ES2339936T3 - Lasofoxifeno purificado y un metodo para la purificacion de lasofoxifeno racemico por recristalizacion. - Google Patents
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Abstract
Un método para preparar D-tartrato de (-)-cis-6-fenil-5[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol purificado, que comprende: a) poner en suspensión cis-6-fenil-5[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol racémico en una mezcla de etanol y tetrahidrofurano para formar una suspensión; b) agitar y calentar dicha suspensión; c) enfriar dicha suspensión de la etapa (b); d) recoger un cis-6-fenil-5[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol racémico purificado sólido; y e) tratar el producto de la etapa d) con ácido D-tartárico en etanol acuoso.
Description
Lasofoxifeno purificado y un método para la
purificación de lasofoxifeno racémico por recristalización.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para eliminar impurezas de una mezcla racémica de
isómeros cis de un compuesto de fórmula I,
cis-6-fenil-5[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol,
(de aquí en adelante denominado "lasofoxifeno racémico" o
"racemato").
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Esta invención se refiere también a un
lasofoxifeno racémico purificado,
cis-6-fenil-5[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol,
(de aquí en adelante "lasofoxifeno racémico purificado" o
"racemato purificado"), y un D-tartrato de
lasofoxifeno purificado, D-tartrato de
(-)cis-6(S)-fenil-5(R)-[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol,
que es útil como un agonista/antagonista de estrógenos, también
conocido como modulador selectivo del receptor de estrógenos
(generalmente abreviado como SERM por sus iniciales en inglés:
Selective Estrogen Receptor Modulator).
El lasofoxifeno racémico es un intermedio en la síntesis del
D-tartrato de lasofoxifeno, el cual tiene la
siguiente estructura:
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El lasofoxifeno, el D-tartrato
de lasofoxifeno, su racemato y los procedimientos para su
preparación se describen en la Patente Estadounidense Nº 5.552.412
cedida conjuntamente con la presente solicitud, publicada el 3 de
septiembre de 1996, y la Patente Estadounidense Nº 5.948.809,
publicada el 7 de septiembre de 1999.
Típicamente, las sustancias fármacos contienen
preferiblemente menos que 0,2% de impurezas, más preferiblemente
menos que 0,1% de impurezas. Durante el procedimiento de aumento de
escala para la producción comercial del D-tartrato
de lasofoxifeno, sin embargo, se determinó que el compuesto de
D-tartrato de lasofoxifeno resultante contenía
impurezas no deseables en más que 0,2%. También se determinó que la
purificación del D-tartrato de lasofoxifeno a menos
que 0,1% de impurezas no era comercialmente factible a la escala
propuesta. Consecuentemente, había una necesidad de obtener un
intermedio del D-tartrato de lasofoxifeno que tenga
una pureza de menos que 0,1% de impurezas. El procedimiento
descrito en la presente invención resuelve esta cuestión.
Esta invención se refiere a un método para
preparar D-tartrato de
(-)-cis-6-fenil-5[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol
purificado, que comprende:
- a)
- poner en suspensión cis-6-fenil-5[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol racémico en una mezcla de etanol y tetrahidrofurano para formar una suspensión;
- b)
- agitar y calentar dicha suspensión;
- c)
- enfriar dicha suspensión de la etapa (b); y
- d)
- recoger un cis-6-fenil-5[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol racémico purificado sólido;
- e)
- tratar el producto de la etapa d) con ácido D-tartárico en etanol acuoso.
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En un modo de realización preferido, dicha
mezcla de etanol y tetrahidrofurano tiene una relación en volumen
de aproximadamente 4:1.
En un modo de realización más preferido, dicha
mezcla de etanol y tetrahidrofurano tiene una relación en volumen
de aproximadamente 3:1.
En un modo de realización más preferido, dicha
mezcla de etanol y tetrahidrofurano tiene una relación en volumen
de aproximadamente 2:1.
En un modo de realización más preferido, dicha
mezcla de etanol y tetrahidrofurano tiene una relación en volumen
de aproximadamente 1:1.
En un modo de realización preferido, dicha
suspensión formada en la etapa (a) se agita y se calienta de
temperatura ambiente hasta aproximadamente 70ºC en la etapa
(b).
En un modo de realización preferido, dicha
suspensión formada en la etapa (a) se agita y se calienta de
temperatura ambiente hasta aproximadamente 65ºC durante
aproximadamente 30 minutos hasta aproximadamente 12 horas
(b).
(b).
En un modo de realización preferido, la
suspensión formada de este modo en la etapa (b) se enfría y se agita
durante aproximadamente 30 minutos hasta aproximadamente 18 horas
en la etapa (c).
En un modo de realización preferido, dicha
suspensión formada de este modo en la etapa (c) se recoge por
filtración, proporcionando
cis-6-fenil-5[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol
racémico purificado, que tiene menos que 0,1% de impurezas.
En otro aspecto, la invención se refiere al
cis-6-fenil-5[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol
racémico purificado.
El término "temperatura ambiente" como se
utiliza aquí significa aproximadamente 15-25ºC.
Los términos "lasofoxifeno racémico no
purificado" o "racemato", como se utilizan en este texto,
significan la mezcla racémica de los isómeros cis del
cis-6-fenil-5[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol
antes de llevar a cabo el procedimiento de purificación (es decir,
más que 0,1% de impurezas).
Los términos "lasofoxifeno racémico
purificado" o "racemato purificado", como se utilizan en
este texto, significan el
cis-6-fenil-5[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol
que tiene menos que 0,1% de impurezas.
