JPH0439468B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明の主題は、次式（） （ここで、Ｒは１〜４個の炭素原子を有するア
ルキル基を表わし、R₁、R₂及びR₃は同一又は異
なつていてよく、それぞれ水素原子、１〜４個の
炭素原子を有するアルキル基又はハロゲン原子を
表わす） の２−チオフエン酢酸の誘導体の製造法にある。

これらの化合物は、製薬用化合物、特に抗炎症
性化合物の製造に用いることができる中間体化合
物である。

本発明の方法により得られた化合物から出発し
て製造することができる最終生成物は、特にフラ
ンス国特許第2068425号に記載されている。

式（）の化合物のいくつかの製造法は既に知
られている。

例えば、下記の方法がM.Bercot−Vatteroni他
によりBull.Soc.Chim.France1961、p.1820に記載
されている。

また、下記の方法が、F.Clemence他により
Eur.J.Med.Chem.1974(9)、p.390に記載されてい
る。

また、下記の方法がフランス国特許第2398068
号に記載されている。

R₁＝Ｈ又は低級アルキル Hal＝ハロゲン R₂＝Ｈ、炭化水素基又はハロゲン これらの方法は、チオフエン又は置換チオフエ
ンから出発して少なくとも４段階を含む。

ここに、置換チオフエン又はチオフエンから出
発して３段階での式（）の誘導体の新製造法が
完成された。さらに、この方法は工業的規模での
実施に対して多くの利点を提供する。

この方法は、次式（） （ここでR₁、R₂及びR₃は前記の意味を有する） の化合物に式Ｈ−Halのハロゲン化水素酸の存在
下に式Ｒ−CHOのアルデヒドか又は式Ｒ−CHO
のアルデヒドの誘導体を反応させて次式（） （ここでHalはハロゲン原子を表わす） の化合物を得、式（）の化合物を次式 Ａ−CN （ここでＡはアルカリ金属原子、当量のアルカ
リ土金属又は水素原子を表わす） の化合物と反応させて次式（） の化合物を得、式（）の化合物に加水分解剤を
作用させて式（）の所期化合物を得ることを特
徴とする。

置換基Ｒ、R₁、R₂及びR₃を表わすことができ
る意味としては、低級アルキル基、即ちメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、sec−ブチル又はｔ−ブチルがあげられ
る。また、置換基R₁、R₂及びR₃はハロゲン原子、
即ちふつ素、塩素、臭素及びよう素を表わすこと
ができる。

式Ｒ−CHOで表わされるアルデヒドは、所望
のＲの意味に相当するアルデヒドである。

Ｒがメチル基を表わすときは、アセトアルデヒ
ド三量体であるパラアルデヒドが好ましくは用い
られる。他のアルデヒドのうちではプロパナール
及びブタナールがあげられる。

用いられるハロゲン化水素酸は、好ましくは塩
酸又は臭化水素酸である。塩酸がもつぱら用いら
れる。

式（）の化合物を式（）の化合物に変換せ
しめる反応はハロアルキル化、好ましくはクロル
アルキル化、特にクロルエチル化であり、そして
有機溶媒を添加し又は添加しないで行うことがで
きる。用いることできる溶媒としては、好ましく
は塩化メチレンのような塩素化溶媒があげられる
が、四塩化炭素又はクロロホルム、イソプロピル
エーテルのようなエーテル、シクロヘキサン、エ
タノール又はメタノールも用いることができる。
好ましくは合成順序は、溶液状の式（）の化合
物から出発して行われる。しかして、その溶液
は、反応溶媒と同一又は異なつている抽出溶媒で
あつてよい。反応溶媒が好ましくは用いられる。
好ましい溶媒は、抽出にも同じように使用できる
塩化メチレンである。

反応に直接係るハロゲン化水素酸の他に、媒体
の酸性度は、りん酸又は酢酸のような他の酸を添
加することにより変えることができる。さらに、
塩化亜鉛又はアルミニウムのようなルイス酸を用
いることができる。

明らかであるが、各種の反応剤、即ちチオフエ
ン、アルデヒド及び酸は、用いた操作条件に従つ
ていろいろな順序で導入することができる。

反応温度も広範に及ぶ。好ましい操作温度は−
10℃から周囲温度の間であつてよい。特に−５℃
附近の温度が用いられる。このような反応の特別
の例がOrg.Synth.Vol.38、p.86に記載されてい
る。

