JPH0437817B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規プロスタサイクリン誘導体、その
製法並びに該化合物を含有する医薬調剤に関す
る。 西ドイツ国特許公開第2845770号、同第2900352
号、同第2902442号、同第2904655号、同第
2909088号、同第3048906号及び同第2912409号公
報には（5E）−及び（5Z）−6a−カルバプロスタ
グランジン−I₂−類似物質が記載されている。本
発明による化合物の名称はモートン及びブロカウ
（Morton及びBrokow、J.Org.Chem.第44巻、第
2880頁（1979年））の提案にもとづくものである。
この化合物の合成においては常に２つの二重結合
異性体が生じ、この２種については（5E）又は
（5Z）を付加的に記載することにより特徴づけて
いる。この２つの最初のタイプの異性体は次の構
造式により明らかになる： （5E）−6a−カルバプロスタグランジン−I₂ （5Z）−6a−カルバプロスタグランジン−I₂ プロスタサイクリン及びその類似物質に関して
は広く研究されており、これら物質群の生物学的
及び薬理学的特性により、これらの物質が人間を
も認めた哺乳動物の治療に好適であるということ
は公知である。これらの物質は治療のためには作
用時間が短かすぎるので、これを薬剤として使用
する場合、しばしば困難に直面する。すべての構
造変換は作用時間並びに作用の選択性を高めるこ
とを目的としている。 ３位のメチレン基を酸素により置換することに
より及び５位の水素原子を弗素原子により置換す
ることにより、より長い作用時間、より大きな選
択性及びより良好な有効性を達成することができ
るということが判明した。本発明による化合物は
血圧降下及び気管支拡張に作用する。更に、血管
拡張に、血小板凝集及び胃酸分泌の抑制に好適で
ある。 本発明は一般式 式中、R₁はOR₂（ここでR₂は水素、低級アルキ
ル基又は基

【式】を表わし、 ここでアリールとはフエニルにより置換されたフ
エニル基を表わす）を表わすか、又はR₁は基
NHR₃（ここでR₃は水素、低級有機カルボン酸残
基又は２，３−ジヒドロキシプロピル基を表わ
す）を表わし、Ａはトランス−CH＝CH−又は
−Ｃ≡Ｃ−を表わし、Ｗは遊離ヒドロキシメチレ
ン基を表わし、この場合OH基はα位又はβ位で
あつてよく、Ｄは

【式】−CH₂−CH₂ −、

【式】又は

【式】を表わ し、Ｅは−Ｃ≡Ｃ−又は

【式】を表わ し、R₄はメチル基又はエチル基を表わし、R₅は
遊離ヒドロキシル基を表わすのカルバサイクリン
誘導体及びR₂が水素原子を表わす場合生理学的
に認容性の塩基と該化合物との塩に関する。 一般式の化合物は（5E）−異性体も（5Z）−
異性体をも表わす。 有利な低級アルキル基R₂は炭素原子数１〜４
のもの、例えばメチル基、エチル基、プロピル
基、イソブチル基、ブチル基を挙げることができ
る。 低級有機カルボン酸残基R₃としては、例えば
次のカルボン酸をあげることができる。蟻酸、酢
酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、イ
ソ吉草酸、トリメチル酢酸、ジエチル酢酸、tert
−ブチル酢酸を挙げることができる。 ヒドロキシ基R₅及びＷ中のヒドロキシ基は例
えばエーテル化又はエステル化により官能的に変
換していてよいが、この際Ｗ中の遊離又は変換し
たヒドロキシ基はα位又はβ位であつてよく、遊
離ヒドロキシ基が有利である。 エーテル及びアシル基としては専門家に公知の
基を挙げることができる。容易に脱離するエーテ
ル基、例えばテトラヒドロピラニル基、テトラヒ
ドロフラニル基、２−エトキシエチル基、トリメ
チルシリル基、ジメチル−tert−ブチルシリル基
及びトリベンジル−シリル基が有利である。アシ
ル基としては特に、例えばアセチル基、プロピオ
ニル基、ブチル基、ベンゾイル基をあげることが
できる。 R₄としては、例えばメチル基及びエチル基を
挙げることができる。 Ｄとしては直鎖又は分枝鎖の、特に炭素原子数
１〜５の飽和アルキレン基を挙げることができ、
例えばメチレン、エチレン、１，２−プロピレ
ン、エチルエチレン、トリメチレン、テトラメチ
レン、ペンタメチレン、１−メチル−テトラメチ
レン、１−メチル−トリメチレンを挙げることが
できる。 遊離酸（R₂＝Ｈ）との塩形成のためには生理
学的に認容性の塩を形成することが専門家に公知
である無機及び有機塩基が好適である。例えば、
アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム
及び水酸化カリウム、アルカリ土類金属水酸化
物、例えば水酸化カルシウム、アンモニア、アミ
ン、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミ
ン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミ
ン、モルホリン、トリス−（ヒドロキシメチル）−
メチルアミン等である。 更に、本発明は一般式のカルバサイクリン誘
導体の製法に関し、これは場合により存在する遊
離のヒドロキシ基を保護した後、一般式 〔式中、R₄、R₅、Ａ、Ｗ、Ｄ及びＥは前記のも
のを表わす〕の化合物を自体公知法で一般式 〔式中、Halは塩素、臭素又は沃素原子を表わ
し、R₈はアルキル基又はC₁〜C₄−アルキル基を
有するトリアルキル−シリル基又はアルカリ金属
（Na、Li、Ｋ）を表わす〕のハロゲン酢酸誘導体
を用いて塩基の存在下にエーテル化し、場合によ
り引き続き任意の順序で異性体を分離し、及び／
又は保護したヒドロキシ基を遊離し、及び／又は
遊離カルボキシル基をエステル化し、及び／又は
エステル化したカルボキシル基を鹸化し、又はカ
ルボキシル基をアミドに変換するか又は生理学的
に認容性の塩基と共に塩に変換することを特徴と
する。 一般式の化合物と一般式のハロゲン酢酸誘
導体との反応は温度０℃〜100℃、有利に10℃〜
80℃で中性溶剤又はこの溶剤混合物、例えばジメ
チルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、テト
ラヒドロフラン等中で実施する。塩基としてはエ
ーテル化のために専門家に公知の塩基、例えば水
酸化ナトリウム、カリウム−tert−ブチレート、
ブチルリチウム等を挙げることができる。 カルバサイクリンエステルの鹸化は専門家に公
知の方法で、例えば塩基触媒を用いて実施する。 R₁としてエステル基−OR₂（ここでR₂は低級ア
ルキル基を表わす）の導入は専門家に公知の方法
で行なわれる。カルボキシ化合物は例えばジアゾ
炭化水素と自体公知法により反応させる。ジアゾ
炭化水素でのエステル化は例えば不活性溶剤、有
利にジエチルエーテル中のジアゾ炭化水素の溶液
を同じ又は異なる不活性溶剤、例えば塩化メチレ
ン中のカルボキシ化合物と混合することにより実
施する。１分〜30分かけて反応が終了した後、こ
の溶剤を除去し、生じたエステルを常法で精製す
る。ジアゾアルカンは公知であるが、又は公知法
により製造することができる〔Org.Reactions第
８巻、第389〜394頁（1954）〕。 R₁としてエステル基−OR₂の導入はカルボキ
シレートアニオンと相応するアルキルハロゲン化
物又はハロゲンケトン （Hal−CH₂−Ｏ ＝ Ｃ −Aryl） との反応により行なわれる。 R₁がヒドロキシ基（R₂＝Ｈ）をあらわす一般
式のカルバサイクリン誘導体は適当な量の相応
する無機塩基で中和することにより塩に変換する
ことができる。例えば、相応する酸を化学量論量
の塩基を含有する水中に溶解し、この水を留去す
るか又は水と相溶性の溶剤、例えばアルコール又
はアセトンを添加することにより固体無機塩が得
られる。 アミン塩の製造は常法で行なわれる。このため
にはカルバサイクリン酸を例えば好適な溶剤、例
えばエタノール、アセトン、ジエチルエーテル又
はベンゾール中に溶かし、少なくとも化学量論量
のアミンをこの溶液中に導通する。この際、この
塩は通常固体状で析出するか又は常法で溶剤を蒸
発させることによりこれを単離する。 遊離OH基の官能的変換は専門家に公知の方法
で行なわれる。エーテル保護基の導入のためには
例えば塩化メチレン又はクロロホルム中で酸性縮
合剤、例えばｐ−トルオールスルホン酸を使用し
てジヒドロピランと反応させる。このジヒドロピ
ランを過剰に、例えば理論量の４〜10倍量で使用
する。この反応は通常０℃〜30℃で15〜30分後に
終了する。 アシル保護基の導入は、一般式の化合物を自
体公知法でカルボン酸誘導体、例えば酸クロリ
ド、酸無水物等と反応させることにより行なう。 官能的に変換したOH基を遊離させ一般式の
化合物にすることは自体公知法により行なう。例
えば、エーテル保護基の脱離は有機酸、例えば酢
酸、ピロピオン酸等の水溶液中又は無機酸、例え
ば塩酸中で実施する。溶解性の改良のためには水
と混合性の不活性有機溶剤を添加する。好適な有
機溶剤は例えばメタノール及びエタノールのよう
なアルコール、及びジメトキシエタン、ジオキサ
ン及びテトラヒドロフランのようなエーテルが好
適である。テトラヒドロフランを使用するのが有
利である。脱離は有利に20℃〜80℃で行なわれ
る。 シリルエーテル保護基の脱離は例えば弗化テト
ラブチルアンモニウムを用いて行なう。溶剤とし
ては例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテ
