JPH04500798A - 硫酸化糖類の用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 硫酸化糖類の用途 及肌Δ外」 この発明は、硫酸化糖の、抗アレルギー剤、抗感染剤、抗ウィルス剤、免疫調節 剤、抗悪性腫瘍剤および抗炎症剤としての用途に関する。

技術の背景 損傷した組織の潜在的な細胞事象によって炎症の現象を適切に説明することは困 難であるが、そのプロセスには一般に特有なものであると認められているいくつ かの特徴がある。これらの特徴としては、微小血管系の穿孔、血液成分の介在空 間への漏洩、および白血球の炎症組織への移行がある。これらの特徴の外に、黙 視できる特徴として、よく知られている臨床上の徴候の紅斑、浮腫、圧痛および 疼痛が一般に付随して起こる。この複雑な反応中、ヒスタミン、セロトニン、ロ イコトリエン類、プロスタグランジン類、各種の走化性因子類、ブラジキニン、 リンホカイン類、キニンと相補系、リソソーム酵素類および環式ヌクレオチドの ような化学的媒介物（ｍｅｄｉａｔｏｒ）が局所的に遊離される。食細胞が損傷 領域に移行し、細胞のリゾソーム膜が破壊されて溶菌酵素を放出する。これらの 現象はすべて炎症反応に関与している。

いくつもの薬剤が、炎症の発現を抑制するのに利用されているが、これらの薬剤 としては、副腎皮質ステロイド、いわゆる非ステロイド抗炎症薬剤すなわちＮ５ ＡＩＤからなる大きな−ＢＴの薬剤、および免疫抑制剤、クロロキン、ベニンラ ミンおよび金塩のような薬剤がある。

ＮＳへ１０は、化学的に異種の医薬群であり、主として芳香族の置換カルボッ酸 で構成さイ１ている。この薬剤は、薬理的に、抗炎症、解熱および鎮痛の効果を 有し、そしてプロスタグランツノの合成を阻害し、血小板の凝集を低下させる。

Ｎ５ＡＩＤの作用モードはまだ充分に理解されていないが、Ｎ５ＡＩＤは１つ以 上の炎症媒介物質を阻害することが知られている。しかし、プロスタグラン合成 の阻害と抗炎症効果には十分な相関関係はない。Ｎ　Ｓ　Ａ　Ｉ　Ｄに対する主 な適応症は、リウマチ症であるが、特に支持組織中の炎症作用が疼痛と関節強直 を起こす場合である。さらにその鎮痛効果は、月経困難症、尿石症などのような 、プロスタグランジン阻害効果を利用できる患者の徴候的な疼痛を軽減するのに 利用することができる。またインドメタノンを含むいくつかの薬剤は、各種の皮 膚病を治療するために皮膚に局所的に使用され、また眼に局所的に用いる抗炎症 剤としてら使用されている。

ＮＳへｌ　Ｉ）を使用すると広いスペクトルの副作用が起こる。

重篤てしばしば致命的な血液疾患が見られる場合が多く、特にフェニルブタシン を使用すると起こり、またフェニルブタシン、ザリヂル酸塩およびインドメタソ ンを用いると、共通して胃腸に副作用が起こる。アレルギー反応はありふれたこ とであるが、いくらかの患者については、ロイコトリエンのレベルが２次的に増 １７１１することによるプロスタグランジンの阻害が原因である。

また肝臓毒性と腎臓毒性および中枢神経系の副作用もこれら薬剤に共通のもので ある。

副腎皮質ステロイド類と特にグルココルチコイド類は薬理的投与量で用いると強 い抗炎症効果を有する。これらの薬剤は、血管の透過性を減少させ、その結果顆 粒球の移行を減少させることによって、炎症作用初期血管相の炎症作用を特異的 に阻害する。グルココルチコイド類も、間葉細胞の増殖と、プロテオグリカン類 とコラーゲンを含む細胞間巨大分子の産生とを阻害して、後期の炎症作用と修復 作用を阻害する。グルココルチコイドは、例えばマクロファージの機能、酸素性 抗体の産生、細胞の免疫性、および時にはリゾソーム酵素放出を阻害することは 実験によって判明している。グルココルチコイドを全身的に使用する適応症は、 副作用のために、補充療法は別として、非常に限定され、重篤な炎症リウマチ疾 をと、気管反喘息と無力性体質のようなアレルギー性疾患の重篤な患者と、血液 と腎臓と胃腸の免疫疾患の叡猾に制限しなければならない。局所の用途には副作 用の危険は非常に少ないのでグルココルチコイドは、喘息の吸入治療法、皮膚病 のほとんどすべての患者の皮膚への局所塗布、関節、滑液包、駐などへの注射、 ならびに眼、耳および鼻の局所の抗炎症治療に広く用いられている。この局所使 用に伴う最も重大な副作用は、皮膚と粘膜の萎縮、ざ癒および微生物の重複感染 である。眼において、角膜の潰瘍化、緑内障、およびウィルスの重複感染はおそ れられている重篤な副作用であるので、ステロイド類は実際に多くの患者には禁 忌されていその外の抗炎症薬剤には、ペニシラミン、クロロキン、金塩、および 細胞増殖抑制剤がある。これらの薬剤の主な適応症は、重篤なリウマチ性関節炎 である。これらの薬剤はすべて、全身的に投与され、多くの重篤な副作用を起こ す。

したがって、炎症反応を抑制もしくは修正するために局所的および全身的に用い る別の薬剤が必要のようである。硫酸化糖類の、まず第一にスクラルファートは 、胃と十二指腸の潰瘍の治療（米国特許第３，４３２．４８９号、ヨーロッパ特 許第１６１．８１６号および同第１９２６４０号参照）とイヌとネコの嘔吐と下 痢の治療（ヨーロッパ特許第１３３８８０号参照）とに従来適用されている。ま た放射能の標識をつけた形態のスクラルファートは、胃腸帖頼を影像化するため の診断剤として用いられている。その理由は、その物質が、胃や上方の小腸中の 潰瘍化領域に選択的に結合するからである（ヨー【１ツバ特許第１０７２０９号 参照）。

＾ｍｅｒｉｃａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｒ　Ｇａｓｔｒｏｃｎｔｅｒｏｌｏｇｙ 、　８０（３）１２０６′２０９０．１９８５年の５ｕｃｒａｌｒａｔｅ　：　 Ｎｅｔｉ＾５ｐｅｃｔｓ　ｉｎ　Ｔｈｅｒａｐｙ　ｏｒｔｌｌｃｃｒｓ　ａｎｄ 　１．ｅｓｉｏｎｓ”と、ストックポルムにおける５ｅｃｏｎｄＩｎｌｅｒｎａ １．１ｏｎａｌ　５ｕｃｒａｌｒａｔｅ　Ｓｙ＋ｍｐｏｓｉｕｍ　Ｔｏｇｅｔｈ ｅｒ　Ｗｉｔｌ＋　ｌｈｐ。

ｆｏｒｌｄ　Ｃｏｎｇｒｅｓｓ　ｏｒ　Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙとが 、［１内炎、後硬化潰瘍、反部性１ｉｔ道炎および胆汁反抑性食道炎の治療と、 アスピリンの潰瘍誘発効果を妨害する治療を含む各種の非ｆ４瘍向用途にスクラ ルファートを使用することを示唆している。

意外なことであるが、ポリ硫酸化糖が、皮膚や粘膜の表面に局所的に塗布し、ま た全身的に注射すると抗炎症効果とその外の非常に興味深い効果を発揮すること が見出されたのである。

したがって１つの態様において、この発明は、炎症もしくは感染症の発現の予防 もしくは治療、非膀胱の前癌性もしくは癌性疾病の治療らしくは予防、皮膚、結 合組織らしくは非口腔粘膜の刺激もしくは火傷の予防もしくは治療、または皮膚 、結合組織ら（、＜は粘膜の老化の予防も１．７＜は治療のために、体腔のライ ニングを含む、動物もしくはヒトの皮膚、非胃腸粘膜面ら（２くは非口腔粘膜面 に局所塗布するか、または動物らしくはヒトの、関節を含む組織Δ、の１Ｌｌｔ ら（５くは外科手術の創傷も（、＜は体腔への移植を行うための医薬、または伝 染性、悪性もしくはアレルギー性／免疫性の疾病の治療もしくは予防のたｔに全 身的注射を４゛る医薬を、整造−夕るための、硫酸化糖、その塩もしくは＃ＩＩ 化合物の用途に関する。

従来り皮膚の診療で一般に用いられている手段は、皮膚に刺激物を再々接触ざ什 ることによ、って起ごろ湿疹、発疹および火傷の上うな刺激と炎症、Ｚ）乙・療 には卓子／、Ｔ）なことが多い。火傷の轡１１は、別のしかたで感染１−７がら なので、皮膚を迅速１こ直ずことが望ましい。このことは、オストミ、１′をＨ −４”る叡者にもあてはまり、この場合炎症を起こ４′ことが多く、恐らく体の 分泌物（、；長期間ｆを触しく　１．Ｎるた〆）と思われるが時には漬璃を起こ 推゛。

とい−）のは現在用いらオ゛１ているＡスト・ミ、イの器具は完全に液密的ごは なく、皮膚に幻しご、ノールされごいる場所に水分がしばしば形成されるからで ある。また持続性の潰瘍もしくは炎症によ−て、疼痛、かゆみ、ひりひりする痛 みなどの不快感が中廁の程度からひどくなることがある。皮膚と粘膜の疾患と上 記のような類似の症状の治療に伴う問題を解決するために強力な研究がなされて いるにもかかわらず、充分に成功した治療法や予防法はまだ発明されていない。

抗炎症作用をしっているというスクラルファートのようなポリ硫酸化糖の効力は 、既刊の文献には、胃腸器官において、主として消化性潰瘍の治療にスクラルフ ァートを使用することが開示されているにすぎない。

さらに、創傷の治癒を促進するための硫酸化糖の用途に関するヨーロッパ特許願 ２３００２３号には、スクラルファートを創傷に適用した時、炎症反応を起こす と記載されている。また、創傷部の局所的な出血もしくは炎症を避けるには、０ ．１〜１ｍｇ／ｍｌの低レベルのポリ硫酸化糖のシュクロースオクタスルフアー トのカリウム塩の形態が好ましいと記載されている。このこととは反対に、この 発明によって、スクラルファートを皮膚と粘膜に局所的に用いることによって、 優れた抗炎症効果が得られたのである。この発明によってシュクロースオクタス ルフアートのカリウム塩が局所的および全身的に用いられた時に強力な抗炎症効 果を存することが例証された。

生体外のモデルにおいて、スクラルファートの水性懸濁液が、これを投与すると 、ヒトの正常な単核細胞からの、サイトカイン類であるインターフェロンγおよ びインターロイキン２のＰＬｉΔＬｉ化産生を阻害するということが分かった。

このことは、スクラルファー・トとおそらく溶解しイオ：／化した硫酸化糖のシ ュクロースオクタスルファ・−１−が強力な抗炎症効果を発揮することを示唆し ている（実施例１４）。

