DK165357B - Anvendelse af sulfaterede disaccharid eller et salt eller kompleks deraf til fremstilling af et laegemiddel til profylakse eller behandling af inflammation - Google Patents

Description

i

DK 165357 B

Den foreliggende opfindelse angår anvendelse af et sulfateret di-saccharid eller et salt eller kompleks deraf til fremstilling af et lægemiddel til profylakse eller behandling af inflammation hos et dyr eller et menneske.

5 Selv om det er vanskeligt at give en tilfredsstillende beskrivelse af inflammatoriske fænomener i retning af tilgrundliggende cellulære begivenheder i det beskadigede væv, er der visse træk ved processen, som generelt accepteres som værende karakteristiske. Disse omfatter kapillar fenestration, udsivning af blodelementer til interstitial-10 rummene og migrering af leukocyter ind i det inflammerede væv. På det makroskopiske niveau er dette sædvanligvis ledsaget af de klassiske kliniske symptomer på erytem, edem, emhed og smerte. I forbindelse med denne komplekse reaktion sker der en lokal frigivelse af kemiske mediatorsubstanser såsom histamin, serotonin, leukotriener, pros-15 taglandiner, forskellige kemotaktiske faktorer, bradykinin, lymfoki-ner, kinin og komplement, lysosomale enzymer og cykliske nukleotider. Fagocyterende celler migrerer ind i området, og cellulære lysosomale membraner kan briste, hvorved der frigives lytiske enzymer. Alle disse begivenheder bidrager til den inflammatoriske reaktion.

20 Adskillige lægemidler benyttes for at undertrykke inflammatoriske manifestationer, herunder adrenocorticosteroider, den store gruppe af såkaldte non-steroide anti-inflammatoriske stoffer eller NSAIDs og lægemidler såsom immunsuppressive midler, klorokin, penicillamin og guldsalte.

25 NSAIDs er i kemisk henseende en heterogen gruppe af lægemidler, som overvejende består af aromatiske substituerede carboxylsyrer. Farmakologisk besidder de anti-inflammatoriske, antipyretiske og analgeti-ske virkninger, og de hæmmer prostaglandinsyntesen og mindsker throm-bocy taggregat ion. Virkningsmekanismen af NSAIDs er endnu ikke fuldt 30 klarlagt, men det er kendt, at de hæmmer én eller flere af de mediatorsubstanser, som optræder i forbindelse med inflammation. Der er imidlertid ingen god overensstemmelse mellem hæmning af prostaglandinsyntesen og anti-inflammatorisk effekt. Den væsentligste indikation for NSAIDs er rheumatiske lidelser, specielt hvor inflammatori-35 ske reaktioner i støttevæv giver anledning til smerter og stivhed i

DK 165357B

2 leddene. Ydermere kan den analgetiske effekt anvendes som symptomatisk smertelindring i tilfælde, hvor den prostaglandinhæmmende effekt kan udnyttes, såsom ved dysmenorré, urolithiasis og lignende. Enkelte af lægemiddelstofferne, herunder indomethacin, er også blevet anvendt 5 topisk på huden til behandling af forskellige dermatoser og som topisk anti-inflammatorisk middel i øjet.

Anvendelse af NSAIDs er forbundet med en lang række bivirkninger.

Alvorlige og ofte fatalt forløbende bloddyskrasier ses ofte, specielt efter anvendelse af phenylbutazon, og gastrointestinale bivirkninger' 10 er almindelige med phenylbutazon, salicylater og indomethacin. Allergiske reaktioner er hyppige og kan i nogle tilfælde være en følge af prostaglandinhæmning med følgende sekundær øgning af leukotriennive-auet. Hyppigt ses også hepatotoksicitet og nephrotoksicitet samt bivirkninger i det centrale nervesystem af disse stoffer.

15 Adrenocorticosteroider, specielt glucocorticoider, har potente anti-inflammatoriske effekter, når de anvendes i farmakologiske doser. De hæmmer specifikt den tidlige vaskulære fase af den inflammatoriske proces ved at nedsætte blodkarrenes permeabilitet og dermed granulo-cytmigreringen. Glucocorticoider interfererer også med de sene in-20 flammatoriske og reparative processer, idet de hæmmer proliferationen af mesenkymale celler og dannelsen af intercellulære makromolekyler, såsom proteoglykaner og kollagen. Det er vist eksperimentelt, at glucocorticoider fx hæmmer makrofagfunktion, dannelsen af humorale antistoffer, cellulær immunitet og muligvis frigivelsen af lysosomale 25 enzymer. Indikationerne for den systemiske brug af glucocorticoider er bortset fra substitutionsterapi yderst begrænset på grund af bivirkninger og bør begrænses til alvorlige inflammatoriske rheumatiske lidelser, alvorlige tilfælde af allergiske lidelser såsom asthma bronchiale og status asthmaticus og tilfælde af hæmatologiske, renale 30 og gastrointestinale immunologiske lidelser. Topisk anvendelse indebærer en langt lavere risiko for bivirkninger, og glucocorticoider anvendes i vid udstrækning til inhalationsterapi ved astma, til topisk applikation på huden ved næsten alle typer af dermatoser og til injektion i led, bursae, sener, etc. såvel som til topisk anti-in-35 flammatorisk behandling i øjne, øre og næse. De væsentligste bivirkninger efter topisk anvendelse er atrofi af hud og slimhinder og acne

DK 165357B

3 samt mikrobielle superinfektioner. I øjet frygtes cornea-ulceratio-ner, glaukom og virale superinfektioner samt alvorlige bivirkninger, og steroider er således i mange situationer kontraindiceret.

Andre anti-inflammatoriske lægemiddelstoffer er penicillamin, kloro-5 kin, guldsalte og cytostatika. Hovedindikationen for disse lægemiddelstoffer er alvorlig rheumatoid arthritis. Alle disse lægemiddelstoffer gives systemisk, og de udviser alle en række alvorlige bivirkninger.

Der er således et behov for alternative lægemiddelstoffer, som kan 10 anvendes både topisk og systemisk, og som virker dæmpende eller modificerende på inflammatoriske reaktioner.

Sulfaterede saccharider, primært sukralfat, er tidligere blevet indiceret til behandling af gastriske og duodenale ulcus (jvnf. US 3.432.489; EP 161816; EP 192640) og til behandling af emesis og 15 diarré i hunde og katte (jvnf. EP 133880). I radioaktiv mærket form er sukralfat også brugt som diagnostisk middel til visualisering af gastrointestinal mukosa, idet stoffet selektivt bindes til ulcererede områder i maven og den øvre tyndtarm jvnf. EP 107209, der angår en metode til at forlænge sukralfats evne til at danne er viskøs masse, 20 når sukralfat kommer i forbindelse med den sure mavesaft. Ifølge dette dokument er sukralfat karakteriseret ved anti-pepsin- og anti-syre-egenskaber ved at binde sig til pepsin og syre i mavesaften, hvilket er to faktorer der angriber sårområder i mavetarmkanalen.

Desuden virker sukralfat ifølge dokumentet beskyttende på mukosaen 25 ved at danne et sukralfatlag over mukosaen i mavetarmkanalen, og derved beskytte den mod angribende faktorer. Det er anført, at sukralfat har en revaskulariserende effekt, samt at det accelererer væksten i regenerende mukosa, og formodes derved at være effektiv til sårheling. Det anføres også, at sukralfat har tendens til at binde 30 sig til mukosa i mavetarmkanalen, når mukosaen er afficeret af sår, frem for at binde sig til normal mukosa i mavetarmkanalen. Endvidere anføres, at sukralfats evne til at beskytte mukosaen mod angribende faktorer er væsentligt knyttet til sukralfats evne til at danne en viskøs masse i sure omgivelser. Dokumentet omtaler intetsteds in-35 flammation i forbindelsen med brugen af sukralfat, og angivelsen af,

DK 165357 B

4 at sukralfats mukosabeskyttende effekt er afhængig af de sure omgivelser, gør det ikke nærliggende at sukralfat skulle· være velegnet til behandling af inflammation uden for mavetarmkanalen.

I The American Journal of Gastroenterology, 80(3), 1985, side 206-5 209; " Nonulcer Uses" og i "Second International Sucralfate Symposium

Together With the World Congress of Gastroenterology in Stockholm" foreslås anvendelsen af sukralfat til en række non-ulcus-områder, deriblandt behandling af stomatitis, post-sklerotisk ulcus, reflux oesophagitis og galde-reflux oesophagitis samt til modvirkning af de 10 ulcerogene effekter af aspirin. Det angives, at sukralfat er særlig effektivt mod refluks øsofagitis præget af svær inflammation, både når læsionerne var forårsaget af sur og alkalisk refluks. Endvidere angives det, at refluks øsofagitis på basis af syrerefluks formentlig opfører sig på lignende måde som mave- og duodenalsår. Såfremt re-15 fluksen er forårsaget af galde, hvilket ofte er forbundet med nedsat syreproduktion formodes det, at sukralfat udøver sin virkning ved adsorption til galde, men en cytoprotektiv virkning nævnes tillige som en mulighed. Da det er velkendt at sukralfat danner en beskyttende barriere i ulcerede områder, reducerer pepsin og galdesyrer, øger 20 mukosas evne til at danne mucus samt øger cellefornyelse lokalt. Den citerede positive effekt af sukralfat ved refluks øsofagitis er således ikke overraskende, hvadenten refluksen er på sur eller alkalisk basis.

EP 136100 angår en formulering af sukralfat, der gør det muligt, at 25 sukralfat kan komme i kontakt med eventuelle sår i fordøjelseskanalen inden medikamentet når ned i selve mavesækken, idet tidligere formuleringer ikke har haft denne evne. Det specielle ved formuleringen ifølge dette dokument er, at sukralfats evne til at danne en viskøs masse i sure omgivelser er bibeholdt. At formuleringen muliggør en 30 kontakt mellem sukralfat og sår lokaliseret fra mund til duodenum, er ikke ensbetydende med, at stoffet er velegnet til at behandle sår i mundhulen, hvilket heller ikke er underbygget, endsige undersøgt, i dokumentet. Ønsket om at formuleringen skal bibeholde sin evne til at danne en viskøs masse i sure omgivelser indicerer, at formuleringen 35 fortrinsvis vil være egnet til behandling af sår i den nedre del af øsofagus, hvor pH under visse patologiske omstændigheder, såsom ved

DK 165357 B

5 refluksøsofagitis, kan være sur. I dokumentet er det endvidere nævnt, at sukralfat i form af en suspension kan reagere med ethvert sår.

