JPH0442401B2 - - Google Patents
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- JPH0442401B2 JPH0442401B2 JP58003271A JP327183A JPH0442401B2 JP H0442401 B2 JPH0442401 B2 JP H0442401B2 JP 58003271 A JP58003271 A JP 58003271A JP 327183 A JP327183 A JP 327183A JP H0442401 B2 JPH0442401 B2 JP H0442401B2
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- heparin
- molecular weight
- low molecular
- activity
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
- C08B37/0075—Heparin; Heparan sulfate; Derivatives thereof, e.g. heparosan; Purification or extraction methods thereof
- C08B37/0078—Degradation products
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Hematology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、通常のヘパリンを解重合することに
よつて、低分子量のヘパリンを製造するための新
規にして改善された方法に関する。本方法によつ
て製造された低分子量のヘパリン画分は、通常の
ヘパリンが有する抗血栓活性対抗凝血活性比より
も著しく優れた抗血栓活性対抗凝血活性比を有す
る。
よつて、低分子量のヘパリンを製造するための新
規にして改善された方法に関する。本方法によつ
て製造された低分子量のヘパリン画分は、通常の
ヘパリンが有する抗血栓活性対抗凝血活性比より
も著しく優れた抗血栓活性対抗凝血活性比を有す
る。
優れた薬理作用特性と治療特性を有する低分子
量ヘパリン製造方法の一つがFussi博士の米国特
許第4281108号に開示されている。この特許に於
ては、通常のヘパリンよりも優れた抗血栓活性対
抗凝血活性（即ち抗凝固活性）比を有する低分子
量ヘパリンは、 (a) ヘパリン酸を得るために、通常のヘパリンを
酸性化し、 (b) 低分子量ヘパラミンを得るために、過酸化物
の存在下で加熱することによつて前記ヘパリン
酸を解重合し、及び (c) 低分子量ヘパリンを得るために、前記ヘパラ
ミンを硫酸化するステツプから成る方法によつ
て製造される。
量ヘパリン製造方法の一つがFussi博士の米国特
許第4281108号に開示されている。この特許に於
ては、通常のヘパリンよりも優れた抗血栓活性対
抗凝血活性（即ち抗凝固活性）比を有する低分子
量ヘパリンは、 (a) ヘパリン酸を得るために、通常のヘパリンを
酸性化し、 (b) 低分子量ヘパラミンを得るために、過酸化物
の存在下で加熱することによつて前記ヘパリン
酸を解重合し、及び (c) 低分子量ヘパリンを得るために、前記ヘパラ
ミンを硫酸化するステツプから成る方法によつ
て製造される。
開示された方法に従つて製造されたヘパリン画
分は、本発明に使用され且つ１：１の比を有する
通常のヘパリンと比較すると、１：１よりも相当
大きな抗血栓活性対抗凝血活性比を有する。この
開示された方法は、このように優れた低分子量ヘ
パリンを製造することに成功したけれども、解重
合段階は多少のＮ−硫酸塩基の切断を生起させ、
このＮ−硫酸塩基の切断は、失われた硫酸塩基を
再導入するために、硫酸化（ステツプＣ）を必要
とした。更に、この硫酸化の際に、最終生成物中
に多少の不純物も導入される。
分は、本発明に使用され且つ１：１の比を有する
通常のヘパリンと比較すると、１：１よりも相当
大きな抗血栓活性対抗凝血活性比を有する。この
開示された方法は、このように優れた低分子量ヘ
パリンを製造することに成功したけれども、解重
合段階は多少のＮ−硫酸塩基の切断を生起させ、
このＮ−硫酸塩基の切断は、失われた硫酸塩基を
再導入するために、硫酸化（ステツプＣ）を必要
とした。更に、この硫酸化の際に、最終生成物中
に多少の不純物も導入される。
本発明の目的は、前述の抗血栓活性対抗凝血活
性の優れた比を有する低分子量ヘパリンを従来通
りに生成させながら、Ｎ−硫酸塩基を切断せずに
通常のヘパリンを解重合し得る方法を開発するこ
とにある。
性の優れた比を有する低分子量ヘパリンを従来通
りに生成させながら、Ｎ−硫酸塩基を切断せずに
通常のヘパリンを解重合し得る方法を開発するこ
とにある。
驚くべきことに、この目的は、約３〜約５のPH
範囲で過酸化物の存在下で解重合を行うことによ
つて達成された。このPH範囲に於ては、解重合
は、硫酸塩基に影響を与えず、且つ思いがけなく
も、解重合された画分について比較的よい収率を
生じさせ、硫酸化段階を必要とせず、及び比較的
純粋な生成物を生成する。