ル、ジオキサン、塩化メチレン等が好適である。
脱離は有利に０℃〜80℃の間で実施される。 アシル基の鹸化は例えばアルコール又はアルコ
ールの水溶液中アルカリ金属炭酸塩、アルカリ土
類金属炭酸塩、アルカリ金属水酸化物又はアルカ
リ土類金属水酸化物を用いて行なう。アルコール
としては脂肪族アルコール、例えばメタノール、
エタノール、ブタノール等を挙げることができる
が、メタノールが有利である。アルカリ金属炭酸
塩及びアルカリ金属水酸化物としてはカリウム塩
及びナトリウム塩をあげることができるが、カリ
ウム塩が有利である。アルカリ土類金属炭酸塩及
びアルカリ土類金属水酸化物としては例えば炭酸
カルシウム、水酸化カルシウム及び炭酸バリウム
が好適である。反応は−10℃〜70℃、有利に25℃
で行なう。 R₁としてアミド基NHR₃の導入は専門家に公
知の方法で実施する。一般式のカルボン酸
（R₂＝Ｈ）を先ず３級アミン例えばトリエチルア
ミンの存在下にクロル蟻酸イソブチルエステルと
共に混合無水物とする。混合無水物を相応するア
ミドのアルカリ塩又はアンモニア（R₃＝Ｈ）と
の反応は不活性溶剤又は溶剤混合物、例えばテト
ラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジメチルホ
ルムアミド、ヘキサメチル燐酸トリアミド中で−
30℃〜＋60℃、有利に０℃〜30℃で行なわれる。 R₁としてアミド基NHR₃の導入のもう１つの
可能性は遊離ヒドロキシ基が場合により中間的に
保護されている一般式の１−カルボン酸（R₂
＝Ｈ）を一般式 Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−R₃ 〔式中、R₃は前記のものを表わす〕の化合物と
反応させることよりなる。 一般式（R₁＝OH）の化合物と一般式のイ
ソシアネートとの反応は場合により三級アミン、
例えばトリエチルアミン又はピリジンの添加下に
行なう。この反応は溶剤なしに又は不活性溶剤
中、遊離にアセトニトリル、テトラヒドロフラ
ン、アセトン、ジメチルアセトアミド、塩化メチ
レン、ジエチルエーテル、トルオール中−80℃〜
100℃の温度で、有利に０℃〜30℃の温度で実施
する。 出発物質がプロスタン基中にOH基を有するの
で、このOH基も反応する。プロスタン基中に遊
離ヒドロキシル基を有する最終生成物が最終的に
所望であるので、有利にはヒドロキシ基が容易に
脱離可能なエーテル基又はアシル基により中間的
に保護されている出発物質から出発するのが有利
である。 出発物質として使用される一般式の化合物は
例えば次のように製造することができる：自体公
知法で一般式 のアルデヒド（西ドイツ国特許公開第2845770号
公報）と一般式 〔式中、Ｄ、Ｅ及びR₄は前記のものを表わす〕
のホスホネートとを脱プロトン化剤、例えば水素
化ナトリウム又はカリウム−tert−ブチレートの
存在下に反応させて一般式（Ｘ＝Ｈ） のケトンとするか又は付加的にブロム化剤、例え
ばＮ−ブロムサクシンイミドの存在下に反応させ
て一般式（Ｘ＝Br）のケトンとする。ケト基
を水素化硼素亜鉛又は水素化硼素ナトリウムで還
元するか又は臭化マグネシウムアルキル又はアル
キルリチウムと反応させ、引き続きエピマー分離
を行なうと一般式 の化合物が得られる。エステル基の鹸化を例えば
メタノール中炭酸カリウムを用いて、並びに場合
により二重結合の水素化又は場合によりジヒドロ
ピランでのエーテル化、及び引き続きジメチルス
ルホキシド中でカリウム−tert−ブチレートを用
いて臭化水素の脱離、酢酸水溶液でのケタール分
解並びに場合により遊離ヒドロキシ基の官能的変
換、例えばジヒドロピランでのエーテル化により
一般式 のケトンが生じる。 ホスホノフルオル酢酸トリエチルエステル又は
ホスホノフルオル酢酸トリメチルエステルを用い
てのオレフイン化反応及び引き続く水素化アルミ
ニウムリチウムでの還元の後、場合により分離す
ることのできる一般式の二重結合において異性
体の化合物が得られる。 一般式のホスホネートの製造はメチルホスホ
ン酸ジメチルエステルのアニオンと一般式 〔式中、Ｄ、Ｅ、R₄は前記のものを表わし、R₉
は炭素原子数１〜５のアルキル基を表わす〕のエ
ステルとを反応させることにより公知法で行な
う。この一般式の化合物は場合により相応する
マロン酸エステルを一般式XI Hal−Ｅ−R₄ XI 〔式中、Halは塩素又は臭素を表わす〕のハロゲ
ン化物でアルキル化し、引き続き脱カルボキシル
化をして得られる。一般式のエステルは場合に
より一般式XII 〔式中、Ｄは前記のものを表わす〕のカルボン酸
を一般式XIのハロゲン化物でアルキル化し、引き
続きエステル化しても得られる。 この発明の化合物は血圧低下にも気管支拡張に
も作用する。更に血小板凝集の抑制にも好適であ
る。従つて、一般式の新規カルバサイクリン誘
導体は貴重な薬学上の作用物質である。更に、類
似の作用スペクトルにおいて、この新規化合物は
相応するプロスタグランジンと較べてより高い特
異性と特に著しく長い活性を示す。PGI₂に較べ
大きな安定性を有する。この新規プロスタグラン
ジンの高い組織特異性は平滑筋器官、例えばモル
モツト回腸又は単離した家兎気管を調べた際に、
平滑筋器官が天然プロスタグランジンＥ−、Ａ−
又はＦ−タイプを適用した場合より著しくわずか
な刺激が観察されたということにおいてよく示さ
れた。 新規カルバサイクリン類似物質はプロスタサイ
クリンに典型的な特性、例えば末梢動脈抵抗及び
冠状血管抵抗の低下、血小板凝集の抑制及び板状
血栓の溶解、心筋細胞保護及びこれにより同時に
拍出量及び冠血管通過量の低下なしでの系統的血
圧の低下を示し：卒中発作の治療、冠血管系心臓
疾患、冠血管血栓生成、心臓硬塞、末梢動脈疾
患、動脈硬化症及び血栓生成の予防及び治療、中
枢神経系の虚血発作の予防及び治療、シヨツクの
治療、気管支狭窄の抑制、胃酸分泌の抑制、胃粘
膜及び腸粘膜の細胞保護、肝臓及び膵臓の細胞保
護、抗アレルギー特性、肺血管抵抗及び肺血圧の
低下、腎臓血液貫流の促進、ヘパリンの代用又は
血流濾過の透析における佐薬としての使用、血漿
の貯蔵、特に血小板貯蔵での使用、分娩陣痛の抑
制、妊娠中毒の治療、脳への血液貫流の上昇等に
有利である。更に新規カルバサイクリン誘導体は
抗増殖性及び抗下痢性である。本発明のカルバサ
イクリンは例えば遮断薬又は利尿剤と組み合わせ
て使用することもできる。 この化合物を人間の患者に投与する場合、この
化合物の投与量は１〜1500μｇ／Kg／日である。
薬学的に認容性の担体の単位投与量は0.01〜100
mgである。 覚醒、高血圧ラツトに体重１Kgあたり５、20及
び100μｇの投与量で静脈内注射を行なうと、本
発明による化合物はPGE₂のような下痢又は
PGA₂のような心臓性不整脈を惹起することなし
にPGE₂及びPGA₂より強い血圧低下作用及び長
く保持される作用を示す。 麻酔した家兎の静脈内注射においては、本発明
による化合物はPGE₂及びPGA₂に比較してより
強くかつ著しく長く保持される血圧低下を示し、
他の平滑筋器官又は器官機能に影響を与えない。 腸管外投与には滅菌した注射可能な水溶液又は
油溶液を使用する。経口適用にとつては例えば錠
剤、糖衣錠又はカプセルが好適である。 こうして本発明は一般式の化合物及び常用の
助剤及び担体を基礎とする医薬調剤にも関する。 本発明による作用物質をガーレン式製剤で公知
の常用の助剤と組み合わせて例えば血圧降下剤の
製造に使用するのが良い。 例えば、例９で得られる16RS−混合体の16R
−ジアステレオマーは試験官内においてPGE₁よ
り11.8倍強力な血小板凝集抑制作用を示す。更
に、公知の化合物イロプロスト（Iloprost、西ド
イツ国特許出願P207400号明細書）が６時間後に
僅かな血圧低下作用を示すのに対し、この16R−
ジアステレオマーは６時間後にも明らかな血圧低
下を示すのである（経口投与により測定、使用動
物；ラツテ、２mg／Kg）、 16S−ジアステレオマーは16R−ジアステレオ
マーより更に強力な作用を有した。 例 １ （5Z）−（16RS）−５−フルオル−16−メチル−
３−オキサ−18，18，19，19−テトラデヒドロ
−6a−カルバ−プロスタグランジン−I₂ テトラヒドロフラン10ml中の２−｛（Ｚ）−（1S、
5S、6R、7R）−７−（テトラヒドロピラン−２−
イルオキシ）−６−〔(E)−（3S、4RS）−４−メチル
−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−
オクツ−１−エン−６−イニル〕−ビシクロ
〔3.3.0〕オクタン−３−イリデン｝−２−フルオ
ル−エタン−１−オール310mgの溶液に鉱油中の
55％水素化ナトリウム60.7mgを加え、アルゴン雰
囲気下に１時間撹拌する。０℃に冷却した後、テ
トラヒドロフラン３ml中のブロム酢酸96.6mgの溶
液を１時間かけて滴加し、引き続き20℃で26時間
撹拌し、エーテル150mlで希釈し、それぞれ４％
水酸化ナトリウム水溶液50mlで４回振出する。こ
の抽出物を10％硫酸で０℃でPHに調節し、それぞ
れジクロルメタン50mlで４回抽出する。有機抽出
物を塩水20mlで振出し、硫酸マグネシウムで乾燥
させ、真空中で濃縮する。（5Z）−（16RS）−５−
フルオル−16−メチル−３−オキサ−18，18，
19，19−テトラデヒドロ−6a−カルバ−プロス
タグランジン−I₂−11，15−ビス−（テトラヒド
ロピラニルエーテル）305mgが得られ、これを酢
酸／水／テトラヒドロフラン（65／35／10）20ml
