JPH04500811A - ムスカリン様物質レセプター拮抗薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

ムスカリン様物質レセプター拮抗薬 本発明は特定のアミン誘導体Ｋ１１ｌする。本発明化合物は心筋ムスカリン性部 位よりも平滑筋ムスカリン性部位に対し選択的であり、モして有意な抗ヒスタミ ン活性をもたないムスカリン様物質レセプター拮抗薬である。すなわち、本発明 の化合物は、たとえば消化管、気管および膀胱に見られうる平滑筋の運動性およ び／または調子の変化を伴な５疾患の治療に有用である。このような疾患には過 敏本発明によれば、次式： Ｒ１は次式： ２およびｚｌは各々独立し℃水嵩原子、ハロゲン原子またはＣ，−’−Ｃ４アル キルであり； Ｘは＝（ＣＴｏ）ｔ−１−ＣＨ−ＣＨ−１−ＣＨ，−８−１−ＣＢ、−０−１− ８−または−〇−である。） 謔わされる基であり、 Ｙはａｍ結合、０またはＳであり； ＨｌおよびＲ１は各々独立してＣＩ〜Ｃ，アルキルであるかまたは一緒になって −（ＣＨ＊）ｐ→嵌わしその際ｐは２．３．４または５であり；Ｒ４はＨまたは Ｃ１〜Ｃ，アルキル基であり：ｍは１．２または３であり、ただしｍが１のとき Ｙｔ：！＠級結合であり；Ｂは次式： Ｒ“およびＲ６は各々独立し１水Ｘ原子、Ｃ６〜Ｃ４アルキル基、ヒドロキシ− （Ｃ１〜Ｃ４フルキル）ｉｋ、ヒドロキシ基、０１〜Ｃ，アルコキシ基、ハロゲ ン原子１ハロメデル基、ニトロ基、シアノ基、スルファ七イル基、−ＣＯ（Ｃ， ％Ｃ。 アルキル）、−０ＣＯ（Ｃ＋〜Ｃ４アルキルフ、−ＣＯ鵞（Ｃｔ〜Ｃ４アル今ル ）、力にホ＊−’４３ｇ、＝（ＣＨＩ）、Ｃ０ＮＲ’Ｒ”、−（ＣＴｏ）ＯＣＯ ＮＲ’Ｒ”°、　（ＣＨＪｑＮ　ＨＩＩ　Ｈ１ｍまたは−ＮＨ８０，ＮＨ，を表 わし、その際Ｒ１およびＲ１は各々独立して請求たはＣ，％Ｃ，Ｃ４アルキル基 り、ｑは０．１または２であり、Ｒ１１およびＲｌｔは各々独立し’ｔ）ｉ！た はＣ７〜Ｃ，アルキル基Ｙｆｔわ１−か、または８°は水素珍子であり、Ｒ１１ は一３Ｏ＊（Ｃ＋〜Ｃ，アルキルン、−ＣＯ（Ｃｏ〜Ｃ，アルキル）または−Ｃ ＯＮＨ（Ｃ，−ｃ４アルキルＪであるか；またはＶおよびＲす１隣襞するｌＲ素 原子に一絖した場合、−纏罠なって一〇（ＣＨｇ）ｒＯ−（ｒはｌ、２また１工 ３である）、−０（ＣＭ、）電−または−（ＣＨＪｓ−であワ； Ｒ？はＨ，Ｃ，〜Ｃ，Ｃ４アルキル基は−ＣＬ）ＮＨ，であり。 ＲｏはＨ，Ｃ，−Ｃ４アルキル基またに’ｉ、　Ｃ、〜Ｃ４アルコキシ基である 。）で表わされる基である。〕 で表わされる化合Ｉ＃！ｌおよびこれらの薬剤上許容され５る塙を提供するもの である響ハロゲン原子”とはＦ％ＣＩ％Ｂｒ　またはＸを意味する。炭Ｘ原子数 ３または４のアルキルおよびアルコキシ基はＩｔ＠ｆたは枝分れ鎮である。好ま しいアルキルおよびアルコキシ基は、メチル、エチル、メトキシおよびエト中シ 基である。好ましいハロメチル基はトリフルオロメチル基およびブロモメチル基 である。 Ｒ′につい℃の好ましい基には、次式：％式％ Ｙはｉｋ接結合文たはＯか好ましい。 ｍは２が好ましい。ｐは４またを工５が好ましく、４が傘も好ましい。 ＶおよびＰは好ましくは各々メチル基であるρ〜または刺繍になって−（ＣＨｇ ｈ−または−（ＣＨＩン、を衣わｆ６Ｒ４はＨまたはＣＨ，力場すじい。２およ びｚｌはＨがＵましい。 ＲＤ′５Ｉｌｌｌ記場酋により麹侠された２工；ル泰で々）石場付、これは次式 ：（式中　Ｒ１およびＲ＠は式（Ｉ）で定義さ！またものである。ンで表わされ るのが好ましい。 Ｒが前記＃ｈ酋ｔｃＪ、り皺換されたナオフエン基である場合、非置換２−また は３−チェニル基゛であるのが好ましい。 Ｒ１は水嵩原子であるのが好１１−い。 さらに好ましくは、Ｒは次式： （式中、Ｒ１およびＶのいずれか１つが水嵩原子であり、他の１つが水ｊｌｃＪ ｌｌ［子、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ，アルキル基、ヒドロキシ基、ヒ ドロキシメチル基、ハロゲンＩｌｌ子、スルファモイル基、−ＣＯ（Ｃ，〜Ｃ， アルコキシ）、カルボキシ、カルバモイル、−Ｎ　Ｈ８（％　（ＣＨ〜Ｃｍ　７ 　Ｊ”Ｐ　ル）、−Ｃｌ、ＮＨ３０，（Ｃ，〜Ｃ４アルキル）、−Ｃｏ（Ｃ，〜 Ｃ，アルキル）、ハロメチル基、シアノ基、ニトロ基またはアミノメチル基であ るか；またはＶおよびＲ＠は一緒になって−ｏｃｎ、ｏ−１−０（ＣＨ，）、０ −１−０　（ＣＨｔ）ｙ−または−（Ｃ）Ｉ、九−を株わす。）で妖わされる基 である。 轍も好ましくは、Ｒは 好ましい化合物は、次式： である、）で表わされる。 式（１）で懺わされる化合物の薬剤上許容されうる塩り酸付加塩たとえば塩酸塩 、臭化水素酸塩、硫酸塩もしくは憾瞭水素私　リン酸塩もしくはりン歎水木場、 酢険塩、ベシレート、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、！レイ ン酸塩、メシレート、コハク酸塩および泊石ｗｋ堪を含む。薬剤上許容され５る 塩のより包括的リストは、たとえばザ・ジャーナル・オブ・ファーマシューティ カル魯サイエンシーズ（ｔｈ＠Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｅ＠ｕｔｌ ｃａｌ　Ｓｅｉ＠ｎｃｅ寥）、Ｖｏｌ、６６、Ｎｏ、１，１９７７年１月、ｐｉ −１９を参照せよ。これらの塩は、たとえば適当な溶媒たとえばエーテル中遊離 塩基と酸の溶液を混合し、そして沈でん物としてまたは齢液を蒸発することのい ずれかＫより識付加塩を回収することにより都合よぐ一般され５る。 式（１）で貴わされる化合物ＧＬ以下のものを含む多数のルートによりｌｌ製さ れ５る： ルートＡ これは次のように示される： （ｎ）　（ｍ） Ｋｓ　Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”ｓ　Ｒ’ｓ　ＹおよびｍはＫ　（１）で定−したもので あり、Ｑは遊離性の基たとえばＢｙ、ＣＩ、１，０１％Ｃ４アルカンスルホニル オキシ基（たとえば、メタンスルホニルオキシｉｈ）、ベンゼンスルホニルオキ シ１、トルエンスルボニルオキシ基（たとえば、ｐ−）ルエンスルホニルオキシ 基ンまたはトリフルオロメタ／スルホニルオキシ基である。ＪＩｆましくは、Ｑ はＣＩ、Ｂｙ、Ｉまたはメタンスルホニルオキシ基である。 反応＋１．好１しくは敵受答体たとえば＊＊ナトリウムもしくはカリウム、トリ エチルアミンまたはピリジンの存在下に、過白な有Ｍ＆溶媒たとえばアセトニト リル中にて、ｊＬａ温度までで行なわれる。６０−１２０”Ｃの反応ｆｆｉ度が 一般に好ましく、還流下に反応を行なうのが最も都合艮い。ヨウ累が一般にＧ’ ！、ｊｌｌ過な遊離性基であるか、しかしｗ発物質＜ｍハ１珈化物または臭化物 として入手するのが最も都合良いため、反応は塩化物または臭化物として化合物 ０１１）を用いしかしながらヨウ化物たとえばヨウ化ナトリウノ、またはヨウ化 カリウムの存在下に行なうのがしばしば最も適する。好ましい技術において、化 合物（ＩＩ）および（■入そのうち（ＩＩＩ）は臭化物または塩化物形であるが 、これらを＊Ｉ！ナトリウムまたはカリウムおよびヨウ化ナトリウムまたはカリ ウムの存在下にアセトニトリル中で一緒に還流する。生成物（１）を常法により ＪＰ離し精製することかできる。 式（ｎ）で貴わされる出発−儀は、たとえばＳ数例１〜５に記載のように常＆に より得られる。式（ｍ）で翫わされる出発物！ｉＬ市販されているかまたは常法 によりｌ１１１製される一般に公知の化合−である。実施例で使用された式（川 ）の新規出発物質の―製はＩＩｌ＆１例９〜１１に記載されている。 ルートＢ このルートは以下のよ５に示される： Ｒ％１１．１１．　ＨＡ、Ｒ’、Ｙ、およびｍは式（１）で足義され王いるもの であり、Ｑはルート人で記載したような一１ｉｌＬ１１１１性の基である。この ルートにおい又、Ｑは好ましくはＣＩまたはＢｒ　であるｅ敵９！、与体たとえ は炭陳ナトリウムもしくはカリウム、トリエチルアミンまたはピリジンの存在が 好ましい。化合物（Ｖ）がかなり反応性である場合、反応が室温で進行して完了 する。Ｉｊｂ賛ならば（一般に８１が場合によりＩＩ換されたペンメヒドリル基 である場合」、反応混合物を１６０℃まで加熱して反応速度ン促迩するよ５にし てもよい。反応は過当な有機癖媒たとえば塩化メチレン中で行なわれる。化合物 （１）は常法により単離し精製され５る。 出発ＩＭ（Ｖ）は常法により、たとえば鉤線例６〜８に記載された方法により調 製され５る。式（■）の出ｆｈ物質は公知化合物であるかまたはたとえば相当す る公知ヒドロキシ化合物のハロゲン化によりＳ貧民＜ｅｓｍされうる。 ルートに のルートは、式中Ｒか２−もしくは４−ピリジル基またはピラジニル基であり、 Ｙが直像結合であり、ｍが２である化合物をＩＩ製するのに有効であり、次のよ ５に示される： 上記において、１１．１１、Ｒ１およびＲｏは式＜Ｉ）で定鍋されたものである 。 反応は一般に、過当なＭ嶺浴謙たとえは１−ブタノール中、１６０℃まで好まし くは８０′−１４０℃に加熱し１行なわれる。塩基性（好１しくは、有機密謀た とえばＮ−ぺ／ジルートリメチルアンモニウムヒドクキシド〔１トリトンＢ″〕 に溶解性の強塩基）ｔたは成性（好ましくはｃＩ〜Ｃ，アルカン酸）触媒の使用 が必要である。好ましい手法を裏、塩ｉｋ性触媒たとえば１トリトンＢ”の存在 下に有機＃媒中で反応物を還流することである。 ルートＤ 式（１）中Ｒ４がメチル基である化合物はまた式（１）中Ｒ４がＨである化合物 を、たとえばメタノール中室温に″′Ｃ水性ＨＣＨＯ／　Ｎ　ａ　ＣＮ　Ｂ　Ｈ ｓと反応させるととによりＩＩｌ製され５る。 式（１）中８が皺換フェニル基である化合物の幾つかは以下のようにし１式（１ ）で表わされる別の化合−へ転化されうる：（ｇｌ　７ｘニル基上（１）−Ｃｏ ｔ　（ＣＩ　〜Ｃａ　７に＋ル）　ｆｉｌｌ換基を還元し’ＣＣＨ言ＯＨとする ことができる。水素化アルミニウムリチウムが最も適する還元剤である、反応は 典馳には過当な有機＃媒たとえばエーテル中で、０°と室温の間で行なわれる。 メチルまたはエチルエステルの形で出発物質を使用することが一般に最も都合良 い。 （ｂｌ　フェニル基上のヒドロキシ置換基は、Ｃ３〜Ｃ，アルカノイルクロリド もしくはプロミドまたはＣ８〜Ｃ４アルカン酸無水物を用いてアシル化すること により、−０ＣＯ（Ｃ，％Ｃ４アルキル）へ転化できる。酸受容体の存在が好ま しい。反応は典型的にはほぼ室温［’？：過当な有機溶媒たとえばジオキサン中 で付なわれる。 （ｅｌ　フェニル基上の−ｃｏ（ｃ、”−ｃ、アルキル）ｔＩＬ換基は魚元し℃ 式ニーＣＨ（ＯＨＪ（Ｃ＋〜Ｃ，アルキルｒで表わされる皺？ｓ基とすることか できる。