタン，抱水クロラール，メントール，
カンフアーやサリチル酸メチルの如きサリチル酸
エステル類等も例示することができる。薬物の使
用量は、用いる薬物の薬理作用の強さ，皮膚への
吸収性などによつて適宜決定される。 本発明の製剤においては、粘着剤層中に、以上
に説明した如き中空繊維が含まれる。 本発明で使用する粘着剤としては、通常の感圧
接着剤が用いられ、例えばシリコーンゴム，ポリ
イソプレンゴム，スチレン−ブタジエン共重合ゴ
ム，アクリルゴム，天然ゴム等を主成分とするゴ
ム系粘性組成物；ポリビニルアルコール，エチレ
ン−酢酸ビニル共重合のようなビニル系粘性組成
物；シリコン系粘着剤，ポリウレタン弾性体，ポ
リエステル弾性体，ポリブタジエン弾性体などを
主成分とする粘性組成物；アクリル系樹脂等の中
から選択することができる。なかでもアクリル系
樹脂が好ましく、特に皮膚刺激性がより少なく、
適度の粘着性，接着性と高度の内部凝集力、かつ
優れた耐溶剤性という観点から、(1)炭素数４以上
のアルキル基の（メタ）アクリル酸アルキルエス
テルを少なくとも90〜98モル％，(2)アクリル酸ま
たは／及びメタクリル酸２〜６モル％を共重合し
たアクリル系樹脂が特に好ましい。炭素数４以上
のアルキル基の（メタ）アクリル酸エステルの例
としては、たとえばブチル（メタ）アクリレー
ト，アミル（メタ）アクリレート，ヘキシル（メ
タ）アクリレート，ヘプチル（メタ）アクリレー
ト，オクチル（メタ）アクリレート，ノニル（メ
タ）アクリレート，デシル（メタ）アクリレー
ト，２−エチルヘキシル（メタ）アクリレート等
が挙げられる。これらの粘着剤は１種あるいは２
種以上を複合して用いてもよい。 本発明においては、中空繊維の中空部分に薬物
を含有せしめる以外に、更にこれらの粘着剤中に
薬物を含有せしめてもよい。粘着剤中にも薬物を
含有する製剤の場合には、該製剤を投与したと
き、先ず粘着剤中に薬物が拡散移動して皮膚へ吸
収される。そうすると該粘着剤中の薬物濃度が低
下するが、低下した分は中空繊維の中空部分に充
填されては高濃度の薬物により補充される。この
ような機構により、より長い時間に亘つて薬物投
与量を一定の範囲に制御できる製剤となる。 粘着剤層の厚さは、通常５〜1000ミクロン、好
ましくは10〜500ミクロンが好適である。 中空繊維を含む粘着剤層は次のようにして製造
することができる。 すなわち、例えば中空繊維を後述する支持体上
に置き、中空繊維の表面へ感圧性粘着剤を塗布す
る方法；中空繊維を支持体上に置き、粘着剤モノ
マーを塗布した後、加熱若しくはUV照射，電離
線放射により反応させる方法；あるいは、あらか
じめ支持体上に粘着剤の層を作つておき、次いで
中空部分に薬物の充填された中空繊維を、この粘
着剤の層へ押しつけて、中空繊維を必要な程度ま
で埋没させる方法等があげられる。 本発明の製剤は、以上の如き粘着層を支持する
支持体を設ける。支持体としては、薬物の逃散を
さまたげ、皮膚への密着性を低下させず、皮膚取
付時違和感を与えないという要件を満たすものが
好ましく、例えばポリエチレン，ポリプロピレン
のようなポリオレフイン，ポリエチレンテレフタ
レートのようなポリエステル，ナイロン６やナイ
ロン66のようなポリアミド，ポリビニルアルコー
ル，塩化ビニリデン，ポリウレタン，エチレン−
酢酸ビニル共重合体，金属箔，ゴム等のシート，
フイルム，箔等を用いることができる。これらの
支持体は単体で用いてもよく、複合したりまた積
層して用いてもよい。 本発明にあつては前記の如き中空繊維の周辺部
に空隙を設けることにより、従来の製剤において
未解決であつた小面積で遅滞なく徐放的に薬物を
供給でき、且つ、ムレ，カブレを抑制することが
できる。本発明において該空隙を効率的に設置す