式Ｒ−CHOのアルデヒドの反応性誘導体が用
いられるときは、この反応性誘導体は好ましくは
次式 （ここでHalはハロゲン原子を表わし、Alkは
好ましくは１〜３個の炭素原子を有するアルキル
基を表わす） の化合物である。式 の上記化合物は、式Alk−OHのアルコール溶媒
中で式Ｒ−CHOのアルデヒドと式Ｈ−Halのハ
ロゲン化水素酸を反応させることによつて製造さ
れる。明らかなように、この場合に好んで用いら
れる反応性誘導体は、式Alk−OHのアルコール、
好ましくはメタノール又はエタノール中でアセト
アルデヒドCH₃−CHOと塩酸を作用させること
により得られる次式 の化合物である。

式（）の化合物から式（）の化合物への変
換は、好ましくはシアン化アルカリ金属又はアル
カリ土金属、例えばシアン化ナトリウム、カリウ
ム、リチウム又はカルシウムにより行われる。同
様にシアン化水素酸も使用できよう。シアン化ナ
トリウムが好ましい。操作は、塩基の存在に行な
われ、又はそれなしで行われる。塩基の存在下で
実施されるときは、水酸化ナトリウム又はカリウ
ム、特に水酸化ナトリウムが好ましい。しかしな
がら塩基なしで行うのが好ましい。好ましくは式
（）の化合物から式（）の化合物への反応は、
いわゆる相移動反応によつて行われる。そして操
作は特定の触媒の存在下に行われる。この触媒
は、例えば、テトラアルキル又はアラールキルア
ンモニウム、ホスホニウム又はアルソニウム塩、
又はスルホニウム塩であつてよい。この種の触媒
としては、例えば塩化トリエチルベンジルアンモ
ニウム、臭化テトラプロピルアンモニウム、臭化
テトラブチルアンモニウム、硫酸テトラブチルア
ンモニウム、水酸化テトラブチルアンモニウム、
塩化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、よう化テ
トラメチルホスホニウム、臭化テトラ−ｎ−ブチ
ルホスホニウムがあげられる。これらの塩はイオ
ン交換樹脂に固定されていてよい。また、一般に
エーテル環と呼ばれる巨大環状ポリエーテルを用
いることもできる。このような化合物は、例えば
Tetrahedron LettersNo.18（1972）、p.1793に記載
されている。用いることができる化合物として
は、１，４，７，10，13，16−ヘキサオキサシク
ロオクタデカンがあげられる。要するに、高級ア
ルコール又は脂肪酸を例えばエチレンオキシドと
反応させることによつて形成される界面活性剤を
用いることができる。用いられる触媒は、好まし
くはハロゲン化アンモニウム、好ましくは臭化又
は塩化トリアルキルベンジル又はテトラアルキル
アンモニウムである。好ましい化合物は、塩化ト
リエチルベンジルアンモニウムである。

上述のように、好ましい実施方法においては、
式（）の化合物は有機溶液状、好ましくは塩化
メチレン又はジクロルエタン溶液で用いられる。
また、ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホ
キシドのような極性溶媒を用いることもできる。
好ましくは塩化メチレンが用いられる。相移動触
媒の量は、用いる反応に応じて変えることができ
る。例えば、それは式（）の化合物に対して
0.2〜0.5部であろう。

温度は、０℃から溶媒の還流温度までである。
０〜＋５℃程度の低温度で実施するのが好まし
い。

式（）の化合物から式（）の化合物への加
水分解は、まず、ニトリルを所期の酸の塩、好ま
しくはナトリウム又はカリウム塩に変換するもの
である。この段階では水性相は、有機溶媒により
精製することができる。最後に水性相は酸性化さ
れ、そして所期生成物が抽出される。

第一段階は水中で又は水と水混和性溶媒との混
合物中で行われる。用いられる溶媒は、好ましく
はエタノール又はイソプロパノールのような低級
アルコールである。アルカリ剤、好ましくは水酸
化ナトリウム又はカリウムが好ましくは50℃から
還流温度までの間の温度で反応せしめられる。操
作は、好ましくは純水中で還流状態で行われる。
反応時間は２時間〜15時間であつてよい。

得られた塩の水溶液を精製するのに用いる有機
溶媒は、トルエン、ジクロルエタン又は塩化メチ
レンよりなる群から選ばれ、好ましくは塩化メチ
レンである。

最後の酸性化は、好ましくは濃塩酸により行わ
れる。反応は、好ましくは、上記の群から選ばれ
る溶媒を添加した後に実施される。操作は、周囲
温度から溶媒の還流温度までの間であつてよい温
度で行われる。