過当な還元剤はナトリウムボロハイドライドと水嵩化アルミニウムリチ ウムを含む。反応は、代表的には、過当な有機溶媒たとえばナトリウムホロハイ ドライドの場合にはメタノール中および水素化アルミニウムリチウムの場合には エーテルまたはテトラヒドロフラン中、Ｏｃ′と室温の間で行なわれる。ナトリ ウムボロノ・イドライドが好ヱしい還元剤である。 ｉｄｌ　カルボキシｌ［換基は、塩化オキサリルもしくはチオニルと反応させ℃ 酸塩化−をＭｌｌｉ、Ｉ、続い℃アンモニアまたは適当なアミンＲ’Ｒ”ＮＨと 反応さゼ、ることにより−ＣＯＮ）ｔ”Ｒ”へ転化され５る。 （＠）カルバモイル置換基は、典型的には１トラヒドロフラン中でたとえば水素 化アルミニウムリチウムを用いてアミノメチル基へ１ｌＬ７ｃ、される。 （ｆｌ　−Ｃｏｔ　（Ｃ＊〜Ｃ，アルキル）Ｉｌｌ換基、好ましくは−ｃｏ、ｃ ｌ、ｉｔ、アンモニアまたは過当なアミンＲ”ＲｌｏＮＨと反応させることによ り一〇〇ＮＲ”Ｒｌｏへ転化され５る。ＲｏおよびＲＩＯか両方ともＨである場 合、水性（０，８８０）アンモニアの使用が象も都合良いか、しかしながら反応 を有機ｆｌ課たとえばメタノールまたはエタノール中のアンモニアまたはボンベ 中で純粋アンモニアを用い℃打なつ℃もよい。メチルアミンとの反応はエタノー ル中で最も都合良く行なわれる。反応が室温で満足する速度で進行する場合もあ るが、１２０”！で、好ましくは６０〜１００℃での加熱か一般に必要である。 揮発性アミンのために、ボンベ中で反応を行なうことが最も良い。 （ｇｌ　フェニル基上のニトロを換基は常法によりアミン基へ還元できる。好ま しい還元剤は塩化鶏−スズニ水和物であり、反応は典型的には有機溶媒たとえば エタノール中遡渡下に行なわれる。 ｉｈｌ　式−（ＣＨｔ　）　ｑ　Ｎ　Ｈｔで表わされる置換基は、ｃＩ〜Ｃ４ア ルカンスルホニルクロリドもしくはプロミドまたはＣ，−Ｃ，アルカンスルホン 酸無水−と反応させることにより、　（ＣＨｉ）、ＮＨ３０ｔＬＣｔ〜Ｃ，アル キル）へ転化できる。酸受容体たとえばとリジン、トリエチルアミン、ＮＪＲ歇 ナトナトリウムは縦鉄ナトリウムもしくはカリウムの存在１か好ましい。轡に塩 化スルホニルを使用する場合ピリジン中で反応を実施することがしばし、ば最も 都合か良く、ピリジンはｆｌ媒と酸受容体の内方として一耗する。加熱は造富必 費でない；一般には反応は室温で満足すべきＡ＆で進行ｊるであろう。 ｆｉｌ　り０ローまたはブロモ−メチル１１．換奉は、たとえばほぼ呈楓に℃メ タノール中でアンモニアと反応さぜることによりアミノメチル基へ転化できる。 ｔｊｌ　式：　（ＣＨｉ）ｑＮＨｔ　Ｃ式中、ｑはｏ、ｉまたは２である６）謔 わさ・れる置換基は、Ｃ５〜Ｃ４アルカノイルクロリドもし、くはプロミドまた は式：（、Ｃｉ〜Ｃ，アルキル・Ｃ（Ｊ）、０″Ｃ−＊わされるフルカン敵無水 物と反応させることにより、　ｔ　”Ｈｔ）　ｑＮＨｃｏ　（Ｃ＋〜ｃ４７”ル キルフへ転化され５る。反応は上動ｂ）と同様に付なわれ５る１、 ｔｋｉ　フェニル基上のアミノＩＩ！ＩＩ基はまた、代表的には越流）に有機溶 媒たとえばジオキサン中でスルフ゛１ミドと反応させることＫよりスル７アモイ Ａ・アミノ基へ転化することもできる。 ｉｌ＋　ヒドロキシメチル基は、最初Ｖ−強墳基たとえ（Ｊ水嵩化す）　ＩＪウ ムと反応さ獣次いでＣ嘗〜Ｃ４アル碑ルヨージドと反応させることによりＣ８〜 Ｃ４アル；１キシ基へ転化さｔｚ、　５る。反応は好ましくは溶媒たとえばジメ チルホルムアミド中でほぼ室ｆｌｌｃて行なわれる。 −式：　−（ＣＨ，）、ＯＨ（式中、ｑは０、ｌまたは２である。ンでトわされ るヒドロキシまたはヒドロキシ′Ｉルキル鉦換基は、Ｃ８〜Ｃ，プルキルイノシ アネートと反応さ七ることにより−（ＣＨｔＪ、０ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アＡ・ キル）へ転化できる６ｂ１．応は代表的には＃１は室温にて俗級たとえば塩１ｔ メチレン中で？Ｊなわれる。 ｉｎｌ　フエニノ・基土のヒドロキシメチル置換基は、最初に塩化チオニルと反 応させ第二にアンモニアまたは適当なアミンＨＩＩ　ｋＬＬｌ　Ｎ　Ｈと反応さ セることにより、−ＣＨ，ＮＲ”Ｒ′！　Ｃ式中、Ｒ５″およびＲＩｆｆは各々 ＨまたはＣ３〜Ｃ，アルキル基であ本ｎへ転化され５る。塩化チオニルとの反ゐ は典型的には溶媒たとえば塩化メチレン中、好１しくは廻流−ＰＫ、加熱しなが ら行なわれる。アンモニアまたはアミンとの反応は典型的には、＃！媒たとえば エタノール中でほぼ１１温にて行なわれる。 ｉｏｌ　アセチルＷｔ換羞は、メチルリヴーウム、メチルマグネシウムフロミド 、メチル・マグネシウム５−シトまたはメチルマグネシウムフロミドと反応させ ることにノリ、−・Ｃ（ＯＨ）（ＣＨｉ）ｔ　へ１１ｔ′、され５る。反応は典 型的には触媒たとえばエーテル中０′玉ニー・−蔓温の温度（て行なわれるＣｉ ｐ＋　ヨウ″＊ｍ愕邂は、−敗にはほぼ寛龜７１’−”Ｃ１−基（たとえは゛畿 緻カリウム）およびパラジウム（ｉｌ）触−（プ、とえ（ｉビスＬ　ｌ−リフェ ニルｙよ・スフインンｌくラジウム（旧クロリド）を９むＣ，＝Ｃ，アルカ、ノ ーＡ・中で一酸化灰蹴と反応させること釦より、Ｃ５〜Ｃ，アＡ−コキシカルボ ニル券へ１化され５る。 ｆｑｌ　フェニル基上のシア７ノ置侠基は、典型的にはたとえ（Ｊ夕暮の績塩東 をコむエタノール中で揖／ｐｄ／Ｃを用い１１触水嵩本加することにより還元し ℃アミノメチル基と１にとができる。 （ｌ−１式啄−（ＣＨｔ　）　ｑ　Ｎ　Ｈｔ　（式中、ｑは０、ｉｏｌこは２で ある。ラ　で表わされる置換基は、Ｃ８〜Ｃ４アルキルインシアネートと反応さ せることＫまり式ニー（ＣＨＩ）　ｑＮＨＣＯＮＨ（ｅ、へＣ４アルキル）で表 わされろ置換基へ転化され５る。 反応は典型的には、Ｍ媒たとえば塩化メチｌ／ン中はぼ室温にて行なわれる。 （ｓｌ　ＣＩ−・・Ｃ４アル；キシ亀挾２Ｎ！ｌ幻ま（７くはメトキシ基は、強 塩基たとえば水素化ナトリウムの存在下Ｅ　Ｃ、＝−Ｃ、〕八へンチメ゛−ルで 処壜′１″るごとによりヒドロキシ基へ転化され５る。反応は典型的には適当な ＩＢｌｍたとえばジメチルホルムアミド中で反応成分を還１５１１−ることＫよ り行なわれる。ブクンザオーＡ・が好ましいチオールである。 （ｔｌ　−Ｃｏ、（Ｃ，−Ｃ，、アルキル）鉦袂基台１．算法によりたとえばジ オキサン中水中で水成化ナトリウムと加熱１−ること（より、カルボ々シ基へ加 水分解されるムスカリン＊物置レセプタ・−結抗粂とし７℃の化合−〇熱択怜は 次のように測定される。 メスモルセットを殺し、ロー、気管、膀胱および右心房を嫡出１２．３２℃にて ９５％０．と５％ＣＯ，で通気しながら静止張力１ｆ７’に生堀学的場類浴液中 に保持する。１腸、膀胱および気管の収縮は等張力性（−−）または等尺怜変換 番（ＷＩ胱および気管）′４／用いて記録される。自律的九拍動する。ｔｉＩ（ ）房の収ねの頻度は、彎尺的に、記録された収縮からめられる。 アセグルコリン（Ｉ腸）またはカルバＷ　−、Ｓ、　（気道、粉取、およ０石心 房）のいずれかに対する用童−匁来曲鱒は、鰻大効来を連成１−る１で作動梨の 各用量に対゛する１〜・５分〜１の振触時間をｍいて−１足される。ｋ４浴の敵 を掛出し、ド、続化合物の鯉低用量を含む生埋￥的増＠離液を書星光満゛（ろ。 臥鹸化曾犠）を２０分間組絨と平衡化し、作１桑の用負−幼来曲峠を献人効来か 倚もれるまで繰り起重。姦１浴の液を併出し、試験化自智の第二の鉄１を色む生 壌学的塙鋺解計を台屋光満させ、上記＋縦を織り返゛す。典型的には、試験化合 物の４つの鐙展をも組畿詑つい″Ｃ計愉する。 最初の反応を起こｆ■必賛な作Ｗｍ薬凝匿を２悟にする試験化汀智の鹸阪を紬定 する（　ｐ　Ａｔ　値−ｙランラクシャナ（Ａｒｕｎｌａｋｍｂｍｎａ　）おｊ 、びシールド（Ｂｒ＝の分析技術を用い工ムスカリン様物質レセプター拮抗薬に ついての組織選択性ｔ１１Ｑ定する。 作１ＩＩＪ桑により一発される気管支の収−または腸管もしくは膀胱の収縮な阻 止する活性を、麻酔した犬におい℃、心拍数の変化と比較して＃１定する。Ｍ口 活性は覚醒した犬におい℃、たとえは心拍数、一孔直径および腸管運動性に対す る化合物の効果を一１定することにより評価される。 他のコリン作動性部位に約する化合物の親和力は、マウスにおい工静脈内または ａｌ！内投与のいずれかの後、ｆ’ｒ−される。すなわち、一孔の径を二倍にす る投与量ならびに静脈内オキソトレモリンに反応する唾液分泌および振戦な５０ ％抑制する投与量を鉤定する。 平滑筋の変化した運動性および／また＋１調子を伴なう疾患、たとえば過敏性腸 症候群、息室疾患、尿失禁、食道無弛緩症および慢性の閉塞性気道疾患の治療ま たは予紡的処ＩＩＬにおいてヒ）Ｋ対する投与のために、化合物の経口投与量は 一般に平均成人患＠（７０＃）Ｋ、対し一日当り３，５〜３５０１１ｖｆ）範囲 である。すなわち代衣的成人患渚に別し、個々の錠剤またはカプセル剤は、−日 当り一１１１！ｌまたは多数回、１個丁たはＯＬ数個の投与量に対し、自白な薬 剤上許容されうるビヒクルまたは相体中に一有効成分を１〜２５０〜含む、Ｎ脈 内投与に対する投与量は、代壜の都齢、体ムおよび反応にしたかつ”ｃｉ化する 。上記投与量は平均的なケースの例示であり、もちろんより烏いまたはより低い 投与型範囲が価値のある場合もあり、このようなものも本＠町の範囲内である。 ヒトの使用に対し、式（Ｉ）で衣わされる化合物は単８で投与され５るが、しか し一般には意図する投与経路および樟準的駒剤プラクテイスについて選択される 桑畑坦体と度合し”（＆与され５る。たとえば、これらは賦形剤たとえばデンプ ンまたはラクトースを含む錠剤形で、または単独またはＥ形剤と混合したカプセ ル剤または小卵剤の形で、または香料もしくは着色料を含むエリキシル剤もしく は懸濁剤の形で経口投与される。これらはまた腸管外注射たとえばＩ？脈内、筋 肉内または皮下注射される。ｓｉｔ外投与のために、これらは畝―水浴液の形で 使用されるのが最も良く、これは他の物質たとえば＃！液を血液と等張にするた めの十分な塩類またはグルコースを含んでよい。 別の観点におい