臨床動物実験により、ツユク［１−スミフタスルファ一・・ト・のカリウム塩が 、外科手術の創傷に局所的に塗布ケる時および静脈注射を行う時に、良好な耐容 性を示すことが分かった。外科手術に続いてツユクロースオクタスルフアートの カリウム塩の２０ｘｇ／ｚ（ｌ溶液を、猫と犬に手術後、５　ｚｖ／　Ｋｇ体重 の投与量で投与した。体温が急速に正常化し、創傷は化膿も炎症もなく治癒した 。同様の治療は、猫のインフルエンザに関連する慢性の鼻炎の治療および吸引肺 炎の犬の治療に有効であった。これらの結果は、ポリ硫酸化糖のシュクロースオ クタスルフアートが、強力な抗炎症効果と抗感染症効果と考えられる効果を発揮 すると考えられる（実施例＋３）。

ツユクロースオクタスルファ−］・のカリウム塩が、光で誘発される紅斑に対し て保護するために皮膚に局所的に塗布されると、インドメタンンに匹敵する抗炎 症性効果を発揮することを、動物実験で例証することができた（実施例９）。

微粉砕されたスクラルファートの２％水性懸濁液の耐容性をラビットの眼の試験 で検査した。結模、角膜もしくは眼の周囲におけるどんな刺激や炎症反応の！に 候もなかったので、試験物は眼を刺激しないと結論した（実施例ＩＩ）。臨床上 、この懸濁液は、犬と猫の眼の疾病の治療時に、顕著な抗炎症効果と抗感染症効 果を示した（実施例１０）。

ヒトの臨床試験（実施例８）において、５０％のスクラルファートを含有する粉 末を、結腸切除した結果短い腸をもっている子供の重篤なおしめによる発疹の治 療に用い、その後、その粉末をイレオストミイのまわりのｓｍ性皮膚の炎症の治 療に用いた。すべての患者に、その効果は劇的でスクラルファートの強い抗炎症 作用を示唆した。次の段階として、スクラルファートを含有する創傷用パスタを 、足の潰瘍を処置するのに試験した。

動脈硬化と静脈血行静止の病因の慢性＊ｉを研究の対象に選んだ。患者の約半数 が、著しい創傷治癒を示した。しかし、もっとしかがやかしい効果は、全患者が 、痛みが軽減したことをすぐに報告したことと、組織の浮腫と皮膚の炎症反応が 創傷の周辺で減少したことである。

スクラルファートの考えられる抗炎症効果の観察に基づいて、各種の皮膚病にク リーム剤らしくは軟膏剤として局所的に投与する薬剤の試験が行われた。アトピ ー性皮膚炎、乾癖および中毒性手湿疹の処置をした際に著しく・臨床効果が認め られた。得られた効果は、ステロイドが反応する皮膚病の処置をする際にスクラ ルファートが、コルチコステロイドの効果に少なくとも匹敵する抗炎症効果を引 きおこすことを示している（実施例８）、。

ノユクａ−スオクタスルファートとおそらくポリ硫酸化糖の全グループは、抗炎 症活性と、創傷治癒効果もしくは組織刺激効果の活性との独特の組み合わせによ って（ステロイドとＮＳΔＩ　Ｄのような公知の抗炎症薬剤とは逆に）、従来の 抗炎症薬剤に代わるものとして使用されるべき興味ある新しい化合物群になった 。さらに消化性潰瘍の治療に用いた後の副作用が全くないことが報告されている ように、シュクロースオクタスルフアートのアルミニウム錯体であるスクラルフ ァートが極めて高い耐容性を有すること、および皮膚と粘膜に局所的に使う時に スクラルファートとシュクロースオクタスルフアートが非常に高い耐容性を有す ることによって、シュクロースオクタスルフアートと恐らく他のポリ硫酸化糖は 通常の抗炎症薬剤の代替品として非常に魅力あるものになった。

さらに、ツユクロースオクタスルファートのような硫酸化糖は炎症反応を修正し もしくは阻止し、および／または組織再生工程を他の工程を通って刺激すること が期待される。しかし機構は充分性かっていない。

１つの硫酸化糖であるスクラルファートは、消化性潰瘍を治療する際に、内用さ れると、潰瘍の表面に優先的に結合することが観察された。これは、硫酸化糖に 共通の性質であり、上記の結合は、硫酸化糖の、プロテオグリカンとヒアルロン 酸とに結合する性質の結果であると現在信じられている。これらの構造体は、多 くの細胞の表面の成分であり、細胞を保護し、安定化して外細胞の表面をそのま まに保持する。他の場合には、例えば真皮と支持組織において、プロテオグリカ ンとヒアルロン酸が細胞が埋包されている保護マトリックスを形成している。

さらにいくつかの硫酸化糖、例えば硫酸ヘパラン、硫酸デキストランおよび硫酸 キンロースはヒアルロニダーゼ阻害剤である。

ヒアルロニダーゼは、ヒアルロン酸とグリコサミノグリカンのグリコンド結合を 触媒的に切断する酵素である。それ故、ヒアルロニダーゼによって、ヒアルロン 酸とグリコサミノグリカンが分解することによって、細胞表面もしくは支持マ； ・リックス物質が崩壊して、細胞は、４籍罪され、病原体、炎症媒介物質、炎症 剤、および腐蝕剤のような種々の薬剤によって損傷されるようになる。したがっ て、ヒアルロニダーゼを阻害ずろことによって、硫酸化糖が、細胞表面と保護接 続組織のマトリックスの再生を促進１７、その結果抗炎症作用と組織再生作用を 行うと考えられる。

ヒアルロン酸とグリコサミノグリカンの分解生成物も、炎症自体の媒介物質とし て作用し、上記の分解反応の阻害もしくは修正によって、シュクロースオクタス ルフアートと他の硫酸化糖は、炎症反応を阻害もしくは修正し、組織の再生を８ 晃にしかつ修正する。

したがって、シュクロースオクタスルフアートと他の硫酸化糖の上記の薬理効果 は、上皮と粘膜のライニングを“強化する”ことになると考えられる。抗炎症作 用を行うのとは別に、細胞の外表面と結合組織マトリックスの上記の強化によっ て、細菌とウィルスが細胞と組織を透過しコロニーになるのが一層困錐になる。

直接の抗微生物効果の代わりに、間接的な効果が、ツユク「１−スオクタスルフ ァートもしくは他の硫酸化糖を粘膜と上皮の表面に塗布することによって得られ る。したがってこれらの化合物は、皮膚と粘膜の細菌、ウィルスもしくは真菌に よる感染症の治療において局所的に用いることができる。この抗微生物効果は、 シュクロースオクタスルフアートまたは他の硫酸化糖を外科処理と関連して、支 持組織に直接塗布することによって利用することができる。多くの感染は、病原 体自体によって産生されるかまたは誘発されたヒアルロニダーゼによって組織内 に広がる。シュクロースオクタスルフアートまたは他の硫酸化糖のヒアルロニダ ーゼ阻害効果は、かような感染が広がるのを防止すると考えられる。

かような抗炎症作用と抗感染作用は、さらに、医療装置を体内に移植らしくは挿 入する時にさらに利用することができる。

ツユクロースオクタスルファートもしくは他の硫酸化糖を、装置の表面コーティ ングまたは装置自体の材料に組み込むことによって、装置のまわりで起こる、感 染と血栓静脈炎反応を含む炎症組織反応が少なくなる（実施例Ｉ２参照）。かよ うな技術を用いることができる装置の例は、尿道カテーテル、腹膜透析カテーテ ル、例えば硬膜のを椎カテーテル、静脈カテーテルと動脈カテーテル、電極、乳 房補綴具、ペースメーカー、中耳管、接眼レンズ、血管補綴具、股関節補綴具な どである。その外の用途には、アトミープレート、外部補綴風などのような長期 間皮膚もしくは粘膜上におかれる材料のコーティングがある。

さらにシュクロースオクタスルフアートと他の硫酸化糖の細胞表面に対する“強 化／修飾”効果は悪性の疾病の処置に利用できると考えられる。その例は、基底 細胞癌、頚部異彩成と頚部癌などのような表在する皮膚および粘膜の悪性腫瘍の 、病変部へのツユクロースオクタスルファートまたは他の硫酸化糖の局所塗布、 および時には悪性疾病に対する外科処置を行った周囲の組織にシュクロースオク タスルフアートと他の硫酸化糖を放出する蓄積製剤を置くことによる治療である 。シュクロースオクタスルフアートまたは硫酸化糖の他の適切な製剤を血液流に 注射することは、その細胞面修復作用によって、以下のような疾患に対して有効 であると壽えられる。すなわち、ウィルスらしくは類ウィルス体が血液細胞に感 染することを特徴とする白血病および他のタイプの血液学的らしくは全身的な悪 性疾病；アレルギー性血液疾患；ΔＩ　Ｉ）　Ｓおよび他のタイプのウィルス感 染症：細菌性敗血症：むよびマラリアと他のタイプの血液細胞をおかず伝染性疾 患に対してｈ゛効である。また、シュクロースオクタスルファ−１・または池の 硫酸化糖は、全身投与を行って、免疫疾病を治療し、全身的な免疫に一答を修復 するのに使用するごとがてきると考えられる。後者のタイプの例はしＥ　！１（ Ｉｕｐｕｓ　ｅｒｙＬｈｅｍａＬｏｓｕｓ　ｄｉｃｓｅｍｉｎａｔｕｓ）のよう なコラー゛ゲノの疾Ｗ、皮膚筋炎、類澱粉症、変形関節炎、硬皮症、類肉腫症な どである。

さらｊ、−、ツユクロースオクタスルフγ−トと他の硫酸化糖は、細約面修復作 用をも−１でいるので、生体外での細胞培養物の増殖培地への添加物としてａ用 である。

この発明は、さらに、医薬製剤、特に上記のどの用途にも用いる医薬製剤に関し 、この製剤は、ツユクロースオクタスルファートと他の硫酸化糖らしくはその塩 もしくは錯体単独、またはこれらの化合物と医薬として許容される賦形剤とで構 成されている。

さらに別の態様として、この発明は、非膀胱の前癌性もしくは癌性疾病の予防ら しくは治療；皮膚、結合組織もしくは非口腔粘膜の刺激もしくは火傷の予防もし くは治療二または皮膚、結合組織らｌ、（は粘膜の老化の予防もしくは治療を行 うために、皮膚、粘膜もしくは組織に対して治療上らしくは予防上有効な嘴の硫 酸化糖もしくはその塩らしくは錯体を塗布することがら／、ｊる、体腔のライニ ングを含む、動物もしくはヒトの皮膚、非口腔粘膜面もしくは非口腔粘膜面の炎 症もしくは感染症の発現を予防もし、くは治療Ａろ方法と、硫酸化糖またはその 塩もしくは錯体の治療−■、もしくは予防上有効な量を、動物ｂＬ＜はヒトに全 身的に注射ケることからなる、動物らしくはヒトの、伝染性、悪性もしくはアレ ルギー性／免疫性の疾病をン防も１．＜は治療４−る方法に関する。