Læses afsnittet i sin helhed er det klart, at der menes ethvert sår i fordøjelseskanalen, som den nævnte sukralfatsuspension kommer i 5 direkte kontakt med efter (oral) administration, hvilket er i modsætning til tidligere kendte sukralfatformuleringer, hvor sukralfat ikke frigøres, før præparatet når mavesækken.

Der er således ikke anført forhold i dokumentet, der gør det nærliggende at antage, at sukralfat er effektiv til antiinflammatorisk 10 behandling uden for fordøjelseskanalen.

Det er i Journal of Urology, vol, 140, juli 1988 vist, at sukralfat udøver en hæmmende effekt på implantation af tumorceller i urinblæren på mus, hvor urinblæren forud for behandlingen med sukralfat var behandlet med saltsyre med henblik på at nedbryde blærens naturlige 15 beskyttende lag af glycosaminoglycaner. Dokumentet hverken angår eller omtaler inflammation.

Det har overraskende vist sig, at polysulfaterede disaccharider udøver en anti-inflammatorisk effekt og andre meget interessante effekter, når de anvendes topisk på huden og slimhindeoverflader 20 såvel som ved systemisk injektion.

Den foreliggende opfindelse angår således anvendelse af et sulfateret disaccharid eller et salt eller et kompleks deraf til fremstilling af et lægemiddel til profylakse eller behandling af inflammation hos et dyr eller et menneske til topisk applikation på huden eller en hvil-25 ken som helst non-gastrointestinal, non-oral mukosaoverflade, herunder overfladen af legemskaviteter; eller til implantation i væv eller i en legemskavitet; eller til injektion i væv eller i en legemskavitet, herunder led; eller til systemisk indgift.

Gængse behandlingsmetoder inden for konventionel hudbehandling er 30 ofte utilstrækkelige til behandling af inflammation såsom eksem, udslæt og brandsår forårsaget af hudens hyppige kontakt med et irri-tativt agens. Ved brandsår er hurtig heling af huden ønskværdig, da der ellers er risiko for, at såret bliver inficeret. Dette kan også være tilfældet med stomier, som ofte bliver inflammerede og under-

DK 165357B

6 tiden ulcererede, formentlig på grund af for megen kontakt med legemssekreter, eftersom de for tiden anvendte stomi-indretninger ikke er fuldstændigt væsketætte, og der ofte dannes fugt på det sted, de er fæstnet til huden. Persistente inflammationer kan også forårsage 5 moderat til alvorlig smerte, kløe, ømhed og andet ubehag. På trods af intensiv forskning med henblik på at løse de problemer, der er forbundet med behandlingen af hud- og slimhindelidelser og lignende tilstande som anført ovenfor, er der endnu ikke udviklet nogen fuldstændig tilfredsstillende generel terapi eller forebyggelse.

10 Virkningsgraden af polysulfaterede disaccharider såsom sukralfat er med hensyn til anti-inflammatoriske egenskaber overraskende på baggrund af, at den offentliggjorte litteratur kun omtaler sukralfat til brug i den gastrointestinale kanal, primært til behandling af peptisk ulcus.

15 Ydermere omtaler EP 230023, der angår anvendelse af sulfaterede sac-charider til forbedring af sårheling, at sukralfat giver anledning til inflammatoriske reaktioner, når det påføres sår. Det er også anført, at der foretrækkes lave niveauer på 0,1-1,0 mg/ml af det polysulfaterede saccharid sukrose-oktasulfat i form af kaliumsaltet 20 deraf for at undgå lokal hæmorragi eller inflammation i sårområdet. I modsætning hertil er der ifølge den foreliggende opfindelse opnået udmærkede anti-inflammatoriske effekter ved brug af sukralfat topisk på hud og slimhinder. Det er også vist ifølge den foreliggende opfindelse, at kaliumsaltet af sukrose-oktasulfat har en potent anti-in-25 flammatorisk effekt, når det anvendes både topisk og systemisk.

I en in vi tro-model er det således vist, at sukralfat i en vandig suspension giver anledning til en dosis-relateret hæmning af PHA-aktiveret dannelse af cytokineme interferon-gamma og interleukin-2 fra humane normale mononukleære celler. Dette tyder på, at sukralfat 30 og efter al sandsynlighed det ioniserede opløste sulfaterede di-saccharid sukrose-oktasulfat udøver en potent anti-inflammatorisk effekt (eksempel 14).

Kliniske undersøgelser i dyr har vist, at kaliumsaltet af sukrose-oktasulfat er veltolereret, når det påføres topisk i kirurgiske sår,

DK 165357B

7 og når det gives som intravenøs injektion. I forbindelse med kirurgiske indgreb fik hunde og katte post-operativt en opløsning af 20 mg/ml af kaliumsaltet af sukrose-oktasulfat i en dosis på 5 mg/kg legemsvægt. Der observeredes en hurtig normalisering af temperatur, 5 og sårhelingen var uden suppuration eller inflammation. Samme behandling var også effektiv til bekæmpelse af kronisk rhinitis ved katte-influenza og til behandling af en hund med aspirationspneumoni.

Disse resultater tyder på, at det polysulfaterede disaccharid sukrose-oktasulfat udøver, hvad der synes at være potente anti-inflamma-10 toriske og anti-infektiøse effekter (eksempel 13).

Dyreeksperimentelt har det været muligt at vise, at kaliumsaltet af sukrose-oktasulfat udøver en anti-inflammatorisk effekt sammenlignelig med indomethacin, når stoffet gives topisk på huden som beskyttelse mod lys-induceret erytem (eksempel 9).

15 Tolerancen af en 2% vandig suspension af mikroniseret sukral fat er undersøgt i en kaninøjemodel. Der var ingen tegn på nogen form for irritation eller inflammatoriske reaktioner i konjunktiva, cornea eller øjenomgivelser, og det konkluderedes, at testpræparatet ikke var øjenirritativt (eksempel 11). Klinisk har denne suspension vist 20 udtalte anti-inflammatoriske og anti-infektiøse effekter ved behandling af øjenlidelser hos hunde og katte (eksempel 10).

I humane kliniske undersøgelser (eksempel 8) blev et pulver indeholdende 50% sukralfat anvendt ved behandling af alvorlig bledermatit hos spædbørn med "short bowel"-syndrom efter colectomi, og senere 25 blev pulveret også anvendt ved behandling af ulcerative inflammatoriske hudlidelser omkring ileostomier. I alle tilfælde var effekten markant og tydede på en kraftig anti-inflammatorisk effekt af sukralfat. Ydermere blev en sårpasta indeholdende sukralfat undersøgt ved behandling af bensår. Kroniske ulcus af både arteriosklerotisk og 30 venøs stase-ætiologi blev valgt til undersøgelsen. Hos omkring halvdelen af patienterne sås en tydelig sårhelende effekt. Mest markant var imidlertid spontan smertelindring hos samtlige patienter samt mindskning af vævsødem og hudinflammationsreaktioner i såromgivelserne.

DK 165357 B

8

Denne iagttagelse af en højst sandsynlig anti-inflammatorisk effekt af sukralfat førte til testning af stoffet givet topisk i form af en creme eller salve ved behandling af forskellige typer af dermatoser.

En markant klinisk effekt kunne iagttages ved behandling af atopisk 5 dermatitis, psoriasis og toksisk håndeksem. Disse resultater antyder, at sukralfat udøver en anti-inflammatorisk effekt, som i det mindste er sammenlignelig med corticosteroiders virkning, ved behandling af steroid-responderende hudsygdomme (eksempel 8).

Denne unikke kombination af anti-inflammatorisk aktivitet og en 10 sårhelende eller vævsstimulerende effekt (i modsætning til hidtil kendte anti-inflammatoriske stoffer, såsom steroider og NSAIDs) gør sukrose-oktasulfat og sandsynligvis hele gruppen af polysulfaterede disaccharider til en interessant ny gruppe af forbindelser, som kan anvendes som alternativ til konventionelle anti-inflammatoriske 15 stoffer. Dette sammenholdt med, at sukralfat, som er aluminiumskomplekset af sukrose-oktasulfat, udviser en overordentlig god tolerance, dokumenteret gennem et totalt fravær af bivirkninger efter anvendelse til behandling af peptisk ulcus, og at både sukralfat og sukrose-oktasulfat har vist en meget god tolerance brugt topisk på 20 huden og slimhinder, placerer sukrose-oktasulfat og sandsynligvis andre polysulfaterede disaccharider som meget attraktive alternative stoffer til konventionelle anti-inflammatoriske lægemidler.

Det er også tænkeligt, at sulfaterede disaccharider såsom sukrose-oktasulfat modificerer eller hæmmer inflammatoriske reaktioner og/el-25 ler stimulerer vævsregenerative processer via andre, endnu ikke fuldt klarlagte mekanismer.

Det er observeret, at ét sulfateret disaccharid, nemlig sukralfat, når det anvendes internt ved behandling af peptiske ulcus, fortrinsvis binder sig til selve ulcusoverfladen. Det antages for tiden, at 30 dette er en egenskab, som er fælles for sulfaterede saccharider, og at denne binding skyldes sulfaterede sacchariders evne til at binde sig til proteoglykaner og hyaluronsyre. Disse strukturer er overfladekomponenter hos mange celler, og de beskytter og stabiliserer cellen og er med til at opretholde den ydre celleoverflade intakt. I 35 andre tilfælde, fx i dermis og i bindevæv, udgør proteoglykaner og

DK 165357 B

9 hyaluronsyre en beskyttende matrix, i hvilken cellerne er indlej ret. Ydermere er det kendt, at visse sulfaterede saccharider, fx heparan-sulfat, dextransulfat og xylosesulfat, er hyaluronidase-inhibitorer.