と共に18時間撹拌して保護基を脱離する。トルオ
ールの添加下に濃縮し、残分をシリカゲル上酢酸
エステル／0.1〜１％酢酸を用いてクロマトグラ
フイーにかけると、無色油状物質として表題化合
物102mgが得られる。 IR：3600、3400（幅広）、2955、2920、1731、
1601、1108、970／cm。 前記表題化合物の出発物質は次のように製造す
る： (1a) ２−｛（Ｚ）−（1S、5S、6R、7R）−７−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−６−〔(E)
−（3S、4RS）−４−メチル−３−（テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ）−オクツ−１−エ
ン−６−イニル〕−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン
−３−イリデン｝−２−フルオル−エタン−１
−オール 水素化ナトリウム（55％鉱油懸濁液）128.4
mgをジメトキシエタン４ml中に懸濁させ、ジメ
トキシエタン２ml中のホスホノフルオル酢酸ト
リエチルエステル791.5mgをアルゴン雰囲気下
に０℃で滴加し、20℃で1.5時間撹拌し、ジメ
トキシエタン２ml中の（1R、5S、6R、7R）−
７−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−
６−〔(E)−（3S、4RS）−４−メチル−３−（テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ）−オクツ−
１−エン−６−イニル−ビシクロ〔3.3.0〕オ
クタン−３−オン775mgの溶液を滴加し、22時
間撹拌する。次いで水８mlを加え、それぞれエ
ーテル50mlで３回振出し、この抽出液を硫酸マ
グネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮する。
油状生成物1.30ｇが得られるから、これを精製
のためにシリカゲル上ヘキサン／エーテル（１
＋１）を用いてクロマトグラフイーにかける。
このようにして油状のエステル500mgが得られ、
これを還元のためにエーテル20ml中に溶かし、
０℃で１時間水素化アルミニウムリチウム180
mgと共に撹拌する。次いで、水0.75mlを加え、
２時間20℃で撹拌し、濾過し、真空中で濃縮す
る。残分をヘキサン／10〜90％エーテルを用い
てシリカゲル上でクロマトグラフイーにかけて
精製する。先ず、より非極性の成分として２−
｛(E)−（1S、5S、6R、7R）−７−（テトラヒドロ
ピラン−２−イルオキシ）−６−〔(E)−（3S、
4RS）−４−メチル−３−（テトラヒドロピラン
−２−イルオキシ）−オクツ−１−エン−６−
イニル〕−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン−３−イ
リデン｝−２−フルオル−エタン−１−オール
195mgが、より極性の成分として表題化合物198
mgが溶離され、これらの化合物は両者とも油状
物質である。 IR：3600、3425、2940、1161、970／cm。 例 ２ （5E）−（16RS）−５−フルオル−16−メチル
−３−オキサ−18，18，19，19−テトラデヒド
ロ−6a−カルバ−プロスタグランジン−I₂ 例１と同様にして２−｛(E)−（1S、5S、6R、
7R）−７−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）−６−〔(E)−（3S、4RS）−４−メチル−３−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−オクツ
−１−エン−６−イニル〕−ビシクロ〔3.3.0〕オ
クタン−３−イリデン｝−２−フルオル−エタン
−１−オール180mgから無色油状物質として表題
化合物45mgが得られる。 IR：3600、3400（幅広）、2958、2922、1732、
1600、1110、974／cm。 例 ３ （5Z）−（16RS）−16，20−ジメチル−５−フル
オル−３−オキサ−18，18，19，19−テトラデ
ヒドロ−6a−カルバ−プロスタグランジン−I₂ 例１と同様にして２−｛（Ｚ）−（1S、5S、6R、
7R）−７−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）−６−〔(E)−（3S、4RS）−４−メチル−３−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−ノン−
１−エン−６−イニル〕−ビシクロ〔3.3.0〕オク
タン−３−イリデン｝−２−フルオル−エタン−
１−オール400mgから表題化合物125mgが無色油状
物質として得られる。 IR：3600、3405（幅広）、2954、2920、1730、
1601、1115、970／cm。 前記表題化合物の出発物質は次のように製造す
る： (3a) ２−｛（Ｚ）−（1S、5S、6R、7R）−７−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−６−〔(E)
−（3S、4RS）−４−メチル−３−（テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ）−ノン−１−エン
−６−イニル〕−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン−
３−イリデン｝−２−フルオル−エタン−１−
オール 例1aと同様にして（1R、5S、6R、7R）−７
−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−６
−〔(E)−（3S、4RS）−４−メチル−３−（テトラ
ヒドロピラン−２−イルオキシ）−ノン−１−
エン−６−イニル〕−ビシクロ〔3.3.0〕オクタ
ン−３−オン１ｇからクロマトグラフイーによ
り異性体を分離すると非極性の化合物として２
−｛(E)−（1S、5S、6R、7R）−７−（テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ−６−〔（Ｅ）−（3S、
4RS）−４−メチル−３−（テトラヒドロピラン
−２−イルオキシ）−ノン−１−エン−６−イ
ニル〕−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン−３−イリ
デン｝−２−フルオル−エタン−１−オール235
mg及び表題化合物245mgが無色油状物質として
得られた。 IR：3600、3422、2945、1165、972／cm 例 ４ （5Z）−５−フルオル−20−メチル−３−オキ
サ−18，18，19，19−テトラデヒドロ−16，16
−トリメチレン−6a−カルバ−プロスタグラ
ンジン−I₂ 例１と同様にして２−｛（Ｚ）−（1S、5S、6R、
7R）−７−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）−６−〔(E)−（3R）−３−（テトラヒドロピラン
−２−イルオキシ）−４，４−トリメチレン−ノ
ン−１−エン−６−イニル〕−ビシクロ〔3.3.0〕
オクタン−３−イリデン｝−２−フルオル−エタ
ン−１−オール200mgから表題化合物58mgが無色
油状物質として得られる。 IR：3600、3405（幅広）、2952、2915、1734、
1601、1110、970／cm 前記表題化合物の出発物質は次のように製造
される： (4a) ２−｛（Ｚ）−（1S、5S、6R、7R）−７−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−６−〔(E)
−（3R）−３（テトラヒドロピラン−２−イルオ
キシ）−４，４−トリメチレン−ノン−１−エ
ン−６−イニル〕−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン
−３−イリデン｝−２−フルオル−エタン−１
−オール 例1aと同様にして（1R、5S、6R、7R）−７
−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−６
−〔(E)−（3R）−３−（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）−４，４−トリメチレン−ノン
−１−エン−６−イニル〕−ビシクロ〔3.3.0〕
オクタン−３−オン１ｇから出発し、クロマト
グラフイーにより異性体を分離すると、非極性
物質として２−｛(E)−（1S、5S、6R、7R）−７
−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−６
−〔(E)−（3R）−３（テトラヒドロピラン−２−
イルオキシ）−４，４−トリメチレン−ノン−
１−エン−６−イニル〕−ビシクロ〔3.3.0〕オ
クタン−３−イリデン｝−２−フルオル−エタ
ン−１−オール220mg及び表題化合物240mgが無
色油状物質として得られる。 IR：3600、3410、2945、1160、972／cm 例 ５ （5Z）−16，16−ジメチル−５−フルオル−３
−オキサ−18，18，19，19−テトラデヒドロ−
6a−カルバ−プロスタグランジン−I₂ 例１と同様にして２−｛（Ｚ）−（1S、5S、6R、