この発明の重要な態横は特許請求の範囲から明らかである。

灸叫ｑλ亀峡友−悦、ツ［ −の発明に従って用いられる硫酸化糖は、単糖の例えばギンｌｌ−ス、フルクト ースも１．＜はグルコース；オリゴ糖の特に、ノユクａ−ス、ラクトース、フル １．−ス、セロビオースのような三糖：またはデキストラン、ヘパラン、デルマ タン、プロテオデルトンクン、ヘパリン、」ンド「１イヂン、アミロース、グル フＩＩζン、ゲル：′Ｉリミノグリカンおよびムコ多糖らし、くけそのリーブユ ニーｌトのＪ、うな多糖−（Ｓある。

いくらかの患者の場合、硫酸化糖は非硫酸化多糖類の例えばヒアルロン酸のよう な他の創傷治療物質を組合わせて用いるとａ利な場合がある（実施例７を照）。

糖としては、ポリ硫酸化糖もしくは過硫酸化糖（ｐｅｒｌ＋ｕｌｐｈａｔｅｄｓ ａｃｃｈａｒｉ＋Ｉｅ）が好ましく、このことは２っ以１−１できればずべての ｌ［ｌＴ含含分分子、炭水化物部分の置換基として存在していることを意味しで いる。

いくつかの場合、硫酸化糖は、金属の例えばアルカリ金属もしくはアルカリ土類 金属の例えばＮａ、に、Ｃａ、ＭｇもしくはＢａまたはＡ１．Ｚｎ、Ｃｕ、Ｚｒ 、Ｔｉ、Ｂｉ、ＭｎもしくはＯｓで錯体化されるか、またはその金属との塩を構 成する。

現在好ましい塩は、カリウム塩とナトリウム塩である。

好ましいオリゴ糖類は、単糖類と二部類である。この発明の組成物は、過硫酸化 三糖、任意にツユクロースオクタスルファートを含有するものが最も好ましい。

この物質は、例えば、ヨーロッパ特許第２３００２３号に開示されているように して製造される。

硫酸化糖はそのまま投与する場合があるが、一般に１以上の医薬的に容認される 担体もしくは賦形剤と組合わせて、局所塗布らしくは全身塗布に適切な形態で提 供される。換言すれば、粉剤、ペースト剤、軟膏、ローンぢ）剤、ゲル剤、クリ ーム剤、塗剤（ｓａｌｖｅ）　、乳濁液剤、溶液剤、懸濁液剤、スプレー剤、ス ボノノ、ストリップ、プラスター、パッド、ドレッシングもしくはオストミイブ レートのような液体、半固体もしくは固体の局所欠削の形態である。

局所塗４ｊ川に、製剤は、以Ｆに示すような局所塗布に通常用いられる医薬用賦 形剤を用いて、通常の医薬プラクティスにしノ、ン５＜って製造することができ る。１゛なわち、賦形剤としては、ベクヂノ、ゼラチンとその誘導体、ポリ乳酸 もしくはポリグリコール酸のポリマーもしくはそのコポリマー、メチルセルロー スら１．＜はカルボキシメチルセルロースらしくは酸化セルロースのようなセル ロース誘導体、グアーガム、アラビアゴム、カラヤゴム、トラガカントゴム、ベ ントナイト、寒天、カーボマー、ブラダ−ラック、セラトニア、デキストランと その誘導体、ガテイゴム、ヘクトライト、イスバブラ・フスク、ポリビニルピロ リドン、ンリカとその誘導体、キサンタンゴム、カオリン、タルク、澱粉とその 誘導体、パラフィン、水、植物油と動物油、ポリエチレン、ポリエチレンオキシ ド、ポリエチレングリコール、ポリプロピリングリコール、グリセロール、エタ ノール、プロパツール、プロピレングリコール（グリコール類、アルコール類） 、固定油、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、マグネシウムらしくはカル７ ウムの塩（例えば塩化物、炭酸塩、重炭酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、乳酸 塩、酢酸塩、グルセプタン酸塩らしくは酒石酸塩）が挙げられる。

またこの発明の製剤は、乳濁剤、安定化剤、保存剤などのような他の添加物を使 ってらよい。

呼吸品疾患の治療に用いるために、この発明の製剤は、吸入用の粉剤、溶液もし くは懸濁液、スプレー膜剤らしくは類鍜の適切な製剤として製剤される。

プラスター、スポンジ、ストリップ、パッドなどのドレッシングは、脱脂綿もし くはガーゼもしくはポリマー物質のようなドレッシングの材料に、硫酸化糖の溶 液もしくは懸濁液を含浸さＵ゛次いで乾燥させることによって製造できる。ある いは、硫酸化糖を含有するベースト、ローション、クリームまたはゲルは、使用 の直曲に、簡便にドレッング材上に流延することができる。

例えば、腟、鼻および眼の粘膜のような粘膜の治療用に、この発明の製剤は、例 えば腟用の坐剤、ゲル剤、軟膏、溶液剤もしくは懸ｉｎ液剤または膣挿入剤、算 用の溶液剤、懸濁液剤、ゲル剤、軟膏もしくは挿入剤、または眼用の溶液剤もし くは懸濁液剤、ゲル剤もしくは軟膏剤もしくは眼への挿入剤の形態で作製される 。かような製剤は、上記のうちのいくつかの通常の賦形剤を用いる通常の医薬プ ラクティスにしたがって製造することができる。

一般に、この発明の医薬製剤は、硫酸化糖を、全製剤に対し０．００１〜９９重 量％、一般に０．０１〜７５重量％、さらに一般的に０．１〜２０ｆｆｌ　Ｗｋ ％、特に１〜１０重量％含有している。特に、硫酸化糖がンコクロースオクタス ファートの場合、その製剤中の好ましい濃度は、０，５〜５０％、特に例えば１ 〜１０％ような０．５〜２５％である。治療すべき症状の種類と重篤度によるが 、１日に１−１０回塗布するのが適切である。

特定の６患者に用いられる硫酸化糖の濃度は、勿論、製剤の種類と目的とする用 途のみならず硫酸化糖の溶解特性に左右されるが難溶性および実質的に不溶性の 硫酸化糖については製剤の粒子径と形態にも左右される。また粒子径が小さい程 難溶性もしくは実質的に不溶性の硫酸化糖もしくはその錯体の分配が速い。硫酸 化糖の不溶性もしくは難溶性の塩もしくは錯体は、たとえば、粒子径が２００μ 勇以下、さらに１００１ａ以下の微細粉末の形態で用いるのが好ましいことが多 い。いくつかの目的のために望ましい非常に小さい粒子径の例は、５０μ−以下 、さらに２０μ−以下であり、いくつかの場合は、ＩＯμ讃以下さらには５μ園 以下である。

この発明の製剤は、硫酸化糖以外に次のような活性薬剤を含有していてもよい。

すなわち、抗菌剤、抗ウィルス剤、抗真菌剤、駆虫剤、日除は剤、ビタミンとビ タミン誘導体もしくはその類似体、抗新生物剤、抗線維素溶解剤、血液凝固改質 剤、防腐剤、鎮痛剤、局所麻酔剤または抗炎症剤である。

上記のように、硫酸化糖は、刺激、炎症もしくは火傷を含む皮膚、粘膜゛、もし くは組織の症状に関連する用途、または皮膚の潰瘍化の予防にａ用である。さら に外部の化学薬剤（例えばアレルゲンまたは酸らしくは塩基のような腐蝕性物質 ）、または尿、汗もしくは胃腸の分泌物のような体の分泌物との接触と、外用、 熱、電離放射線もしくは光（本願の明細書と特許請求の範囲では紫外線を含む） とによって起こる皮膚の症状を硫酸化糖で治療するか：または上記の薬剤もしく は分泌物によってもたらされる皮膚の損傷を防止するために予防手段として硫酸 化糖を添加することが特に打利であることが分かった。

硫酸化糖を使用することが治療上らしくは予防上必要な特定の疾病の例は次のと おりである。

皮膚病（くちびる、腟粘膜および肛門領域）汗疹：例えば粘着プラスターの貼布 らしくは過剰の漏熱（日焼け、おしめ、運動）のような、余り危険でない皮膚刺 激によって起こることが多い遮断された汗腺によってもたらされる急性の炎症性 痒疹の生成と定義する。

間擦疹：紅斑、剥離、浸軟およびいくつかの患者では、表在性の亀裂を特徴とす る対向針る皮膚面の急性の表在性炎症と定義する。

痒疹：小台が、かくことによって本能的に苦痛からのがれようとする、全般的ら しくは局部的なそう痒感覚と定義する１、ざ癒と酒さ：脂漏性皮膚炎、膿胞、丘 疹および小節を特徴とする皮脂腺の炎症と定義する。

紅色陰１のような表在性の細菌皮膚感染症；輪重とカンジダのような表在性の真 菌感染症、単純庖疹、帯状庖疹、麻疹、水痘、１尤、尖湿床；非特異的な、また はマイコプラズマ、クラミジア、カンジダ、トリコモナス族（Ｔｒｉｃｏｍｏｎ ａｓ）の真菌などによ−１ておこるバギノーノス（Ｖａｇｉｎｏｓｉｓ）　。

皮膚炎・１，１斑、滲出液、かさぶた、スケーリングを特徴とし時にＬｌｉ　７ １’＋　ｌ１ｍを特徴とする、微生物の感染のあるなしにかかわらない、急性ら しくは慢性の皮膚の表在性炎症と定義する。接触皮膚炎、アトピー皮膚炎、脂漏 性皮膚炎、神経皮膚炎、単純性石型、薬剤発疹、結節性紅斑、多形性紅疹、批糠 性酒さ、扁平苔１、乾癖、魚鱗癖、うっ血性皮膚炎、および手足の慢性皮膚炎が 含まれる。

急性口焼けなどの表在性火傷と日焼けに対する保護剤。

補綴装置、おしめ、オストミ−バッドもしくは類似物、包帯、プラスター、電極 、カテーテルなどを皮膚上に直接おくことによる二次的な皮膚刺激。

圧刃傷に対する予防。

腫脹、庁、よう、汗腺炎および瘍。

痔疾、肛門周辺のそう痒症および外陰炎。しわおよび老化皮膚および頭ふけに対 する積極的かつ予防的な美容上の治療。

呼吸器疾患 アレルギー性鼻炎、季節的もしくは多年性のくしゃみ、鼻漏、鼻充血、および結 膜炎および咽頭炎が多いことが特徴。

急性鼻炎、鼻粘膜の浮腫、鼻の排泄および鼻づまり、はとんどの場合かぜウィル スで起こる。

肺疾患：内因性もしくは外因性の気管支喘息、慢性気管支炎に対して二次的な肺 炎症反応、肺塵埃症、肺線維症、グッドパスヂコア症候群。

肺の炎症性反応。

耳、鼻および咽喉の疾病 急性外耳炎、外耳のフルンケル症および耳真菌症。

外傷性および感染性の鼓膜炎。

物性エウスターキオ耳管炎。

急性漿液性耳炎。

急性および慢性の副鼻腔炎。

眼の疾患 外傷もしくは異物または手術後の炎症によって起こる眼の領域の浮腫。

眼瞼アレルギーと眼瞼炎；麦粒腫と荘粒腫。

微生物が病因の急性と慢性のカタル性結膜炎。

アレルギー性（春季）結膜炎。

トラコーマ。

強膜炎、−Ｌ強膜炎。

表ｒＥ性斑点性角膜炎、樹枝状（）＼ルベス性）角膜炎、円板状μｍＷＡ炎およ び角膜の開開。

虹彩炎、虹彩毛様体臭。

下記疾患の抗アレルギー／免役調節、抗炎症治療と１．ての全身的１．Ｖ　治療 醍命粧穢ｐ−Δ屑 全身的紅斑性狼癒、結節性多発動脈炎、硬皮症、多筋炎、皮膚筋炎、リウマチ様 関節炎。