Hyaluronidaser er enzymer, som katalytisk spalter glykosidbindingerne 5 i hyaluronsyre og glykosaminoglykaner. Hyaluronidasers nedbrydning af ' hyaluronsyre og glykosaminoglykaner indebærer derfor, at cellerne via ødelæggelse af celleoverfladen eller bindevævsmatricen eksponeres for og beskadiges af forskellige agens såsom patogener, inflammatoriske mediatorsubstanser, inflammatoriske og korrosive agens. Det antages 10 således, at sulfaterede disaccharider ved hæmning af hyaluronidaser fremmer regeneration af celleoverfladen og den beskyttende bindevævs-matrix og derigennem udøver en anti-inflammatorisk og vævsregenererende virkning.

Nedbrydningsprodukter af hyaluronsyre og glykosaminoglykaner kan også 15 i sig selv fungere som mediatorsubstanser for inflammation, og via hæmning eller modifikation af denne nedbrydning kan sukrose-oktasul-fat og andre sulfaterede disaccharider udøve en hæmmende eller modificerende effekt på inflammatoriske reaktioner og lette og modificere vævsregeneration.

20 Det antages således, at de ovennævnte farmakologiske effekter af sukrose-oktasulfat og andre sulfaterede disaccharider resulterer i en "styrkelse" af epitel- og mukosaoverflader. Ud over at udøve en anti-inflammatorisk effekt betyder denne styrkelse af den ydre celleoverflade og bindevævscellematricen også, at det vil være vanskeligere 25 for bakterier og virus at gennemtrænge og kolonisere cellerne og vævet. I stedet for en direkte antimikrobiel effekt opnas således en indirekte effekt ved at applicere sukrose-oktasulfat eller andre sulfaterede disaccharider på mukosa- og epiteloverflader. Forbindelserne kan således anvendes topisk ved behandling af bakterielle, virale 30 eller mykotiske infektioner på hud og slimhinder. Den anti-mikrobiel-le effekt kan eventuelt også udnyttes ved at applicere sukrose-okta-sulfat eller andre sulfaterede disaccharider direkte på bindevæv i forbindelse med kirurgiske indgreb. Mange infektioner spredes i vævet ved hjælp af hyaluronidaser produceret eller induceret af patogenerne 35 selv. Det antages, at den hyaluronidase-hæmmende effekt af sukrose-

DK 165357 B

10 oktasulfat og andre polysulfaterede disaccharider vil forhindre spredningen af sådanne infektioner.

Sådanne anti-inflammatoriske virkninger kan ydermere udnyttes i forbindelse med implantation eller indsættelse af medikotekniske 5 indretninger i legemet. Ved at inkorporere sukrose-oktasulfat eller et andet sulfateret disaccharid i overfladecoatningen af indretningen eller i selve indretningens materiale antages det, at inflammatoriske vævsreaktioner, herunder thrombophlebitiske reaktioner, omkring indretningen kan mindskes (eksempel 12). Eksempler på indretninger, -10 hvor en sådan teknik kan anvendes, er urethrale katetre, peritoneale dialysekatetre, fx durale og spinale katetre, vene- og arteriekatetre, elektroder, brystproteser, pacemakere, mellemøre-rør, øjen-linser, vaskulære proteser, hofteproteser osv. Andre anvendelsesområder kan omfatte coatning af et hvilket som helst materiale, der 15 skal anbringes direkte på huden eller slimhinder over længere tid, såsom stomiplader, eksterne proteser, etc.

Det antages endvidere, at sukrose-oktasulfat og andre sulfaterede disacchariders "styrkende/modificerende" effekt på celleoverfladen kan udnyttes i behandlingen af maligne sygdomme. Eksempler er be-20 handling af superficielle hud- og mukosa-raaligniteter såsom basale cellecarcinomer, cervikal dysplasi og carcinom, etc., ved topisk applikation af sukrose-oktasulfat eller et andet sulfateret disaccharid på læsionerne og sandsynligvis også ved at placere præparater, som frigør sukrose-oktasulfat eller andre sulfaterede disaccharider 25 til vævsomgivelserne i forbindelse med kirurgi på grund af maligne sygdomme. Det antages også, at injektion i blodbanen af sukrose-oktasulfat eller andre hensigtsmæssige præparater af sulfaterede disaccharider via deres celleoverflade-modificerende virkning kan være effektive mod sygdomme karakteriseret ved infektion af blod-30 cellerne med virus eller viroider såsom leukæmi og andre typer hæma-tologiske eller systemiske maligne lidelser, mod allergiske blod-dyskrasier, mod AIDS og andre typer virale infektionssygdomme, mod bakteriel septikæmi og mod malaria og andre typer infektionssygdomme, som afficerer blodcellerne. Det antages også, at systemisk indgift af 35 sukrose-oktasulfat eller andre sulfaterede disaccharider kan anvendes i behandling af immunsygdomme med henblik på at modificere systemiske

DK 165357B

11 immunologiske reaktioner. Eksempler på sidstnævnte type er kollagen-sygdomme såsom LED (lupus erythematosus disseminatus), dermatomyosi-tis, amyloidose, rheumatoid arthritis, scleroderma, sarcoidose, etc.

Det sulfaterede disaccharidlægemiddel kan anvendes til forebyggelse 5 eller behandling af en hvilken som helst manifestation af inflammation af huden eller en hvilken som helst non-gastrointestinal, non-oral mukosaoverflade af et dyr eller et menneske, herunder overfladen af legemskaviteter, til forebyggelse eller behandling af præmaligne eller maligne non-blære-sygdomme, til forebyggelse eller behandling 10 af irritation af eller brandsår på huden, bindevæv eller non-oral mukosa, hvor der til huden, mukosa eller vævet appliceres en terapeutisk eller profylaktisk virksom mængde af det sulfaterede disaccharidlægemiddel eller et salt eller et kompleks deraf; samt til fore-byggelse eller behandling af infektiøse, maligne eller allergiske/im-15 mune sygdomme hos et dyr eller et menneske, hvor der systemisk i dyret eller mennesket injiceres en terapeutisk eller profylaktisk virksom mængde af et sulfateret disaccharid eller et salt eller et kompleks deraf.

Et disaccharid der anvendes i forbindelse med opfindelsen, kan være 20 sukrose, laktose, maltose eller cellobiose. I visse tilfælde kan det være en fordel at anvende det sulfaterede disaccharid i kombination med en sårhelingssubstans såsom et ikke-sulfateret polysaccharid, fx hyaluronsyre (eksempel 7).

Disaccharidet er fortrinsvis et polysulfateret eller persulfateret 25 disaccharid, hvilket betyder, at to eller flere, eventuelt alle, svovlholdige enheder er til stede som substituenter på carbonhydrat-enheder.

I nogle tilfælde kan det sulfaterede disaccharid være i form af et kompleks eller danne et salt med et metal, fx et alkali- eller jord-30 alkalimetal såsom Na, K, Ca, Mg eller Ba, eller Al, Zn, Cu, Zr, Ti,

Bi, Mn eller Os, eller med en organisk base (fx en aminosyre). De foretrukne salte er kalium- og natriumsalte.

DK 165357 B

12

Et foretrukkent disaccharid der kan anvendes ifølge opfindelsen indeholder fortrinsvis et persulfateret disaccharid, eventuelt sukrose -oktasulf at.

Substansen kan fx fremstilles som anført i EP 230023.

5 Selv om der kan være tilfælde, hvor det sulfaterede disaccharid kan administreres som sådant, vil det typisk være formuleret sammen med én eller flere farmaceutisk acceptable bærere eller hjælpestoffer, så det fremtræder i en form, der er egnet til topisk eller systemisk applikation. Med andre ord vil det være i form af et flydende, halv-10 fast eller fast topisk eller systemisk præparat såsom et pulver, en pasta, en salve, en lotion, en gel, en creme', en emulsion, en opløsning, en suspension, en spray, en svamp, en strimmel, et plaster, en pude, en forbinding eller en stomiplade.

Til topisk applikation kan det sulfaterede disaccharid formuleres 15 ifølge konventionelle farmaceutiske principper med anvendelse af farmaceutiske hjælpestoffer, som konventionelt benyttes i forbindelse med topiske anvendelser, såsom pektin, gelatine og derivater deraf, polymælkesyre- eller polyglycolsyrepolymerer eller -copolymerer deraf, cellulosederivater såsom methylcellulose, carboxymethylcellu-20 lose eller oxideret cellulose, guargummi, acaciegummi, karayagummi, traganthgummi, bentonit, agar, carbomer, blæretang, ceratonia, dex-tran og derivater deraf, ghattigummi, hectorit, ispaghula husk, polyvinylpyrrolidon, siliciumdioxid og derivater deraf, xanthangummi, kaolin, talkum, stivelse og derivater deraf, paraffin, vand, vegeta-25 bilske og animalske olier, polyethylen, polyethylenoxid, polyethy-lenglycol, polypropylenglycol, glycerol, ethanol, propanol, propy-lenglycol (glycoler og alkoholer), faste olier, natrium-, kalium-, aluminium-, magnesium- eller calciumsalte (såsom chlorider, carbona-ter, hydrogencarbonater, citrater, gluconater, lactater, acetater, 30 gluceptater eller tartrater).

Til brug ved behandling af luftvejslidelser kan det sulfaterede disaccharid der anvendes ifølge opfindelsen formuleres som et pulver, en opløsning eller en suspension til inhalation, en sprayformulering eller en lignende hensigtsmæssig formulering.

DK 165357B

13

Plastre, svampe, strimler, puder eller andre former for forbindinger kan fremstilles ved at imprægnere et forbindingsmateriale såsom bomuld eller gaze eller en polymersubstans med en opløsning eller en suspension af det sulfaterede disaccharid, efterfulgt af tørring.

5 Alternativt kan en pasta, lotion, creme eller gel indeholdende det sulfaterede disaccharid spredes ud over forbindingsmaterialet, hensigtsmæssigt umiddelbart inden brugen.

Til behandling af slimhinder, eksempelvis vaginal-, næse- og øjen-slimhinder, kan lægemidlet der anvendes ifølge opfindelsen fx for-10 muleres i form af et vagitorie, en gel, en salve, en opløsning eller en suspension eller en indretning til vaginal indføring, en nasal opløsning, suspension, gel, salve eller en indretning til nasal indføring eller en øjenopløsning, øjensuspension, øjengel, øjensalve eller en indretning til indføring i øjet. Sådanne formuleringer kan 15 fremstilles ifølge konventionelle farmaceutiske principper under anvendelse af konventionelle hjælpestoffer såsom nogle af de ovenfor anførte.