7R）−７−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）−６−〔(E)−（3R）−４，４−ジメチル−３−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−オクツ
−１−エン−６−イニル〕−ビシクロ〔3.3.0〕オ
クタン−３−イリデン｝−２−フルオル−エタン
−１−オール420mgから表題化合物140mgが無色油
状物質として得られる。 IR：3600、3400（幅広）、2958、2921、1732、
1601、1110、976／cm。 前記表題化合物の出発物質は次のように製造
する： (5a) ２−｛（Ｚ）−（1S、5S、6R、7R）−７−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−６−〔(E)
−（3R）−４，４−ジメチル−３−（テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ）−オクツ−１−エ
ン−６−イニル〕−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン
−３−イリデン｝−２−フルオル−エタン−１
−オール 例1aと同様にして（1R、5S、6R、7R）−７
−（テトラヒドロピラン−イルオキシ）−６−
〔(E)−（3R）−４，４−ジメチル−３−（テトラ
ヒドロピラン−２−イルオキシ）−オクツ−１
−エン−６−イニル〕−ビシクロ〔3.3.0〕オク
タン−３−オン800mgから出発し、クロマトグ
ラフイーにより異性体分離を行なうと非極性化
合物として２−｛(E)−（1S、5S、6R、7R）−７
−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−６
−〔(E)−（3R）−４，４−ジメチル−３−（テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ）−オクツ−
１−エン−６−イニル〕−ビシクロ〔3.3.0〕オ
クタン−３−イリデン｝−２−フルオル−エタ
ン−１−オール178mg及び表題化合物188mgが無
色油状物質として得られる。 IR：3600、3405、2950、1162、976／cm 例 ６ （5Z）−５−フルオル−３−オキサ−16，16，
20−トリメチル−18，18，19，19−テトラデヒ
ドロ−6a−カルバ−プロスタグランジン−I₂ 例１と同様にして２−｛（Ｚ）−（1S、5S、6R、
7R）−７−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）−６−〔(E)−（3R）−４，４−ジメチル−３−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−ノン−
１−エン−６−イニル〕−ビシクロ〔3.3.0〕オク
タン−３−イリデン｝−２−フルオル−エタン−
１−オール400mgから表題化合物128mgが無色油状
物質として得られる。 IR：3600、3405（幅広）、2960、2922、1735、
1601、1116、976／cm 前記表題化合物の出発材料は次のようにして製
造する： (6a) ２−｛（Ｚ）−（1S、5S、6R、7R）−７−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−６−〔(E)
−（3R）−４，４−ジメチル−３−（テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ）−ノン−１−エン
−６−イニル〕−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン−
３−イリデン｝−２−フルオル−エタン−１−
オール 例1aと同様にして（1R、5S、6R、7R）−７
−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−ノ
ン−１−エン−６−イニル〕−ビシクロ
〔3.3.0〕オクタン−３−オン２ｇから出発し、
クロマトグラフイーによる異性体分離をする
と、より非極性の化合物として２−｛(E)−（1S、
5S、6R、7R）−７−（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）−６−〔(E)−（3R）−４，４−ジ
メチル−３−（テトラヒドロピラン−２−イル
オキシ）−ノン−１−エン−６−イニル〕−ビシ
クロ〔3.3.0〕オクタン−３−イリデン｝−２−
フルオル−エタン−１−オール420mg及び表題
化合物450mgが無色油状物質として得られる。 IR：3600、3410、2952、1160、974／cm 例 ７ （5Z）−（16RS）−16，19−ジメチル−５−フル
オル−18，19−ジデヒドロ−３−オキサ−6a
−カルバプロスタグランジン−I₂ 例１と同様にして２−｛（Ｚ）−（1S、5S、6R、
7R）−７−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）−６−〔(E)−（3S、4RS）−４，７−ジメチル−
３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−オ
クタ−１，６−ジエニル〕−ビシクロ〔3.3.0〕オ
クタン−３−イリデン｝−２−フルオル−エタン
−１−オール150mgから表題化合物48mgが無色油
状物質として得られる。 IR：3600、3410（幅広）、2958、2930、1730、
1601、1110、976／cm。 前記表題化合物の出発物質は次のように製造さ
れる： (7a) ２−｛（Ｚ）−1S、5S、6R、7R）−７−（テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ）−６−〔(E)−
（3R、4RS）−４，７−ジメチル−３−（テトラ
ヒドロピラン−２−イルオキシ）−オクタ−１，
６−ジエニル〕−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン−
３−イリデン｝−２−フルオル−エタン−１−
オール 例1aと同様にして（1R、5S、6R、7R）−７
−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−６
−〔(E)−（3S、4RS）−４，７−ジメチル−３−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−オク
タ−１，６−ジエニル〕−ビシクロ〔3.3.0〕オ
クタン−３−オン１ｇから出発し、クロマトグ
ラフイーにより分離すると、より非極性の化合
物として２−｛(E)−（1S、5S、6R、7R）−７−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−６−
〔(E)−（3S、4RS）−４，７−ジメチル−３−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−オクタ
−１，６−ジエニル〕−ビシクロ〔3.3.0〕オク
タン−３−イリデン｝−２−フルオル−エタン
−１−オール240mg及び表題化合物250mgが無色
油状物質として得られる。 IR：3600、3408、2948、1161、970／cm 例 ８ （5Z）−（16RS）−13，14−ジデヒドロ−５−フ
ルオル−16−メチル−３−オキサ−18，18，
19，19−テトラデヒドロ−6a−カルバ−プロ
スタグランジン−I₂ テトラヒドロピラン10ml中の２−｛（Ｚ）−（1S、
5S、6R、7R）−７−（テトラヒドロピラン−２−
イルオキシ）−６−〔（3S、4RS）−４−メチル−３
−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−オク
タ−１，６−ジイニル〕−ビシクロ〔3.3.0〕オク
タン−３−イリデン｝−２−フルオル−エタン−
１−オール300mgの溶液に水素化ナトリウム（鉱
油中の55％懸濁液）58.5mgを加え、１時間撹拌
し、０℃で１時間かけてテトラヒドロフラン３ml
中のブロム酢酸94mgの溶液を滴加し、引き続き20
℃で24時間撹拌し、エーテル150mlで希釈し、そ
れぞれ４％水酸化ナトリウム溶液500mlで４回振
出する。この抽出液を10％硫酸を用いて０℃でPH
３とし、それぞれジクロルメタン50mlで４回抽出
する。合したジクロルメタン抽出液を塩水200ml
と共に振盪し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、
真空中で濃縮する。粗生成物を酢酸／水／テトラ
ヒドロフラン（65／35／10）20mlと共に18時間撹
拌し、トルオールの添加下に濃縮し、シリカゲル
上クロマトグラフイーにかける。酢酸エステル／
0.3％酢酸で表題化合物110mgが無色油状物質とし
て溶離される。 IR：3600、3420（幅広）、2942、2918、1730、
1115／cm。 前記表題化合物の出発物質は次のように製造さ
れる： (8a) （1R、5S、6R、7R）−３，３−エチレン
ジオキシ−７−ベンゾイルオキシ−６−
〔（4RS）−２−ブロム−４−メチル−３−オキ
ソ−オクツ−１−エン−６−イニル〕−ビシク
ロ〔3.3.0〕オクタン ジメトキシエタン180ml中の水素化ナトリウ
ム1.81ｇの懸濁液に０℃でジメトキシエタン70
ml中の３−メチル−２−オキソ−ヘプツ−５−