【、不発明は式ＣＩ）で叡わされる化合物またはその薬剤上許容 されうる塩と薬剤上許容されうる希釈剤もしくは担体とを一繍に含む薬剤組成物 を提供するものである。 本＠明はまた、医薬品とじ℃の使用物に過敏性腸症候群の治療に使用するための 式（１）で表わされる化合物またはその薬剤上許容され５る塩を含む。 本発明はまたここで使用されるような新規中間体、特に式（ＩＩ）および（Ｖ） で表わされるものをも含む。 さらに本発明は、式（１）で表わされる化合−またはその薬剤上許容され５る塩 の、平滑筋の運動性および／または状態の変化を件な５扶患たとえば過敏性腸症 候群、思案疾患、尿失禁、食道無地ＩＩＭ症および慢性の閉塞性気道疾患の治療 用数桑品の製造のための使用を含む。 以下の実施例により本発明を説明するが、例中温度はすべて℃である：実施例１ ゜ ２−［２−（ベンゾジオキサン−６−イル）エチルアミノ〕−１−（ジフェニル メトキシン−２−メチルプロパン アセトニトリル（４０１１ｊ）中の２−アミノ−Ｊ−ジフェニルメトキシ−２− メチルプロパン（３６９■−調製例１ｋ照）、６−（２−プロモエチルンペンゾ ジオキサン（２４３１１Ｉｇ−１１１１製例１Ｏ参煕八炭酸カリウム（４１５ダ ノおよびヨウ化カリウム（１６６、ｗｖ）の混合物を４８時１％［ｉｊｌ流加熱 加熱発した。残渣を酢駿エチルと水の間に分配し、有機層を水洗し、硫散す）　 ｌ／ウム上で乾燥し蒸発した。 残渣をシリカ（７ｆ）クロマトグラフィＫかけ、溶出液としズ酢酸エチル十〇− 岬、３１％几 ！、ｍＩ値：　Ｃ，７Ｇ、２；Ｈ，７，４；Ｎ、３．１；計Ｘ’１ＬＣＣｔｔＨ ｓ＋Ｎ０ｓ−０，５Ｈ２Ｏ）　：　Ｃ、７６，０：Ｈ，７，６：Ｎ　、３．３− 実ｊｌｌ１例２゜ １−″ジフェニルメトキシー２−（４−メトキシ７エネチルアミノ）−２−メチ ルプロパン 表記化合物は、４−メトキシフェネチルプロミドおよび２−アミノ−１−ジフェ ニルメトキシ−２−メチルプロパン（真製例１＃照ンを用いて実施例ＩＫ記載の ようにＩＩ４般された５表記化合物は無色油状物として得られた（３７８〜，３ ３％ン。 分析％ニー 実ｍｍ　二　ｃ、７８．７　；Ｈ，８，０；Ｎ、４．１　＋計３１１１１（Ｃｎ Ｈｓ＋Ｎ０ｔＪ：　Ｃ，８０，２；Ｈ，８，０；Ｎ、３．６゜１ｍ！施例３゜ １−ジフェニルメトキシメチル−１−（４−メトキシフェネチルアミノ）シクロ 表記化合物は、１−アミノ−１−ジフェニルメトキシメチルシクロペンクン（ｌ ｌ＃襞例４＃蝋）および４−メトキシフェネチルプロミドを用いて実ｊＩ１例Ｈ Ｃ記載したよｊＫＩＸ製された。表記化合物は淡褐色油状物とし℃得られ、これ は水和物として特徴丁けられた（Ｏ１５０Ｆ、４９％ル実ｍｊｍ：　Ｃ，７７， ５；Ｈ，７，８；Ｎ、３．５；１４％値（ＣｔｓＨｓｓＮＯｔ−Ｈ２Ｏン：　Ｃ ，７７，６；）１，８．にＮ、３．２゜実施例４゜ ｌ−ジフェニルメトキシメチル−１−（４−メトキシフエネチルアζ））シクロ ヘキサン 表記化合物は、ｌ−アミノ−１−ジフェニルメトキシメチルシクロヘキサン（鋼 製例３参照）および４−メトキシフェネチルプロミドを用いて実施例１に記載し たように―製された。表記化合物、は無色油状物（０，８８Ｆ、６８％）として 得らオζこれはその’Ｈ−ｎ、ｍ、ｒスペクトルにより特徴づけられた。 ’Ｈ−ｎ、ｍ、ｒ、（ＣＤＣＩＩンδ＝７．２５　７−７−４０（ＩＯＨ９；７ −０８　（２Ｈｗ３．８０（３Ｈ，・ン；３．６０（３Ｈ，ｓ　）；３．０２− ３．１８（４Ｈ，ｍ）および１．１０−２．００　（１０Ｈ、ｒａ　）。 実施例５゜ ２−ＩＮ−（２−（ベンゾジオキサン−６−イル）エチル）−Ｎ−メチルアミノ １−１−Ｌジフェニルメトキシフ−２−メチルプロパンナトリウムシアツボｐノ ・イドライド（３５Ｗ）’ｌ：、メタノール（１０１１ｊ）甲に２−［２−（ベ ンフジオキサン−６−イル）エチル°ｒミ、ｔ　〕−〕１−ジフェニルメトキシ ー２−メチルプロパン２０９〜−一施Ｎｉｌ照）および３７％力ＮＡ−ムアルブ ヒト水浴敵（５０μｌ）が酊解した敵へ添加し、混合物を塞温にて１９時間攪拌 し蒸発した。残渣を酢酸エチルと０．０５Ｍ水酸化ナトリウム水＃＊に分配し、 有機層を水洗し、硫酸す）　ｌ／ウム上で乾燥しそ」２て蒸発した。残液を、Ｓ 出液として酢酸エチル十〇−５％メタノールを用いてシリカ（８ｆ）クロマトグ ラフィにより精製した。適当な７ラクシ日ンを集め蒸発すると表記化合物が無色 ガム状物として得られ、これは水和物（１９５ＩＩｇ、４５％）として特徴づけ られへ実測値：　Ｃ，７５，４；Ｈ，７，６；Ｎ、３．３；計算値（Ｃ１＠Ｉ％ ３ＮＯＢ、ＨｙＯ）　：　Ｃ＋　７４．８　ｔ　Ｈ＊　７．８　＊　Ｎ　＋　： Ｌｌ　。 アセトニトリル（８０−ン中の１−ジフェニルメトキシ−２−メチル−２−（メ チルアミノ）プロパン（２，６９ｆ−ｇ数例り＃照）、６−（２−ブロモエチル ）べ７ゾジオキサン（２，４３ｆ−Ｎ数例１０奈照）、戻酸カリｔム（２，７ｒ ｙｔ）およびヨウ化カリウム（，１，６６１の混合物を１ｌｆｉ下に２０時間加 熱し島尭した６残渣を酢酸エチルと水に分配し、有機Ｍを水洗し２、幀緻す）Ｉ Ｊウム上で乾燥しａ発【−た、残渣ｔシリカ（２，５１クロマトグラフイＫかけ 、爵出液として塩化メチレン＋０−５％メタノールを用いて精製した。過当なフ ラクシヨンを集め、＃１発ゴーると表記化合物が無色油状＊（１，０（ＨＰ　、 　２３％２として祷られ、こねは上述の方法Ａで得られた物質と同一であった。 ’Ｈ−ｎ、ｍ、ｒ、　（ＣＤＣＩｓ）　ａ＝７．２０−７．４５　（１０Ｈ、ｍ 　）　；　６．６１−６．８ｓ）；２．６１−２．７５（４Ｈ，ｍ）；２．４０ （３Ｈ，ｓ）および１．１８（６Ｈ。 箇）。 実ＭＮ６゜ ｌ−ジフェニルメトキシ−１−［Ｎ−（４−メトキシフエネチｋ）−Ｎ−メチル アミン］−シクロペンタン 赤記化會側ｔ、、ｉ−ジフェニルメトキシメチル−１−（４−メトキ７フエネチ ルアミノフシク口ベンタン（実施例３）照Ｊおよびナトリウムシアノホロハイド ライド／ホルムアルデヒドを用い℃、実施例５、方法Ａ九記載のよ５に刺表され た。次記化合物は無色油状物（１０８〜、２４％）として得られた。 分析％ニー 実ＩＩ漉：　Ｃ，８０，７；Ｈ，８，１；Ｎ、３．３；耐３１Ｉ値（Ｃ７６ＨＨ Ｎ　Ｏ＠→：　Ｃ，８１，１；Ｈ，８，２；Ｎ、３．３゜実施ガフ。 １−ジフェニルメトキシメチル−１−ＵＮ−（４−メトキシフェネチル）−Ｎ− メチルアミノコ−シクロヘキサン 表記化合物は、ｌ−ジフェニルメトキシメチル−１−（４−メト今シフエネデル アミノンシクロヘキサン（冥菖沙！１４６照）およびナトリウムシアノボロノ・ イドライド、／ホルムアルｙヒトを用い王、実施例５、方法人に記載のように鉤 裂された。表記化合物は無色油状物（０゜５８ｖ、６６％）として得られ、これ はその’Ｈ−ｎ、ｒｎ、ｒ、スペク）／ｌ−により性徴づけられた。 ’Ｈ−ｎ、ｍ、ｒ、　（ＣＤＣ１４）Ｊ＝７．２１−７．４３　（ＩＯＨ、ｒｎ 　）　；　７．１２　（２Ｈ。 ｄ、Ｊ−８Ｈ１）：ｂ、８５（２１（、ｄ、Ｊ””８Ｈｚ）＋５．２３（ＩＨｌ ｓ）；３８４（３Ｈ，＊）；３．３７（２Ｍ、ｓ）；２．６６−２．８４（４Ｈ ，ｍ）：２．４１（３Ｈ，５）ｊ−；よひ１．２Ｏ−Ｃ８５（１０Ｈ，０１）。 夾り例８ １−ジフェニルメトキシ−２−［Ｎ・−（４−メトキシフェネチル）−Ｎ−メチ ルアミノ〕−２−メチルプロパン 表記化合物は、１−ジフェニルメトキシ−２−（４−メトキクフェネチルアミノ ）−２−メチルプロパン（実ｊ＠１例２参蝋）およびナトリウムシアノボロハイ ドライド／ホルムアルデヒドを用い１、実施？１１５、方法ＡＫ記載のように調 製された。表記化合物は無色油状物（２００■、６９％）として得られた。 実−ｊ葎：　Ｃ，５Ｏ１５；Ｈ，８，３；Ｎ、　３．５　；ｌｔ鼻値（Ｃｍ）１ ｓｓＮＯｍ）　：　Ｃ＋　８０．４　＋　Ｈ＋　８．２　；　Ｎ　＋　３−５　 一実施例９−３５゜ 以下の化合物は、ｌ−ジフェニルメトキシ−２−メチル−２−（メチルアミノフ プロパン（鯛数例５＃照）を式：Ｑ　（ＣＨｔ）ｍ　Ｙ　Ｒで衣わされる過当な アルキル化剤と反応させること罠より、笑施例５、方法ＢＫ記載のよ５に調製さ れた。化合物は記載された形で付性を決定した。塩酸塩とじ又特性医足を行なっ た生成物九ついては、遊隆塙基をエーテル中に浴かし、祷られた浴液を遇鯛蓋の 飽和エーテル性塩化水木で処堝した。伯られた固体を集め、エーテルで洗い、そ して乾燥して堪＃塩を得た。 Ｑも ！ ｐｈ、ｃｔｉｕ　Ｃ）！ｔ　ＣＮＨＣＨ＠　十　Ｑ　（ＣＨす、−Ｙ−Ｒ実施例 ３６゜ １−（（ＳＲ）−１０，１１−ジヒドロジペンゾ（ａ、ｄ）シクロヘプテン−５ −イルオキシ〕−２−メチル−２−（Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル ）−Ｎ−メチルアミノコプロパン 塩化メチレン中の５−クロロ−（５ＨＪ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ〔ａｎ ｄ〕シクロヘプテン（２２８ＷＩｇ、市販品〕、２−メチル−２−ＬＮ−（３， ４−メチレンジオキシベンジル）−Ｎ−メチルアミノコプロパン−１−オール（ ２３７１％’、ａＮ４製例８瓢照）および縦線カリウム（１，Ｏｒ　）の混合物 を、＾龜ＥＣ４時間攪拌し、枦遇しそし′を蒸発した。残渣をシリカ（５ｖ）の クロマトグラフィにかけ、溶出液として塩化メチレン十〇−２％メタノールを用 いて構製した。過当なフラツジｕ７を集め＃発すると表記化付物か無色ガム状物 とし′″Ｃ得られ、これは半水和物とし″′Ｃ特做決足された（９８ダ、２２％ ム分析％ニー 実測値：　ｃ、７６．８；Ｈ，７，５；Ｎ、３．０；計＄ｌ［（Ｃ，、）ｉ、、 Ｎｏ、；　０．５）１．０）：　Ｃ、７６，７；）ｌ　、　７．４　；Ｎ　、　 ３．２　。 実施例３７−３９、 以ｆの化合物は、２−ＬＮ−（４−メトキンフェネチル）−Ｎ−メチルアきノコ −２−メチルプロパン−１−オール（１１８１例７参照）を弐Ｒ’　ＣＩで表わ される過当なアルキル化剤と反応させるととにより、ａｍ例３６の手法とＰｌ様 に調製された。実施ｆＩＪ３８および３９におけるアルキル化剤は、？ｂＪＩｋ の５−ヒドロキシ化合物を塩化チオニルと反応させ″ｃ塩木化するととにより調 製され瓢実施例４０、 ｌ−ジフェニルメトキシ−２−（Ｎ−［４−ヒドロキシメチルフェネチル）−Ｎ −メチルアミノコ−２−メチルプロパン水素化アルミニウムリチウム（３８ηン を、エーテル（１５１１ｊ）中に１−ジフェニルメトキシ−２−［Ｎ−（４−メ トキシカルボニルフエネチル）−Ｎ−）５’−ルアｉノ〕−２−メチルプロパン （１６０〜）（実施例１３参照）が浴解した攪袢氷〜した肚へ加え、混合物をＭ ｆｆｌにて１７時間攬袢し、４時間還流加熱し、テトラヒドロフラン（２ｄ）中 に水（３８〜）ｂ５ｆｌｌ解した液、１５％水酸化ナトリウム水浴液（３８ｗ） および水（ｉｉ４１１ｖ）を攪拌しながら躯久摘加することにより急冷し、室温 で３０分間攪拌し、濾過した。ＩＰＩｌ、を、５％炭酸ナトリウム水浴液と水で 洗浄し、恢酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発した。残渣をシリカ（１７ｆ ）クロマトグラフィにかけ溶出液とじ℃へキサン；カープロパツール：飽和メタ ノール性アンモニア（９５：５：ｌ）を用（・ＣＭ製しｔ島過当なフラクション を集め蒸発すると表記化合物が無色油状＃（１３０■、８７％）として実抑１ｍ 二Ｃ，８０，５；Ｈ，８，４；Ｎ、３．