Anvendelse af st sulfateret disaccharid ifølge opfindelsen indebærer sædvanligvis at det sulfaterede disaccharid indgår i en mængde på 20 0,001-99 vægtprocent, typisk 0,01-75 vægtprocent, mere typisk 0,1-20 vægtprocent, specielt 1-10 vægtprocent, af det samlede præparat. I særdeleshed når det sulfaterede disaccharid er sukrose-oktasulfat, er en foretrukken koncentration deraf i præparatet ofte 0,5-50 vægtprocent, specielt 0,5-25 vægtprocent såsom 1-10 vægtprocent. Det appli-25 ceres hensigtsmæssigt 1-10 gange i døgnet, afhængig af type og sværhedsgrad af den lidelse, der skal behandles.

Den koncentration af det sulfaterede disaccharid, som anvendes i hvert enkelt tilfælde, vil naturligvis afhænge af præparattypen og det tiltænkte formål, men vil også afhænge af det sulfaterede di-30 saccharids opløselighedskarakteristika og for tungtopløselige og i det væsentlige uopløselige sulfaterede disaccharider tillige af deres partikelstørrelse; desto mindre partikelstørrelse, desto hurtigere vil opløsningen af selv tungtopløselige eller i det væsentlige uopløselige sulfaterede disaccharider eller komplekser deraf være. Uop-

DK 165357 B

14 løselige eller tungtopløselige salte eller komplekser af sulfaterede disaccharider anvendes fortrinsvis i form af et fint pulver, fx med en partikelstørrelse på 200 μπι eller mindre, såsom 100 μπι eller mindre. Eksempler på meget små partikelstørrelser, som kan være 5 ønskelige til bestemte formål, er eksempelvis 50 μπι eller mindre, såsom 20 μπι eller mindre, i visse tilfælde 10 μπι eller mindre, såsom 5 μπι eller mindre.

Præparatet kan indeholde andre aktive midler end det sulfaterede disaccharid såsom antibakterielle midler, antivirale midler, anti-10 parasitære midler, solbeskyttelsesmidler, vitaminer og vitaminderivater eller -analoger, antineoplastiske midler, antimykotiske midler, antifibrinolytiske midler, blodkoagulationsmodificerende midler, antiseptiske midler, analgetika, topiske anæstetika eller andre anti-inflammatoriske midler.

15 Som ovenfor anført er det sulfaterede disaccharidlægemiddel indiceret til anvendelse i forbindelse med en hvilken som helst hud-, mukosa-eller vævslidelse, som involverer inflammation til forebyggelse af inflammation. Ydermere er det fundet specielt fordelagtigt at behandle inflammation forårsaget af kontakt med et eksternt kemisk 20 middel (eksempelvis et allergen eller en korrosiv substans såsom en syre eller en base) eller med legemssekreter såsom urin, sved eller gastrointestinale sekreter eller på grund af ydre tryk eller varme eller ioniserende stråling eller lys (hvilket i nærværende beskrivelse og krav omfatter ultraviolet lys) ved hjælp af det sulfaterede 25 disaccharid, eller at tilføre det sulfaterede disaccharid som en forebyggende foranstaltning for at forhindre hudskader forårsaget af sådanne midler eller sekreter.

Eksempler på specifikke lidelser, for hvilke anvendelsen af det sulfaterede disaccharidlægemiddel er terapeutisk eller profylaktisk 30 indiceret til behandling af inflammation, omfatter:

DK 165357B

15

Hudlidelser (herunder læber, vaginal mukosa og perianale områder) såsom:

Miliaria, defineret som en akut inflammatorisk pruritisk eruption forårsaget af obstruerede svedkirtler, ofte fremskyndet af 5 selv mindre hudirritation, eksempelvis applikation af klæbende plastre eller excessiv fugtig varme (solskoldning, bleer, motion) .

Intertrigo, defineret som en akut superficiel inflammation af tilstødende hudflader, karakteriseret ved erytem, abrasion, 10 maceration og i visse tilfælde superficiel fissurering.

Pruritus, defineret som en generaliseret eller lokal kløende fornemmelse, som patienten instiktivt forsøger at lindre ved kradsning.

Acne og rosacea, defineret som inflammation af talgkirtlerne og 15 karakteriseret ved seborré, komedoner, pustler, papler og nodu- li.

Superficielle bakterielle hudinfektioner såsom erythrasma; superf icielle svampeinfektioner såsom ringorm og Candida; virale infektioner såsom herpes simplex, herpes zoster, mæslinger, 20 skoldkopper, vorter, condyloma acuminata, vaginose, enten uspe cifik eller forårsaget af mycoplasma, chlamydia, Candida, Trichomonas , etc.

Dermatitis, defineret som en akut eller kronisk superficiel inflammation af huden, enten mikrobielt inficeret eller ej, karak-25 teriseret ved erytem, sekretion, skorpedannelse, skalning og undertiden vesikler. Omfattet er kontaktdermatitis, atopisk dermatitis, seborroisk dermatitis, neurodermatitis, lichen simplex, lægemiddeludslæt, erytema nodosum, erytema multiforme, pityriasis, rosacea, lichen planus, psoriasis, ichtyosis, stasis 30 dermatitis og kronisk hånd- og foddermatitis.

DK 165357 B

16

Akut solskoldning og andre superficielle forbrændinger og fore-byggende mod solskoldning.

Hudirritation sekundært til tilstedeværelsen direkte på huden af en proteseindretning, bleer, stomipuder eller lignende, banda-5 ger, plastre, elektroder, katetre, etc.

Profylaktisk over for tryksår.

Bylder, furunkler, karbunkler, hidrosadenitis og fistler.

Hæmorrider, perianal pruritus og vulvitis.

Luftvejslidelser såsom: 10 Allergisk rhinitis, karakteriseret ved sæsonbetonet eller ved varende nysen, rhinorré, nasal kongestion og ofte konjuriktivitis og pharyngitis.

Akut rhinitis, karakteriseret ved ødem af nasalslimhinden, nasal flåd og obstruktion. I de fleste tilfælde forårsaget af alminde-15 ligt forekommende virus.

Lungelidelser såsom endogen og exogen asthma bronchiale, pulmonale inflammatoriske reaktioner sekundær til kronisk bronchitis, pneumoconioser, pulmonær fibrose, Goodpasture's syndrom, etc.

Øre-, næse- og halslidelser såsom: 20 Akut otitis externa, furunkulosis og otomycosis af det ydre øre.

Traumatisk og infektiøs myringitis.

Akut eustakisk salpingitis.

Akut serøs otitis media.

Akut og kronisk sinusitis.

DK 165357 B

17 Øjenlidelser såsom: Ødem i øjenregionen forårsaget af traume eller fremmedlegemer eller postoperativ inflammation.

' Øjenlågsallergier og blepharitis; hordeolum og chalazion.

5 Akut og kronisk katarrhalsk konjunktivitis af en hvilken som helst mikrobiel ætiologi.

Allergisk (vernal) konjunktivitis.

Trachoma.

Skleritis, episkleritis.

10 Superficiel punctate keratitis, dendritisk (herpetisk) kerati tis, disciform keratitis, cornealsår.

Iritis, iridocyclitis.

Systemisk i.v. terapi som antiallergisk/immunmodulerende, anti-inflammatorisk terapi ved: 15 Bindevævssygdomme såsom:

Systemisk lupus erythematosus, polyarteritis nodosa, scleroderma, polymyositis, dermatomyositis, rheumatoid arthritis.

Allergiske/immune lidelser såsom:

Anaphylaxis, serumsygdom, hæmolytisk anæmi, allergisk/toksisk 20 agranulocytose.

Haligne sygdomme såsom:

DK 165357 B

18

Akut leukæmi, kronisk myelocytær leukæmi, kronisk lymfocytær leukæmi, Hodgkin's sygdom, lymphosarcom, myelom, metastaserende carcinom af enhver art, metastaserende melanom.

Infektiøse sygdomme såsom: 5 AIDS, bakteriel septicæmi, systemiske svampeinfektioner, Richet- tsia-infektioner, toksisk shock-syndrom, infektiøs mononucleose, cytomegalovirus-infektion, influenza, poliomyelitis, malaria, Leishmaniosis, Trypanosomiasis, Toxoplasmose, Lassa-feber, gul · feber.

10 Topisk injektions- eller implantationsterapi eller topisk applikationsbehandling ved præmaligne eller maligne sygdomme såsom:

Cancer in situ colli uteri, cervical carcinom, endometrial carcinom, ved stedet for kirurgisk intervention for cancer af enhver type, basal cellecarcinom.

15 Injektionsbehandling i væv, knogler, led eller muskuloskeletale sygdomme såsom:

Tendinitis, tenosynovitis, tendofibrositis, bursitis, fibromyo-sitis, myositis, fibrositis og epicondylitis, forvridninger og forstrækninger, forstuvning, luxation, carpal tunnel-syndrom, 20 fascitis, synovitis ved rheumatoid arthritis, infektiøs arthri tis, monoarthritis ved arthritis urica, spondylitis, chondro-calcinosis, Reiter's syndrom, osteitis, osteomyelitis.

Implantation i forbindelse med kirurgiske indgreb med henblik på at opnå anti-inflammatoriske, vævsorganisatoriske/regenerative effekter 25 på operationsstedet.

Som tidligere omtalt er det observeret, at sukralfat, når det anvendes internt i forbindelse med behandling af gastrisk ulcus, fortrinsvis binder sig til overfladen af læderet mukosa, og det antages, at dette er en egenskab, der er fælles for polysulfaterede disacchari-30 der. Hvis mukosaoverfladen er brudt som ved ulcus eller en malign

DK 165357B

19 proces, vil polysulfaterede disaccharider følgelig binde sig specifikt til dette område. Denne egenskab kan udnyttes ved røntgendiagnostik ved brug af barium-, zirkonium-, titan-, osmiumsaltet eller andre røntgenkontrasttætte formuleringer af enten sukrose-oktasulfat 5 eller andre polysulfaterede disaccharider.