アレルギー／免疫疾を 過敏症、血清病、溶血性貧血、アレルギー／中毒性無顆粒球１．１−０ 悪性疾ル 急性白血病、慢性骨髄球白血病、慢性リンパ球白血病、ホトキン病、リンパ肉腫 、骨Ｎ腫、あらなる起源の転移性癌、転移性骨髄腫。

敷脩龜医棗 ＡＩＤＳ、細胞性敗血症、全身的真菌感染症、リケッチア病、毒性シジック症候 群、伝染性単球増加症、シトメガロウイルス感染症、インフルエンザ、ポリオ、 マラリア、リーシュマニア症、トリパノ゛ノーマ症、トキソプラソマ症、ラッサ 熱、黄熱病。

下記の前癌性もしくは癌性疾病の局所注射もしくは移植治療もしくは局所塗布治 療 ５ｉｔｕ　ｃｏｌｌｉ　ｕｔｅｒｉの癌、顎部癌、子宮内膜癌、あらゆる起源の 癌の手術部位における癌、基底細飽癌。

下記の組織、贋、関節もしくは筋骨格の疾患の注射による治療。

社交、尉鞘炎、酊線維組織炎、滑液包炎、線維筋炎、筋炎、結合紹織炎おＪ、び 」二顆炎、過労と捻座、ねじり、脱［１、手板トノネル症候ｎｌ、筋膜炎、リウ マチ様関節炎のｉｆ膜炎、伝染性関節炎、ａｒｔ、ｈｒｉｔｉｓ　ｕｒｉｃａの ＠ｏｎｏａｒｔｈｒｉｔｉｓＳ　ａ社交、飲料硬化症、リーター症候群、骨炎、 骨髄炎。

外科手術部位における、抗感染効果と、抗炎症効果と、組織組織化／再生効果と を達成オるＩ、；めの外科処置と関連する組織埠植法。

１−記の９Ｌ、−）！、：、スクラリー７１−トが胃潰瘍の治療に内用されると 、ｆｉｌｌ傷の粘膜の表面に優先的に結合することが観察され、また、このこと はポリ硫酸化糖に共通の性質と考えらられる。

従−３て、粘膜のライニングが、潰瘍ｔ＋　ｔ、、　＜は悪性の作用によ−）て 破壊されると、ポリ硫酸化糖がその領域に特異的に結合する。

この性質は、バリウム、ジルコニウム、チタン、オスミウム塩、またはツユクロ ースオクタスルフアートらしくは他のポリ硫酸化糖のＸ線濃！！！Ｉｆ剤を用い てＸ線診断に用いることができる。

この発明を以下の実施例で説明するが、この発明を限定するものではない。

（以下余白） 実施例１ 次の成分から局所用粉末製剤を調製（、た。

スクラルファート※　３０ｇ カルボキシメチルセルロース　ｌｏｇ ※アビツクラボラトリーズ社（＾ｂｉｃ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）　、イス ラエルが微粉末状で提供。

微粉末状スクラルファート（粒径２〜１００μｍ）を他の微粉末状成分（粒径＜ ２５０ｕ＠）と十分に混合して粉末とした。

実施例２ 次の成分から局所用軟膏制剤を調製した。

スクラルファート　３０ｇ カルボキシメチルセルロース　１０ｇ 分留ヤンヤシ油　ｅｏｇ 微粉砕したスクラルファート（粒子径２〜１００μ−）を他の微粉末成分と充分 に混合した。得られた粉末に分留ヤシ油を加えて、適切なコンシステンンイ（ｃ ｏｎｓｉｓｔｅｎｃｙ）にして、粒子成分がほぼ均一な分散液を得た。

実施例３ 次の成分から局所用軟膏製剤調製した。

スクラルファート　３０ｇ ヒアルロン酸　０．６ｇ ペクヂン　ｔｏｇ ゼラチン　ｌｅｇ ＣＭＣＩｏｆ 分留ヤシ油　６０ｇ 微粒子状スクラルファート（粒子径２゛〜１００μ−）を他の微粒末状成分とよ く混合した。得られた粉末に分留ヤシ油を加えて適切なコンシスチンシイにして 、粒子成分がほぼ略均−の分散液を得た。

実施例４ 次のの成分から局所用眼側を調製した。

スクラルファート※　２％ カーボボール９３４　０．５ マンニトール　５％ ヘンザルコニウムクロリド　０．Ｏ１％Ｅ　Ｉ）　’ｌ’Δナトリウム　０．０ ５％水酸化ナトリウム適量　ｐＨ６にする 滅菌水　加えて１００％とする ※ギコイリニ化学社（Ｇｕｉｌｉｎｉ　Ｃｈｅ＋５ｉｅ）　、西独製の微粉末状 スクラルファート（粒径１０μｌｌ）。

実施例５ 眼科用製剤 次の成分から眼科用製剤を調製した。

スクラルファート※　２％ プロピルメチルセルロース　０．３５％ベンザルコニウムクロリド　ｏ、ｏｉ％ ＥＤＴＡナトリウム　０．０５％ 塩化ナトリウム　０．８％ 滅菌水適量 ※ギュイリニ化学ルードヴイッヒスハーヘン社（Ｇｕｉｌｉｎｉ　Ｃｈｅｗｉｃ 　Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｒｅｎ）　、西独、製の微粉末状（Ｉｏｎ）。

実施例６ 皮膚及び粘膜用の局所製剤を、スクラルファート粉末（粒径５０〜１００μ転ギ ユイリニ化学ル一ドヴイツヒハーヘン社、西独、製）５重量％と、セヂルアルコ ール、羊毛脂精製品、ミリスチン酸イソプロピル、ツウイーン６０、スパン６０ 、グイメチコーン（ｄｉｉｅＬｉｃｏｎｅ）、グリセリン、ソルビン酸及び滅菌 水の混合物とを混合して調製した。

実施例７ Ａ）次の成分から皮膚及び粘膜用局所製剤調製した。

スクラルファート粉末※　５％ パラフィン油、グリセリン、セヂルアルコール　５５５４級アンモニウム化合物 ０．７％ ステアリルアルコール　３％ ユーカリ油適量 ※ギュイリニ化学社、西独、製の微粉末状スクラルファート（≦１０μｓ）ａ 実施例８ ヒトの臨床試験 Ａ）先天性巨大結腸症（ヒルシスブルング病）を直すために手術を行った２名の 幼児（男の子と女の子）に、紅斑、炎症および膿胞を伴う重篤な皮疹が発生した （腸が短くなったために、消化酵素と時には酸が接触したために起こったと考え られる）。

実施例１の製剤を、おしめを交換する度毎に患部の皮膚に塗布した。治療して１ 日後に症状は劇的に改善され、治療後２〜３日で皮疹が完全に消失した。この治 療を６ケ月間続けた。手術後のはじめの４ケ月間は、スクラルファート含有粉末 の毎日の塗布が中断すると皮疹が再発生した。しかし６ケ月後は、治療は停止す ることが可能になり、例えば下痢の後に時々再発する程度であった。

Ｂ）回腸フィステル（造ＷＩ：イレオストミー）の周囲に潰瘍を発生した回腸フ ィステル有する腫瘍患者を実施例１の製剤で治療した。回腸フィステルのまわり に潰瘍を同様に発生した１０名の他の患者からなる対照群を、同量のペクチン、 ゼラチンおよびカルボキシメチルセルロースを含有する粉末製剤（すなわちスク ラルファートなしの実施例■の製剤）で治療した。各患者に、２週間にわたって 、オストミイバッグを変える度に粉末を塗布した。

治療を始めてから３日後、スクラルファート含有粉末で治療した群の患者には、 回腸フィステルの周囲に潰瘍は全く認められなかったが、一方、対照群の患者の うち７名は大なり小なり回腸フィステルまわりに潰瘍を示した。２週間の治療の 後、スクラルファート含有粉末で治療した群の患者の１人は続く３日間の２つの 期間に潰瘍化を生じ、患者の１人は死亡し、残りは全期間を通じて潰瘍を生じな かった。対照群中、２名の患者は全期間、潰瘍を生じなかったが、他のすべての 患者は、続く２日間以上、潰瘍化と重篤な刺激が起こった。患者のうち２名は、 全期間にわたって回腸フィステルまわりに潰瘍を生じた。

これらの試験に基づいて、この発明の製剤は、胃腸の分泌物によって起こる皮膚 の、潰瘍及び類似の症状との治療に用いて成功すると結論した。試験Ｂ）はスク ラルファートが、組成中の他の成分よりも、改善に関与していることを示してい る。

Ｃ）虚血性もしくは静脈うっ血性の慢性の脚部潰瘍がある１４名の高齢者の患者 （４９〜８６歳、平均７０りを実施例２の製剤で治療した。治療開始時に、壊死 組織切除手術を行った。次いで創傷にペーストを充填し、周囲の皮膚の性質によ って、創傷の領域をプラスチックフィルムもしくはパーチメント紙で覆った。

−週間毎に取替える時に、過剰ペーストが存在する場合、肉芽組織を壊さないよ うに過剰のペーストを注意深く除去して、その治療を繰返した。すなわち創傷は 新しいペーストで充填し、創傷領域を覆った。７人の患者は、治療の２〜３ケ月 後に完全に治癒したか、またはほとんど完全治癒に近い状態であった。

創傷治癒効果は、各対照の創傷の大きさを測定することによって評価した。治療 の最初の璽ケ月間で、９名の患者の創傷の大きさが減少し、最初の傷の大きさは ９人の患者について平均７６％まで減少した。３人の患者では創傷の大きさにつ いては全く効果がなく、最後の２名の患者は測定しなかった。創傷の痛みは、０ −痛みなし〜３＝強いの尺廣で評価した。全患者について、一般に、創傷にベー ストを塗布し／ｊ後、数時間以内に痛みが昔しく軽減したつ周囲の組織の浮腫が 減少し、創傷周辺の浸軟し炎症を起こした皮膚が治癒するのが観察された。はと んどの創傷は、最初、フィブリン、膣および黄色の壊死部をもっていた。これら は、すべての患者において、治療後、感染していない、きれいな赤い肉芽組織を Ｌ４゛る“赤い創傷”に変わった。