るには該中空繊維を織物，編物，不織布等の組織
にすると空隙を生じやすく好都合である。この空
隙の存在が、それが存在しない場合に比べ薬物を
ほとんど一定の速度でよりスムースに供給するの
は驚くべきことであるが、その原因は繊維表面か
ら気化された薬物が気相から空隙部に広い表面を
有する粘着層に吸収され拡散する方が、中空繊維
から実質的に気化することなく粘着層へ拡散する
場合に比べ、よりゆるやかでしかも定速度になる
と考えることができる。又、該空隙は実質的に皮
膚面に開口しているものでないにもかかわらず、
上述の如くムレ，カブレを抑制できる原因につい
ても詳らではないが、中空繊維周辺に空隙部を設
けることで製剤の柔軟性は顕著に改善されること
から皮膚に貼付した場合の物理的刺激が大巾に減
少することが皮膚カブレ減少に寄与しているもの
と考えれる。また、皮膚から粘着層の中を経て中
空繊維周辺に来た水分が、該空隙部を通つて端部
より放出されるため、支持体フイルムを通して放
出されるのみの場合に比ベムレ，カブレ等が生じ
にくいもとも考えられる。かかる経路で水分は放
逐されるにも如らず、蒸発性を有する薬物が逃散
するよりむしろ皮膚に達し、薬効を発揮するのは
驚くべきことであつた。当業者にとつて当然のこ
とであるが、ムレ抑制等の効果を重視するあま
り、該空隙を大きくしすぎると、その部分から製
剤の層間ハクリを生じやすくなるので、層間のハ
クリを生じない様留意が必要である。そのために
は、該繊維組織の両側に存在する粘着剤層を相互
に及び／又は該繊維組織を介して接合を充分行わ
せることが重要である。 本発明においては、繊維組織の両側に粘着層を
貼り合わせた後でも、中空繊維の単糸１本１本の
表面積の総和の10％以上好ましくは50％以上が粘
着剤層に粘着されておらず、粘着剤層に両面を覆
われた中空繊維の周辺に空隙が存在するようにし
てある。表面積の総和の10％未満とすると、十分
な空隙を確保するのがむつかしく、したがつて薬
物の放出のコントロールがむずかしくなる。 また本発明では、粘着剤層の上に剥離シートを
設けてもよい。剥離シートは通常使用されるもの
でよく例えば表面に離型層をコーテイングした紙
等が挙げられる。 本発明の製剤は、必要に応じて吸収助剤，溶解
助剤，拡散助剤などを含有していてもよい。 本発明で用いられる吸収助剤又は拡散助剤とし
ては、例えばラウリル酸ナトリウム，ドデシルベ
ンゼンスルフオン酸ナトリウム，アルキルジフエ
ニルエーテルジスルフオン酸ナトリウム，ジオク
チルスルホコハク酸塩，ポリオキシアルキルフエ
ニルエーテルサルフエートアンモニウム塩などの
界面活性剤；エタノール，グリセリン，ジエチレ
ングリコール，プロピレングリコール，ポリエチ
レングリコール、高級脂肪酸アルコールなどのア
ルコール類；ジメチルスルホキシド及びアルキル
メチル誘導体；サリチル酸，尿素，ジメチルアセ
トアミド，ジメチルホルムアミド，ラノリン，ア
ラントイン，スクアレン，カーボポール，ジイソ
プロピルアジペート、ピログルタミン酸ラウリル
エステル，エチルラウレート，ニコチン酸メチ
ル，ソルビトール及びドデシルピロリドン，メチ
ルピロリドンのようなピロリドン誘導体，オリー
ブ油，ヒマシ油，流動パラフイン，ワセリン，ゼ
ラチン，アミノ酸，ニコチン酸ベンジル，ｌ−メ
ントール，カンフアー，ドデシルアザシクロヘプ
タン−２−オンなどを用いることができる。 充填剤としては水，酸化チタン，炭酸カルシウ
ム，石コウ，ケイ酸カルシウム，ケイ酸アルミニ
ウム，硅藻土，カーボンブラツク，ベンガラ，各
種の染顔料，流動パラフイン，ワセリン，乳糖，
香料，脱臭剤，ポリエチレン，ポリプロピレン，
ポリエステル，ポリスチレン等の合成樹脂の粉末