Opfindelsen belyses yderligere af følgende ikke-begrænsende eksempler.

EKSEMPEL 1

Et topisk pudderpræparat blev fremstillet ud fra følgende bestandde-10 le:

Sukralfat* 30 gram

Pektin 10 gram

Gelatine 10 gram

Carboxymethylcellulose 10 gram ♦ 15 *Leveret af Abic Laboratories, Israel, i findelt form.

Det findelte sukralfat (partikelstørrelse 2-100 μα) blev grundigt blandet med de øvrige bestanddele i findelt form (partikelstørrelse < 250 μα) til fremstilling af et pulver.

EKSEMPEL 2 20 Et topisk salvepræparat blev fremstillet ud fra følgende bestanddele:

Sukralfat 30 gram

Pektin 10 gram

Gelatine 10 gram 25 Carboxymethylcellulose 10 gram

Fraktioneret kokosnøddeolie 60 gram

DK 165357B

20

Det findelte sukralfat (partikelstørrelse 2-100 μπι) blev omhyggeligt blandet med de øvrige bestanddele i findelt form. Fraktioneret kokos-nøddeolie blev tilsat det resulterende pulver til at give en passende konsistens og en i det væsentlige homogen dispersion af de partikel-5 formige bestanddele.

EKSEMPEL 3

Et topisk salvepræparat blev fremstillet ud fra følgende bestanddele:

Sukralfat 30 gram 10 Hyaluronsyre 0,6 gram

Pektin 10 gram

Gelatine 10 gram CMC 10 gram

Fraktioneret kokosnøddeolie 60 gram 15 Det findelte sukralfat (partikelstørrelse 2-100 μπι) blev omhyggeligt blandet med de øvrige bestanddele i findelt form. Fraktioneret kokosnøddeolie blev tilsat det resulterende pulver til at give en passende konsistens og en i det væsentlige homogen dispersion af de partikel-formige bestanddele.

20 EKSEMPEL 4

Et topisk øjenpræparat blev fremstillet ud fra følgende bestanddele:

DK 165357 B

21

Sukralfat* 2%

Carbopol® 934 0,5%

Mannitol 5%

Benzalkoniumchlorid 0,01% 5 Natrium EDTA 0,05%

Natriumhydroxid q.s. ad pH 6

Sterilt vand ad 100% *Mikroniseret sukralfat (partikelstørrelse 10 μπι) leveret af Giulini Chemie, Vesttyskland.

10 EKSEMPEL 5 Øj enpræparat

Et øjenpræparat blev fremstillet ud fra følgende bestanddele:

Sukralfat* 2%

Propylmethylcellulose 0,35% 15 Benzalkoniumchlorid 0,01%

Natrium EDTA 0,05%

Natriumchlorid 0,8%

Sterilt vand q.s.

*Mikroniseret (10 μτα) leveret af Giulini Chemie, Ludwigshafen, 20 Vesttyskland.

EKSEMPEL 6

Et topisk præparat til hud og slimhinder blev fremstillet ved at blande 5 vægtprocent af et sukralfatpulver (partikelstørrelse 50-100 μιη, leveret af Giulini Chemie, Vesttyskland) med en blanding af 25 cetanol, adeps lanae purificatae, isopropyl myristas, Tween 60, Span 60, dimeticon, glycerol, sorbinsyre og sterilt vand.

DK 165357B

22 EKSEMPEL 7 A) Et topisk præparat til hud og slimhinder blev fremstillet ud fra følgende bestanddele:

Sukralfatpulver* 5% 5 Paraffinolier, glycerin, cetylalkohol 55%

Kvaternære ammoniumforbindelser 0,7%

Stearylalkohol 3%

Eukalyptusolie q.s.

*Mikroniseret sukralfat (<10 μια) leveret af Giulini Chemie, 10 Vesttyskland.

EKSEMPEL 8

Humane kliniske undersøgelser A) To babyer (en .dreng og en pige), der var opereret for at korrigere medfødt megacolon (Hirschsprung's sygdom), udviklede et alvorligt ud- 15 slæt med erytem, inflammation og pustler (antagelig forårsaget af kontakt med fordøj elsesenzymer og eventuelt syre på grund af den forkortede tarm). Præparatet ifølge eksempel 1 blev appliceret til det afficerede hudområde i forbindelse med bleskift. Efter én dags behandling var tilstanden forbedret dramatisk, og udslættet forsvandt 20 fuldstændigt efter to til tre dages behandling. Behandlingen fortsattes over seks måneder. I de første fire måneder efter operationen sås tilbagefald af udslættet, hver gang den daglige applikation af det sukralfatholdige pulver blev standset. Efter seks måneders behandling var det imidlertid muligt at afbryde behandlingen med lejlighedsvis 25 genoptagelse efter fx diarré.

B) Ti onkologiske patienter med ileostomier, som havde udviklet ulce-rationer omkring deres ileostomi, blev behandlet med præparatet ifølge eksempel 1. En kontrolgruppe på andre ti patienter, som ligeledes havde udviklet ulcerationer omkring ileostomier, blev behandlet med 30 et pulverpræparat indeholdende lige mængder af pektin, gelatine og 23

UK Ίϋΰ3£/ B

carboxymethylcellulose (dvs. præparatet ifølge eksempel 1, men uden sukralfat). I hvert enkelt tilfælde blev pulveret appliceret ved hvert skift af stomiposen over en periode på to uger.

Efter tre dages behandling havde ingen af patienterne i gruppen be-5 handlet med det sukralfatholdige pulver nogen form for ulcerationer omkring ileostomien, mens syv af patienterne i kontrolgruppen havde dette i større eller mindre grad. Efter to ugers behandling havde én af patienterne i den gruppe, der var behandlet med det sukralfatholdige pulver, ulcerationer i to perioder på hver tre dage, én af pati-10 enterne døde, mens de øvrige var fri for ulcerationer over hele perioden. I kontrolgruppen var to patienter fri for ulcerationer over hele perioden, mens alle de øvrige havde ulcerationer/svær irritation, som varede to dage eller mere. To af patienterne havde ulcerationer omkring ileostomien i hele perioden, 15 Baseret på disse undersøgelser blev det konkluderet, at præparatet ifølge opfindelsen med succes kan anvendes ved behandling af ulcerationer og lignende hudlidelser forårsaget af gastrointestinale sekreter. Undersøgelse B) viser, at sukralfat er årsagen til forbedringen snarere end nogen af de øvrige bestanddele i præparatet.

20 C) Fjorten ældre patienter (alder 49-86 år, gennemsnit 70 år) med kroniske bensår af enten iskæmisk eller venøs stase-ætiologi blev behandlet med præparatet ifølge eksempel 2. Ved behandlingens start blev der foretaget kirurgisk rensning ("debridement"). Sårene blev derefter fyldt op med pastaen, og alt efter arten af den omkringlig-25 gende hud blev sårområdet dækket med enten en plastfilm eller pergamentpapir. Ved de ugentlige skiftninger blev overskydende sårpasta omhyggeligt fjernet for ikke at beskadige granulationsvæv, hvis dette var til stede, og behandlingen blev gentaget, dvs. såret blev fyldt op med ny pasta og sårområdet tildækket. Hos syv patienter sås en 30 komplet eller næsten komplet heling af såret efter to til tre måneders terapi. Den sårhelende effekt blev vurderet ved at måle størrelsen af såret ved hver kontrol. Under den første måneds terapi var der en reduktion af sårstørrelsen hos ni patienter, med en gennemsnitlig reduktion af den indledende sårstørrelse på gennemsnitlig 76X i de ni 35 tilfælde. I tre tilfælde var der ingen virkning på sårstørrelsen, og

DK 165357B

24 hos de sidste to patienter blev denne måling ikke foretaget. Smerte i såret blev målt på en skala fra 0 - ingen, til 3 =* svær. I alle tilfælde var der en markant smertelindring, typisk inden for de første få timer efter applikation af sårpastaen. Det kunne iagttages, at 5 ødem i det omkringliggende væv svandt, og at den macererede og in-flammerede hud i såromgivelserne helede. De fleste af sårene havde fibrin, pus og gule nekroser ved begyndelsen. I alle tilfælde omdannedes sårene til "røde sår" efter behandlingen, med rene røde granulationsvæv uden infektion. Gennemsnitsscorer for smerte og sårskorpe 10 ved start ("baseline") og under de følgende fire ugers behandling er vist i tabel' 1:

Tabel 1

Gennemsnitsscore (0 = ingen til 3 = svær) 15 Start 1 uge 2 uger 3 uger 4 uger.

Smerte: 2,21 1,50 1,31 1,18 1,00 Sårskorpe: 1,92 1,38 1,19 0,67 0,60 20 Det ser ud til, at sukralfat anvendt topisk på kroniske bensår udøver en klar sårhelende effekt. Samtidig sås en markant anti-inflammatorisk effekt af sukralfat-sårpas tåen, idet ødemet i vævet svandt, og den inflammerede og macererede hud omkring såret helede.

D) Den anti-inflammatoriske effekt af sukralfat ved forskellige for-25 mer for dermatoser blev undersøgt hos voksne patienter med atopisk dermatitis, psoriasis, toksisk håndeksem og folliculitis. Præparatet omfattede 5 vægtprocent sukralfatpulver blandet i et fedtvehikel bestående af urteekstrakter med kamille (6%) og amika (4%). Salven blev appliceret morgen og aften. Tabel 2 viser demografiske data og 30 behandlingsdiagnose for de patienter, der var inkluderet i undersøgelsen.

Tabel 2

Diagnose Antal Køn Alder Lægemiddel 25

UH I OOJO/ D

patienter testet i

Atopisk dermatitis 8 F 18-44 1-8 mdr.

Atopisk dermatitis 6 M 21-33 1-5 mdr.

5 Psoriasis (universel) 3 M 33-39 1-4 mdr.

Psoriasis (universel) 5 F 19-28 3-8 mdr.

Psoriasis (lokal) 6 M 19-31 1-6 mdr.

Psoriasis (lokal) 7 F 22-33 1-8 mdr.