範囲で過酸化物の存在下で解重合を行うことによ
つて達成された。このPH範囲に於ては、解重合
は、硫酸塩基に影響を与えず、且つ思いがけなく
も、解重合された画分について比較的よい収率を
生じさせ、硫酸化段階を必要とせず、及び比較的
純粋な生成物を生成する。
ヘパリンは周知であつて、これは不安定なヘパ
リン酸の安定な一価の塩又は二価の塩である。ヘ
パリンは、ヘキスロン酸（Ｄ−グルクロン酸とＬ
−イズロン酸）とグルコサミンによつて形成され
た二糖類単位、即ちα−１，４−グリコシド結合
によつて連結されたＯ−硫酸塩とＮ−硫酸塩とか
らなる重合体である。
リン酸の安定な一価の塩又は二価の塩である。ヘ
パリンは、ヘキスロン酸（Ｄ−グルクロン酸とＬ
−イズロン酸）とグルコサミンによつて形成され
た二糖類単位、即ちα−１，４−グリコシド結合
によつて連結されたＯ−硫酸塩とＮ−硫酸塩とか
らなる重合体である。
ヘパリンは多くの組織と細胞中に各種の形態で
存在し、蛋白質部分に多少緩く結合されている。
皮膚中及び、部分的ではあるが各種動物の肺臓中
では、ヘパリンは高分子の形態で存在する。この
形態に於ては、ヘパリンはアスコルビン酸又は腸
粘膜に存在すると考えられる各種の酵素の作用に
敏感である。アスコルビン酸又は腸粘膜ホモジネ
ートのいずれかで処理すると、皮膚ヘパリン又は
肺臓ヘパリン中のこれらの高分子形態は腸粘膜か
ら単離されたヘパリンと同じ大きさの分子に縮少
されうる。
存在し、蛋白質部分に多少緩く結合されている。
皮膚中及び、部分的ではあるが各種動物の肺臓中
では、ヘパリンは高分子の形態で存在する。この
形態に於ては、ヘパリンはアスコルビン酸又は腸
粘膜に存在すると考えられる各種の酵素の作用に
敏感である。アスコルビン酸又は腸粘膜ホモジネ
ートのいずれかで処理すると、皮膚ヘパリン又は
肺臓ヘパリン中のこれらの高分子形態は腸粘膜か
ら単離されたヘパリンと同じ大きさの分子に縮少
されうる。
15000ダルトンの平均分子量（Ｗ）を有する
腸粘膜から単離されたヘパリン、又は上述の如
く、アスコルビン酸又は腸粘膜ホモジネートのい
ずれかで処理した皮膚又は肺臓等の他のソースか
らのヘパリンは、天然ヘパリンに関する最少限度
の分子の大きさ、即ち平均分子量として約15000
ダルトンを示す。本発明に於ては、そのようなヘ
パリンを通常のヘパリンと指称する。
腸粘膜から単離されたヘパリン、又は上述の如
く、アスコルビン酸又は腸粘膜ホモジネートのい
ずれかで処理した皮膚又は肺臓等の他のソースか
らのヘパリンは、天然ヘパリンに関する最少限度
の分子の大きさ、即ち平均分子量として約15000
ダルトンを示す。本発明に於ては、そのようなヘ
パリンを通常のヘパリンと指称する。
実際は、腸粘膜から得られたヘパリンを比較的
低い分子量の画分に分割し得る酵素は体内には存
在しないし、又生物学的活性を全く損失せずに通
常のヘパリンを解重合することに関して、米国特
許第4281108号に開示された方法以外の化学的方
法は全く見出されなかつた。然しながら、既に討
議したように、この方法は欠点をもつている。
低い分子量の画分に分割し得る酵素は体内には存
在しないし、又生物学的活性を全く損失せずに通
常のヘパリンを解重合することに関して、米国特
許第4281108号に開示された方法以外の化学的方
法は全く見出されなかつた。然しながら、既に討
議したように、この方法は欠点をもつている。
ヘパリンは1917年に最初に発見されて、組織か
ら単離され、それ以来ヘパリンの抗凝血（抗凝
固）能力については公知になつた。最近、抗凝血
能、即ち抗凝血活性は、ヘパリンの抗血栓活性に
関連して評価された。薬理学上及び治療上の目的
に対しては、抗血栓活性対抗凝固（抗凝血）活性
に関する生体外又は生体内のいずれかに於ける変
形された比率が最も重要な要因となる。これは下
記の比率 抗Xaテスト／APTT 〔但し、抗Xaテスト＝インズテスト（Yins’
test）、 APTT＝活性部分トロンボプラスチン時間 （Activated partial thromboplastin time）〕 によつて測定される。
ら単離され、それ以来ヘパリンの抗凝血（抗凝
固）能力については公知になつた。最近、抗凝血
能、即ち抗凝血活性は、ヘパリンの抗血栓活性に
関連して評価された。薬理学上及び治療上の目的
に対しては、抗血栓活性対抗凝固（抗凝血）活性
に関する生体外又は生体内のいずれかに於ける変
形された比率が最も重要な要因となる。これは下
記の比率 抗Xaテスト／APTT 〔但し、抗Xaテスト＝インズテスト（Yins’
test）、 APTT＝活性部分トロンボプラスチン時間 （Activated partial thromboplastin time）〕 によつて測定される。
通常のヘパリン、即ち約15000ダルトンのＷ
を有するヘパリンは、150IU／mg以上の全抗凝固
活性と抗Xaテスト／APTT＝１とを示し、一方米国特許 第4281108号の方法と本発明方法に従つて製造さ
れたヘパリンは150IU／mg未満の全抗凝固活性と
１を超える抗Xaテスト／APTTと示す。
を有するヘパリンは、150IU／mg以上の全抗凝固
活性と抗Xaテスト／APTT＝１とを示し、一方米国特許 第4281108号の方法と本発明方法に従つて製造さ