６；計Ｘ値（Ｃ，ＨａｔＮＯｔ）：　Ｃ ９８０，４；Ｈ，８，２；Ｎ、３．５゜実施例４１゜ 】−ジフェニルメトキシ−２−（Ｎ−（４−ヒドロキシメチルベンジル）−Ｎ− メチルアミンツー２−メチルプロパンｔｓｅ塩表記化合物の遊勲塩基奮、ｌ−ジ フェニルメト今シー２−ＬＮ−（４−エトキシカルボニルベンジ＾）−Ｎ−メチ ル゛アミノ〕−２−メチルアミノ〕−２−メチルプロパン←実施ｈ２８＃照フと 水素化アルミニウムリチウムを用い℃、実施例４０の＋法と１６１じように脚ト した。得られた油状物をエーテルに俗かし、浴液な過剰の飽和エーテル性地化水 木で処理した。侍られた沈でん油状物を集め、エーテルで洗浄し７乾燥１−ると 表記化合物が無色泡状物として侍られ、これは水を０．２５モル当′１にちむｊ Ｊｌ＃塩（３７７〜、３８％）として特徴づけｂ第１た。 爽＃ｊｌｌ：　Ｃ、７２，６；Ｈ，７゜６；Ｎ、３．１；Ｉｔｓｌ＊　（Ｃ，Ｈ ，、ＮＬ）、　；　ＨＣＩ　；　０．２５　馬０）　二　（、：、７２．５；） ｉ、７．６；Ｎ、３．２゜爽ル的４２゜ ２−（Ｎ−（４−カルバモイルフェネチル）−Ｎ−メチルアミノクー１−ジフェ ニルメトキシ−２−メブールフｏ／にノ飽和メタノール性アンモニア（８０Ｉｊ ）甲に１−ジフェニルメトキシ−２−〔ｈ−（４−メトキシカルボニルフェネチ ル）−Ｎ−メチルアミノコ−２−メチルプロパン（ｓｏｏａ？、実施例１３釦照 ）か溶解した液を、１００℃にて８０時間スチールボンベ中で加熱しそして蒸発 した。残渣をシリカ（＜ｏｙ）のクロマトグラフィＫかけ、浴出液として塩化メ チレン：メタノール：飽和メタノール性アンモニア（９６：４：１）を用い℃精 製した。適当なフラクションを集め蒸発すると表記化合物か無色油状’１ｌ（４ ８０ｊｖ、６２％）とし′″Ｃ得られた。 分析％ニー １１＃Ｉｆｉ：　Ｃ，７７，５；）ｌ、　７．９　；Ｎ、　６．７　：計算１１ （Ｃ＊Ｈ諺０．）：　Ｃ，７７，８；Ｈ，７，７；Ｎ、６．７゜実施例４３゜ ２−（Ｎ−（４−カルボキシベン′ジル）−Ｎ−メチルアミノコ−１−ジフコニ ニＡＩメトキシ−２−メチルプロパン場酸塩 ジオキサン（５１）および水（５ｉ１ｔ）中に１−ジフェニルメトキシ−２−（ Ｎ−（４−エトキシカルポールベンジル）−Ｎ−メチルアミノコ−２−メチノ・ プロパン（５００〜、実施例２８に照）および水酸化ナトリウム（１８８ダ）が 溶解

【２℃いる液を４５分間スヴーム浴中で加熱し、水酢隈で電性化しそし℃蒸 発した。残汝多・エーテルと水の間に分配し％有機層を硫酸マグネシウム上で乾 燥しそ！、。 ′Ｃ蒸発した。残渣をニーデルに浴かし１、浴柄な過剰の飽和１−デル性塩化水 素で処理した。得られた沈でん油状物を集め、酢ＷＲ：ｒ−チル／′メタノール ／′塩化メチレンとともＫＮＮ１６と表記化合物が無色（５）体（２８５■１， ６１％）とし１得られた二ｒｎ、ｐ、２３８　２４０’。 分析％ニー 夷＃ｌ儂（Ｆｏｕｎｄ）：　Ｃ，７０，５；Ｈｅ６．９；Ｎ、３．０：Ｉｔ算飯 （ｅ、Ｈ，ｓｏ、、ｎｅｘ）：　ｅ＋７１．０８Ｈ＋６．９８Ｎ＋３．２゜実施 例４４゜ ２−（Ｎ−（４−カノトパモイＪ・ペンシル）〜Ｎ−メチルアミノ〕・−１−’ ／フエニＡ・メト痺シー２−メイールプロパン塙除塩ｊｊ！（し１り゛リル（２ ００μＸ）Ｖ、ジメ゛ｙルホルム］ｒミドを２陰包゛ｔτ堪化メチレン甲１で２ −［、Ｎ−（４−カルホキ・°／ベンジ）ｔ−）　−Ｎ−，１“＾・ブタノ１− １−ジフエニ、Ｉ＋メトキシ−２・−メチル７ＩＪ、／６７堪阪Ｉ４（：ｌ）０ 〜。実抛帆４３し照ンが飽虜し、ｌ、１准へ添加し、ム曾＠η、′室温で：３０ 分間攬井１．た。次いでアンモニアを３０分１）４ｊ撹拌液−＼泡状に通し、こ れを塩化メチレンで希釈し、１０％水酸化プートリクム水齢液で況紗し、硫酸マ ク卆シウム上で乾燥しそして一発した。残渣をエーテル洗浴か（−１浴液を過剰 の飽相工〜チル性場化水嵩で処理し六−０得られた沈でん油状物を集め、エーテ ルで洗い・セして乾燥Ａると表記化合物か無色泡状物とし、−Ｃ祷られ、これは 水０．７５モル当ｔを色むものとし゛℃特像づりられた（６３η、２寮糊儀　（ シ、６９．１　；Ｈ，７，２；Ｎ、６．２；１１Ｊｌｉｌ（（ｖｅＨｓｏＮｌｏ ｔ；ＨＣＩ　：　０．７５Ｈ２Ｏ戸Ｃ＋　６９．０　；　ＸＮ　！　７．２　； 　Ｎ　＋　６．２　。 実施例４５゜ ２−［、Ｎ−（４−７５ノメラ−ルフエネチル）−Ｎ−メブ′ルアミノ７１−１ −ジノエニルメトキシ−２：−メチルブ゛ロバニ〆ＩＬＩＡＩ８４ ・（・ ７１１Ｉ−化アルミニウム１．１　ｆ−ラム（５７Ｆｖ、）を、テトラヒドロフ ラン（ｉｚｍＩｔ中に２−ｔｌｌｉ−（４−カルバモ・イル・フエ半すΔ−）− Ｎ−、メチルアＳ７ノ〕−見一ジ７エユメ・メトキシ−２・−メチルブロバニ／ （１７０〜、＊ｍ１１２１蝋）か射解している敵へ面加し、冴＠嘗￥￥晶でｉ７ 時曲攪拌し、２時間員流加熱１２、テトラヒドロフラン（ｌ　１１７）中に水（ ５７〜つか訂Ｍｉ、ている液、１５％水瞭化ナトソウム水浴［（５７〜〕および 水（１５６〜→を攪拌ｔ、、　ｙｌがら順久繰加して急冷し、室温で３０分間チ ロ５斗り、　ｔシてｐ過しｌこ。枦准欠蒸嶋１〜　殉浄を堪イｉ二、メチレニｌ と５１％、戻嫉す）　ＩＪウム水齢敵の関に分−二し、總七模繰：ど水で洗い、 硫酸１クネシウム土で１１ｉ、謙し、セして一発した。、）残渣ケ・シリカ（１ ７Ｆ）カラー、クロマトグラフィにかけ、陪出赦とし″（ヘキツン：Ｊ−デル： ジエチルアミン（９０二５：５１’用い℃精製した。過当なフラクシヨンを集め 一発すると表記化合物が無色油状物（＄６１！、５２％−として得られた。 分析％： 爽Ｉｌｌ甑：　Ｃ，８０，４；Ｈ，８，５：Ｎ、　６．８　；計算値（Ｃ，Ｈ， Ｎ、Ｏ）：　Ｃ，８０，６；Ｈ，８，５：Ｎ、７．０゜実施例４６゜ ２−（Ｎ−（４−７ミノメチルベンジルンーＮ−メチルアミノコ−１−ジフェニ ルメトキシ−２−メチルプロパンニ塩酸塩飽和メタノール性アンモニア（４０１ １７）中Ｌ２−（Ｎ−（４−プロ七メチルベンジル）−Ｎ−メチルアミノ、１− １−ジフェニルメトキシ−２−メチルプロパン塩蹴塩（８００ｊｖ、実施例２３ 参照）が溶層した敵を嶌温にて１８時間攪拌し、そして一発した。残渣をシリカ （５ｖ）のクロマトグラフィにかけ、爵出敵とし℃塩化メチレン十〇−２％メタ ノールを用い′″Ｃ精ａシｔム過当なフラクションを集め蒸発すると、表記化合 物の−ＪＩＬ＃Ｉｌ堪Ｊｌ（３１０ダ、４５％ンが無色油状物として得られ、こ れは実施例４７に直像使用されＩ４炊渣の少郵分をエーテルに溶かし、溶液を洒 刺瀘の飽和エーテル性塩化水木で逃場した。得られた況でん油状物を集めアセト ンとともに磨砕すると表記化＠物が無色泡状物として得られｔム夾＃ｌ龍：　Ｃ ，ｔｉ７．３；Ｈ，７，５；Ｎ、６．２；計算値（Ｃ，Ｈ，Ｎ堂０；２ＨＣ１） ：　Ｃ、６，７，７：Ｈ、７，４；Ｎ　、　６．１　。 実施例４７゜ １−ジフェニルメトキシ−２−（Ｎ−（４−メタンスルホニルアミノベンジル） −Ｎ−メチルアミン〕−２−メチルプロパン塩練塩塩化メタンＸｋホール（４０ μｊ）ｖ、ピリジｙ（５Ｍｉ）中に２−ＬＮ−（４−７ミノメチルベンジル）− Ｎ−メチルアミノコ−１−ジフェニルメトキシ−２−メチルプロパン（１４０ダ 、実施例４６参照）が溶解している攪拌故へ滴加し、混合ｑｍｖ室温で１６時間 攪拌しセし″′Ｃ蒸発した。残渣をトルエンとともに２−共沸し、２Ｍ塩、ｆｌ Ｋ浴解溶解エーテルで洗浄し、飽和次数水嵩ナトリウム水浴液で塩基性化し、酢 酸エチルで抽出しｔム有機他出敵Ｙ帆駿マグネシウム上で乾燥し一発した。餞＆ ナシリカ（３ｆ）クロマトグラフィにかけ、浴出欲とじ１塩化メチレン十〇−５ ％メタノールを用いて精製したｅ過当なアラクシ１ンを集め又蒸発し、残渣をエ ーテルに的かしセし″１：過剰量の絶相エーテル性塩化水木で逃場した。得られ た沈でんガムな集めてエーテルとともにＩＩＩ枠すると表記化合物か無色一体と し′Ｃ鞠ら１〜これは手水和物（３１〜）１７％）とし℃物像づりられた；ｍ、 ｐ、１５０　１５５°。 実−１値：　Ｃ，６３，６；Ｈ，６，９；Ｎ、５．３：計算値（Ｃ，、）ｌ、Ｎ 、０１８；）ＩＣＩ；０．５Ｈ，０）：　Ｃ、６３，３；Ｈ、７，１；Ｎ、　５ ．５　。 次の餉飯例により前記！！九例で使用された新規出発物質の調製を説明するが、 各例中温度はすべて℃である。 ｗ４珈例１゜ ２−アミノ−１−ジフェニルメトキシ−２−メチルプロパンＣＨ。 トルエン（１２００１１７）中の２−アミノ−２−メチルプロパツール（８９， １ｆ八ベンズヒドロール（１９０ｆ　）およびバラ−トルエンスルホン酸−水相 ＊（２００１の混合物をディーンースターク装置中で４時間ｊｌ流加熱しそして 蒸発した。残＆Ｙエーテルと水の開九分配し、有機層を水洗し、１０％クエン酸 水浴液で抽出した。酸性抽出液をエーテルで洗い、向形訳酸ナトリウムで塩基性 化し、エーテルで抽出した。有機抽出数を水洗し、ｉｉ酸ナトリウム上で乾燥し 一発すると表記化合物が繰黄色油状物（１７７２，６９％〕とし′″Ｃ得られ、 これはＩｎ−ｎ、ｎ、ｒ、スペクトルにより特徴づリリれた。 ’Ｈ−ｎ、ｍ、ｒ、（ＣＤＣ１，）δ＝７．２０−７．４５（１０Ｈ，ｍ）；５ ．３９（ＩＨ。 ｓ　）　：　３．２４　（２Ｈ，＠ン；１．５０（ＩＨ，ブロードｓ　、　Ｄｐ Ｏで交換可能）およびｔ、１８（６Ｈ＋ｓ）。 １１１ｊ製例２゜ ２−アミノ−１−ジフェニルメトキシ−２−メチルプロバントリフルオロアセテ ート トリフルオロ酢散（２５１１ｊ）ｋ、塩化メチルｙ（５ａｊ）中にベンズヒト四 −ル（９，２ｆ　）および２−アミノ−２−メチルプロパツール（４，５ｆ　） か溶解した液へ添加し、混合物を室温で３時間攪拌しセし１３発した。残渣を水 と酢酸エチルの１ｖＩＫ分配し、有機層を水洗し、硫酸マグネシワム上で乾燥し そし℃一発しも残渣をヘキサンとともに騎砕し酢酸エチルから再結晶するとｐ配 化合物が無色固体（２，９８Ｆ、１６％ンとして得られた；ｍ、ｐ、１６０−１ ６１’。 実＠＋１９１［：　Ｃ，６１，７；Ｈ，６，Ｏ；Ｎ＋３．６：計算値（Ｃ１ｙＨ ｔＩＮＯ＋　ＣＦ＠ＣＯｇＨ）　：　Ｃ＋　６１．８　＋　Ｈ＋　６、Ｑ；Ｎ、 ３．８゜次いでトリフルオロ酢絨塩を、適当な有徐浴媒たとえば酢酸エチルまた は塩化メチレン中にて過剰の水酸化ナトリワムまたは水酸化カリウム水とともに 攪拌することにより遊離塙基形＜またｖＩ４製例１を釦照ンへ転化され５る。 調製例３゜ １−アミノ−１−ジフェニルメトキシメチルシクロヘキサンこれは、１−アミノ シクロヘキサン−１−メタノールおよびペンズヒドロールを用いてｖＩ４製例１ に記載されたよ５ＫＩＩ製された。表記化合物が淡黄色油状物（２，０２Ｆ、６ ８％）として得りれ、これは’Ｈ−ｎ、ｌｌｌ１．ｒ、クーｎ。ルにより特徴づ けられた。 ’Ｈ−ｎ、ｍ、ｒ、　（ＣＤＣＩＩ）　Ｊ＝７．２０−７．