イン−ホスホン酸ジメチルエステル10.5ｇの溶
液を滴加し、次いで微細粉末状Ｎ−ブロムスク
シンイミド7.4ｇを加える。０℃で30分間撹拌
し、ジメトキシエタン90ml中の（1R、5S、
6R、7R）−３，３−エチレンジオキシ−７−
ベンゾイルオキシ−６−ホルミル−ビシクロ
〔3.3.0〕オクタン11.4ｇの溶液を加え、０℃で
２時間撹拌する。反応混合物を飽和塩化アンモ
ニウム溶液に注ぎ、エーテルで抽出する。有機
抽出液を水で中性に洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥させ、真空中で濃縮する。残分をシリ
カゲル上へキサン／エーテル（３＋２）を用い
てクロマトグラフイーにかけると、不飽和ケト
ン8.2ｇが無色油状物質として得られる。 IR：2930、2880、1712、1688、1602、1595、
1450、1275、945／cm。 (8b) （IR、5S、6S、7R）−３，３−エチレンジ
オキシ−７−（テトラヒドロピラン−２−イル
オキシ）−６−〔（3S、4RS）−２−ブロム−４−
メチル−３−（テトラヒドロピラン−２−イル
オキシ）−オクツ−１−エン−６−イニル〕−ビ
シクロ〔3.3.0〕オクタン メタノール140ml中の例8aにより製造したケ
トン5.9ｇの溶液に−40℃で硼水素化ナトリウ
ム2.5ｇを少量宛加え、−40℃で30分間撹拌す
る。引き続き、エーテルで希釈し、水で中性に
洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空
中で濃縮する。粗生成物（15−エピマー混合
物）をメタノール200ml中に溶かし、炭酸カリ
ウム2.5ｇを添加し、23℃で17時間アルゴン雰
囲気下で撹拌する。引き続き真空中で濃縮し、
エーテルで希釈し、塩水で中性まで洗浄する。
硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮
する。エーテル／塩化メチレンを用いてシリカ
ゲル上でカラムクロマトグラフイーを行なうこ
とにより先ず15β−配位のアルコールが1.6ｇ
が、並びにより極性の成分として表題化合物
（p^G−命名法で15α−ヒドロキシ）2.1ｇが無色
油状物質として得られる。塩化メチレン50ml中
のα−アルコール1.6ｇ、ｐ−トルオールスル
ホン酸16mg及びジヒドロピラン1.5ｇを０℃で
35分間撹拌する。引き続き、エーテルで希釈
し、希炭酸ナトリウム溶液と共に振盪し、水で
中性まで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、真空中で濃縮する。ヘキサン／エーテル
（７＋３）を用いてシリカゲル上で残分をクロ
マトグラフイーにかけると、表題化合物2.17ｇ
が無色油状物質として得られる。 IR：2940、2870、1450、1120、1018、965、
948／cm。 (8c) （1R、5S、6S、7R）−７−（テトラヒドロ
ピラン−２−イルオキシ）−６−〔（3S、4RS）−
４−メチル−３−（テトラヒドロピラン−２−
イルオキシ）−オクタ−１，６−ジイニル〕−ビ
シクロ〔3.3.0〕オクタン−３−オン ジメチルスルホキシド23ml及びテトラヒドロ
フラン10ml中の例8bにより製造した化合物2.30
ｇの溶液にカリウム−ｔ−ブチレート667mgを
加え、20℃で２時間撹拌する。水100mlで希釈
し、そのつどエーテル／ヘキサン（８＋２）
100mlで３回抽出し、抽出液をそれぞれ水及び
塩水30mlで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥
させ、真空中で濃縮する。残分を酢酸／水／テ
トラヒドロフラン（65／35／10）75mlと共に22
時間撹拌し、真空中で濃縮し、残分をシリカゲ
ル上クロマトグラフイーにより精製する。エー
テルで油状物質1.05ｇを溶離し、これをジクロ
ルメタン40ml中で０℃でジヒドロピラン0.91ｇ
及びｐ−トルオールスルホン酸10mgと反応させ
る。30分後、エーテルで希釈し、炭酸水素ナト
リウム溶液及び塩水で振盪し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥させ、真空中で濃縮する。シリカゲ
ル上でヘキサン／エーテル（１：１）を用いて
クロマトグラフイーを行なうと表題化合物1.53
ｇが無色油状物質として得られる。 IR：2942、2876、2210、1737、1018、970、
905、868／cm。 (8d) ２−｛（Ｚ）−（1S、5S、6S、7R）−７−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−６−
〔（3S、4RS）−４−メチル−３−（テトラヒドロ
ピラン−２−イルオキシ）−オクタ−１，６−
ジイニル〕−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン−３−
イリデン｝−２−フルオル−エタン−１−オー
ル ジメトキシエタン６ml中の水素化ナトリウム
（55％）130mlの懸濁液にホスホンフルオル酢酸
トリエチルエステル800mgを加える。１時間撹
拌し、次いでジメトキエタン３ml中の例8cによ
り製造したケトン800mgの溶液を滴加し、20℃
で１夜撹拌する。水10mlと合した後、そのつど
エーテル50mlで３回抽出し、この抽出液を硫酸
マグネシウム上で乾燥させ真空中で濃縮する。
油状残分を無水エーテル30ml中に溶かし、０℃
で水素化アルミニウムリチウム250mgを少量宛
加え、１時間撹拌し、水１mlを、次いでエーテ
ル100mlを滴加する。更に１時間20℃で撹拌し、
濾過し、真空中で濃縮する。残分をシリカゲル
上ヘキサン／20〜80％エーテルでクロマトグラ
フイーにかけることにより精製する。先ず、よ
り非極性の化合物として２−｛(E)−（1S、5S、
6S、7R）−７−（テトラヒドロピラン−２−イ
ルオキシ）−６−〔（3S、4RS）−４−メチル−３
−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−オ
クタ−１，６−ジイニル〕−ビシクロ〔3.3.0〕
オクタン−３−イリデン｝−２−フルオル−エ
タン−１−オール200mgが、より極性の化合物
として表題化合物210mgが、無色油状物質とし
て溶離される。 IR：3600、3440、2941、2215、1132、1018、
971、905、865／cm。 例 ９ （5Z）−（16RS）−13，14−ジデヒドロ−16，20
−ジメチル−５−フルオル−３−オキサ−18，
18，19，19−テトラデヒドロ−6a−カルバ−
プロスタグランジン−I₂ 例８と同様にして２−｛（Ｚ）−（1S、5S、6S、
7R）−７−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）−６−〔（3S、4RS）−４−メチル−３−（テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ）−ノナ−１，
６−ジイニル〕−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン−３
−イリデン｝−２−フルオル−エタン−１−オー
ル200mgから無色油状物質として表題化合物80mg
が得られる。 IR：3600、3418（幅広）、2951、2922、1730、
1118／cm 前記表題化合物の出発原料は次のように製造す
ることができる： (9a) （1R、5S、6S、7R）−３，３−エチレンジ
オキシ−７−ベンゾイルオキシ−６−〔（4RS−
２−ブロム−４−メチル−３−オキソ−ノン−
１−エン−６−イニル〕−ビシクロ〔3.3.0〕オ
クタン 例8aと同様にして、３−メチル−２−オキ
ソ−オクツ−５−イン−ホスホン酸ジメチルエ
ステルを使用して、そこに使用したアルデヒド
12ｇから表題化合物8.80ｇが無色油状物質とし
て得られる。 IR：2935、2880、1715、1601、1593、1451、
1270、948／cm (9b) （1R、5S、6S、7R）−３，３−エチレンジ
オキシ−７−（テトラヒドロピラン−２−イル
オキシ）−６−〔（3S、4RS）−２−ブロム−４−
メチル−３−（テトラヒドロピラン−２−イル
オキシ）ノン−１−エン−６−イニル〕−ビシ
クロ〔3.3.0〕オクタン 例8bと同様にして例9aにより得られた不飽
和ケトン8.50ｇから表題化合物3.65ｇが無色油
状物質として得られる。 IR：2938、2878、1450、968、948／cm (9c) （1R、5S、6S、7R）−７−（テトラヒドロ
ピラン−２−イルオキシ）−６−〔（3S、4RS）−
４−メチル−３−（テトラヒドロピラン−２−
イルオキシ）−ノナ−１，６−ジイニル〕−ビシ
クロ〔3.3.0〕オクタン−３−オン 例8cと同様にして例9bにより製造した物質
3.50ｇから無色油状物質として表題化合物2.41
ｇが得られる。 IR：2940、2875、2218、1738、1020、970、
906、870／cm (9d) ２−｛（Ｚ）−（1S、5S、6S、7R）−７−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−６−
〔（3S、4RS）−４−メチル−３−（テトラヒドロ
ピラン−２−イルオキシ）−ノナ−１，６−ジ
イニル〕−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン−３−イ