れたヘパリンは150IU／mg未満の全抗凝固活性と
１を超える抗Xaテスト／APTTと示す。
面白いことに、米国特許第4281108号の化合物
は殆んど２の比率を示す。このことは、抗凝固
活性が同一の場合、そのようなヘパリンが、通常
のヘパリンの抗血栓活性の２倍の抗血栓活性を示
し、換言すれば、抗凝固活性の点から観ると、通
常のヘパリンの全投与量によつて発生されると同
じ抗血栓作用を生じさせるためには、そのような
化合物の１／２の用量が必要になることを意味する。
は殆んど２の比率を示す。このことは、抗凝固
活性が同一の場合、そのようなヘパリンが、通常
のヘパリンの抗血栓活性の２倍の抗血栓活性を示
し、換言すれば、抗凝固活性の点から観ると、通
常のヘパリンの全投与量によつて発生されると同
じ抗血栓作用を生じさせるためには、そのような
化合物の１／２の用量が必要になることを意味する。
驚くべきことに、本発明は、同じ有利な比率を
有しながら硫酸化段階を必要としない低分子量ヘ
パリンを提供する。又、驚くべきことに、本発明
方法の収率は、米国特許第4281108号によつて得
られる収率に優り、得られる生成物は比較的純粋
であつて、更に精製する必要がない。
有しながら硫酸化段階を必要としない低分子量ヘ
パリンを提供する。又、驚くべきことに、本発明
方法の収率は、米国特許第4281108号によつて得
られる収率に優り、得られる生成物は比較的純粋
であつて、更に精製する必要がない。
本発明方法は、
(a) ヘパリン酸を得るために、約３〜約５の範囲
のPHによつて通常のヘパリンを酸性化し、及び (b) ヘパリンの低分子量画分を形成させるため
に、過酸化物の存在下でヘパリン酸を解重合す
る段階を有するものである。
のPHによつて通常のヘパリンを酸性化し、及び (b) ヘパリンの低分子量画分を形成させるため
に、過酸化物の存在下でヘパリン酸を解重合す
る段階を有するものである。
そのようにして製造されたヘパリンは、約4000
〜12000ダルトンの範囲のＷを有し、且つ米国
特許第4281108号の方法に従つて製造された低分
子量ヘパリン画分の比率と同じ優れた比率を示
す。更に、比較的純粋な生成物を生ずることは勿
論、そのような低分子量画分の収率も改善され
る。
〜12000ダルトンの範囲のＷを有し、且つ米国
特許第4281108号の方法に従つて製造された低分
子量ヘパリン画分の比率と同じ優れた比率を示
す。更に、比較的純粋な生成物を生ずることは勿
論、そのような低分子量画分の収率も改善され
る。
本発明方法は、約4000〜12000ダルトンの範囲
に亘る低分子量ヘパリン画分を生成するという利
点をも有する。このようにして、各種の治療上及
び薬理学上の用途のために、各種の抗血栓活性対
抗凝血活性比を有する画分を選択することが可能
になる。
に亘る低分子量ヘパリン画分を生成するという利
点をも有する。このようにして、各種の治療上及
び薬理学上の用途のために、各種の抗血栓活性対
抗凝血活性比を有する画分を選択することが可能
になる。
これは、多くの利点を提供する。例えば、極め
て短縮された凝固時間を伴う血栓形形成状態の患
者は、可成り高い抗凝固活性を有する抗血栓活性
剤を使用し得る。他方、出血の危険と術後の血栓
症との双方を伴う外科手術後に起る障害にかかつ
ている患者は、低い抗凝固活性を有する抗血栓剤
を使用し得る。
て短縮された凝固時間を伴う血栓形形成状態の患
者は、可成り高い抗凝固活性を有する抗血栓活性
剤を使用し得る。他方、出血の危険と術後の血栓
症との双方を伴う外科手術後に起る障害にかかつ
ている患者は、低い抗凝固活性を有する抗血栓剤
を使用し得る。
本発明の酸性化段階は、公知の酸により、又は
好ましくは、陽イオン交換樹脂を用いる処理によ
つて通常のヘパリンを単純に酸性化することによ
つて達成することができる。この段階での重要な
要因は、約３〜約５の範囲のPHによつてヘパリン
酸を生成させることである。
好ましくは、陽イオン交換樹脂を用いる処理によ
つて通常のヘパリンを単純に酸性化することによ
つて達成することができる。この段階での重要な
要因は、約３〜約５の範囲のPHによつてヘパリン
酸を生成させることである。
次に、ヘパリン酸を酸化剤の存在下で解重合す
る。解重合は、例えば、過酸化水素の存在するオ
ートクレーブ中で行われ得る。そのような場合、
好ましくは約１〜約２気圧の圧力下でオートクレ
ーブを加熱する。各種のＷを有する低分子量ヘ
パリン画分を得るために、オートクレーブ反応
は、15、30、60、120及び240分等の予め選択され
た間隔で停止させることができる。比較的小さな
画分を生ずる比較的長い期間の場合、オートクレ
ーブ反応時間に応じてＷは約4000Ｗダルトン
から12000Ｗ、ダルトンまで変化する。
る。解重合は、例えば、過酸化水素の存在するオ
ートクレーブ中で行われ得る。そのような場合、
好ましくは約１〜約２気圧の圧力下でオートクレ
ーブを加熱する。各種のＷを有する低分子量ヘ
パリン画分を得るために、オートクレーブ反応
は、15、30、60、120及び240分等の予め選択され
た間隔で停止させることができる。比較的小さな
画分を生ずる比較的長い期間の場合、オートクレ
ーブ反応時間に応じてＷは約4000Ｗダルトン