や成型物等を挙げることができる。 以上に詳述した如く、本発明の製剤は、その接
着剤中に薬物を含む中空繊維とその周辺に空隙を
設けたものであり、薬物の徐放化効果において、
著しく優れた製剤である。 ＜実施例＞ 以下に実施例をあげて本発明を、さらに詳細に
説明する。実施例中の部は重量部を示し、実施例
中に出てくる特性は以下の方法で測定した。 (i) 吸水速度試験法（JIS−L1018に準ず） 繊維を布帛になし、この布帛をアニオン性洗
剤ザブ（花王石鹸社製）の0.3％水溶液で家庭
用電気洗濯機により40℃で30分の洗濯を所定回
数くり返し、次いで、乾燥して得られる試料を
水平に張り、試料の上１cmの高さから水滴を１
滴（0.04c.c.）滴下し、水が完全に試料に吸収さ
れ反射光が観測されなくなるまで時間を測定す
る。 (ii) 吸水率測定法 布帛を乾燥して得られる試料を水中に30分以
上浸漬した後家庭用電気洗濯機の脱水機で５分
間脱水する。乾燥試料の重量と脱水後の試料の
重量から下記式により求めた。 吸水率＝｛（脱水後の試料重量−乾燥試料重量） ／乾燥試料重量｝（％） (iii) 硝酸イソソルビドの血中濃度測定法 ３mlの採取血液より、血漿を分離した後、４
mlのｎ−ヘキサンで抽出し濃縮して、酢酸エチ
ルを加えて100μとし、GC−ECDにより定量
した。 また、実施例で使用する中空繊維及び粘着剤
溶液は以下の方法で作成した。 (1) 中空糸試料(1) テレフタル酸ジメチル297部，エチレングリ
コール265部，３，５−ジ（カルボメトキシ）
ベンゼンスルホン酸ナトリウム53部（テレフタ
ル酸ジメチルに対して11.7モル％），酢酸マン
ガン４水塩0.084部及び酢酸ナトリウム３水塩
1.22部を精留塔付ガラスフラスコに入れ、常法
に従つてエステル交換反応を行ない、理論量の
メタノールが留出した後反応生成物を精留塔付
重縮合用フラスコに入れ、安定剤として正リン
酸の56％水溶液0.090部及び重縮合触媒として
三酸化アンチモン0.135部を加え、温度275℃で
常圧下20分，30mmHgの減圧下15分反応させた
後高真空下で100分間反応させた。最終内圧は
0.39mmHgであり、得られた共重合ポリマーの
極限粘度は0.402，軟化点は約200℃であつた。
反応終了後共重合ポリマーを常法に従いチツプ
化した。 この共重合ポリマーのチツプ15部と極限粘度
0.640のポリエチレンテレフタレートのチツプ
85部とをナウタ・ミキサー（細川鉄工所製）中
で５分間混合した後、窒素気流中にて110℃で
２時間、更に150℃で７時間乾燥した後、二軸
のスクリウ式押出機を用いて285℃で溶融混練
してチツプ化した。このチツプの極限粘度は
0.535，軟化点は261℃であつた。 このチツプを常法により乾燥し、紡糸口金に
巾0.05mm，0.6mmである円形スリツトの２個所
が閉じた円弧状の開口部をもつものを使用し、
常法に従つて紡糸し、外径と内径の比が２：１
の中空繊維（中空率25％）を作つた。この原糸
は300デニール／24フイラメントであり、この
原糸を用い常法に従つて延伸倍率4.2倍で延伸
し、71デニール／24フイラメントのマルチフイ
ラメントを得た。このマルチフイラメントをメ
リヤス編地になし、常法により精練，乾燥後、
１％のカセイソーダ水溶液で沸騰温度にて２時
間処理してアルカリ減量率15％，吸水速度３
秒，吸水率80％の布帛を得た。 得られた中空繊維は、該中空繊維断面全体に
散在し繊維方向に配列し、且つその少なくとも
１部は中空部まで連通している微細孔を有する
中空繊維であつた。 (2) 中空糸試料(2) 中空糸試料(1)の作成において得られたメリヤ
ス編地にアルカリ処理を行わないものであり、
吸水速度は230秒，吸水率は38％の布帛である。 この中空糸は外周方向に貫通した孔を有さな