リデン｝−２−フルオル−エタン−１−オール 例8dと同様にして例9cにより製造したケト
ン２ｇから出発し、クロマトグラフイーにより
異性体分離を行なうことにより、より非極性の
２−｛(E)−（1S、5S、6S、7R）−７−（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）−６−〔（3S、
4RS）−４−メチル−３−（テトラヒドロピラン
−２−イルオキシ）−ノナ−１，６−ジイニル〕
−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン−３−イリデン｝
−２−フルオル−エタン−１−オール490mg及
びより極性の成分として表題化合物505mgが無
色油状物質として得られる。 IR：3600、3435、2940、2210、1130、1015、
970、905、868／cm 例 10 （5Z）−13，14−ジデヒドロ−５−フルオル−
20−メチル−３−オキサ−18，18，19，19−テ
トラデヒドロ−16，16−トリメチレン−6a−
カルバ−プロスタグランジン−I₂ 例８と同様にして２−｛（Ｚ）−（1S、5S、6S、
7R）−７−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）−６−〔（3S）−３−（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）−４，４−トリメチレン−ノナ−
１，６−ジイニル〕−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン
−３−イリデン｝−２−フルオル−エタン−１−
オール200mgから表題化合物90mgが無色油状物質
として得られる。 IR：3600、3420（幅広）、2950、2920、1732、
1116／cm。 前記表題化合物の出発物質は次のように製造
される。： (10a) （1R、5S、6S、7R）−３，３−エチレン
ジオキシ−７−ベンゾイルオキシ−６−（２−
ブロム−３−オキソ−４，４−トリメチレン−
ノン−１−６−イニル）−ビシクロ〔3.3.0〕オ
クタン 例8aと同様にして２−オキサ−３，３−ト
リメチレン−オクツ−５−イン−ホスホン酸ジ
メチルエステルを使用して、例8aで使用した
アルデヒド10ｇから表題化合物9.01ｇが無色油
状物質として得られる。 IR：2938、2880、1712、1690、1600、1592、
1451、1273、948／cm (10b) （1R、5S、6S、7R）−３，３−エチレン
ジオキシ−７−（テトラヒドロオピラン−２−
イルオキシ）−６−〔（3S）−２−ブロム−３−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４，
４−トリメチレン−ノン−１−エン−６−イニ
ル〕−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン 例8bと同様にして例10aにより製造した化合
物９ｇから表題化合物3.40ｇが無色油状物質と
して得られる。 IR：2940、2880、1451、970、948／cm (10c) （1R、5S、6S、7R）−７−（テトラヒドロ
ピラン−２−イルオキシ）−６−〔（3S）−３−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４，
４−トリメチレン−ノナ−１，６−ジイニル〕
−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン−３−オン 例8cと同様にして例10bにより製造した化合
物3.31ｇから表題化合物2.05ｇが無色油状物質
として得られる。 IR：2945、2878、2210、1736、1015、970、
906、869／cm (10d) ２−｛（Ｚ）−（1S、5S、6S、7R）−７−テ
トラヒドロオピラン−２−イルオキシ）−６−
〔（3S）−３−（テトラヒドロピラン−２−イル
オキシ）−４，４−トリメチレン−ノナ−１，
６−ジイニル〕−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン−
３−イリデン｝−２−フルオル−エタン−１−
オール 例8dと同様にして例10cにより製造したケト
ン２ｇから出発し、クロマトグラフイーによる
分離により、より非極性の２−｛(E)−（1S、5S、
6S、7R）−７−（テトラヒドロピラン−２−イ
ルオキシ）−６−〔（3S）−３−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）−４，４−トリメチレ
ン−ノナ−１，６−ジイニル〕−ビシクロ
〔3.3.0〕オクタン−３−イリデン｝−２−フル
オル−エタン−１−オール430mg及びより極性
の成分として表題化合物505mgが無色油状物質
として得られる。 IR：3600、3420、2942、2215、1135、1013、
970、908、870／cm 例 11 （5Z）−13，14−ジデヒドロ−16，16−ジメチ
ル−フルオル−３−オキサ−18，18，19，19−
テトラデヒドロ−6a−カルバ−プロスタグラ
ンジン−I₂ 例８と同様にして２−｛（Ｚ）−（1S、5S、6S、
7R）−７−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）−６−〔（3S）−４，４−ジメチル−３−（テト
ラヒドピラン−２−イルオキシ）−オクタ−１，
６−ジイニル〕−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン−３
−イリデン｝−２−フルオル−エタン−１−オー
ル180mgから無色油状物質として表題化合物85mg
が得られる。 IR：3600、3420（幅広）、2948、2922、1731、
1120／cm (11a) （1R、5S、6S、7R）−３，３−エチレン
ジオキシ−７−ベンゾイルオキシ−６−（２−
ブロム−４，４−ジメチル−３−オキソ−オク
ツ−１−エン−６−イニル）−ビシクロ
〔3.3.0〕オクタン 例8aと同様にして３，３−ジメチル−２−
オキソ−ヘプツ−５−イン−ホスホン酸ジメチ
ルエステル及び例8aに使用したアルデヒド10
ｇを使用して表題化合物7.90ｇが無色油状物質
として得られる。 IR：2935、2875、1710、1685、1601、1594、
1450、1270、947／cm (11b) （1R、5S、6S、7R）−３，３−エチレン
ジオキシ−７−（テトラヒドロピラン−２−イ
ルオキシ）−６−〔（3S）−２−ブロム−４，４
−ジメチル−３−（テトラヒドロピラン−２−
イルオキシ）−オクツ−１−エン−６−イニル〕
−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン 例8bと同様にして例11aにより得られた不飽
和ケトン7.85ｇから表題化合物3.32ｇが無色油
状物質として得られる。 IR：2940、2877、1451、970、948／cm (11c) （IR、5S、6S、7R）−７−（テトラヒドロ
ピラン−２−イルオキシ−６−〔（3S）−４，４
−ジメチル−３−（テトラヒドロピラン−２−
イルオキシ）−オクタ−１，６−ジイニル〕−ビ
シクロ〔3.3.0〕オクタン−３−オン 例8cと同様にして、例11bにより製造した物
質3.21ｇから表題化合物2.05ｇが無色油状物質
として得られる。 IR：2945、2875、2213、1740、1025、970、
906、871／cm (11d) ２−｛（Ｚ）−（1S、5S、6S、7R）−７−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−６−
〔（3S）−４，４−ジメチル−３−（テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ）−オクタ−１，６
−ジイニル〕−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン−３
−イリデン｝−２−フルオル−エタン−１−オ
ール 例8dと同様にして例11cにより製製したケト
ン２ｇから出発し、クロマトグラフイーによる
異性体分離により、より非極性の２−｛(E)−
（1S、5S、6S、7R）−７−（テトラヒドロピラ
ン−２−イルオキシ）−６−〔（3S）−４，４−
ジメチル−３−（テトラヒドロピラン−２−イ
ルオキシ）−オクタ−１，６−ジイニル〕−ビシ
クロ〔3.3.0〕オクタン−３−イリデン｝−２−
フルオル−エタン−１−オール480mg及び極性
成分として表題化合物525mgが無色油状物質と
して得られる。 IR：3600、3430、2940、2212、1135、1021、
970、908、871／cm 例 12 （5Z）−13，14−ジデヒドロ−５−フルオル−
３−オキサ−18，18，19，19−テトラデヒドロ
−16，16，20−トリメチル−6a−カルバ−プ
ロスタグランジン−I₂ 例８と同様にして２−｛（Ｚ）−（1S、5S、6S、
7R）−７−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）−６−〔（3S）−４，４−ジメチル−３−（テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ）−ノナ−１，