４５　（ｌ　ＯＨ、 ｍ　）　；　５．３８　（ＩＨ。 ｗ）；３．２６（２Ｈ，ｍＪおよび１．２０−１．７０（ＩＯＨ，ｍ）。 磨製例４゜ １−アミノ−１−ジフェニルメトキシメチルシクロペンタンペンメヒドロール（ １，６ｆ　）を、増化メチレン（Ｈ）１１ｔ）中に１−アミノシクロペンタン− １−メタノール（１，Ｏｆ　）とトリフルオロ酢＠（３，５１１）が＃ｊ解しブ 、二液へ一部ずつ厳加し、直行′＃を蔓温で３時間撹拌し、久いでジメキサン（ １０１１Ｊ）および４Ｍ水峡化−，ｔ−）　１，１ウム水溶敵で熱板した。直行 豐な室温で３０分蘭攪拌しそしてｌＩｋ発した。残渣を水とエーテルの間に分配 し、有機層を２Ｍ塩酸で抽出した。、酸性）１＋Ｊ出敵をエーテル／′・・キサ ンｌ、　１　：　１　）で洗浄し、固体炭識ナトリウムで塩基性化しセしてエー テルで抽出した６有機抽出液を硫酸ｉグネシウム上で乾燥しＡ発Ｊると表記化合 物が軟黄色１ｌＩｉｌ状物としＬ得られ、これは水０．２５モル当１１を９もも のとして％黴・づ（ｆもれた（７１Ｏ■１３０％几実＄１１１１（Ｆ’ｏｕｎｄ ）：　Ｃ、７９，８；Ｈ，７，９；Ｎ、４．９　；計算値（Ｃ＋＊）石ＮＯ；　 ０．２５馬０月Ｃ，７９，８；Ｐ＋、８゜３；Ｎ、４．９゜ＭＩ１例５゜ （１）１−ジフェニルメトキシ−２−ホルミル７２ノー２−メチルプロパン・［ ２−アミノ−１−ジフェニルメトキシ−２−メチルプロパン（７，６Ｆ　、　Ｉ ｌｉ１ｍｌ’１１参照〕およＣＬｌｔエチル（６，７ＩＰ）の混合物を１００° Ｉ（てスチールボンベ中で１８時間加熱（−１そ−、、−（蒸発ｌ、た。残渣を シリカ（１１８’）のクロ１トグラフイにかけ溶出液としてヘキサン十〇−１０ ０％増化メブレンを用（゛てＮ４製し總適当なフラクションを集めそしてＡ発す ると砂記化合物が無色ガム状物（８着？、９９％）とし℃得られた、 ！ｊ！御１ｍ（Ｆｏｕｎｄ）：Ｃ，’？６．５二Ｈ，７，８；Ｎ、４．６；百土 算自１（Ｃ工Ｈ□ＮＯ，）：　Ｃ，７６，３；ｌ（，７，５；Ｎ、４．９゜ｔｂ ｌ　１−ジフェニルメトキシ−２−メチル−２−（メチル°Ｔｉ〕）プロパンエ ーテル（５０ｍ）中に１−ジフェニルメトキシ−２−ホルミルアミノ−２−メチ ルプロパン（８，２９）が溶解した液を、穏やかなｍａｔ保つ速度で、エーテル （ｉｏｏａｘ）中に水嵩化アルミニウムリチウム（２，２ｆ）が懸濁している液 へ添加した。混合物ｖｒｒ−温で１８時間攪拌し、水（２２ｉｕ）、５Ｍ水水化 化ナトリウム水浴液２，２耐）および水（６，６ｇｊ）の順次伶加により急冷し Ｖ過［、た。テ液を硫酸ナトリウム上で乾燥し蒸発すると表記化合物か無色ガム 状物（７，５り、９６％）として祷られた。 分析％ニー 尭沖ＩＮＬ：　Ｃ，８０，３；Ｈ，８，８：Ｎ、４．９；ｌｔ算ｆｉ（Ｃ，、Ｈ ，、Ｎｏ）：　Ｃ１８０，２；ＨＩ８．６；Ｎ１５．２゜磨製例６ ２−（４−メトキシフェネチルアミン）−２−メチルプロパツール１セトニトリ ル（ｌｃｈＯｗｔ）中の２−アミノ−２−メチルプロパノ〜Ａ・（４，４６ｆン 、４−メトキ・ンクエネナルフｌｊミド（１０，７６Ｆ）、炭酸カリウム（１３ ゜８２ンおよびヨウ化カリウム（８，３ｒ　）の混４３物を２０時ｌｉｄ越流加 熱（２そし１蒸発した。残渣を酢酸エチルと水の間に分配し、有機層を硫酸す） 　ＩＩウム土で乾燥し、そしてＡ発した。外１慣固体を鮭峻エチル７′へ嘴サン から杓結晶１−ると表記化合物（６，６［，６０％ンが得られた：　ｍ、ｐ、　 １１４−１１５＠ａ分析％ニー 計−儀（Ｃ，５ＨＨＮＯ２）：　Ｃ，６９，９；Ｈ，９，５；Ｎ、６．３゜磨製 例７゜ ２−（Ｎ−（４−メトキシ７　、：ｃ　４チル）−Ｎ−メプルアミノ）−２−メ チルブロノ（ノーール １ｉｉｃｉｉ□／′ａｃｏｏｎ ３７％ホル人１ルデヒド水酊赦（２，６８１１’）？：、ギ［（３，４５ｆ　） ウド２−（４−メトキシ７エネチルア５））−２−メチル７０バノーＡ・（，３ ，：’１５ｆＪＩ製例６参照）が浴解し１いる攪拌液へか加（−５混合物を２５ 時間差流加熱し、、２Ｍ堪繊で酸性化し、エーテルで況い、ｂｋ＋体水酸化力ト リワムでに４基性化し、酢酸エチ、ルで抽出した。自機抽出液を硫酸ナトリウム 上・て°乾燥１７島発した。残渣をへ樗サンとともＫ１１ｌ砕すると衣１化合物 が無色固体１，３．２Ｏｆ、９０％）とし゛〔得られた：　ｍ、ｐ、　４１）” 。 分析％ニー 爽測儀：　Ｃ、７１，１；ｊ４．１０．０　；Ｎ、　６．０　：！ｔｉ鼻ＷＡ（ Ｃ＋ａＨｔ３Ｎｏ、）：　に、７０，８：Ｆ１．　９．ｉ）二Ｎ　＋　＞９−− １例８ ２−・メチル−２−［、Ｎ−（３，４−、メラーし・ンジ４やジベンジル〉−・ Ｎ−メザールアミ／”」プロパ、／−ル塩＠塙 アセトニトリル（５０１Ｌｔ）中の２−メチル−２−メチルアミノプロパツール （１，５Ｆ　）、３．４−メチレンジオキシベンジルクロリド（２，５ｆ）およ び縦置カリウム（２ｆ）の混合物を４時間還流加熱しセしＣ１ｋ発した。残渣な エーテルと２Ｍ塩緻の間に分配し、酸性層を塩化メチレンで洗い、ｌＯ％炭敵す ）　ＩＪウニ水＃！液で塩Ａ性化し、塩化メチレンで抽出した。有機抽出数を執 叡マグネシウム上で１１Ｌ燥し蒸発すると実質的に純粋な２−メチル−２−（Ｎ −（３，４−メチレンジオキシベンジル）−Ｎ−メチルアミノコプロパツールが 黄色油状−（２，Ｏｆ　。 ５８％）として得られ、これは実施例３４にｉｋ襞使用された。この生成物の少 量をエーテルに齢かし、浴ａな５５１１！１１り飽和エーテル性塩化水素で処理 しそして蒸発した。ＩＡｔＩＬ％：アセトン／−絃エチルとともに磨砕すると表 記化合物か無色（６）体とし１得られた；ｍ、ｐ、１５７　１５９＠。 分析％ニー ヨー−１＃Ｉイｍ：Ｃ，５６，９；）１．７．４：Ｎ、５．１；ｌｔ３！偽（Ｃ ＋ｓＨ＋ｅＮＯ参：ＨＣｋ）：　Ｃ，５７，０；Ｈ，７，４；Ｎ、　５．１　。 ｖＩ４＃例９゜ （ａ１３．４−メチレンジオキシフェネチルアルコール上で乾燥し蒸発した。残 渣をシリカ（１００Ｆ）のクロマトグラフィにかけ溶出３．４−メチレンジオキ シフェニル１畝（１８，Ｏｆ）を、エーテル（４００１１Ｊ）中に水木化アルミ ニウムリチウム（４，Ｏｆ　）か懸濁した、攪拌水′＃ｔＩＩＬへ３０分間にわ たつ℃少しずつ絵加し、混合物を室温で２時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水 ＃を敵を注意深く添加するととＫより急冷しＶ過し九Ｆ液をｌＯ％畿歇ナトリウ ム水ＩＩｊ敵で洗浄し、ｗＬｔｌｔマグネシウム上で乾燥し蒸発すると表記化合 物か淡黄色油状物（１５，０１Ｆ　、　９０％）とし℃得もｆｇ　これは’Ｈ− ＋ｎ、ｒｎ、ｒ、　スペクトルにより特徴づけられた、 ；　３．８２　（２Ｈ、ｄｔ、　Ｊ＝７および６Ｈｓに２．８１（２Ｈ，ｔ、Ｊ ＝７Ｈｚ）および１．４４（ＩＨ，ｔ　、Ｊ＝６Ｈｚ＋ＤｙＯで交換０’ｌ）。 （ｂ１３．４−メチレンジオキシフェネチルプロミド西塩化炭素（５０１１７） 中に三臭化リン（８，１１’）が１８鱗した液を、四塩化炭素（２００ｍ）中に ３　＋　４−メチレンジオキシフェネチルアルコール（１５，Ｏｆ）か溶解した 攪拌酢液へ３０分間かけて調加し、混合物を３時間還流加熱し、水（２回）、５ Ｍ水敵化ナトリウム水浴敵および水で順次洗浄し、憾緻マグネシウム液として四 塩化炭素を用いることＫより精製した。過当なフラクシヨンを集め蒸発すると表 記化合物が淡黄色油状物（８，３ｆ、４０％）として得もね−これは’Ｈ−ｎ、 ｍ、ｒ、スペクトルにより特徴づけられた。 、Ｊ＝７Ｈ＋ｃ）および３．１３（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｍ）。 調製例１０゜ （ａ１６−（２−ヒドロキシエチル）ベンゾジオキサンこれは、３．４−メチレ ンジオキシフェニル１識の代わりに（ベンゾジオキサン−６−イル）ｅｒ￥−＃ にを用い℃−調製例（峠に記載のように調製された。表記化合物が無色油状’ｌ １ｌ（１９，８Ｆ　、　９２％）とし１得られ、これは’Ｈ・−ｎ、ｍ、ｒ、ス ペクトルにより％黴づけられた。 ’Ｈ−ｎ、ｍ、ｒ、（ＣＤＣＩｇ）　δ＝６．８４（ｌＨ，ｄ、Ｊ−８Ｈｚ）； ６．７７（ＩＨ。 ｄ、Ｊ””２Ｈｇ）；６．７３（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８および２Ｈｚ）　；　４． ２８（４Ｈ、ｓ）；３．５９（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）および３．０８（２Ｈ， ｔ、Ｊ＝７Ｈｓ）。 （ｂ１６−（２−７０モエチルノベンゾジオキサンこれは、３，４−メチレンジ オキシフェネチルアルコールの代わりに６−（２−ヒドロキシエチル）ベンゾジ オキサンを用い”Ｃｌ４１！例９（ｂ）に記載されているよ’）［１１！１製さ れた。表記化ｆｔ物か淡黄色油状物（２１，４ｆ、８０％）として祷られ、これ は’Ｈ−ｎ、ｍ、ｒ、スペクトルにより％黴づけられた。 ”Ｈ−ａ、ｍ、ｒ、　（ＣＤＣＩＩ）　ａ−６，８３（ＩＨ，ｄ　、Ｊ−８Ｈｍ ）；６．７７（ＩＨ。 ｄ、Ｊ＝２Ｈ篤）；６．７２（１１（、ｄｄ、Ｊ＝８および２Ｈｚ）；４．２８ （４Ｈ，ｓ）；３．５９（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）および３．１０　（２Ｈ、ｔ 　、Ｊ＝７Ｈｓ）。 −製鋼１１゜ Ｎ−［４−（２−メタンスルホニルオキシニブル）フェニルコメタンスルホンア ミド メタンスルホニルクロリド（５０，４１’に’、０１にて乾燥ピリジン（３００ ａｊ）中に４−アミノフェネチルアルコールＣ２７，４４ｔ）が幇解し℃いる攪 袢敵へ摘加し、そして浴液を０６に１３０分閣七し℃室温にて２．５吟関攪拌し た。次いでこれを水へ注入し、−俸をＰｙｓＬ、水洗し、乾燥し、１緻エチルか ら結晶化すると表記化＠物（３９，Ｏｆ、６６％）が得られた；ｍ、ｐ、　１３ ６−１３７００実６１１偵：　Ｃ，４０，６：）ｉ、５．２；Ｎ、４．９：組鼻 恒（Ｃ＋。Ｈ，、ＮＯ，Ｓ、）：　Ｃ’、４０．９；Ｈ，５，１：Ｎ、４．８゜ −製例１２゜ ５−（２−ブロモエチル）インダンのｙ４製三臭化リン（３，５ｉｄ）を、四環 化炭＊（１００履ｔ）中に５−（２−ヒドロキシエチル）インダン（１４，０ｆ ）（ＦＲ−Ａ−２１３９６２８）が温潤した液へ部用１−旭混合物を室温に″Ｃ ０，５時間撹拌し、久いで２時間還流加熱した。氷（１０１Ｎ’）”ど添加し、 混合物をジクロロメタンと１、Ｏ％炭敏ナトリウム水浴液の間に分配した。層が 分離し２、水層をジクロロメタン（２Ｘ１００Ｍ）で抽出した。 集めたジクロロメタン抽出液を乾燥（Ｍｇ）ｉ０４）Ｌ、減圧下に１顛すると油 状物が得られ、これはシリカのカラムクロマトグラフィＫかけジクロロメタンで 溶出すること罠より精製した、生成物含有フラクションを集め減圧下に＃Ｉ銅す ると表記化合物が無色油状物として得られた；収量１０．