ヘースラインと、続く４週間の治療期間における痛みと焼かの平均スコアを第１ 表に示す。

慢性の脚部のｆ！を瘍に局所的に用いたスクラルフγ・−トは、明確な創傷冶瘉 効果をおこオようである。同時に、スクラルフ！−１・の創傷用ベーストの顕葺 な抗炎症効果があった。孝゛なわら、組織中の浮腫が減少し、＠１１偽まわりの 炎症をおこし浸軟ｌまた皮膚が冶癒１７た。

ＤＩ）３種の皮膚病に対するスクラルファートの抗炎症効果を、アトピー性皮膚 病、乾側、中毒性の手湿疹および毛包炎の成人徹名に一ノいて評価１．た。５＠ 徹％のスクラルファート粉末を含有する製剤を、カミツレ（６％）と′アルニカ （４％）の草エキスを含有する脂肪の賦影剤と混合した。得られた軟膏を朝と夕 方に塗布した。第２表に、試験に含まれる懸合の治療についての人口統計学的デ ータと診断の結果を示す。

第２表 診　断　患者の数　性　別　年　齢　薬剤試験期間（月）アトピー性皮膚炎　８ 　女　１ｇ−４４１−１１ノ１６男２１−３３１５ 乾Ｉｆ（汎発性）　３　男　３３−３９　１−４５　女　！９−２８　３−８ 乾餠（局部性）　６　男　１９−３１　１−６７　女　２３−３３　１−８ 中毒性千湿瘉　５　女　ス５−４３　５４毛包炎（あごひげ）　７　男　３０− ６０　２−３肛門・外陰部そう痒症　４　女　４１１−７１　４スクラルフアー トの軟膏を１日に２回局所塗布し７たところ、５１名の患者全体が改善らしくは 完全治癒した。局所乾１を有ｔ゛る２名の女性以外の全患者とあごひげ毛包炎の ７名の男性は、ｌす＋Ｆｉに、ステロイドで広Ｉｌｕ囲の局所治療を受１）でい た。アトピー皮膚炎の患者には、１０−２０年間の病歴があり、全員がスナ【１ イトの使用後反撥現象を起こ１゜ていた。スクラルファ・−トの軟膏による治療 １０日後には若しく改善され、アトピー性皮膚炎の但昔し１８中１０名が、最高 ８ケ月間の治療期間中、皮膚炎の症状が全くなくなったとい・）意味で治！！ｌ また。乾鼾の史名は、２〜４週間の治療後改善が認められ、その改善は、すべて の患者にって、全治療Ｋｌｉ間中、維持された。中毒性手湿疹の中古は１週間後 改揶を示し、３人の患者が完全に治癒１．た。あごひげの毛包炎１ンついても、 ２〜３ケ月間の治療期間で良好なりＩノ果をｔｉ’、：　１．、＝、外陰部膣炎 の症状の女性は、そのそう痒症がなくなった。１００史者月の全期間にわたるス クラルファ−１・軟膏での治療Φμｍ１作用は全くみられなかっＪこ。

焼入からの臨床患者において、スクラルファートを皮膚と粘嘆に局所塗４ｉする と、社１、い抗微生物効果がｉｌｌ察された。

Ｅ　）表θ′性の真菌皮膚感染症（輪重）の２名の患者に、実施例６のスクラル ファート製ｊ’ｌ１１を塗布し４３１日後に杆しい改善あっ１為スタラルフ７− 　ト製剤の１日に２回３日間塗布したと５、ム、皮膚には真菌感染症の臨床的微 候は全くなくなった。

Ｆ　）感染症の疑いのある重篤な長期間にわたる非特異的な膣炎にかかっている ２名の女性（Ｊ実施例７のスクラルファ−１・製剤を投与した。その軟膏を１１ 旧、−２口膣粘膜に塗布した。、２名間の治療後、両）１′の中老が臨床上完全 に治癒した。画患者共に、ステロイドと抗微生物剤を八むあらゆる種類の局所治 療を以面（−受けでい）こが、（・１年もの間効果がなか−ｔコ。

Ｇ）実施例６のスタラルファー　ト軟膏を１１片ヘルペス症に局所使用しまた。

軟膏を１ｅに６回塗布１１、治療はヘルペスが発疹したら７・きるだけ甲、く開 始した。４名の若い女性について評価し１、−６４名の全患者について治療は成 功して、痛みか減少１１、庖疹の発生が減少ｔ、、　ｌコ。皮膚は、Ｈ；療開始 後、２〜４目間以内で完全に治癒し、た。

！り実施例６のスクラルファート軟膏を尋常性ざ癒の治療で試験した。、１６〜 ２０ａの３名の女性に、朝と晩に局所に軟膏を塗布しまた。治療の１１後皮膚の 炎症反応が著＋、　＜紘少し、１週間後、小胞の数が減少１．た。３名の患者全 部が、ビタミンＡと全身的抗生物質を含む炙挿類の抗ざ晒治療を以前に試みてい ｔ、−。スクラルファートは、より永続的な効果があった。そして、最高３ケ月 間の治療期間中反撥現ψは全くなかった。

ｌ）実施例８Ｉ））に記載；、たスクラルファート軟膏を、眼のまわりの顔面の しわに試験した。３８〜４５歳の５名の女性か、−の軟膏を１目２回便１ｉｌ　 Ｌ、だが、１〜２週間の治療後有益な効果が報告されメ３“。

実施例９ ＊モルモットによる紫外線１１焼け（紅斑）の試験１２頭の若い成熟Ｓ　Ｐ　Ｆ 　フルピノモルモット（雄と雌、ｌ、　Ｑ週令、体重３５０〜４００ｇ：　Ｍａ ｅｌｌｅｇａａｒｃｉ　ｆｌｒｅｅｄｉｎＨＣｅｎｔｒｒ＋１、ｔｄ、　？’、 ｔから入手したＤｕｎｋｉｎ　］ＩａｒＬ！ｅｙ系統）を用いた。

動物を、不う明のｌ）　Ｐ　ｉ、、　（ＩＶ型）かごに２〜３１１′ｔづつ、雄 と唾を分けて収納した。よノ１、二のかごはベレー遺ト餌“３１１３アルド１ノ ミン（３１，＋３＾１ｔｒｏ＆ｉｎ）”とヒタこンＣで強化した水道水には自由 に近づけるようにした。、￥温は２１ノ＝２℃に相対を度は５５　：’　！　５ ％に設定ｔまた。空気は１時間に６回変え、光は６〜１８時間照射した。順応１ υ１間はｉａ間であった。

対照物質は１０重量％インドメタシンのＰ　ＥＧ　４００懸濁液で、試験物質は シュクロースオクタスルフアートで、そのカリウム塩のＰ　Ｅ　Ｇ　４００によ る１、３及び１０重量％懸濁液の形態であった。対照賦形剤はＰ　Ｅ　Ｇ　４０ ０であった。

治療の前日に、動物の両横腹の毛をかりとり、電気かみそりでそり上げた。次の 日に、麻酔をかけていない動物を、光にさらされている側と対向する側に固定し た。直径４ｃｍの２７の開１１ををするゴムノート（各々約１２．５ｃｍ”）を 各動物の毛をかりとってそりＬげた横腹上に置いて、体の他の部分は、２つの治 療部位以外は紫外線から動物を保護するために覆った。次いで一度に２頭ノモル モットニ、紫外線灯（ＴＩ　２０／１２、ＪＶＢ、　Ｐｈｌｌｉｐｓ社）からの 光を６ｃｍの距離で２０分間照射した。

２つ紅斑治療部位（各々約５ｃｍ’）の中心に、０．０５Ｊｆ１２の試験物質、 対照物質もしくは賦形剤をそれぞれ塗布した。塗布した後、約３０秒間、指先で 物質を皮膚にすりこんだ。予防効果を測定するために、塗布は紫外線暴露する３ ０分前に行った。

正の試験グループ中の１２頭の動物の２４の満腹の各々を、試験物質と、正の対 照物質としての１０％インドメチンンもしはく賦形剤との両方で治療した。横腹 当り２物質の塗布は、横腹の真皮の解剖」二及び構造上の差異による変化を除き 、無作為の読みの質を支持するために特定のシステムに従って行われた。

紫夕（線暴躇を停止してから、２．４．６および２４時間後に、治療部位を読み 取り、以下の尺度で評価した。

紅斑（ＥＲ）の減少　スコア ＥＲの目視しうる徴候なし　０ わずかに識別できるＥＲ１ かすかな非融合性Ｅｆｔ　２ 顕著な非融合性ＥＲ３ 塗布領域を越える、顕著な 非融合性もしくは融合性のＥｆｔ　４ 均一なＥｌ”ｔ　５ 塗布領域を越える均一なＥｌｌ　６ 動物は無作為に読取り、各物質についての紅斑減少スコアを平均した。賦形剤対 照の平均値を、正対照の平均値と試験物質の平均値のそれぞれから引算し、正味 の紅斑減少活性を得た。

以下のような紅斑減少活性が見出された。

賦形剤（１’ＥＧ　４００）　Ｏ％ 正の対照（イツトメタノン１０％）１００％試験物質１％（ツユクロースオクタ スルフアート）　５％試験物質３％（シュクロースオクタスルフアート）２２％ 試験物ｉ１０％（シュクロースオクタスルフアート）６２％用量−反応関係は問 題の試験物質を共に示し、動物数は非常に少ないが、この実験でンコク［１−ス クラルファートは、インドメタノンと同程度にモルモットの日焼けした（紫外線 照射）皮膚の江斑を減少すると結論することができる。

実施例ＩＯ ＊犬と猫の眼と鼻へのスクラルファートの病剤実施例５の製剤を、恐らく感染と アレルギー反応が原因と思われる慢性の赤い眼をした２０頭の犬で評価した。眼 の満開を円蔚部の下に、朝と夕方に適用した。２０頭の動物のうち１４頭が治療 に反応したが、そのうちの５頭は、クロラムフェニコールとフンジンを含む眼の 局所用抗生物質による以前の治療には反応していなかった。効果は１〜５日後に 見られ、治療期間は殆どの患者について２〜３週間であった。同じ製剤を、純血 種の猫の涙腺慢性うつ血の治療に用いた。１０頭の猫について試験したが１０頭 の猫全部が、治療の２〜３日以内に涙の流出がなくなり完全に治癒した。この治 療効果はステロイドによる治療で得たのと少なくとも同等に良好であった。最後 に、同じ製剤を、上部空気流路の慢性再発性感染症の３頭の猫に対して良の満開 として使用した。１滴を外拝礼に朝と夕方に用い、他の治療は全く行わなかっノ こ。３頭の猫全部が、治療を切ｙ）で２〜３０後、空気流路感染症の微候がなく なった。