式（）の化合物から式（）の化合物への加
水分解は、また、酸性媒体中で、好ましくは塩
酸、硫酸又はりん酸のような無機酸の存在下に行
うことができる。

特に、本発明は、チオンフエンから上記のよう
実施して次式（′） （ここでＲは前記の意味を有する） の化合物を得ることを特徴とする製造法に係る。

式（′）の化合物は、R₁、R₂及びR³がそれぞ
れ水素原子を表わす式（）の化合物に相当す
る。

さらに詳しくは、本発明は、チオフエンとアセ
トアルデヒドから出発して上記のように実施する
ことを特徴とするα−メチル−２−チオフエン酢
酸の製造法に係る。

本発明の主題である方法の好ましい実施態様と
しては、式（）の化合物に対する式Ａ−CNの
化合物の作用が相移動反応により行われることを
特徴とする方法が用いられる。この方法は、好ま
しくは、塩化トリエチルベンジルアンモニウム、
臭化テトラプロピルアンモニウム、臭化テトラブ
チルアンモニウム、硫酸テトラブチルアンモニウ
ム及び水酸テトラブチルアンモニウムよりなる群
から選ばれる触媒の存在下に行われる。

本法の特に好ましい実施方法においては、式
（）の化合物の塩化メチレン溶液がシアン化ナ
トリウムと相移動触媒との水溶液に注入される。
相移動触媒は、上述のように好ましくは塩化トリ
エチルベンジルアンモニウムである。

最後に、本発明の主題であるα−メチル−２−
チオフエン酢酸の製造法は次の好ましい条件で行
われる。

塩酸とパラアルデヒドをチオフエンに反応させ
て２−（１−クロルエチル）チオフエンを得、こ
れに相移動反応により塩化トリエチルベンジルア
ンモニウムの存在下にシアン化ナトリウムを作用
させてα−メチル−２−チオフエンアセトニトリ
ルを得、これにまず水酸化ナトリウム、次いで塩
酸を作用させて所望の化合物を得る。

下記の例は本発明を例示するもので、これを何
ら制限しない。

例１ α−メチル−２−チオフエン酢酸 工程Ａ：２−（１−クロルエチル）チオフエン 336c.c.の塩化メチレンと75c.c.の塩酸水溶液との
混合物をかきまぜながら−５℃に冷却し、次いで
一方で84ｇのチオフエンと44ｇのパラアルデヒド
との混合物を、他方で36.5ｇの塩酸水溶液を上記
温度で５時間にわたり導入した。この混合物をか
きまぜ、3.5ｇの塩酸を30分間で加えた。−５℃で
３時間かきまぜた後、混合物を０℃になし、50ｇ
の氷を入れた。全体を０〜＋５℃で15分間かきま
ぜ、有機相をデカンテーシヨンし、水性相を０〜
＋５℃で42c.c.の塩化メチレンにより抽出し、二つ
の有機相を一緒にした。

工程Ｂ：α−メチル−２−チオフエンアセトニト
リル 88.5ｇのシアン化ナトリウムを168c.c.の脱塩水
に溶解して０〜＋５℃に冷却した溶液に8.4ｇの
塩化トリエチルベンジルアンモニウムを加えた。
間断なくかきまぜたこの媒体に上で得た２−（ク
ロルエチル）チオフエンの塩化メチレン溶液を１
分間で注いだ。０〜５℃で18時間激しくかきまぜ
続け、次いで252c.c.の脱塩水を加えた。10分間か
きまぜた後、有機相をデカンテーシヨンし、水性
相を84c.c.の塩化メチレンで抽出し、次いで42c.c.づ
つの同一溶媒で２回抽出した。有機相を一緒に
し、次いで脱塩水で洗い、さらに１％の純塩酸を
含む水、次いで脱塩水で洗つた。有機相を減圧下
に２時間濃縮し、105ｇの所期生成物を得た。

工程Ｃ：α−メチル−２−チオフエン酢酸 105ｇの上で得た生成物、500c.c.の脱塩水及び
63.2ｇの水酸化ナトリウムの混合物を２時間30分
還流させた。これを20℃に冷却し、168c.c.の塩化
メチレンを加えた。10分間かきまぜた後、塩化メ
チレン相をデカンテーシヨンした。同じ操作を２
回反復した。168c.c.のトルエン、次いで168゜Be´塩
酸を水性相に加えた。これを１時間還流させ、20
℃に冷却し、15分間かきまぜ、次いで水性相をデ
カンテーシヨンし、42c.c.づつの脱塩水で４回洗つ
た。有機相を減圧下に濃縮した。71〜74ｇの所期
化合物を得た。