Toksisk håndeksem 5 F 35-48 5-8 mdr.

10 Folliculitis (skæg) 7 M 30-60 2-3 mdr.

Anal-vulval pruritus 4 F 48-71 4 mdr.

Topisk applikation af sukralfatsalve to gange dagligt resulterede i bedring eller total helbredelse i alle 51 tilfælde. Alle patienter, 15 bortset fra to kvinder med lokal psoriasis og syv mænd med skægfolli-culitis, havde tidligere modtaget omfattende topisk behandling med steroider. Patienterne med atopisk dermatitis havde en anamnese på 10-20 år, og de havde alle udviklet rebound-fænomen efter brug af steroider. Der sås en markant bedring efter 10 dages behandling med 20 sukralfatsalve, og 10 ud af 14 patienter med atopisk dermatitis blev kureret i den forstand, at de har været helt fri for dermatitis-symptomer under behandlingsperioder på op til 8 måneder. Patienter med psoriasis viste bedring efter 2 til 4 ugers behandling, og bedringen var i alle tilfælde til stede under hele behandlingsperioden.

25 Patienter med toksisk håndeksem viste bedring efter én uge, og i tre tilfælde var der en total helbredelse af patienterne. En god effekt sås ved skægfolliculitis over en behandlingsperiode på 2 til 3 måneder, og kvinder med vulvovaginitis-symptomer var fri for pruritus.

Ingen bivirkninger sås under behandlingen med sukralfatsalve over en 30 total periode på 156 patientmåneder.

I nogle få kliniske tilfælde er der observeret en markant anti-mikrobiel effekt af sukralfatsalve givet topisk på hud og slimhinder.

E) To patienter med superficiel svampeinfektion (ringorm) på huden blev behandlet med sukralfatpræparatet ifølge eksempel 6. Efter én 35 dags behandling sås en markant bedring, og efter tre dages applika-

DK 165357 B

26 tion to gange om dagen med sukralfatpræparatet var huden fuldstændig fri for kliniske symptomer på svampeinfektion.

F) To kvinder med svær og langvarig uspecifik kolpitis af formodet infektiøs ætiologi blev behandlet med sukralfatpræparatet ifølge 5 eksempel 7. Salven blev appliceret to gange dagligt på den vaginale mukosa. I begge tilfælde sås en komplet klinisk helbredelse efter to ugers terapi. Begge patienter havde tidligere modtaget næsten alle former for topisk terapi, herunder steroider og anti-mikrobielle stoffer, uden nogen virkning i adskillige år.

10 G) Sukralfatsalven ifølge eksempel 6 blev anvendt topisk ved behandling af herpes labialis. Salven blev appliceret tre til seks gange dagligt, og behandlingen blev startet så snart som muligt efter den herpetiske eruption. Fire yngre kvinder undersøgtes, og hos alle fire var behandlingen effektiv i den forstand, at der var smertelindring 15 og reduktion i blisterdannelse. Epitelet var fuldstændigt helet efter to til fire dage efter behandlingsstart.

H) Sukralfatsalven ifølge eksempel 6 blev undersøgt ved behandling af acne vulgaris. Tre kvinder i alderen 16-20 år applicerede salven topisk morgen og aften. Der sås en markant reduktion af den inflamma- 20 toriske reaktion i huden efter én dags behandling, og der var en reduktion i antallet af follikler efter én uge. Alle tre patienter havde tidligere prøvet mange forskellige former for anti-acne-terapi, herunder vitamin A og systemiske antibiotika. Sukralfat gav anledning til en mere varende effekt, og der er ikke set rebound-fænomen under 25 behandlingsperioder på op til tre måneder.

I) Sukralfatsalve som beskrevet i eksempel 8 D) blev testet ved behandling af ansigtsrynker omkring øjnene. Tre kvinder i alderen 38-45 år brugte salven to gange dagligt, og en gunstig effekt sås efter 1-2 ugers behandling.

30 EKSEMPEL 9

Undersøgelse af ultraviolet solskoldning (erytem) i marsvin 27 DK 16535/6

Der anvendtes tolv yngre udvoksede SPF-albinomarsvin (hanner og hunner, 10 uger gamle, legemsvægt 350-400 gram) af Dunkin Hartley-stammen fra Møllegård Avlscenter A/S.

Dyrene blev anbragt i uigennemsigtige PPL-bure (type IV), to eller 5 tre pr. bur, hanner og hunner separat. De havde fri adgang til en pelletkost, "3113 Altromin", og vitamin C-beriget vand. Rumtemperaturen var 21eC ± 2°C og relativ fugtighed 55% ± 15%. Luften blev skiftet seks gange i timen, og lyset var tændt fra klokken 6 til klokken 18. Akklimatiseringsperioden var én uge.

10 Kontrolstoffet var Indomethacin som en 10 vægtprocents suspension i PEG 400, og teststoffet var sukrose-oktasulfat i form af kaliumsaltet som en 1, 3 og 10 vægtprocents suspension i PEG 400. Vehikelkontrollen var PEG 400.

Dagen før behandling blev begge flanker på dyrene klippet for hår og 15 barberet ved hjælp af en elektrisk barbermaskine. Den følgende dag blev de ikke-bedøvede dyr fikseret på den side, der ikke blev udsat for lyseksponering. Et gummiark med to åbninger på 4 cm i diameter (hver omkring 12,5 cm^) blev placeret på den klippede og barberede flanke på hvert dyr, og resten af kroppen blev tildækket for at 20 beskytte dyret mod UV-lys, bortset fra de to behandlingssteder. To marsvin ad gangen blev derefter eksponeret for lys fra ultraviolette lamper (TI 20/12, UVB, Philips) i en afstand af 6 cm over en periode på 20 minutter.

I centrum af de to erytem-behandlingssteder (hver ca. 5 cm^) blev 25 0,05 ml af teststoffet, kontrolstoffet eller vehiklet appliceret.

Efter applikation blev substansen masseret ind i huden i ca. 30 sekunder med spidsen af en finger. For at bestemme den profylaktiske effektivitet blev applikationen foretaget 30 minutter forud for UV-eksponering.

30 Hver af de 24 flanker på de 12 dyr i den positive testgruppe blev behandlet med både teststoffet og enten 10% Indomethacin eller vehikel. Applikationen af de to substanser pr. flanke blev foretaget ef-

DK 165357 B

28 ter et specielt system for at eliminere variationer på grund af anatomiske eller strukturelle forskelle af epidermis på flankerne og for at øge kvaliteten af den blinde aflæsning.

2, 4, 6 og 24 timer efter afslutningen af UVB-lyseksponering blev 5 behandlingsstederne aflæst og vurderet efter nedenstående skala:

Erytem-(ER)-reduktion Score

Ingen synlige tegn på ER 0 Næppe synlige tegn på ER 1 10 Svag ikke-konfluerende ER 2

Markant ikke-konfluerende ER 3

Markant ikke-konfluerende eller konfluerende zoner af ER uden for applikationsområdet 4 15 Homogen ER 5

Homogen ER uden for applikationsområdet 6

Dyrene blev aflæst blindt, og erytemreduktionsscorer for hver substans blev udtrykt som en gennemsnitsværdi. Vehikelkontrolgennemsnit 20 blev subtraheret fra henholdsvis det positive kontrolgennemsnit og testsubstansgennemsnit for at give den relative erytemreducerende aktivitet.

Følgende erytemreducerende aktiviteter blev fundet:

Vehikel (PEG 400) 0% 25 Positiv kontrol (Indomethacin 10%) 100%

Test 1% (sukrose-oktasulfat) 5%

Test 3% (sukrose-oktasulfat) 22%

Test 10% (sukrose-oktasulfat) 62%

Et dosis-respons-forhold kunne påvises med det pågældende teststof, 30 og på trods af det relativt lille antal dyr kan det konkluderes ud fra dette eksperiment, at sukrose-oktasulfat reducerer erytem forår- 29

DK 1Gb3b/ IS

saget af sollys (UVB-eksponeret) på hud hos marsvin i samme grad som indomethacin.

EKSEMPEL 10

Sukralfat øjen- og næsedråber til hunde og katte S Præparatet ifølge eksempel 5 blev undersøgt i 20 hunde med kronisk røde øjne, sandsynligvis forårsaget af infektioner og allergiske reaktioner. Øjendråbeme blev givet i fornix inferior morgen og aften. Fjorten ud af tyve dyr responderede på behandlingen, og fem af disse havde ikke responderet på tidligere behandling med topiske 10 øjenantibiotika indeholdende chloramphenicol og fusidin. Effekten sås efter 1-5 dage, og behandlingstiden var i de fleste tilfælde 2-3 uger. Det samme præparat blev brugt ved behandling af kronisk forstoppede tårekanaler hos racekatte. Ti katte blev undersøgt, og i alle ti tilfælde sås en komplet helbredelse med ophør af tåreflåd 15 inden for 2-3 dages behandling. Effekten af behandlingen var mindst lige så god som steroidterapi. Endelig blev samme præparat anvendt som næsedråber hos tre katte med kronisk recidiverende øvre luftvejsinfektioner. Én dråbe blev appliceret i næseborene morgen og aften som eneste behandling. Alle tre katte var fuldstændigt fri for 20 symptomer på luftvejsinfektion efter 2-3 dages behandling.

EKSEMPEL 11

Kaninøjentolerancetest for sukralfat-øjendråber

Den primære øjenirritative effekt af sukralfat-ejendråberne ifølge eksempel 5 blev undersøgt i kaniner. Undersøgelsen blev udført på 25 fire SPF-albinohunkaniner. Kun det venstre øje blev behandlet, og det højre øje tjente som ubehandlet kontrol. Ca. 0,1 ml af forsøgs-præparatet blev appliceret i øjet ved forsigtigt at trække nederste øjenlåg bort fra øjenæblet og placere testsubstansen i den frembragte kavitet. Øjenlågene blev herefter forsigtigt holdt sammen i ca. ét 30 sekund. Øjnene blev inspiceret, og graden af øjenreaktion blev op-

DK 165357 B

30 tegnet en time senere. 24 timer senere blev der udført en undersøgelse før og efter drypning med fluorescinøjendråber. Efter undersøgelsen blev øjnene skyllet med 20 ml af en 0,9% natriumchloridopløsning.