から12000Ｗ、ダルトンまで変化する。
米国特許第4281108号の方法は、重合された画
分として約65％の収率であるけれども、本発明の
収率は比較的良好である。更に、比較的純粋な最
終生成物が製造され、遊離ピリジン、トリメチル
アミン及び未反応のスルホトリオキシド等の異種
物質を含まない。これらの異種物質は、必要な硫
酸化段階の結果として、米国特許第4281108号の
生成物中に導入される。このようにして、精製段
階は必要でなくなる。
分として約65％の収率であるけれども、本発明の
収率は比較的良好である。更に、比較的純粋な最
終生成物が製造され、遊離ピリジン、トリメチル
アミン及び未反応のスルホトリオキシド等の異種
物質を含まない。これらの異種物質は、必要な硫
酸化段階の結果として、米国特許第4281108号の
生成物中に導入される。このようにして、精製段
階は必要でなくなる。
本発明方法を下記の実施例によつて更に説明す
るけれども、この実施例は決して限限定的なもの
と考えてはならない。
るけれども、この実施例は決して限限定的なもの
と考えてはならない。
実施例
市販のヘパリン70ｇを蒸留水350ml中に溶解し、
５〜10℃に冷却した。PHが3.0〜3.5まで低下する
まで、適切な強陽イオン性樹脂を添加し、過に
よつて樹脂を除去した。過酸化水素14mlを加え、
この溶液を直ちにオートクレーブに入れて、125
℃、21psiで10分間反応させた。溶液を冷却した
後、水酸化ナトリウムでPHを6.8に調節し、約50
％の濃度に達するまでエチルアルコールを加え
た。沈殿物を捕集して、真空下で乾燥した。
５〜10℃に冷却した。PHが3.0〜3.5まで低下する
まで、適切な強陽イオン性樹脂を添加し、過に
よつて樹脂を除去した。過酸化水素14mlを加え、
この溶液を直ちにオートクレーブに入れて、125
℃、21psiで10分間反応させた。溶液を冷却した
後、水酸化ナトリウムでPHを6.8に調節し、約50
％の濃度に達するまでエチルアルコールを加え
た。沈殿物を捕集して、真空下で乾燥した。
本実施例で得られたヘパリンの収率及び諸特性
を以下に示す。
を以下に示す。
収率：約80％
平均分子量：5500〜6500ダルトン
抗Xa活性：70USPユニツト／mg以上（乾燥時重
量損失について補正した、USPは米国薬局方
U.S.Pharmacopeaの略） APTT活性：2.5USPユニツト／mg以上 抗Xa／APTT比：1.5以上
量損失について補正した、USPは米国薬局方
U.S.Pharmacopeaの略） APTT活性：2.5USPユニツト／mg以上 抗Xa／APTT比：1.5以上
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ (a) 陽イオン交換樹脂によつて通常のヘパリ
ンを酸性化して約３〜約５の範囲のPHのヘパリ
ン酸を得、 (b) 少なくとも１種類の過酸化物から選択した酸
化剤の存在下で加熱することによつて前記ヘパ
リン酸を解重合して約4000ダルトン〜約12000
ダルトンの範囲の低分子量ヘパリン画分を得る
段階を有する、優れた薬理特性を有する低分子
量ヘパリン画分の製造方法。 ２ 段階(a)の前記PHが、約3.0〜約3.5の範囲であ
ることを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載
の方法。 ３ 前記解重合がオートクレーブ内で行われるこ
と特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の方
法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US39921782A | 1982-07-19 | 1982-07-19 | |
| US399217 | 1982-07-19 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5920302A JPS5920302A (ja) | 1984-02-02 |
| JPH0442401B2 true JPH0442401B2 (ja) | 1992-07-13 |
Family
ID=23578637
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58003271A Granted JPS5920302A (ja) | 1982-07-19 | 1983-01-12 | 低分子量へパリン画分の製造方法 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0101141A3 (ja) |
| JP (1) | JPS5920302A (ja) |
| AR (1) | AR231644A1 (ja) |
| AU (1) | AU1033183A (ja) |
| CA (1) | CA1195322A (ja) |
| DK (1) | DK172798B1 (ja) |
| ES (1) | ES519015A0 (ja) |
| NZ (1) | NZ202996A (ja) |
| PT (1) | PT76111A (ja) |