実施例１１ ＊スクラルファートの眼用満開のウサギの眼の耐性テスト実施例５のスクラルフ ァート眼用層剤の一次の眼の刺激効果をウサギで試験した。この試験は４頭のＳ ＰＦアルピノ隙の雌のウサギについて行った。左眼だけを治療し、右眼は非治療 の対照とした。眼の下側のまぶたをおだやかに引っ張って眼球からはなれさせ、 中に試験物質を入れるカップを形成させて、約０．１１１１（！の試験製剤を入 れた。次に両まぶたを約１秒問おだやかに合わＵた。眼を検査し眼の反応のグレ ードを１時間後に記録した。２４時間後に、ｏｃｏｌｕｇｕｔｔａｅ　ｆｌｕｏ ｒｅｓｃｅｉｎｉを点眼する前後に検査を行った。検査を行った後、眼を２０ｚ （の０．９％塩化ナトリウム溶液ですすいだ。眼は治療してから４８時間と７２ 時間後に検査した。角膜虹彩および結膜（分泌物を含む）を検査し、反応と変化 を観察してスコアをつけた。結膜のわずかな分泌物が最初の検査で、２頭のラビ ットにみとめられた。結膜、虹彩または角膜の反応は、２４．４８および７２時 間後の検査時のいずれのウサギにもみとめられなかった。

角膜の不透明度、虹彩の病変、結膜の赤いことおよび結膜の浮Ｉｔ　（結膜浮腫 ）について、各種の異なる標準の判定基準によって決定された平均スコア値はす べてｏ、ｏであった。

０ｆＴｉｃｉａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｒ　ｔｈｅ　Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｃｏｍ ｍｕｎｉｔｉｅｓ、Ｌ２５７゜１９８３の判定基準、　ｔｈｅ　ｄｉｒｅｃｔｉ ｖｅ　ｏｒ　ｔｈｅ　ｃｏａ＊１ｓｓｉｏｓ、　８３／４６７／ＥＥＣ，１９８ ３年７月２９日と、上記平均値によれば、２％水性懸濁液中の試験スクラルファ ートは、眼の刺激剤には分類されないと結論される。

実施例１２ ＊スクラルファートでコーティングした中心静脈カテーテルによる、血栓形成の 防止 中心静脈シリコーン樹脂カテーテルによる血栓の形成について、モルモットモデ ルで、スクラルファートのコーティングのあるなしで試験した。筋肉組織内にう えこんだこのカテーテルに対する局所組織反応ら試験した。８本のシリコーン樹 脂カテ−チル（７Ｆｒｅｎｃｈ　５ｉｌｉｃｃｎｅ、　Ｄｕｒａｓｃａｕ　Ｍｅ ｄｉｃａｌ　Ｐｒｏｄｕｃｔｓ＾／Ｓ、オーデンスから人手）を用いた。各カテ ーテルは長さが約１５１てあ−）た。４本のカテーテルは、浸漬コーティング法 を用いて、スクラルファートの微結晶懸濁液（４０重量％）でコートし、放射線 で滅菌（、た。

ノリコーン樹脂カテーイール（２ｕ）を、外科手術で頚静脈に挿入して、先端を ｂｉｊｕｇｕｌａｒ　ｊｕｎｃｔｉｏｒ＋のレベルまで到達させた。

カブーーーチルの外方端を曲げて静脈に近い筋肉組織に固定（７た。

皮膚を常法によって閉じた６　２本の他のカテーテルを最長背筋の腰の部分に横 方向に挿入Ｌ　ｔ：、　、、各カナ−チルは、小さな中間皮膚の傷を通して挿入 し、別の小さな皮膚を通じて外に出しで、次いで最ＩＪＪの皮膚の傷から引出し て皮下をくぐらｄる。第１号のモルモットには、）−１ｊ、、たカテーテルを右 側に挿入し、コー）・ｔ−でいない対照のカイーーチルを左側に挿入し、第２号 のモルモットには、力ｉ〜ｊルの位置を逆にｌた。

両方のモルモットは外１＋処理をしてから１週間後に麻酔をかけ−こ、全裸１（ １１を行−・た。血胃内のカテーテルまわりと静脈の血栓のｔ％ｉ　ｔｈ…を記 録ｌ、た。筋肉内に挿入したカゴーテ・ルを取出（７、カテーラル力ナルまわり の筋肉組織１１と皮Ｆ組織片を分離シ５、固定し７て顕微鏡検査を行−１た１、 クロ１処置か１１全採血まごの１週間の間１−、カブ゛−チルに対オろ明らかム ゛反応の徴候は全くみとめられなかった。カテーイ・ルの前方端に発見された血 栓の重量は次のとＪ−；りである。

モルモットの番号　カテーテル　血栓の重量（ｙ）１　６（コートしたもの）　 ０．４９ 皮下組織において、どのカテーテルキャナルのまわりにも反応はみとめられなか った。イｊ側と左側の両方からの筋肉組織において、非常にうオい灰色の部分が カテーテルキャナルまわりにみとめられた。この点？、一ついて、左右の側の間 に差はｔｊかつノ、−０顕微鏡検査の結果１、単核細胞が多い皮下膜と小さな液 胞が３ｔチーチルキヤナルにそって見出され、周辺の結合組織には、異物の巨大 細胞がみとめられた。これらの点については、：１−１・した部位と、対照の部 位とごは、ａ走差は全くなかった９実施例１３ ノコク「Ｊ−スオクタスルファ・−トのカリウム塩の臨床作用をイヌやネコの各 種の感染症／炎症性疾病について試験（、た。動物はベット病院から補給さ号１ 、かりこのように治療された疾病は、臨床的関連状況を反映している。カリウム 塩２０ｍｇ／ｘＯの滅菌溶液を久の披検動物に用いた・ ・ｉ゛折大腿骨を接合した人に体重１にｇ当り試験製剤５ｕを静脈注射で投すし ７た、手術后、炎症ま１１−は感染による体温の上昇または他の臨床微候はみら れなか−４た。

慢性子２内膜症でｆ・宮をｔ摘出しｊ：犬に体重ｉＫｇ当り試験岐剤５ｍ９を静 脈注射で投与した。手術後、体温、のＬ昇は見られず、好中球（白血球）が急速 に減少し、体力の急速な回復がみられた。

外傷性創傷と酢を裂傷した犬（こ創傷部に局所的に、２０贋？／χρの試験製剤 を１軒投与した。■術後、他線ｌずに急速に治癒し、）；。

子宮を摘出した猫に体重ＩＫｇ当り試験製剤５真９を静脈注射で投与しノーが、 手術後、手術の傷［１に炎症性反応はみられなか一］た。

関節炎の外科的治療をした犬２匹に、手術の際に関節とそのまわりの組織に試験 製剤５　ｍＱ　（ｉｌ！Ｉｆ：　Ｉ　Ｑ／　ｘ（１）を開所的に適用した。術後 、関節に殆ど腫脹はみられず、手術（７て１日後、人達は自分の脚でｑつ、−と ができた。

猫のく〉・フルエンザ１、−よろ慢性鼻炎に苦しむ５匹の猫に試験製剤をｉ　ｗ ｌｌ／貫σのｍ度で、１更ｙ／ｋｇ体重の用量で１回静脈注射（７、同製剤を凸 性鼻孔（Ｎｏｓｔｒｉｌ　Ｂ、Ｄ、）に１滴ずったら１．て局所適用（、た。４ 匹の猫の症状が大きく改善され、鼻の分泌物が減り、氷−１ぼさがなくなｌ）、 白血球増加が減っノ、−０胃嘔吐による叫下性ち・ｂ炎し＝　ｔ、３９１１匹の 犬に試験製剤を２０Ｑ／’ｘＱのａ度で５Ｒｉｉ／’に体重ｉｊ　Ｄ　の用爪で 静脈注射により投！ｊ、（、、、人・、２　Ｅｌ　ｉ！、　、体温は正畠′で、 す３診による肺の変化は改善され、・１１１後叶吸困雉と吐はｉｌ’ｌ失（−５ た。

′ｌ目ｉ丁術の傷１−旧こ、ポ１．ｉ　１ｍ酸化糖、ンｊクロ・−スオクタスル フ、−１−のカリく７ム塩を局所適用（塗布）するかま／コは静脈注射て没Ｉｊ シ、てら、いＡ冒１の被検体にも不耐性の徴候は全熱あられれなか−ｓ）：、、 全身的な静脈注射の処置は、すべての場合に臨床的改善がみられ、この薬物の強 力な抗炎症作用と強力な抗感染作用を示唆するものであった。

実施例１４ ヒトの正系な単核細胞から自然発生的にび誘導受月面球凝集ｃｐ＋＋＾−１ｎｄ ｕｃｅｄ）　ｍ生によるインターロイヤン−２（ＩＬ、−２”）及びγ−インタ ーフエ〒−１しく　ＩＮＦ−ｇａｍｍａ）の産生に対４′るスクシルファ−１・ の作用を試験した。微粉末化したスクラルファ−１□　（１０）ｌｎ）の水性懸 濁液１００ｍｖ／　ｐＱを１０．１及び０　、１　胃？、／　ａ＋ｉ２　Ｌｌ： 沿釈した。その結果、スクラルファートはそわ自身により、−れら２−）のノド キンの産生を活性化しないことを示しＪ：１．！　！、　−、−２（４４０，７ ０Ｕ／冒Ｉ！）及びγ−ＩＮＦ　（０ｊ００．　＞　１００ＩＪ、／ｄ）のＰ　 ｔｌ八へ性化産ｊＵｌを用量関連的に阻■した。この生体外モデｌしでＶ験オる 時、スクラルファートは抗炎症作用を示すことが結論づＣ」らイ１ｔ、、。

スンラルフｒ−ＨＯＯす／ｊ１４！の貯蔵懸濁液には沈降物があり、スクラルフ ァートの１０．ｌ及び０１肩９．／町２の希釈液を調整ケる時、−ｆ、ｔ　ＩＺ 、　、、）：澄液を使用しＪ、−い従って１・記の抗炎症作用は、主とＬで溶解 状態のスクンルファ−１・１．−病づくものであり、スクラルフｊ・−１・は殆 どｆオソ化したノユクＵ−−ミオクタスルファートとアルミニウムイオンの影態 乙′別々に存６，１．ていると考えら擢する。従−・てこの生体ｈ（デルで示さ れた抗炎症作用は、殆どポリ硫酸化糖、ノユクロースオタタスル゛７アートに基 づく作用であるといえる。

補正書の翻訳文提出書 （特許法第１８４条の８） 平成２年６月２０日 特許庁長官　吉　１）文　毅　殿 １、国際出願の表示　喀 ＰＣＴ／ＤＫ８８１００２１７ ２、発明の名称 硫酸化糖類の用途 ３、特許出願人 住　所　デンマーク、ディケイ−２９００へレラツプ、ストランドベイエン　１ ２２ 名　称　ブーケ　メデイテツク　エイ／ニス代表者　ブーク、ニールス 代表者　ヨルゲンセン、プレベン　ルート国　籍　デノマーク ４、代理人　〒５３０ 住　所　大阪市北区西天満５丁目１−３クォーター・ワンビル請求の範囲 １、炎症もしくは感染症の発現の予防もしくは治療、非膀胱の前癌性もしくは癌 性疾病の治療らしくは予防、皮膚、結合組織もしくは非口腔粘膜の刺激もしくは 火傷の予防もしくは治療、または皮膚、結合組織、上皮ライニングもしくは粘膜 の老化の予防もしくは治療のために、体腔のライニングを含む、動物もしくはヒ トの皮膚、非胃腸粘膜面、非口腔粘膜面もしくは上皮表面に局所塗布するか、ま たは動物もしくはヒトの、関節を含む組織への注射もしくは外科手術の創傷もし くは体腔への移植を行うための医薬；または伝染性、悪性もしくはアレルギー性 ／免疫性の疾病の治療もしくは予防のために全身的注射する医薬を製造するため の硫酸化された単糖、三糖もしくはその塩もしくは錯体の用途であり、但し医薬 が創傷として発現する症状の治療に用いられ、かつ硫酸化された単糖もしくは三 糖がスクラルファートでない場合は、医薬中の硫酸化された単糖もしくは三糖の 濃度が約１％（Ｗ／Ｖ　）である用途。