い。 (3) 粘着剤溶液及び粘着層(1) ２−エチルヘキシルアクリレート79.4部，メ
タアクリル酸2.5部，ポリエチレングリコール
（重合度14）ジメタクリレート0.1部，過酸化ベ
ンゾイル1.0部および酢酸エチル100部を還流冷
却器，かきまぜ機を有する反応容器に仕込み窒
素雰囲気下60℃でゆつくり撹拌しながら９時間
重合を続けた。重合転化率は99.9％であつた。 得られた重合体溶液に酢酸エチル500部を加
えて固形分濃度を約20％に調節した。該粘着層
含む酢酸エチル溶液をシリコンコートした離型
紙の上に乾燥後の厚みが20μとなるように塗工
し、90℃で10分間乾燥して粘着層(1)を得た。 実施例１及び比較例１ 硝酸イソソルビド40部を含むアセトン溶液100
部の入つた容器に中空糸試料(1)８部を浸漬した状
態で１分後に引上げ、風乾した。この中空糸１部
中に硝酸イソソルビドは約0.1部存在した。 厚さ5μのポリエチレンテレフタレートからな
るフイルムを支持体としてその上に前述の粘着剤
溶液を乾燥後の厚みが60μとなるように塗工し、
90℃で10分間乾燥したのち、該粘着層の上に前記
硝酸イソソビド含有中空糸試料を置き、さらにそ
の上に粘着層(1)を該中空糸試料を覆いかぶせるよ
うに置いてサンプルを得た。このサンプル中の硝
酸イソソルビド含量は10ｇ／m²であり、このサン
プルの断面を拡大観察したところ、繊維単糸の表
面積の総和の約80％は粘着層に直接は接触してお
らず、繊維組織周辺に多数の空隙の存在が認めら
れた。このサンプルをＡとする。 一方、前記と同じようにして得た厚み60μの粘
着層の上に置かれた硝酸イソソルビドを含有する
中空糸試料の上に、粘着層(1)を空気を巻き込まな
いように両端から加圧しながら圧着してサンプル
を得た。硝酸イソソルビドは全体で10ｇ／m²含有
されていた。このサンプルの断面を拡大観察した
ところ繊維組織周辺には空隙は全く認められなか
つた。このサンプルをＢとする。 この製剤を２cm×２cmに裁断し、体重約2.7Kg
のウサギの脱毛した背部に貼付し、所定時間に血
液を採取し、血中濃度を測定した。 結果を表−１に示す。

【表】 実施例２及び比較例２ ムレ感のみを評価するため、薬物を含まない形
態でのテストを行つた。即ち、実施例１及び比較
例１において、中空糸試料中への硝酸イソソルビ
ドを含有せしめる工程を省いた以外は、全く同様
の操作を行い、いわゆるプラセボに相当するサン
プルを作成した。断面観察で空隙の存在するサン
プルＣと存在しないサンプルＤを各々10cm角に切
り出してヒトの胸部に貼付し、ムレの具合を調べ
た結果、明らかにサンプルＤの方がムレ感が強
く、貼付２日目後半より、Ｄサンプル貼付部の殊
に端部の皮膚にカユミを覚えるようになつた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 外周方向に貫通した孔を有するポリエステル
   からなる中空繊維であつて、該中空繊維に蒸発性
   を有する薬物を含有せしめた中空繊維をその層中
   に含む粘着剤層と該層を支持する支持体とからな
   り、該中空繊維周辺に空〓を設けてなる経皮投与
   用徐放化貼付剤。 ２ 中空繊維の少なくとも一部が織物、編物、不
   織布の形態から選ばれてなる特許請求の範囲第１
   項記載の徐放化貼付剤。 ３ 蒸発性を有する薬物が硝酸エステル類、ハロ
   タン、抱水クロラール、グアイアズレン、メント
   ール、カンフアー、サリチル酸エステル類から選
   ばれる特許請求の範囲第１項または第２項記載の
   徐放化貼付剤。 ４ 粘着剤層がアクリル系樹脂からなる特許請求
   の範囲第１項〜第３項いずれか１項記載の徐放化
   貼付剤。