Øjnene blev også inspiceret 48 og 72 timer efter behandlingen. Cor-5 nea, iris og konjunktiva (incl. tåreflåd) blev undersøgt, og enhver form for reaktion og forandring blev noteret og scoret. Let udflåd af konjunktiva sås hos to kaniner ved den første undersøgelse. Der var ingen reaktioner i konjunktiva, iris eller cornea hos nogen af kaninerne ved undersøgelsen efter 24, 48 og 72 timer.

10 Gennemsnitlige scoreværdier, bestemt ved en række forskellige standardkriterier for corneal opacitet, iris-læsion, rødme af konjunktiva og ødem af konjuriktiva (chemosis), var alle 0,0.

Ifølge kriterierne fra Official Journal of the European Communities, L 257, 1983, direktiv fra Kommissionen, 83/467/EEC af 29. juli 1983 15 og ud fra ovenstående middelværdier kan det konkluderes, at det testede sukralfat som en 2% vandig suspension ikke skal klassificeres som et øjenirriterende middel.

EKSEMPEL 12

Forebyggelse af trombedannelse med et centralt venekateter med en su-20 kralfatcoatning

Trombedannelse på grund af et centralt silikone-venekateter blev undersøgt med og uden sukralfatcoatning i en marsvinemodel. Lokal vævsreaktion over for sådanne katetre implanteret i muskelvæv blev også undersøgt. Otte silikonekatetre (7 French Silicone fra Durascau 25 Medical Products A/S, Odense) blev benyttet. Hvert kateter havde en længde på ca. 15 cm. Fire katetre blev coated ved en dyppecoatnings-teknik med en mikrokrystallinsk suspension af sukralfat (40 vægtprocent) , og katetrene blev herefter strålesteriliseret.

Silikonekatetre (2 mm) blev kirurgisk implanteret i vena jugularis, 30 indtil spidsen nåede den bijugulare gren. Den frie ende af katetret blev bøjet og fikseret til muskelvævet tæt ved venen. Huden blev

DK 165357 B

31 lukket i overensstemmelse med rutinemæssige procedurer. To andre katetre blev indsat tranversalt i den lumbale del af longissimus dorsi-musklen. Hvert kateter blev indført via et lille medialt hudsnit og- ført ud gennem et andet lille hudsnit og derefter' trukket 5 tilbage igen subkutant gennem det første hudsnit. Hos marsvin nr. 1 blev de coatede katetre placeret på højre side og ikke-coatede kontroller på den venstre side. På marsvin nr. 2 var katetrenes placering omvendt.

Begge marsvin blev bedøvet og exsanguineret én uge efter operationen.

10 Mængden af trombemasser omkring de intravasale katetre og i venen blev optegnet. De intramuskulære katetre blev fjernet, og stykker af muskelvæv og subkutant væv omkring kateterkanalen blev isoleret og fikseret til efterfølgende mikroskopi.

Der var ingen tegn på åbenlys reaktion over for katetrene i ugen fra 15 operationen til aflivning. Vægten af trombedannelserne ved enden af katetret var som følger:

Marsvin nr. Kateter Trombevægt (gram) 1 Højre (coated) 0,49 20 1 Venstre 1,71 2 Højre 0,28 2 Venstre (coated) 0,05 I det subkutane væv sås ingen reaktion omkring nogen af kateterkana-25 lerne. I muskelvævet fra både højre og venstre side sås en meget tynd grålig zone omkring kateterkanalen. Der var ingen forskel i denne henseende mellem den højre og venstre side. Mikroskopisk sås en subkutan membran, der var rig på mononukleære celler og små vakuoler, langs kateterkanalen, og i det omkringliggende bindevæv sås fremmede 30 kæmpeceller. Der var ingen signifikante forskelle i denne henseende mellem coatede steder og kontrolsteder.

DK 165357B

32 EKSEMPEL 13

Den kliniske effekt af kaliumsaltet af sukrose - oktasulf at blev undersøgt i en række infektiøse/inflammatoriske lidelser hos hunde og katte. Dyrene blev rekrutteret fra et dyrehospital for smådyr, og de 5 sygdomme, som er blevet behandlet, reflekterer således relevante kliniske tilstande. En steril opløsning af 20 mg/ml af kaliumsaltet blev anvendt i følgende tilfælde:

En hund med femur fractur behandlet med osteosyntese fik testpræparatet i.v. i' en dosis på 5 mg/kg legemsvægt. Post-operativt sås ingen 10 temperaturstigning eller andre symptomer på inflammation eller infektion.

En hund med kronisk endometriose, som fik foretaget pan-hysterectomi, fik testpræparatet i.v. i en dosis på 5 mg/kg legemsvægt. Post-operativt sås ingen temperaturstigning, der var et hurtigt fald af neutro-15 file celler og en hurtig rekonvalescens.

En hund med et traumatisk sår og seneruptur fik 1 ml af 20 mg/ml af testpræparatet topisk i såret. Post-operativt sås ingen suppuration, og der var en hurtig heling.

En kat, som fik foretaget hysterectomi, fik testpræparatet i.v. i en 20 dosis på 5 mg/kg legemsvægt, og post-operativt sås ingen inflammatoriske sårreaktioner.

To hunde, der kirurgisk var behandlet for arthritis, fik 5 ml af testpræparatet appliceret topisk i leddet og i det omkringliggende væv i en koncentration på 1 mg/ml i forbindelse med kirurgisk ind-25 greb. Post-operativt sås meget beskeden hævelse af leddet, og hundene kunne støtte på benene én dag efter operationen.

Fem katte med kronisk rhinitis i forbindelse med katteinfluenza fik én injektion af testpræparatet i en koncentration på 1 mg/ml i.v. og i en dosis på 1 mg/kg legemsvægt og samme præparat topisk som én 30 dråbe i hvert næsebor to gange dagligt. I fire af tilfældene sås en

DK 165357 B

33 signifikant klinisk bedring, nasalt udflåd mindskedes og blev mindre serøst, og leukocytosen aftog.

En hund med aspirationspneumoni i forbindeis med ventrikeltorsion fik testpræparatet i.v. i en koncentration på 20 mg/ml og i en dosis 5 på 5 mg/kg legemsvægt to gange dagligt. Efter to dage var temperaturen normal og auskulatorisk lungedæmpning aftaget, og dyspnoea og hoste var forsvundet på dag fire.

I ingen af ovennævnte tilfælde registreredes nogen form for intolerance i forbindelse med intravenøs injektion eller topisk applikation 10 i kirurgiske sår af kaliumsaltet af det polysulfaterede disaccharid sukrose-oktasulfat. Systemisk intravenøs behandling resulterede i alle tilfælde i en klinisk bedring, hvilket antydede en potent anti-inflammatorisk og anti-infektiøs effekt af stoffet.

EKSEMPEL 14 15 Effekten af sukralfat over for dannelsen af interleukin-2 (IL-2) og interferon-gamma (INF-gamma), både spontant dannet og PHA-induceret dannelse, blev undersøgt i normale humane mononukleære celler. En vandig suspension af mikroniseret (10 /tm) sukralfat 100 mg/ml blev fortyndet til 10, 1 og 0,1 mg/ml. Resultaterne viste, at sukralfat i 20 sig selv ikke gav anledning til nogen aktivering af dannelsen af disse to cytokiner. Der sås en dosis-relateret hæmning af den PHA-inducerede dannelse af IL-2 (4, 40, 70 U/ml) og af INF-gamma (0, 100, >100 U/ml). Det konkluderes, at sukralfat udøvede en anti-inflammatorisk effekt i denne in vitro-model.

25 Der var et sediment i stam-suspensionen af sukralfat 100 mg/ml, og fortrinsvis supernatanten blev anvendt ved fremstilling af fortyndingerne på 10, 1 og 0,1 mg/ml sukralfat. De ovennævnte anti-inflammatoriske effekter må derfor hovedsagelig være betinget af sukralfat i opløsning, som mest sandsynligt er i form af henholdsvis ioniseret 30 sukrose-oktasulfat og aluminiumioner. Den anti-inflammatoriske ef fekt, der blev påvist i denne in vitro-model, er derfor en effekt,

DK 165357 B

34 som med stor sandsynlighed kan tilskrives det polysulfaterede disac-charid sukrose-oktasulfat.

EKSEMPEL 15

Anti-inflammatorisk virkning af sukralfat i forbindelse med kirur-5 giske indgreb i et dyreforsøg.

Dette eksempel viser sukralfats overraskende anti-inflammatoriske virkning og også sukralfats sårhelende virkning.

To SPF-svin af blandingsrace (dansk landrace x Yorkshire LYY, legemsvagt 25-30 kg) fra Ellegaard Forsøgsgrise, Sorø Landevej 302, DK-4261 10 Dalmose, blev anvendt i forsøget.

To gange om dagen fik svinene et standard, granuleret svinefoder, ØA Baconblanding 20, fra Østsjsllands Andel a.m.b.a. I weekenden blev de kun fodret én gang, men fik dobbelt ration. På hvert fodringstidspunkt fik de vand ad libitum.

15 Svinene var opstaldet separat i ståltrådsmetalbure.

Rumtemperaturen blev indstillet til 19°C og den relative fugtighed til 55%. Lyset var tændt fra kl. 6 til kl. 18.

Testsubstans

Testsubstansen (sukralfat) blev administreret som den i eksempel 3 20 beskrevne salve. Kontrollen blev behandlet med DuoDerm™ (et kommercielt tilgængeligt produkt fra ConvaTec, USA).

Sårprocedure

Svinene blev anæstetiseret med Sedaperone® (i.m.) og Hypnodil® (i.p.). Atropin (i.m.) blev administreret samtidigt for at forhindre 25 salivation. Hårene på ryggen blev klippet med en elektrisk klipper før vask med sæbe og vand efterfulgt af desinfektion med 70% ethanol.

35

LMV 10003/ D

Før kirurgisk indgreb blev huden på ryggen renset med 0,9% sterilt saltvand.

Sårene blev præpareret kirurgisk under anvendelse af en skalpel og en skabelon med et areal på 12 x 25 mm.