２、糖が、キシロース、フルクトースおよびグルコースからなる群から選択され る単糖である請求項１記載の用途。

３、糖が、シュクロース、ラクトース、マルトースおよびセロビオースからなる 群から選択される三糖である請求項【記載の用途。

４、＠酸化された単糖もしくは三糖が、非硫酸化多糖の、例えばヒアルロン酸と 組合わされる請求項１記載の用途。

５、単糖らしくは三糖が、ポリ硫酸化された単糖もしくは三糖、特に過硫酸化さ れた単糖もしくは三糖である請求項１〜４のいずれか１つに記載の用途。

６、ポリ硫酸化糖がシュクロースオフタルスルフアートである請求項５記載の用 途。

７、硫酸化された単糖もしくは三糖が、錯化されるかまたは塩を形成する物質が 、金属の例えばアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属（例えばナトリウム、カ リウム、カルシウム、マグネシウムもしくはバリウム）またはアルミニウム、亜 鉛、銅、ジルコニウム、チタン、ビスマス、マンガンもしくはオスミウム、また は有機塩基（例えばアミノ酸）である請求項！記載の用途。

８、ポリ硫酸化糖が、シュクロースオクタスルフアートのカリウム塩もしくはナ トリウム塩である請求項６記載の用途。

９、ポリ硫酸化糖が、シュクロースオクタスルフアートのアルミニウＪ１錯塩で あるスクラルファートである請求項６記載の用途。

！０．医薬が、皮膚もしくは粘膜への局所適用に適切な、例えば、粉剤、ペース ト剤、軟膏、ローション剤、ゲル剤、クリーム剤、塗剤、乳濁液剤、溶液剤、懸 濁液剤、スプレー剤、ス、ボンノ、ストリップ、プラスター、パッド、ドレッシ ングもしくはオスｌ−ミープレートの形態である請求項１〜９のいずれか１つに 記載の用途。

＋１．医薬が、製剤に対して、０．００１〜９９重量％、一般に０、Ｏ１〜７５ 重量％、さらに一般に０．１〜２０重量％の量の硫酸化された単糖らしくは三糖 からなる局所用製剤の形態である請求項１〜１０のいずれか１つに記載の用途。

１２、粘膜が、腟、鼻もしくは眼の粘膜である請求項１記戦の用途。

１３、医薬が、腟坐薬、タンポン、腟洗浄用懸濁液、膝用の錠剤もしくはトロー チ、膝用のクリームもしくはゲルもしくは軟膏、算用挿入剤、算用の滴削らしく はスプレー剤、算用の軟膏もしくはゲル剤、または眼用層剤、眼用塗剤、眼用ゲ ル剤もしくは眼用挿入剤のような、腟、鼻、もしくは眼への塗布に用いるのに適 切な形態である請求項＋２記載の用途。

＋４．硫酸化された単糖もしくは三糖もしくはその塩もしくは錯体を、医薬とし て許容される担体もしくは賦形剤とともに含有する、特に、皮膚、非胃腸粘膜面 、非口腔粘膜面、非胃腸粘膜面もしくは上皮表面に局所塗布するための医薬製剤 。

１５、鼻、呼吸器官、眼、耳、腟、外陰部の粘膜；くちびると肛門周辺領域のよ うな境界領域：および皮膚に局所塗布するよう設計されている請求項！４記載の 医薬製剤。

＋６．ｔ！坐薬、タンポン、腟洗浄用懸濁液、膝用の錠剤もしくはトローチ、膝 用のクリームもしくはゲルもしくは軟膏、鼻′用挿入剤、算用の消削もしくはス プレー剤、算用の軟膏もしくはゲル剤、または眼用層剤、眼用塗剤、眼用ゲル剤 もしくは眼用挿入剤の形態である請求項＋５記載の医薬製剤。

＋７　糖が、キシロース、フルクトースおよびグルコースからなる群から選択さ れる単糖である請求項＋４記載の医薬製剤。

＋８．糖が、シュクロース、ラクトース、マルトースおよびセロビオースからな る群から選択される三糖である請求項１４記載の医薬製剤。

１９、硫酸化糖された単糖もしくは三糖が、非硫酸化多糖の例えばヒアルロン酸 と組合わされる請求項１４〜１６のいずれｈｌｌつに記載の医薬製剤。

２０、単糖もしくは三糖が、ポリ硫酸化された単糖もしくは三糖であり、特に過 硫酸化された単糖もしくは三糖である請求項＋　４−１９のいずれか１つに記載 の医薬製剤。

２１　ポリ硫酸化糖がツユクロースオクタスルフアートである請求項２０記戦の 医薬組成物。

２２、硫酸化された単糖もしくは三糖が、錯化されるかまたは塩を杉成する物質 が、金属の例えばアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属（例えばナトリウム、 カリウム、カルシウム、マグネシウムもしくはバリウム）またはアルミニウム、 亜鉛、銅、ジルコニウム、ヂタン、ビスマス、マンガンもしくはオスミウム、ま たは６機塩基（例えばアミノ酸）である請求項１４〜１６のい４′第１か１つに 記載の医薬製剤。

２３、ポリ硫酸化糖が、ソユクｒ７−スオクタスルフアートのカリウム塩も１． ＜はすトリウム塩である請求項２１記載の医薬製剤。

２４、ポリ硫酸化糖が、ノコクロースオクタスルフアートのアルミニウム錯塩で あるスクラルファートである請求項２１紀載の医薬製剤。

２５、皮膚への局所適用に適切な、例えば、粉剤、ペースト剤、軟膏、ローショ ン剤、ゲル剤、クリーム剤、塗剤、乳濁液剤、溶液剤、懸濁液剤、スプレー剤、 スポンジ、ストリップ、プラスター、パッド、ドレッシングらしくはオストミ− プレートの形態か、または溶液剤もしくは懸濁液剤のような全身的注射に適切な 形態である請求項１４〜！５および１７〜２４のいＶれか１つに記載の医薬製剤 。

２６．１ｉｌｉ酸化された単糖らしくは三糖を、制剤に対して０．００１〜９９ 重量％、一般に０．０１〜７５重量％、さらに一般に０．１〜２０Ｗ１量％、と くにｌ　−１０重量％の量で含有する局所用製剤の形態か、または硫酸化さりた 単糖をもしくは三糖を、溶液剤もしくは懸濁剤に対して、０，０１〜７５重量％ 、より一般的に０．１〜２０重量％、とくに０５〜・１０重量％の濃度で含有す る溶液剤もしくは懸濁剤の形態である請求項１４〜２５のいずれか１つに記載の 医薬製剤、 ２７、非膀胱の前癌性もしくは癌性疾病の予防もしくは治療、皮膚、結合組織も しくは非口腔粘膜の電す激もしくは火傷の予防もしくは治療；皮膚、結合組織、 上皮ライニングもしくは粘膜の老化の予防もしくは治療：また（五創傷の治療を 行うために；皮膚、粘膜もしくは組織に対して治療−Ｌもしくは予防上有効な爪 の硫酸化さイまた単糖もしくは二三糖もしくはその塩もしくけ錯体を塗布し、但 し治療すべき症状が創傷として発現し、硫酸化された単糖もしくは三糖がスクラ ルファ・−トでない場合は、硫酸化された単糖もしくは三糖を約１％（ｍ／Ｖ） の濃度で塗布することからなる、体腔のライニングを含む、動物もしくはヒトの 皮膚、非口腔粘膜面、非口腔粘膜面らしくは上皮面の炎症もし、くけ感染症の発 現を予防もしくは治療する方法。

２８　硫酸化された単糖もしくは：糖またはその塩もしくは錯体の治療上もしく は予防上自効な量を、動物もしくはヒトに全身的に注射することからなる、動物 もしくはヒトの、伝染性、悪性もしくはアレルギー性／免疫性の疾病を予防もし くは治療−４”る方法。

２９、糖が、キンロース、フルクトースおよびグルコースからなる肝から選択さ 第１る単糖である請求項２７もしくは２８に記載の方法。

３０　糖が、シュクロース、ラクトース、マルトースおよびセ（ｊヒオースから なる群から選択される三糖である請求項２７もしくは２８に記載の方法。

３１　硫酸化された単糖もしくは三糖が、非硫酸化多糖の、例えばヒアルロン酸 と組合わされる請求項２７またけ２８に記載の方法。

３２　単糖もし２くは三糖が、ポリ硫酸化された単糖もしくは三糖の、特に過硫 酸化さイまた単糖もシ、＜は三糖である請求項２７〜３１のいずれか１１１．二 記載の方法。

３３　ポリ硫酸化糖がツユクロースオクタスルフアートである請求項３２紀載の 用途。

３４　硫酸化された単糖らしくは三糖が、錯化されるかまムーは塩を１３成する 物質が、金属の例えばアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属（例えばナトリウ ム、カリウム、カルシウム、マグネシウムもしくはバリウム）またはアルミニウ ム、亜鉛、銅、シルコニ：、ウド、チタ〉′、ビスマス、マンガンもしくはオス ミウム、または有機塩基（例えば’７’　ミ、／酸）である請求項２７または２ ８に記載の方法。

３５　ポリ硫酸化糖が、ツユクロースオクタスルフアートのカリウム塩らしくは ナトリウム塩である請求項３３記載の方法。

３６、ポリ硫酸化糖が、シュクロースオクタスルファ・−トのｊルミニウノ・錯 塩であるスクラルノア・−トである請求項３３記載の方法。

３７　硫酸化された単糖もしくは一糖ら＋７＜（よその塩もしくは錯体が、粉剤 、ペースト剤、軟膏、ローション剤、ゲル剤、クリーム剤、塗剤、乳濁液剤、溶 液剤、懸濁液剤、スプレー剤、スボノジ、ストす、ｌブ、プラスター、パ・ｌド 、ドレッシング１）し、・くはオストミ−プレートとし、てナルさ第１る請求項 ２７，２９ト９Ｊ、び３０のいずれか１つに記載の方法。