５　ｔ　。 ’Ｈ−ｎ、ｒｎ、ｒ、　（ＣＤＣＩｓ）　Ｊ＝７．３０　７．００　（ｒｎ　、 　３Ｈ）　；　３．６０　（ｍ　、　２Ｈ）　：　３．２０　（ｍ、２Ｈ）　； 　３００−２．８５（ｍ、４Ｈ）　；２．２０−２．０５　（ｍ。 ２Ｈ）ｐｐ＋Ｔｌ。 ｖＩ４製例ｌ３ （Ａ）５−（２−ヒドロキシエチル、）−２，３−ジヒドロベンゾフランのＭ無 水テトラヒドロフラン＜５０ａ／）中に（２，３−・ジヒドロベンゾフラン−５ −イル）酢ｌ１ｌ（４，９ｆ　、ＥＰ−Ａ−１３２１３０参照）が温潤して〜・ る液を、１０分間かけて、０″にて無水テトラヒドロフラン（５０祠）中に水嵩 化アルミニウムリチウム（１，５７Ｆ　）の攪拌懸濁液へ鳩加し池混合物を室温 まで暖め、１時間攪拌した、次いで、水（１，５Ｒｔ）ａい″ＣＩＯ％水酸化ナ トリウム水溶液（１゜５ｍ１）、＠後に水（４，５継）を江意保く砧≧加した。 混合物を濾過し、無機塩を酢酸エチル（２Ｘ５０＊ｊ）で洗浄した。Ｐ液および 洗浄液な集め減圧下ＫＩＩ縮すると表記化合物が油状物として得られた；収量３ ．３ｔ。 ’Ｉ（Ｎ−Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣＩｌ、）＄＝７．１０　（ｓ　、ＩＨ）；７．００ （ｄ　、ＩＨ）；　６．７５（ｍ、ＩＨ）；４．６５−４．５５（ｍ、２Ｂ）； ３．９０−３．７５（＋ｎ、２Ｈ）；３．３０−３．１５　（ｍ　、　２Ｈ）　 ；　２．９０−２．８０　（ｒｎ　、　２Ｈ）　；　１．８５−１．７５　（ｂ ｒｌ　Ｉ　Ｈ）　ＰＰｍＦ （Ｂ）　５−　（２−ブロモエチル）−２、３−ジヒドロベンゾフランの調製三 臭化リン（０，３７Ｓ’）を、四塩化炭素（３ｔ、ｂ）中に５−（２−ヒドロキ シエチル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン（０，６１２Ｆ、パート人＃照）が 亀解し又いる液へｔ＋）加し、混＠物を３時間還流加熱した。室温まで冷却する と、すぐに混合物か１０％Ｕ［ナトリウム水浴Ｑ（２０−）およびジクロロタン （２０−）の間に分配した。層をＡＡ離し７％水階ｔジクＤＯメタン（２８１０ １１４戸℃抽出した。集めたジクロロメタン抽出液を乾−（間ｇｓＯ，，ＩＬ減 圧°下に濃縮すると六配化＠物が油状物とじ１得しｔし、これは放瀘′すると結 晶化ｌ２．た；収量０．５８４１Ｆ。 ｒｖｉ、ｐ、６０−６２°。 ’ＨＮ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣＩρクー７．１０（Ｉｌ、ＩＨ）ニア、（１０−６， ９５（ｄ、１１）；６．８０−６．７０（ｄ、Ｉｌン；４．６５−ｓ、５５（ｔ 、２Ｈ，ｌ；３．６０−３．５））（ｔ　＋　２Ｈ）　；３．２５　３．１５　 （ｔ　１２Ｈ）　＋　Ｊ、１５　３．１０（、ｔ　＊　’、ｌＨ）ｐｐｍ手続補 正書 １、事件の表示 ＰＣＴ／ＥＰ８９１０１２３０ 平成２年特許願第５０００２５号 ２４発明の名称 ムスカリン様物質レセプター拮抗薬 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 住所 名　称　ファイザー・インコーボｌ、＝−テッド４、代理人 住　所　東京都千代田区大手町二丁目２番１号新大手町ピル２、特許 請求の範囲 請求の範囲 Ｒ’弓、次式： ＺおよびＺｌは各々独立して水素原子、・・ロゲン原子また（′Ｊ′、Ｃ７〜Ｃ ４アルキル基であり； ＸＨ−（、ＣＨｚ）ｚ−１−ＣＨ＝ＣＨ−１−ＣＨ，−８−１−ＣＨ，−０−１ Ｓ　ｔたは−Ｑ−である。） で表わされる基であり、 Ｙは直接結合、０またはＳであワ： Ｒ）；よびＲ３ｆ・Ｊ、各々独立して（１，〜Ｌ　４　′、フルキル基であるか またし一緒になって−（Ｃ）（２）　−好表わし、−ｆ＋ラフ−際ｐは２．３． ４ずたは５でちワ；Ｒ４は１１またはＣ，−Ｃ，、アルキ１し基でもり：ｎ−＋ １丁１．２まプＪは３でわ９．ブ、−だし１旧フＳｊのときＹを工面接結合であ ワ；−Ｃ４アルキル）基、ヒドロキシ基、Ｃ８−０４アルコキシ基、ハロゲン原 子、ハロメチル基、ニトロ基、シアノ基、スルファモイル基、−Ｃｏ（Ｃ＋〜ヘ ア０、（Ｃ，−Ｃ４アルキル）、　Ｃ０（Ｃｌ−Ｃａアルキル）またをニーＣ０ ＮＨ（ＣＨｚ）ｓ−であり； Ｒ７はＨ，Ｃ，〜Ｃ４アルキル基またレエ　−ＣＯＮ　Ｈｚであり；Ｒ”ＦＸＨ ％０１〜Ｃ，アルキル基また＆工Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基である。）で表わされ る基である。〕 で衣わされる化合物またはその薬剤上許容されうるｔ２、Ｒ’が次式： から選択される請求項１に記載の化合物。 ３、Ｙが直接結合またはＯである請求項１または２に記載の化合物。 ４、ｍが２である前記の請求項のいずれか１項に記載の化合物。 ５、Ｒ２およびＲｓは各々メチル基であるか、または−緒になって−（ＣＨ，） 、−または−（ＣＨＩ）！−である前記の請求項のいずれか１項に記載の化合物 。 ６、Ｒ４がＨまたはＣＨ，である前記の請求項のいずれか１項に記載の化合物。 （ａ）　次式： （式中、Ｒ１およびＲ６は請求項１に定義されたものである。〕で表わされる基 ； （ｂ）　非置換２−または３−チェニル基；および（ｃ）　非置換ピリジル基 から選択される前記の請求項のいずれか１項に記載の化合物。 ８　Ｒが次式： （式中、Ｒ１およびＲ６のいずれか１つが水素原子であり、他の１つが水素原子 、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ基、Ｃ，−Ｃ４アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ メチル基、ハロケン原子、スルファモイル基、−Ｃｏ（Ｃ＋〜Ｃ４＋−Ｃ４アル キルボキシ、カルバモイル、　Ｎ　ＨＳ　０２　（Ｃ＋〜Ｃ，アルキル）、−Ｃ ＨｚＮＨ３Ｃｈ　（Ｃ＋〜Ｃ４７Ａ４ル）、−Ｃｏ（Ｃ，〜Ｃ，Ｃ４アルキルノ ーロメチル基、シアノ基、ニトロ基またはアミノメチル基である力弓またはＲ５ およびＲ６は一緒になって一０Ｃ）（２０−１−０（ＣＨ２）２０−１０　（Ｃ Ｈ２）２−または−（０口、）、−を表わす。）で表わされる基である請求項７ に記載の化合物。 ９　Ｒが である請求項８に記載の化合物。 １０、次式： わされる化合物またはその薬剤上許容され５る１１１　前記の請求項のいずれか １項に記載の式口）で表わされる化合物またはその薬剤上許容されうる塩および 薬剤上許容され５る希釈剤または担体からなる薬剤組成物。 １２、次式： で表わされる化合物を、次式： あり、Ｑは遊離性の基である。）で表わされる化合物と反応させ、前記反応に続 いて場合により以下の工程： （ａ）　ナトリウムシアノボロノゾドライドおよびホルムアルデヒドと反応させ ることにより、式（Ｉ）中Ｒ４がＨである化合物を式中Ｒ４がメチル基である化 合（Ｃ）　ヒドロキシ置換基をアシル化により一〇ＣＯ（Ｃ，−Ｃ４アルキル） へ転化し； （ｄｉ　−Ｃｏ　（Ｃ＋〜Ｃ３＋−Ｃ４アルキルを還元により−ＣＨ（ＯＨ）（ Ｃ，〜Ｃ。 アルキル）へ転化し； （ｅｌ　カルボキン置換基を酸塩化物へ転化し続いてアンモニアまたは適当なア ミ（ｇ）　Ｃ０２（Ｃ＋−Ｃ４アルキル）置換基をアンモニアまた（工適当なア ミンＲｇＲ”ＮＨと反応させることにより−Ｃ０ＮＲ’Ｒ”へ転化し：（ｈｌ　 ニトロ置換基を還元によりアミン基へ転化し；反応により　−ＣＨｚ）ｑＮＨ８ Ｏ２（Ｃ＋−Ｃ４アルキル）へ転化し；Ｕ）　クロロ−またはプロモーメチル置 換基をアンモニアとの反応によりアミノメチル基へ転化し； （ｋｌ　式’　＜　ＣＲ２）　Ｑ　Ｎ　Ｒ２で表わされる置換基をアシル化によ り−（ＣＨ２）。 ＮＨＣＯ（Ｃ，−〇、アルキル）へ転化し：（１）アミン置換基をスルファミド との反応によりスルファモイルアミノ基へ転化し； （ｍ）　ヒドロキシ置換基を強塩基と次いでＣ８〜Ｃ４アルキルヨウ化物との反 応によりＣ，−Ｃ，アルコキシ基へ転化し：（ｎ）　式’　（（−）（２）　ｑ 　ＯＨで表わされる置換基をＣ５〜Ｃ４アルキルイノシアネートとの反応により −（ＣＲ２）　ｑ　ＱＣＯＮＨ（Ｃ＋〜Ｃ４アルキル）へ転化しく０）　ヒドロ キシメナル置換基を塩化チオニルと次いでアンモニアまたは適当なアミンＲＩＩ Ｒ１２ＮＨと反応させることによＯＣＨｚＮＲ”Ｒ”へ転化し；（ｐ）　アセチ ル置換基をメチルリチウム、臭化メチルマグネシウム、ヨウ化メチルマグネシウ ムまたは塩化メチルマグネシウムとの反応により　−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２　 へ転化し； （ｑｌ　ヨウ素置換基を塩基およびパラジウム（２）触媒含有のＣ５〜Ｃ４アル カノール中の一酸化炭素と反応さ一＋！：ること罠よりＣ１〜Ｃ４アルコキシカ ルボニル基へ転化（１，； （ｒｌ　シアノ置換基を接触水素添加によりアミノメチル基へ転化し：（Ｓ）　 式’　（ＣＨｔ　）　ｇ　Ｎ　Ｈ？　で表わされろ置換基をＣ３〜Ｃ４アルキル １ソンアネートとの反応により　−（ＣＨ２）、ＮＨＣＯＩ（Ｃ，−Ｃ，アルキ ル）へ耘化し； （１１Ｃ１−Ｃ４アルコキシ置換基を強塩基の存在下に０ｌ−Ｃ４アルカンチオ ールで処理することによりヒドロキシ基へ転化し；ｆｕ）　−ＣＯ２（Ｃ＋　− −Ｃ４アルキル）置換基を加水分解によりカルボキン基′＼転化し：そして ｆＶｌ　式（Ｊ）て弄わさｉｚる生成物を薬剤上許容さＲ５ろ塩へ転化すること 。 の１つ以上を行なうことからなる、次式：Ｒ′は次式： ＺおよびＺｌは各々独立して水素原子、ハロゲン原子またはＣ＋　”−Ｃ４アル キル基であり； Ｘは−（ＣＬ）ｉ−１−ＣＨ＝ＣＨ−１−ＣＨ，−８−１〜ＣＨ２−０−５−８ −または−〇−である。〕 で表わされる基であり。 Ｙは直接結合、０またはＳであり； Ｒ２およびＲ３は各々独立［７てＣ，−Ｃ，アルギル基であるかまたは一緒にな って−、−（ＣＨ２）ｐ−を表わしその際ｐは２％　３．４ｆたは５であり；Ｒ ４は■］またはＣ５〜Ｃ４アルキル基であり；ｍは１．２または３であり、ただ しｍが】のときＹＧ！［接結台であり；Ｒは次式： （式中、 Ｒ５およびＲ６は各々独立し゛Ｃ水素原子、ＣＩ＝　Ｃ４アルキル基、ヒドロキ シ基（Ｃ１〜Ｃ，アルＡ・ル）基、ヒドロキシ基、ｃｌ〜Ｃ４アルコキシ基、ハ ロゲン原子、ハロメチル基、ニトロ基、シアノ基、スルファモイル基、−Ｃｏ　 （Ｃ，Ｃ４アルキル）、　０ＣＯ（Ｃ＋〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ，（Ｃ，へ− Ｃ，アル椰ル）、カルボキシ基、−（、ＣＨ２）ＣＯＮＲＱＲ”、〜（Ｃ１（□ ）ＯＣＯＮＲ’ＲＩ０、−（ＣＨ２）。 