例 ２ 例１の工程Ａ〜Ｃを下記の方法で変えた。

工程A¹：２−（１−クロルエチル）チオフエン 84ｇのチオフエン、44ｇのパラアルデヒド及び
75c.c.の22゜Be´塩酸の混合物に、温度を10〜13℃に
保ちながら、ガス状塩酸を飽和するまで25分間吹
き込んだ。

全体を75c.c.の氷冷水に注ぎ、デカンテーシヨン
した後、有機相を168c.c.の塩化メチレンで抽出し、
有機相を50c.c.の冷水で３回洗つた。

工程A² 46ｇのエタノールと44ｇのパラアルデヒドとの
混合物にガス状塩酸を＋10℃で飽和するまで導入
した。この反応剤を84ｇのチオフエンに＋10℃で
かきまぜながら10分間で加えた。次いで操作を
A¹に示したようにして行つた。

工程A³ 84ｇのチオフエン、44ｇのパラアルデヒド、
168c.c.の塩化メチレン及び75c.c.の22゜Be´塩酸の混
合物を10〜13℃でかきまぜた。これに40ｇのガス
状塩酸を飽和させ、次いで０℃に冷却した。50ｇ
の氷を加え、デカンテーシヨンした後、水性相を
42c.c.の塩化メチレンで抽出し、全有機相を63c.c.の
冷水で２回洗つた。

工程B¹ 塩化トリエチルベンジルアンモニウムに代えて
下記の反応剤を用いた。

臭化テトラプロピルアンモニウム 臭化テトラブチルアンモニウム 硫酸テトラブチルアンモニウム 水酸化テトラブチルアンモニウム 工程C¹ 抽出溶媒として塩化メチレンに代えてジクロル
エタンを用いた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次式（） （ここで、Ｒは１〜４個の炭素原子を有するア
   ルキル基を表わし、R₁、R₂及びR₃は同一又は異
   なつていてよく、それぞれ水素原子、１〜４個の
   炭素原子を有するアルキル基又はハロゲン原子を
   表わす）の２−チオフエン酢酸の誘導体を製造す
   るにあたり、次式（） （ここでR₁、R₂及びR₃は前記の意味を有する） の化合物に式Ｈ−Halのハロゲン化水素酸の存在
   下に式Ｒ−CHOのアルデヒドか又は式Ｒ−CHO
   のアルデヒドの誘導体を反応させて次式（） （ここでHalはハロゲン原子を表わす） の化合物を得、式（）の化合物を次式 Ａ−CN （ここでＡはアルカリ金属原子、当量のアルカ
   リ土金属又は水素原子を表わす） の化合物と反応させて次式（） の化合物を得、式（）の化合物に加水分解剤を
   作用させて式（）の所期化合物を得ることを特
   徴とする２−チオフエン酢酸の誘導体の製造法。 ２ チオフエンから出発して次式（′） （ここでＲは特許請求の範囲第１項記載の意味
   を有する） の化合物を製造することを特徴とする特許請求の
   範囲第１項記載の製造法。 ３ チオフエンとアセトアルデヒドから出発して
   α−メチル−２−チオフエン酢酸を製造すること
   を特徴とする特許請求の範囲第２項記載の製造
   法。 ４ 式（）の化合物に対する式Ａ−CNの化合
   物の作用が相移動反応により行われることを特徴
   とする特許請求の範囲第１〜３項のいずれかに記
   載の製造法。 ５ 式（）の化合物に対するＡ−CNの化合物
   の作用が、塩化トリエチルベンジルアンモニウ
   ム、臭化テトラプロピルアンモニウム、臭化テト
   ラブチルアンモニウム、硫酸テトラブチルアンモ
   ニウム及び水酸化テトラブチルアンモニウムより
   なる群から選ばれる触媒の存在下に相移動反応に
   より行われることを特徴とする特許請求の範囲第
   １〜４項のいずれかに記載の製造法。 ６ 相移動反応の間に式（）の化合物の塩化メ
   チレン溶液がシアン化ナトリウムと相移動触媒と
   の水溶液中に注入されることを特徴とする特許請
   求の範囲第１〜５項のいずれかに記載の製造法。 ７ 塩酸とパラアルデヒドをチオフエンに反応さ
   せて２−（１−クロルエチル）チオフエンを得、
   これに相移動反応により塩化トリエチルベンジル
   アンモニウムの存在下にシアン化ナトリウムを作
   用させてα−メチル−２−チオフエンアセトニト
   リルを得、これにまず水酸化ナトリウム、次いで
   塩酸を作用させてα−メチル−２−チオフエン酢
   酸を製造することを特徴とする特許請求の範囲第
   １〜６項のいずれかに記載の製造法。