：３８．硫酸化された単糖もしくは三糖もしくはその塩ＯＬ　＜は錯体を、培養 物の増殖培地に添加ケることからなる組織培貢物を増殖させる方法。

国際調査報告 紬釉内Ｉ噌ガ耐＾ｐｍ１１（・１４ＲＮ拳ＰＣＴ／ＤＫ８８１００２１７１ｍｓ ｎｎ１６＋ｖｌ＾ＩＩＩｋａ１ｍＲｔ＋ａＰｃＴ／ＤＫ８８／○ｏ２１７

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．炎症もしくは感染症の発現の予防もしくは治療，非膀胱の前癌性もしくは癌 性疾病の治療もしくは予防，皮膚、結合組織らしくは非口腔粘膜の刺激らしくは 火傷の予防もしくは治療，または皮膚、結合組織もしくは粘膜の老化の予防もし くは治療のために、体腔のライニングを含む、動物もしくはヒトの皮膚、非胃腸 粘膜面もしくは非口腔粘膜面に局所塗布するか、または動物もしくはヒトの、関 節を含む組織への注射もしくは外科手術の側傷もしくは体腔への移植を行うため の医薬；または伝染性、悪性もしくはアレルギー性／免疫性の疾症の治療もしく は予防のために全身的注射をする医薬を；製造するための、硫酸化糖、その塩も しくは錯化合物の用途。 ２．糖が、単糖、オリゴ糖もしくは多糖である請求項１記載の用途。 ３、単糖が、キシロース、フルクトースおよびグルコースからなる群から選択さ れる請求項２記載の用途。 ４、オリゴ糖が、シュクロース、ラクトース、マルトースおよびセロビオースか らなる群から選択される二糖である請求項２記載の用途。 ５．多糖が、デキストラン、ヘパラン、デルマタン、プロテオデルマダン、ヘパ リン、コンドロイチン、アミロース、グルコサミン、グリコサミノグリカン、お よびムコ多糖もしくはそのサブユニットからなる群から選択される請求項２記載 の用途。 ６．硫酸化糖が、非硫酸化多糖の、例えばヒアルロン酸と組合わされる請求項１ 記載の用途。 ７．糖が、ポリ硫酸化糖の、特に過硫酸化糖である請求項１〜６のいずれか１つ に記載の用途。 ８．ポリ硫酸化糖がシュクロースオクタスルファートである請求項７記載の用途 。 ９．硫酸化糖が、錯化されるかまたは塩を形成する物質が、金属の例えばアルカ リ金属もしくはアルカリ土類金属（例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、 マグネシウムもしくはバリウム）またはアルミニウム、亜鉛、銅、ジルコニウム 、チタン、ビスマス、マンガンもしくはオスミウム、または有機塩基（例えばア ミノ酸）である請求項１記載の用途。 １０．ポリ硫酸化糖が、シュクロースオクタスルファートのカリウム塩もしくは ナトリウム塩である請求項８記載の用途。 １１．ポリ硫酸化糖が、シュクロースオクタスルファートのアルミニウム錯塩で あるスクラルフアートである請求項８記載の用途。 １２．医薬が、皮膚もしくは粘膜への局所適用に適切な、例えば、粉剤、ペース ト剤、軟膏、ローション刑、ゲル剤、クリーム剤、塗剤、乳濁液剤、溶液剤、懸 濁液剤、スプレー剤、スポンジ、ストリップ、プラスター、パッド、ドレッシン グもしくはオストミープレートの形態である請求項１〜１１のいずれか１つに記 載の用途。 １３．医薬が、製剤に対して、０．００１〜９９重量％、一般に０．０Ｉ〜７５ 重量％、さらに一般に０．１〜２０重量％特に１〜１０重量％の量の硫酸化糖か らなる局所用製剤の形態である請求項１〜１２のいずれか１つに記載の用途。 １４．局所用製剤が、１日に１〜１０回塗布されるようになっている請求項１３ 記載の用途。 １５．粘膜が、膣、鼻もしくは眼の粘膜である請求項１記載の用途。 １６．スクラルフアートが、非硫酸化多糖の例えばヒアルロン酸と組合わされる 請求項１５記載の用途。 １７．医薬が、製剤に対して、スクラルフアートを、０．１〜９９重量％、好ま しくは１０〜７５重量％および最も好ましくは２５〜６５重量％含有する局所用 製剤の形態である請求項１５または１６に記載の用途。 １８．医薬が、膣坐薬、タンポン、膣洗浄用懸濁液、膣用錠剤もしくはトローチ 、膣用のクリームもしくはゲルもしくは軟膏、鼻用挿入荊、鼻用の滴剤もしくは スプレー剤、鼻用の軟膏もしくはゲル剤、または眼用滴剤、眼用塗剤、眼用ゲル 剤もしくは眼用挿入剤のような、膣、鼻、もしくは眼への塗布に用いるのに適切 な形態である請求項１７記載の用途。 １９．硫酸化糖もしくはその塩もしくは錯体を、医薬として許容される担体もし くは賦形剤とともに含有する、特に、皮膚、非胃腸粘膜面、非口腔粘膜面または 非膀胱粘膜面に局所塗布するたあの医薬製剤。 ２０．鼻、呼吸器官、眼、耳、膣、外陰部の粘膜；くちびると肛門周辺領域のよ うな境界領域；わよび皮膚に局所塗布するよう設計されている請求項１９記載の 医薬製剤。 ２１．糖が、単糖、オリゴ糖または多糖である請求項１９または２０記載の医薬 製剤。 ２２，単糖が、キシロース、フルクトースおよびグルコースからなる群から選択 される請求項２１記載の医薬製剤。 ２３．オリゴ糖が、シュクロース、ラクトース、マルトースおよびセロビオース からなる群から選択される二糖である請求項２１記載の医薬製剤。 ２４．多糖が、デキストラン、ヘパラン、デルマクン、プロテオデルマクン、ヘ パリン、コンドロイチン、アミロース、グルコサミン、グリコサミノグリカン、 およびムコ多糖もしくはそのサブユニットからなる群から選択される請求項２１ 記載の医薬製剤。 ２５．硫酸化糖が、非硫酸化多糖の例えばヒアルロン酸と組合わされる請求項１ ９または２０に記載の医薬製剤。 ２６．糖が、ポリ硫酸化糖の特に過硫酸化糖である請求項１９〜２５のいずれか １つに記載の医薬製剤。 ２７．ポリ硫酸化糖がシ■クロースオクタスルファートである請求項２６記載の 医薬組成物。 ２８．硫酸化糖が、錯化されるかま九は塩を形成する物質が、金属の例えばアル カリ金属もしくはアルカリ土類金属（例えばナトリウム、カリウム、カルシウム 、マグネシウムもしくはバリウム）またはアルミニウム、亜鉛、銅、ジルコニウ ム、チタン、ビスマス、マンガンもしくはオスミウム、または有機塩基（例えば アミノ酸）である請求項１９または２０記載の医薬製剤。 ２９．ポリ硫酸化糖が、シュクロースオクタスルフアートのカリウム塩もしくは ナトリウム塩である請求項２８記載の用途。 ３０．ポリ硫酸化糖が、シュクロースオクタスルファートのアルミニウム錯塩で あるスクラルフアートである請求項２８記載の用途。 ３１．皮膚への局所適用に適切な、例えば、粉剤、ペースト荊、軟膏、ローショ ン剤、ゲル剤、クリーム剤、塗剤、乳濁液剤、溶液剤、懸濁液剤、スプレー剤、 スポンジ、ストリップ、プラスター、パッド、ドレッシングもしくはオストミー プレートの形態か、または溶液剤もしくは懸濁液剤のような全身的注射に適切な 形態である請求項１９〜３０のいずれか１つに記載の医薬製剤。 ３２．硫酸化糖を、製剤に対して０．００１〜９９重量％、一般に０．０１〜７ ５重量％、さらに一般に０．１〜２０重量％、とくに１〜１０重量％の量で含有 する局所用製剤の形態か、または硫酸化糖を、溶液剤もしくは懸濁剤に対して、 ０．０１〜７５重量％、より一般的に０．１〜２０重量％、とくに０．５〜１０ ｍ重量％の濃度で含有する溶液剤もしくは懸濁剤の形態である請求項１９〜３１ のいずれか１つに記載の医薬製剤。 ３３．非膀胱の前癌性もしくは癌性疾病の予防もしくは治療；皮膚、結合組織も しくは非口腔粘膜の刺激もしくは火傷の予防もしくは治療；または皮膚、結合組 織もしくは粘膜の老化の予防もしくは治療を行うために：皮膚、粘膜もしくは組 織に対して治療上もしくは予防上有効な量の硫酸化糖もしくはその塩もしくは錯 体を塗布することからなる、体腔のライニングを含む、動物もしくはヒトの皮膚 、非胃腸粘膜面もしくは非口腔粘膜面の炎症もしくは感染症の発現を予防もしく は治療する方法。 ３４．硫酸化糖またはその塩もしくは錯体の治療上もしくは予防上有効な量を、 動物もしくはヒトに全身的に注射することからなる、動物もしくはヒトの、伝染 性、悪性もしくはアレルギー性／免疫性の疾病を予防もしくは治療する方法。 ３５．糖が、単糖、オリゴ糖もしくは多糖である請求項３３または３４に記載の 方法。 ３６．単糖が、キシロース、フルクトースおよびグルコースからなる群から選択 される請求項３５記載の方法。 ３７．オリゴ糖が、シュクロース、ラクトース、マルトースおよびセロビオース からなる群から選択される二糖である請求項３５記載の方法。 ３８．多糖が、デキストラン、ヘパラン、デルマタン、プロテオデルマタン、ヘ パリン、コンドロイチン、アミロース、グルコサミン、グリコサミノグリカン、 およびムコ多糖もしくはそのサブユニットからなる群から選択される請求項３５ 記載の方法。 ３９．硫酸化糖が、非硫酸化多糖の、例えばヒアルロン酸と組合わされる請求項 ３３または３４に記載の方法。 ４０．糖が、ポリ硫酸化糖の、特に過硫酸化糖である請求項３３〜３９のいずれ か１つに記載の方法。 ４１．ポリ硫酸化糖がシュクロースオクタスルファートである請求項４０記載の 方法。 ４２．硫酸化糖が、錯化されるかまたは塩を形成する物質が、金属の例えばアル カリ金属もしくはアルカリ土類金属（例えばナトリウム、カリウム、カルシウム 、マグネシウムもしくはバリウム）またはアルミニウム、亜鉛、銅、ジルコニウ ム、チタン、ビスマス、マンガンもしくはオスミウム、または有機塩基（例えば アミノ酸）である請求項３３または３４に記載の方法。 ４３．ポリ硫酸化糖が、シュクロースオクタスルファートのカリウム塩もしくは ナトリウム塩である請求項４１記載の方法。 ４４．ポリ硫酸化糖が、シュクロースオクタスルファートのアルミニウム錯塩で あるスクラルフアートである請求項４１記載の方法。 ４５．硫酸化糖もしくはその場もしくは錯体が、粉剤、ペースト剤、軟膏、ロー ション剤、ゲル剤、クリーム剤、塗剤、乳濁液剤、溶液剤、懸濁液剤、スプレー 剤、スポンジ、ストリップ、プラスター、パッド、ドレッシングもしくはオスト ミープレートとして適用される請求項３３および３５〜３８のいずれか１つに記 載の方法。 ４６．硫酸化糖が、１日に１〜１０回塗布される請求項４５記載の方法。 ４７．硫酸化糖もしくはその塩もしくは錯体を、培養物の増殖培地に添加するこ とからなる組織培養物を増殖させる方法。