ｑ ＮＲ”Ｒ′２または刊すＨＳ　０２　Ｎ　Ｒ２を表わし、その際Ｒ９およびＲＩ Ｇは各々独立し−ＣＨまたけＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、ｑはＯｌｌまたは２ であ「２、Ｒ１１およびＲ１２は各々独立してＨまたはＣ１−Ｃ４アルキル基を 表わすか、穿たはＲ１１は水素原子でありＲ，１２は−ｓ　０２　（Ｃ＋〜Ｃ４ アルキル）、−Ｃｏ（Ｃ，〜Ｃ４アルキル）または−ＣＯＮＨ（０＋’−Ｃ４ア ルキル）であるか；ブたはＲ−ｄよびＲ８は隣接する炭素原子に接続した場合、 −緒になり”’（−０（ＣＨｓ　）　ｒ　Ｏ（ｒは１．２または３である）、　 ０（ＣＨ２）２−または−（ＣＨｚ）ｓ−であり； Ｒ７はＨ，Ｃ，−Ｃ，アルキル基または−ＣＯＮ’Ｈ２であり；１ｚ８はＨ，Ｃ ，−Ｃ４アルギル基またはｃ；−ｃ、アルコキシ基である。、）で表わされる基 である。〕 で表わされ４）化合物またはモの薬剤上許容される塩の製造方法。 で表わされる化合物を、次式： １４：　Ｑ＃（Ｂｒ、　ＣＩ、Ｌ　Ｃ，〜鍮アルカンスルボニルオキシ基、ベン ゼン−スルホ法。 １５次式： れる化合物を、次式； ｃＨ，二〇１ｉ−Ｒ （式中、Ｒは２−もし７くは４〜ルビリジル才たはビラジニ刀・基である。）で 表わされる化合物と反応させ； 前記方法に続いて場合により式（Ｉ）で表わされる生成物を薬剤上許容され５石 塩へ転化することからなる、 Ｒ６，（ａ）　Ｒ’が、 から選択さねへ （ｂｌ　Ｙが直接結合または０であり、（ｃｌ　Ｒ”およびＲ３が各々メチル基 であるかまたは一緒になって−（ＣＨＩ）４−または−（ｃＨｔ）ｓ−を表わし 、 （ｄｌ　Ｒ’がＨまたはＣＨｓであり、そして（ｅｌ　Ｒが （式中、Ｒ５およびＲ６のいずれか一方は水素原子であり、他方は水素原子、Ｃ １〜Ｃ４アルコキシ基、Ｃ３〜Ｃ４アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチ ル基、ハロゲン原子、スルファモイル基、−Ｃｏ（Ｃ＋〜Ｃ４アルコキシ）、カ ルボキシ基、カルバモイル基、　ＮＨ３０ｚ（Ｃｔ〜Ｃ４アルキル）、　ＣＨｔ 　Ｎ　）［Ｓ　Ｏｔ　（Ｃｔ〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ，〜Ｃ，アルキル） 、ハロメチル基、シアノ基、ニトロ基またはアミノメチル基であり；またはＲ３ およびＲ６は一緒になって一０ＣＲ，Ｏ−５国際調査報告 国際調査報告 国際調査報告

Claims (20)

【特許請求の範囲】
1. １．次式： ▲数式、化学式、表等があります▼−−−（Ｉ）〔式中、 Ｒ１は次式： ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼〔 式中、 ＺおよびＺ１は各々独立して水素原子、ハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ４アルキル 基であり； Ｘは−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−Ｏ−、− Ｓ−または−Ｏ−である。） で表わされる基であり、 Ｙは直接結合、ＯまたはＳであり； Ｒ２およびＲ３は各々独立してＣ１〜Ｃ４アルキル基であるかまたは一緒になつ て−（ＣＨ２）ｐ−を表わし、その際ｐは２、３、４または５であり；Ｒ４はＨ またはＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；ｍは１、２または３であり、ただしｍが１ のときＹは直接結合であり；Ｒは次式 ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数 式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼（式中 、 Ｒ３およびＲ４は各々独立して水素原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、ヒドロキシ− （Ｃ１〜Ｃ４アルキル）基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、ハロゲン 原子、ハロメチル基、ニトロ基、シアノ基、スルフアモイル基、−ＣＯ（Ｃ１〜 Ｃ４アルキル）、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アル キル）、カルボキシ基、−（ＣＨ２）ｑＣＯＮＲ９Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｑＯＣ ＯＮＲ９Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｑＮＲ１１Ｒ１２または−ＮＨＳＯ２ＮＨ２を表 わし、その際Ｒ９およびＲ１０に各々独立してＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキル基で あり、ｑは０、１または２であり、ｑは０、１または２であり、Ｒ１１およびＲ １２は各々独立してＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキル基を表わすか、またはＲ１１は 水素原子であり、Ｒ１２は−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ ４アルキル）または−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であるか； またはＲ３およびＲ４は隣接する炭素原子に付加した場合、一緒になつて−Ｏ（ ＣＨ２）ｒＯ−（ｒは１、２または３である）、−Ｏ（ＣＨ２）２−または−（ ＣＨ２）３−であり； Ｒ７はＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基または−ＣＯＮＨ２であり；Ｒ６はＨ、Ｃ１〜 Ｃ４アルキル基またはＣ１〜Ｃ４アルコキシ基である。）で表わされる基である 。〕 で表わされる化合物またはその薬剤上許容されうる塩。
2. ２．Ｒ１が次式： ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼▲数式 、化学式、表等があります▼および▲数式、化学式、表等があります▼から選択 される請求項１に記載の化合物。
3. ３．Ｙが直接結合またはＯである請求項１または２に記載の化合物。
4. ４．ｍが２である前記の請求項のいずれか１項に記載り化合物。
5. ５．Ｒ２およびＲ３は各々メチル基であるか、または一緒になつて−（ＣＨ２） ４−または−（ＣＨ２）５−である前記の請求項のいずれか１項に記載の化合物 。
6. ６．Ｒ６がＨまたはＣＨ３である前記の請求項のいずれか１項に記載の化合物。
7. ７．Ｒが （ａ）次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ３およびＲ６は請求項１に定義されたものである。）で表わされる基 ； （ｂ）非置換２−または３−チエニル基；および（ｃ）非置換ピリジル基 から選択される前記の請求項のいずれか１項に記載の化合物。
8. ８．Ｒが次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ５およびＲ６のいずれか１つが水素原子であり、他の１つが水素原子 、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ メチル基、ハロケン原子、スルフアモイル基、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ） 、カルボキシ、カルバモイル、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＨ２ ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ハロメチ ル基、シアノ基、ニトロ基またはアミノメチル基であるか；またはＲ５およびＲ ６は一緒になつて−ＯＣＨ２Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ２）２− または−（ＣＨ２）３−を表わす。）で表わされる基である請求項７に記載の化 合物。
9. ９．Ｒが ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数 式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項８に記載の化合物。
10. １０．次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等が あります▼である。）で表わされる化合物またはその薬剤上許容されうる塩。
11. １１．前記の請求項のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表わされる化合物または その薬剤上許容されうる塩および薬剤上許容されうる希釈剤または担体からなる 薬剤組成物。
12. １２．医薬品として使用するための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式 （Ｉ）で表わされる化合物または薬剤上許容されうる塩。
13. １３．過敏性腸症候群治療のための医薬品製造用の請求項１〜１０のいずれか１ 項に記載の式（Ｉ）で表わされる化合物またはその薬剤上許容されうる塩り使用 。