5 Efter indsnit gennem hele cutis (epidemis og corium) blev huden i dette område fjernet ved forsigtig skæring af subkutant væv så tæt på corium som praktisk muligt. Antallet af sår på hvert svin var 4 på hver side.

Behandling 10 Umiddelbart efter sårdannelse blev halvdelen af sårene behandlet med salven, mens resten af sårene blev behandlet med DuoDerm1" som kontrol. Testsår blev behandlet med salven og dækket med Tegaderm, og kontrolsår blev behandlet med DuoDerm-adhærerende forbindinger, hvilket tilvejebragte en okklusiv forbinding. Forbindingerne blev 15 dækket med gazetamponer fastgjort med Scanport-tape.

Under hele undersøgelsesforløbet bar svinene en perforeret nylonjakke for at forhindre, at sårforbindingen blev forskubbet.

På dag 2, 4, 6, 8 og 10 efter sårdannelse blev svinene bedøvet og derefter doseret. Forbindingen blev fjernet, og hvert sår blev renset 20 med tørre gazetamponer. På dag 0, 2, 4, 6, 8, 10 og 12 blev en transparent steriliseret plastfilm anbragt på huden med henblik på at indtegne linjer for sårarealet. Så snart som re-epitelisering fandt sted, blev der tegnet linjer både ved kanten af såret og ved kanten af re-epiteliseringszonen.

25 Før dosering blev sårene fotograferet. Efter dosering blev sårene tildækket som beskrevet ovenfor.

Histopatologi På dag 8 blev der udtaget en fin nålebiopsi fra alle sårenes centrum.

DK 165357 B

36

Biopsierne blev fikseret i 4% bufret formaldehyd med henblik på mikroskopi.

På dag 12 blev svinene aflivet under anæstesi ved exsanguination efter overskæring af den subklaviane arterie. Sårene blev skåret ud 5 og fikseret på et stykke karton for at forhindre skrumpning under fiksering i 4% bufret formaldehydopløsning.

Paraffinsnit af biopsier og sår blev farvet med hæmatoxylin og eosin med henblik på mikroskopisk undersøgelse.

Den mikroskopiske undersøgelse ved 4 x 10 forstørrelse omfattede 10 semikvantitativ kvantificering af det areal af sår overf laden, der ikke var dækket med epitel.

Bestemmelse af sårareal

Plastfilmene blev fotokopieret ved 40% forstørrelse. Hvert sårareal blev kvantificeret ved vejning af sårområdet på fotokopipapiret efter 15 at være klippet ud med en saks.

Resultaterne er vist i tabel 1 og 2.

TABEL 1 37

LUV 10009/ D

Sårareal i svin nr. U-l

Dag efter % sår af dag 0 Testsubstans-

5 sårdannelse sår i X

Kontrol Testsubstans af kontrol O 100 100 87,6 2 108,1 102,0 82,6 10 4 151,0 116,8 89,0 6 78,4 72,0 80,4 8 e.l. 18,6 26,6 125,3 8 w.e. 58,5 45,4 67,9 10 e.l. 6,8 13,4 171,9 15 10 w.e. 56,4 41,2 64,0 12 e.l. 5,8 6,1 92,6 12 w.e. 49,9 28,5 52,2 n - 4 20 e.l. - areal inden for epitellinje w.e. *= areal inden for sårkant

Claims (25)

1. Anvendelse af et sulfateret disaccharid eller et salt eller kompleks deraf til fremstilling af et lægemiddel til profylakse eller behandling af inflammation hos et dyr eller et menneske 30 i) til topisk applikation på huden eller en hvilken som helst non- 39 gastrointestinal, non-oral mukosaoverflade, herunder overfladen af legemskaviteter; ii) eller til implantation i væv eller i en legemskavitet; iii) eller til injektion i væv eller i en legemskavitet, herunder 5 led; iiii) eller til systemisk indgift.

2. Anvendelse ifølge krav 1 til fremstilling af et lægemiddel til topisk applikation til behandling af inflammation, der skyldes en ikke-mikrobiel dermatitis.

3. Anvendelse ifølge krav 1 til fremstilling' af et lægemiddel til topisk applikation til behandling af inflammation, der skyldes ultraviolet stråling, et kemisk middel, tryk, varme eller er sekundær til legemer i direkte kontakt med huden.

4. Anvendelse ifølge krav 1 til fremstilling af et lægemiddel til 15 topisk applikation til behandling af inflammation, der skyldes en mikrobiel infektion.

5. Anvendelse ifølge krav 1 til fremstilling af et lægemiddel til topisk applikation til behandling af inflammation, der skyldes en allergisk lidelse eller en immunlidelse.

6. Anvendelse ifølge krav 1 til fremstilling af et lægemiddel til topisk applikation til behandling af inflammation, der skyldes en malign eller præmalign lidelse.

7. Anvendelse ifølge krav 6 til fremstilling af et lægemiddel til behandling af inflammation, der skyldes cancer in situ colli uteri, 25 cervical carcinom, endometrial carcinom, eller basalcelle carcinom.

8. Anvendelse ifølge krav 1 til fremstilling af et lægemiddel til topisk applikation til behandling af inflammation, der skyldes kirurgiske indgreb.

9. Anvendelse ifølge krav 1 til fremstilling af et lægemiddel til 30 topisk brug i form af et pulver, en pasta, en salve, en lotion, en DK 165357B 40 gel, en creme, en emulsion, en opløsning, en suspension, en spray, en svamp, en strimmel, et plaster, en pude, en forbinding eller en stomiplade.

10. Anvendelse ifølge krav 1 til fremstilling af et lægemiddel i form 5 af et topisk præparat, der er egnet til anvendelse på vaginale muko- sa, såsom et vagitorie, en tampon, en suspension til vaginalskylning, en vaginal tablet eller pastil, en vaginal creme eller gel eller salve; eller til nasale mukosa, såsom en indretning til nasal indføring, næsedråber eller næsespray, en næsesalve eller -gel; eller 10 til okulare mukosa, såsom øjendråber, en øjensalve, en øjengel eller en indretning til indføring i øjet.

11. Anvendelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det sulfaterede disaccharid er sucrose oktasulfat, et kompleks eller salt af sucrose oktasulfat med et metal 15 valgt blandt Al, Na, K, Ca, Mg, Ba, Zn, Cu, Zr, Ti, Bi, Mn og Os, eller et salt af sucrose oktasulfat med en aminosyre.

12. Anvendelse ifølge krav 11, kendetegnet ved, at det sulfaterede disaccharid er sucrose octasulfat eller et natrium- eller kaliumsalt deraf eller aluminium-20 komplekset af sukrose-oktasulfat, sukralfat.

13. Anvendelse ifølge krav 11 eller 12, kendetegnet ved, at koncentrationen af det sulfaterede disaccharid (vægt/volumen) i lægemidlet er 0,01-75 vægtprocent, typisk 0,1-20 vægtprocent, specielt 1-10 vægtprocent af præparatet.

14. Anvendelse ifølge krav 1 til fremstilling af et lægemiddel til implantation eller injektion til behandling af inflammation, der skyldes kirurgiske indgreb.

15. Anvendelse ifølge krav 1 til fremstilling af et lægemiddel til implantation, injektion eller systemisk indgift til behandling af en 30 inflammation, der skyldes en præmalign eller malign lidelse-. 41

16. Anvendelse Ifølge krav 15 til fremstilling af et lægemiddel til implantation eller injektion indgift til .behandling af cancer in situ, colli uteri, cervical carcinom, endometrial carcinom, eller basalcelle carcinom.

17. Anvendelse ifølge krav 15 til fremstilling af et lægemiddel til systemisk indgift til behandling af inflammation, der skyldes akut leukæmi, kronisk myelocytær leukæmi, kronisk lymfocytær leukæmi, Hodgkin's sygdom, lymphosarcom, myelom, metastaserende carcinom af enhver art, metastaserende melanom.

18. Anvendelse ifølge krav 1 til fremstilling af et lægemiddel til , v * - ’r' ·*, · · injektion til behandling af inflammation, der skyldes tendinitis, * ' tenosynovitis, tendofibrositis, bursitis, fibromyositis, myositis, fibrositis og epicondylitis, forvridninger og forstrækninger, forstuvning, luxation, carpal tunnel-syndrom, fascitis, synovitis ved 15 rheumatoid arthritis, infektiøs arthritis, monoarthritis ved arthritis urica, spondylitis, chondrocalcinosis, Reiter's syndrom, osteitis, osteomyelitis.

19. Anvendelse ifølge krav 1 til fremstilling af et lægemiddel til behandling af inflammation, der skyldes en mikrobiel infektion.

20. Anvendelse ifølge krav 19 til fremstilling af et lægemiddel til systemisk indgift til behandling af flammation, der skyldes AIDS, bakteriel septicæmi, systemiske svampeinfektioner, Richettsia-infektioner, toksisk shock-syndrom, infektiøs mononucleose, cytomegalovirus -infektion, influenza, poliomyelitis, malaria, Leishmaniosis,

25 Trypanosomiasis, Toxoplasmose, Lassa-feber, eller gul feber.

21. Anvendelse ifølge krav 1 til fremstilling af et lægemiddel til systemisk indgift til behandling af inflammation, der skyldes en allergisk lidelse eller en immunlidelse. DK 165357B 42

22. Anvendelse ifølge krav 21, k'endetegnet ved, at inflammationen skyldes systemisk lupus erythematosus, polyarteritis nodosa, scleroderma, polymyositis, dermatomyositis, rheumatoid arthritis. 5 anaphylaxis, serumsygdom, hæmolytisk anæmi eller allergisk agranulocytose .

23. Anvendelse ifølge krav 1 til fremstilling af et lægemiddel til systemisk indgift til behandling af inflammation, der skyldes toksisk agranulocytose.

24. Anvendelse ifølge krav 1 til fremstilling af et lægemiddel til injektion eller systemisk indgift, kendetegnet ved, at lægemidlet er i en form, der er egnet til injektion eller systemisk indgift, såsom en opløsning eller en suspension.

25. Anvendelse ifølge krav 1 til implantation til fremstilling af et lægemiddel, kendetegnet ved, at lægemidlet er i form af en coatning af en medico teknisk indretning eller indgår i selve indretningens materiale .