６−ジイニル〕−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン−３
−イリデン｝−２−フルオル−エタン−１−オー
ル150mgから表題化合物68mgが無色油状物質とし
て得られる。 IR：3600、3415（幅広）、2951、2925、1731、
1128／cm (12a) （1R、5S、6S、7R）−３，３−エチレン
ジオキシ−７−ベンゾイルオキシ−６−（２−
ブロム−４，４−ジメチル−３−オキソ−ノン
−１−エン−６−イニル）−ビシクロ〔3.3.0〕
オクタン 例8aと同様にして３，３−ジメチル−２−
オキソ−オクツ−５−イン−ホスホン酸ジメチ
ルエステル及び例8a中に使用したアルデヒド
12ｇの使用下に表題化合物8.10ｇが無色油状物
質として得られる。 IR：2938、2882、1711、1685、1600、1593、
1450、1273、948／cm (12b) （1R、5S、6S、7R）−３，３−エチレン
ジオキシ−７−（テトラヒドロピラン−２−イ
ルオキシ）−６−〔（3S−２−ブロム−４，４−
ジメチル−３−（テトラヒドピラン−２−イル
オキシ）−ノン−１−エン−６−イニル〕−ビシ
クロ〔3.3.0〕オクタン 例8bと同様にして、例12aにより得られた不
飽和ケトン8.00ｇから表題化合物3.51ｇが無色
油状物質として得られる。 IR：2941、2875、1450、971、948／cm (12c) （1R、5S、6S、7R）−７−（テトラヒドロ
ピラン−２−イルオキシ）−６−〔（3S−４，４
−ジメチル−３−（テトラヒドピラン−２−イ
ルオキシ）−ノナ−１，６−ジエニル〕−ビシク
ロ〔3.3.0〕オクタン−３−オン 例8cと同様にして、例12bにより製造した物
質3.30ｇから表題化合物2.15ｇが無色油状物質
として得られる。 IR：2950、2872、2210、1737、1022、970、
905、870／cm (12d) ２−｛（Ｚ）−（1S、5S、6S、7R）−７−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−６−
〔（3S−４，４−ジメチル−３−（テトラヒドロ
ピラン−２−イルオキシ）−ノナ−１，６−ジ
イニル〕−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン−３−イ
リデン｝−２−フルオル−エタン−１オール 例8dと同様にして、例12cにより製造したケ
トン２ｇから出発してクロマトグラフイーによ
る異性体分離を行なうと、より非極性の２−
｛(E)−（1S、5S、6S、7R）−７−テトラヒドロ
ピラン−２−イルオキシ）−６−〔（3S）−４，
４−ジメチル−３−（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）−ノナ−１，６−ジイニル〕−ビ
シクロ〔3.3.0〕オクタン−３−イリデン｝−２
−フルオル−エタン−１−オール435mg及びよ
り極性成分として表題化合物570mgが無色油状
物質として得られる。 IR：3600、3410、2938、2217、1138、1018、
970、871／cm 例 13 （5Z）−（16RS）−５−フルオル−16−メチル−
３−オキサ−18，18，19，19−テトラデヒドロ
−6a−カルバ−プロスタグランジン−I₂−メチ
ルエステル （5Z）−（16RS）−５−フルオル−16−メチル−
３−オキサ−18，18，19，19−テトラデヒドロ−
6a−カルバプロスタグランジン−I₂100mgをジク
ロルメタン20ml中に溶かし、０℃でジアゾメタン
のエーテル溶液を黄色が保持されるまで滴加す
る。５分後、真空中で濃縮し、残分をシリカゲル
に吸着させ、ヘキサン／20〜70％酢酸エチルで溶
離すると、表題化合物82mgが無色油状物質として
得られる。 IR：3600、3410、2955、1741、976／cm 例 14 （5Z）−（16RS）−５−フルオル−16−メチル−
３−オキサ−18，18，19，19−テトラデヒドロ
−6a−カルバ−プロスタグランジン−I₂−カル
ボキサミド ジメチルホルムアミド５ml中の（5Z）−（16RS）
−５−フルオル−16−メチル−３−オキサ−18，
18，19，19−テトラデヒドロ−6a−カルバ−プ
ロスタグランジン−I₂185mg（例１参照）の溶液
に０℃でトリエチルアミン60mg及びクロル蟻酸イ
ソブチルエステル80mgを加える。30分後に乾燥ア
ンモニアガスを15分間導入する。20℃で２時間放
置し、クエン酸塩緩衝液（PH５）で希釈し、酢酸
エステルで多数回抽出し、この抽出液を炭酸水素
ナトリウム溶液及び塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させ、真空中で濃縮する。シリカゲ
ル上で残分をジクロルメタン／１〜５％イソプロ
パノールを用いてクロマトグラフイーにかけると
表題化合物135mgが無色油状物質として得られる。 IR：3600、3510、3410、2953、1668、976／cm 例 15 （5Z）−（16RS）−５−フルオル−16−メチル−
３−オキサ−18，18，19，19−テトラデヒドロ
−6a−カルバ−プロスタグランジン−I₂−（２，
３−ジヒドロキシ−プロピル）−アミド （5Z）−（16RS）−５−フルオル−16−メチル−
３−オキサ−18，18，19，19−テトラデヒドロ−
6a−カルバ−プロスタグランジン−I₂−11，15−
ビス−（テトラヒドオピラニルエーテル）345mgを
アセトン５ml中に溶かし、０℃でトリエチルアミ
ン75mg及びクロル蟻酸イソブチルエステル100mg
を加える。20分後、アセトン10ml及びアセトニト
リル10ml中の１−アミノ−２，３−ジヒドロピラ
ン574mgの溶液を加え、20℃で１時間撹拌する。
真空中で濃縮し、ジクロルメタン100mlで希釈し、
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、
真空中で濃縮する。 残分を20℃で酢酸／水／テトラヒドロフラン
（65／35／10）10mlと一緒に18時間撹拌し、真空
中で濃縮し、シリカゲル上カラムクロマトグラフ
イーにより精製する。ジクロルメタン／イソプロ
パノール（５〜20％）を用いて溶離すると表題化
合物253mgが無色油状物質として得られる。 IR：3600、3390、2931、1642、976／cm 例 16 （5Z）−（16RS）−５−フルオル−16−メチル−
３−オキサ−18，18，19，19−テトラデヒドロ
−6a−カルバ−プロスタグランジン−I₂−アセ
チルアミド アセトニトリル８ml中の（5Z）−（16RS）−５−
フルオル−16−メチル−３−オキサ−18，18，
19，19−テトラデヒドロ−6a−カルバ−プロス
タグランジン−I₂−11，15−ビス（テトラヒドロ
ピラニルエーテル）265mgの溶液に20℃でトリエ
チルアミン65mgを加え、０℃に冷却し、アセトニ
トリル５ml中のアセチルイソシアネート48mgを滴
加する。20度Ｃで２時間後、真空中で濃縮し、ク
エン酸緩衝液（PH５）100mlで希釈し、エーテル
で抽出し、抽出液を順次炭酸水素ナトリウム及び
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、
真空中で濃縮する。保護基の脱離のためには残分
を氷酢酸／水／テトラヒドロフラン（65／35／
10）10mlと共に一夜撹拌し、真空中で濃縮する。
残分をシリカゲル上ジクロルメタン／１％イソプ
ロパノールでクロマトグラフイーにかける。表題
化合物105mgが無色油状物質として得られる。 IR：3600、3405、1707、972／cm 例 17 （5Z）−（16RS）−５−フルオル−16−メチル−
３−オキサ−18，18，19，19−テトラデヒドロ
−6a−カルバ−プロスタグランジン−I₂−（４
−フエニル−フエナシルエステル （5Z）−（16RS）−５−フルオル−16−メチル−
３−オキサ−18，18，19，19−テトラデヒドロ−
6a−カルバ−プロスタグランジン−I₂15mgをアセ
トン３ml中に溶かし、ω−ブロム−４−フエニル
アセトンフエノン87mg及びトリエチルアミン１ml
を加え、アルゴン雰囲気下に室温で１夜撹拌す
る。エーテル200mlを加え、それぞれ10mlの水で
２回振盪し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真
空中で濃縮する。精製はシリカゲルプレート上、
ジクロルメタン／10％イソプロパノールを用いて
採取用薄層クロマトグラフイーにより行なう。表
題化合物152mgが油状物質として得られる。 IR：3600、2938、1740、1702、1601、974／cm 例 18 （5Z）−（16RS）−５−フルオル−16−メチル−
３−オキサ−18，18，19，19−テトラデヒドロ
−6a−カルバ−プロスタグランジン−I₂−トリ
ス−（ヒドロキシメチル）−アミノメタン−塩 アセトニトリル35ml中の（5Z）−（16RS）−５−
フルオル−16−メチル−３−オキサ−18，18，
19，19−テトラデヒドロ−6a−カルバ−プロス
タグランジン−I₂208mgの溶液に68℃で水0.2ml中
のトリス−（ヒドロキシメチル）−アミノメタン60
mgの溶液を加える。撹拌下に冷却し、16時間後溶
液から傾瀉し、残分を真空中で乾燥させる。表題
化合物192mgが粘度の高い油状物質として単離さ
れる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中、R₁はOR₂（ここでR₂は水素、低級アルキ