| ZA (1) | ZA829463B (ja) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1214609B (it) * | 1985-05-17 | 1990-01-18 | Opocrin Spa | Esosaminoglicani solfati depolimerizzati ad attivita'antitrombotica, fibrinolitica, antinfiammatoria, loro procedimento di preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono. |
| US4745106A (en) * | 1986-08-20 | 1988-05-17 | Griffin Charles C | Heparin derivatives having improved anti-Xa specificity |
| US4942156A (en) * | 1986-08-20 | 1990-07-17 | Hepar Industries, Inc. | Low molecular weight heparin derivatives having improved anti-Xa specificity |
| ATE122059T1 (de) * | 1986-08-20 | 1995-05-15 | Univ Miami | Alkylesters of heparin mit niedrigem molecular gewicht. |
| US6001820A (en) * | 1995-03-31 | 1999-12-14 | Hamilton Civic Hospitals Research Development Inc. | Compositions and methods for inhibiting thrombogenesis |
| US5763427A (en) * | 1995-03-31 | 1998-06-09 | Hamilton Civic Hospitals Research Development Inc. | Compositions and methods for inhibiting thrombogenesis |
| US5744457A (en) * | 1995-03-31 | 1998-04-28 | Hamilton Civic Hospitals Research Development Inc. | Compositions and methods for inhibiting thrombogenesis |
| US5767269A (en) * | 1996-10-01 | 1998-06-16 | Hamilton Civic Hospitals Research Development Inc. | Processes for the preparation of low-affinity, low molecular weight heparins useful as antithrombotics |
| FR2763848B1 (fr) * | 1997-05-28 | 2000-01-28 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Utilisation des heparines de bas poids moleculaire pour la prevention et le traitement du trauma du systeme nerveux central |
| EP1192187A1 (en) * | 1999-06-30 | 2002-04-03 | Hamilton Civic Hospitals Research Development, Inc. | Heparin compositions that inhibit clot associated coagulation factors |
| JP2002293804A (ja) * | 2001-03-28 | 2002-10-09 | Itoham Foods Inc | 低分子量ヘパリンの製造法 |
| WO2022015794A1 (en) | 2020-07-14 | 2022-01-20 | Optimvia, Llc | Methods for synthesizing non-anticoagulant heparan sulfate |
| EP3997238A1 (en) | 2019-07-09 | 2022-05-18 | Optimvia, LLC | Methods for synthesizing anticoagulant polysaccharides |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3179566A (en) * | 1963-05-16 | 1965-04-20 | Canada Packers Ltd | Purification of heparin |
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