14. １４．次式： ▲数式、化学式、表等があります▼−−−（ＩＩ）で表わされる化合物を、次式 ： Ｑ−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−Ｒ　−−−（ＩＩＩ）（各式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ 、Ｒ４、Ｙ、Ｒおよびｍは式（Ｉ）で定義されたものであり、Ｑは遊離性の基で ある。）で表わされる化合物と反応させ、前記反応に続いて場合により以下の工 程： （ａ）ナトリウムシアノポロハイドライドおよびホルムアルデヒドと反応させる ことにより、式（Ｉ）中Ｒ４がＨである化合物を式中Ｒ４がメチル基である化合 物へ転化し； （ｂ）Ｒにおける−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）置換基を還元により−ＣＨ２ ＯＨへ転化し； （ｃ）ヒドロキシ置換基をアシル化により−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）へ転 化し； （ｄ）−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）置換基を還元により−ＣＨ（ＯＨ）（Ｃ１ 〜Ｃ５アルキル）へ転化し； （ｅ）カルボキシ置換基な酸塩化物へ転化し続いてアンモニアまたは適当なアミ ンＲ９Ｒ１０ＮＨと反応させて式−ＣＯＮＲ９Ｒ１０で表わされる基へ転化し； （ｆ）カルバモイル置換基を還元によりアミノメチル基へ転化し；（ｇ）−ＣＯ ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）置換基をアンモニアまたは適当なアシンＲ９Ｒ１０Ｎ Ｈと反応させることにより−ＣＯＮＲ９Ｒ１０へ転化し；（ｈ）ニトロ置換基を 還元によりアミノ基へ転化し；（ｉ）式：−（ＣＨ２）ｑＮＨ２で表わされる置 換基をＣ１〜Ｃ４アルカンスルホニルクロリドもしくはブロミドまたはＣ１〜Ｃ ４アルカンスルホン酸無水物との反応により−ＣＨ２）ｑＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ ４アルキル）へ転化し；（ｊ）クロロ−またはプロモ−メチル置換基をアンモニ アとの反応によりアミノメチル基へ転化し； （ｋ）式：−（ＣＨ２）ｑＮＨ２で表われる置換基をアシル化により−（ＣＨ２ ）ｑＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）へ転化し；（ｌ）アミノ置換基をスルフア ミドとの反応によりスルフアモイルアミノ基へ転化し； （ｍ）ヒドロキシ置換基を強塩基と次いでＣ１〜Ｃ４アルキルヨウ化物との反応 によりＣ１〜Ｃ４アルコキシ基ヘ転化し；（ｎ）式：−（ＣＨ２）ｑＯＨで表わ される置換基をＣ１〜Ｃ４アルキルイソシアネートとの反応により−（ＣＨ２） ｑＯＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）へ転化し； （ｏ）ヒドロキシメチル置換基を塩化チオニルと次いでアンモニアまたは適当な アミンＲ１１Ｒ１２ＮＨと反応させることにより−ＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１２へ転化 し；（ｐ）アセチル置換基をメチルリチウム、具化メチルマグネシウム、ヨウ化 メチルマグネシウムまたは塩化メチルマグネシウムとの反応により−Ｃ（ＯＨ） （ＣＨ３）２へ転化し； （ｑ）ヨウ素置換基を塩基およびパラジウム（ＩＩ）触機含有のＣ１〜Ｃ４アル カノール中の一酸化炭素と反応させることによりＣ１〜Ｃ４アルコキシカルボニ ル基へ転化し； （ｒ）シアノ置換基を接触水素添加によりアミノメチル基へ転化し；（ｓ）式： −（ＣＨ２）ｇＮＨ２で表わされる置換基をＣ１〜Ｃ４アルキルイソシアネート との反応により−（ＣＨ２）ｑＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）へ転化し； （ｔ）Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ置換基を強塩基の存在下にＣ１〜Ｃ４アルカンチオ ールで処理することによりヒドロキシ基へ転化し；（ｕ）−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４ アルキル）置換基を加水分解によりカルボキシ基へ転化し；そして （ｖ）式（Ｉ）で表わされる生成物を薬剤上許容されうる塩へ転化すること；の １つ以上を行なうことからなる、次式：▲数式、化学式、表等があります▼−− −（Ｉ）〔式中、 Ｒ１は次式： ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼（ 式中、 ＺおよびＺ１は各々独立して水素原子、ハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ４アルキル 基であり； Ｘは−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−Ｏ−、− Ｓ−または−Ｏ−である。） で表わされる基であり、 Ｙは直接結合、Ｏまたは８であり； Ｒ２およびＲ２は各々独立してＣ１〜Ｃ４アルキル基であるかまたは一緒になつ て−（ＣＨ２）ｐ−を表わしその際ｐは２、３、４または５であり；Ｒ４はＨま たはＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；ｍは１、２または３であり、ただしｍが１の ときＹは直接結合であり；Ｒは次式： ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数 式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼（式中 、 Ｒ５およびＲ８は各々独立して水素原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、ヒドロキシ− （Ｃ１〜Ｃ４アルキル）基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、ハロゲン 原子、ハロメチル基、ニトロ基、シアノ基、スルフアモイル基、−ＣＯ（Ｃ１Ｃ ４アルキル）、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキ ル）、カルボキシ基、−（ＣＨ２）ｑＣＯＮＲ９Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｑＯＣＯ ＮＲ９Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｑＮＲ１１Ｒ１２または−ＮＨＳＯ２ＮＨ２を表わ し、その線Ｒ９およびＲ１０は各々独立してＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキル基であ り、ｑは０、１または２であり、Ｒ１１およびＲ１２は各々独立してＨまたはＣ １〜Ｃ４アルキル基を表わすか、またはＲ１１は水素原子でありＲ１２は−ＳＯ ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−ＣＯＮＨ（ Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であるか；またはＲ５およびＲ６は隣接する炭素原子に接 続した場合、一緒になつて−Ｏ（ＣＨ２）ｒＯ−（ｒは１、２または３である） 、−Ｏ（ＣＨ２）２−または−（ＣＨ２）３−であり； Ｒ７はＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基または−ＣＯＮＨ２であり；Ｒ８はＨ、Ｃ１〜 Ｃ４アルキル基またはＣ１〜Ｃ４アルコキシ基である。）で表わされる基である 。〕 で表わされる化合物またはその薬剤上許容される塩の製造方法。
15. １５．次式： Ｒ１Ｑ−−−（ＩＶ） で表わされる化合物を、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ、Ｑおよびｍは請求項１に定義された ものである。） で表わされる化合物と反応させ； 前記方法に続いて場合により請求項１に定義されたように工程（ａ）〜（ｖ）を 行なうこと、 からなる請求項１に定義された式（Ｉ）で表わされる化合物またはその薬剤上許 容されうる塩の製造方法。
16. １６．ＱがＢｒ、Ｃｌ、Ｉ、Ｃ１〜Ｃ４アルカンスルホニルオキシ基、ベンゼン スルホニルオキシ基、トルエンスルホニルオキシ基またはトリフルオロメタンス ルホニルオキシ基であり、酸受容体の存在下に実施される請求項１または２に記 載の方法。
17. １７．次式： ▲数式、化学式、表等があります▼−−−（ＩＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３お よびＲ４は請求項１に定義されたものである。）で表わされる化合物を、次式： ＣＨ２＝ＣＨ−Ｒ （式中、Ｒは２−もしくは４−ピリジル基またはピラジニル基である。）で表わ される化合物と反応させ； 前記方法に続いて場合により式（Ｉ）で表わされる生成物を薬剤上許容されうる 塩へ転化することからなる、 式中Ｒが２−もしくは４−ピリジル基またはピラジニル基であり、ｍが２であり 、Ｙが直接結合である請求項１に定義された式（Ｉ）で表わされる化合物または その薬剤上許容されうる塩の製造方法。
18. １８．（ａ）Ｒ１が、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数 式、化学式、表等があります▼および▲数式、化学式、表等があります▼から選 択され、 （ｂ）Ｙが直接結合またはＯであり、 （ｃ）Ｒ２およびＲ４が各々メチル基であるかまたは一緒になつて−（ＣＨ２） ４−または−（ＣＨ２）３−を表わし、 （ｄ）Ｒ４がＨまたはＣＨ３であり、そして（ｅ）Ｒが ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ８およびＲ６のいずれか一方は水素原子であり、他方は水素原子、Ｃ １〜Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチ ル基、ハロゲン原子、スルフアモイル基、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）、カ ルボキシ基、カルバモイル基、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＨ２ ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ハロメチ ル基、シアノ基、ニトロ基またはアミノメチル基であり；またはＲ５およびＲ６ は一緒になつて−ＯＣＨ２Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ２）２−ま たは−（ＣＨ２）３−を表わす。）で表わされる基であることを特徴とする請求 項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
19. １９．Ｒが ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼▲数式 、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼である請 求項５に記載の方法。
20. ２０．請求項１〜１０のいずれか１項または１１項にそれぞれ記載された式（Ｉ ）で表わされる化合物もしくはその薬剤上許容されうる塩またはその組成物の有 効量で動物を治療することからなる、平滑筋の運動性および／または調子の変化 を伴う疾患、たとえば過敏性腸症候群の治療または予防をすべきヒトの処置方法 。