   ル基又は基【式】を表わし、 ここでアリールとはフエニルにより置換されたフ
   エニル基を表わす）を表わすか、又はR₁は基
   NHR₃（ここでR₃は水素、低級有機カルボン酸残
   基又は２，３−ジヒドロキシプロピル基を表わ
   す）を表わし、Ａはトランス−CH＝CH−又は
   −Ｃ≡Ｃ−を表わし、Ｗは遊離ヒドロキシメチレ
   ン基を表わし、この場合OH基はα位又はβ位で
   あつてよく、Ｄは【式】−CH₂−CH₂ −、【式】又は【式】を表わ し、Ｅは−Ｃ≡Ｃ−又は【式】を表わ し、R₄はメチル基又はエチル基を表わし、R₅は
   遊離ヒドロキシル基を表わす］の新規カルバサイ
   クリン誘導体及びR₂が水素原子を表わす場合該
   化合物と生理学的に認容性の塩基との塩。 ２ （5Z）−（16RS）−５−フルオル−16−メチル
   −３−オキサ−18，18，19，19−テトラデヒドロ
   −6a−カルバ−プロスタグランジン−I₂である特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ （5E）−（16RS）−５−フルオル−16−メチ
   ル−３−オキサ−18，18，19，19−テトラデヒド
   ロ−6a−カルバ−プロスタグランジン−I₂である
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ （5Z）−（16RS）−16，20−ジメチル−５−フ
   ルオル−３−オキサ−18，18，19，19−テトラデ
   ヒドロ−6a−カルバ−プロスタグランジン−I₂で
   ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５ （5Z）−５−フルオル−20−メチル−３−オ
   キサ−18，18，19，19−テトラデヒドロ−16，16
   −トリメチレン−6a−カルバ−プロスタグラン
   ジン−I₂である特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ６ （5Z）−16，16−ジメチル−５−フルオル−
   ３−オキサ−18，18，19，19−テトラデヒドロ−
   6a−カルバ−プロスタグランジン−I₂である特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。 ７ （5Z）−５−フルオル−３−オキサ−16，
   16，20−トリメチル−18，18，19，19−テトラデ
   ヒドロ−6a−カルバ−プロスタグランジン−I₂で
   ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８ （5Z）−（16RS）−16，19−ジメチル−５−フ
   ルオル−18，19−ジデヒドロ−３−オキサ−6a
   −カルバ−プロスタグランジン−I₂である特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 ９ （5Z）−（16RS）−13，14−ジデヒドロ−５−
   フルオル−16−メチル−３−オキサ−18，18，
   19，19−テトラデヒドロ−6a−カルバ−プロス
   タグランジン−I₂である特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。 １０ （5Z）−（16RS）−13，14−ジデヒドロ−
   16，20−ジメチル−５−フルオル−３−オキサ−
   18，18，19，19−テトラデヒドロ−6a−カルバ
   −プロスタグランジン−I₂である特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 １１ （5Z）−13，14−ジデヒドロ−５−フルオ
   ル−20−メチル−３−オキサ−18，18，19，19−
   テトラデヒドロ−16，16−トリメチレン−6a−
   カルバ−プロスタグランジン−I₂である特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 １２ （5Z）−13，14−ジデヒドロ−16，16−ジ
   メチル−５−フルオル−３−オキサ−18，18，
   19，19−テトラデヒドロ−6a−カルバ−プロス
   タグランジン−I₂である特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。 １３ （5Z）−13，14−ジデヒドロ−５−フルオ
   ル−３−オキサ−18，18，19，19−テトラデヒド
   ロ−16，16，20−トリメチル−6a−カルバ−プ
   ロスタグランジン−I₂である特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 １４ （5Z）−（16RS）−５−フルオル−16−メチ
   ル−３−オキサ−18，18，19，19−テトラデヒド
   ロ−6a−カルバ−プロスタグランジン−I₂−メチ
   ルエステルである特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 １５ （5Z）−（16RS）−５−フルオル−16−メチ
   ル−３−オキサ−18，18，19，19−テトラデヒド
   ロ−6a−カルバ−プロスタグランジン−I₂−カル
   ボキサミドである特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 １６ （5Z）−（16RS）−５−フルオル−16−メチ
   ル−３−オキサ−18，18，19，19−テトラデヒド
   ロ−6a−カルバ−プロスタグランジン−I₂−（２，
   ３−ジヒドロキシ−プロピル）−アミドである特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 １７ （5Z）−（16RS）−５−フルオル−16−メチ
   ル−３−オキサ−18，18，19，19−テトラデヒド
   ロ−6a−カルバ−プロスタグランジン−I₂−アセ
   チルアミドである特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 １８ （5Z）−（16RS）−５−フルオル−16−メチ
   ル−３−オキサ−18，18，19，19−テトラデヒド
   ロ−6a−カルバ−プロスタグランジン−I₂−（４
   −フエニル）−フエナシルエステルである特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 １９ （5Z）−（16RS）−５−フルオル−16−メチ
   ル−３−オキサ−18，18，19，19−テトラデヒド
   ロ−6a−カルバ−プロスタグランジン−I₂−トリ
   ス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン−塩であ
   る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ２０ 一般式 ［式中、R₁はOR₂（ここでR₂は水素、低級アルキ
   ル基又は基【式】を表わし、 ここでアリールとはフエニルにより置換されたフ
   エニル基を表わす）を表わすか、又はR₁は基
   NHR₃（ここでR₃は水素、低級有機カルボン酸残
   基又は２，３−ジヒドロキシプロピル基を表わ
   す）を表わし、Ａはトランス−CH＝CH−又は
   −Ｃ≡Ｃ−を表わし、Ｗは遊離ヒドロキシメチレ
   ン基を表わし、この場合OH基はα位又はβ位で
   あつてよく、Ｄは【式】−CH₂−CH₂ −、【式】又は【式】を表わ し、Ｅは−Ｃ≡Ｃ−又は【式】を表わ し、R₄はメチル基又はエチル基を表わし、R₅は
   遊離ヒドロキシル基を表わす］のカルバサイクリ
   ン誘導体及びR₂が水素原子を表わす場合生理学
   的に認容性の塩基と該化合物との塩を製造するた
   めに、一般式 ［式中、R₄、R₅、Ａ、Ｗ、Ｄ及びＥは前記のも
   のを表わす］の化合物を、場合により存在する遊
   離ヒドロキシ基を保護した後に自体公知法で一般
   式 ［式中、Halは塩素、臭素又は沃素原子であり、
   R₈はアルキル基又はC₁〜C₄−アルキル基を有す
   るトリアルキル−シリル基又はアルカリ金属
   （Na、Li、Ｋ）を表わす］のハロゲン酢酸誘導体
   を用いて塩基の存在下にエーテル化し、場合によ
   り引き続き任意の順序で異性体を分離し、及び／
   又は保護したヒドロキシ基を遊離し、及び／又は
   遊離カルボキシル基をエステル化し、及び／又は
   エステル化したカルボキシル基を鹸化し、又はカ
   ルボキシル基をアミドに変換するか又は生理学的
   に認容性の塩基と共に塩に変換することを特徴と
   する新規カルバサイクリン誘導体の製法。 ２１ （5Z）−（16RS）−13，14−ジデヒドロ−
   16，20−ジメチル−５−フルオル−３−オキサ−
   18，18，19，19−テトラデヒドロ−6a−カルバ
   −プロスタグランジン−I₂及び常用の助剤及び担
   体からなる血圧降下剤。 ２２ （5Z）−（16RS）−13，14−ジデヒドロ−
   16，20−ジメチル−５−フルオル−３−オキサ−
   18，18，19，19−テトラデヒドロ−6a−カルバ
   −プロスタグランジン−I₂及び常用の助剤及び担
   体からなる血液凝固阻止剤。