El término "D-tartrato de
lasofoxifeno purificado", como se utiliza en este texto,
significa D-tartrato de
(-)cis-6(S)-fenil-5(R)-[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol,
que tiene menos que 0,2% de impurezas.
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Esquema
I
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El lasofoxifeno es un estrógeno/antagonista
válido y es útil para, entre otros, contracepción oral; alivio de
los síntomas de la menopausia; prevención de la amenaza de aborto o
aborto habitual; alivio de la disminorrea; alivio de la hemorragia
uterina disfuncional; alivio de la endometriosis; una ayuda en el
desarrollo ovárico; tratamiento del acné; disminución del
crecimiento excesivo del vello corporal en mujeres (hirsuitismo); la
prevención y el tratamiento de enfermedades cardiovasculares;
prevención y tratamiento de la arteriosclerosis; prevención y
tratamiento de la osteoporosis; tratamiento de la hiperplasia
prostática benigna y la obesidad del carcinoma prostático; y
supresión de la lactancia post-parto. El
lasofoxifeno también tiene un efecto beneficioso sobre los niveles
de lípidos plasmáticos y, como tal, es útil en el tratamiento y la
prevención de la hipercolesterolemia. Mientras que el lasofoxifeno
es un agonista de estrógenos en huesos, es un antiestrógeno en el
tejido mamario y, esto sería útil en el tratamiento y prevención del
cáncer de mama.
El lasofoxifeno racémico es el
cis-racemato de lasofoxifeno, que contiene dos
átomos de carbono asimétricos que corresponden a dos compuestos
ópticamente activos. La resolución del racemato se ha realizado por
cristalización de la sal con hidrógenofosfato de
R-(-)-1,1'
binaftil-2,2'-diil
("R-binap"), como se describe en la Patente
Estadounidense Nº 5.552.412 propiedad de la firma solicitante. La
resolución del racemato también se ha realizado mediante la adición
de ácido D-tartárico al racémico o al
cis-6-fenil-5[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol
parcialmente enriquecido ópticamente, formando una sal 1:1 en
etanol acuoso, como se describe en la Patente Esdounidense Nº
5.948.809. Al enfriar se separa el isómero (-) como un sólido y se
recoge proporcionando la sal farmacéuticamente aceptable buscada
del isómero
(-)-cis-D-tartrato
con un alto rendimiento.
Se han explorado diversos métodos de
purificación para reducir la cantidad de impurezas en el
D-tartrato de lasofoxifeno a menos que 0,2%,
incluyendo recristalización y cromatografía. Estos métodos no fueron
satisfactorios, bien por pérdida en el rendimiento o bien por
pureza insuficiente del tartrato de lasofoxifeno. Se determinó que
el nivel de purificación deseado (menos que 0,1%) y un rendimiento
óptimo se obtuvieron mediante las técnicas de purificación
descritas en este texto.
Como se expone en el Esquema I y en los
ejemplos, el lasofoxifeno racémico no purificado se combina con una
mezcla de etanol y tetrahidrofurano en la Etapa 1(a). Una
persona con experiencia común en la técnica apreciará que la
relación entre etanol y tetrahidrofurano puede variar. Sin embargo,
preferiblemente la relación en volumen es de 1:1 a 4:1.
En la etapa 1(b), la suspensión
resultante se calentó de aproximadamente temperatura ambiente hasta
aproximadamente 70ºC y se agitó durante un periodo de tiempo entre
aproximadamente 30 minutos y hasta aproximadamente 12 horas.
Preferiblemente, sin embargo, la suspensión se agita durante
aproximadamente 8 a aproximadamente 12 horas. Cualquiera con
experiencia normal en la técnica apreciará que la duración de la
agitación de la suspensión anterior puede extenderse más allá de 12
horas. En la etapa 1(c), la suspensión calentada se enfría
luego hasta aproximadamente temperatura ambiente con agitación
durante un periodo de tiempo de aproximadamente 30 minutos a
aproximadamente 18 horas. Finalmente, en la etapa 1(d), los
sólidos se pueden recoger por medios conocidos de aquellos con
experiencia en la técnica (por ejemplo filtración) y se lavan con un
disolvente apropiado (por ejemplo etanol) y se secan (por ejemplo a
vacío), proporcionando lasofoxifeno racémico purificado.
El lasofoxifeno racémico purificado se puede
resolver, como se indica en la Etapa II y se describe en el
documento U.S. 5.948.809, proporcionando D-tartrato
de lasofoxifeno purificado.
Una persona con experiencia normal en la técnica
apreciará que las relaciones entre etanol y tetrahidrofurano, la
temperatura, y la duración del calentamiento y de la agitación
pueden variarse. Estas variaciones están dentro del alcance de esta
invención.
Los siguientes ejemplos tienen como finalidad
ilustrar modos de realización particulares de la invención, y no
pretenden limitar en modo alguno la memoria descriptiva, incluyendo
las reivindicaciones.
Se combinaron 60 gramos de lasofoxifeno racémico
no purificado con 150 mL de etanol y 76,8 mL de tetrahidrofurano.
La suspensión resultante se calentó a aproximadamente
65-70ºC y se agitó durante aproximadamente 3 horas,
se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante aproximadamente
18 horas adicionales. Los sólidos se recogieron por filtración, se
lavaron dos veces con 25 mL de etanol, y se secaron a vacío a
aproximadamente 45ºC para proporcionar 49,36 gramos de lasofoxifeno
racémico purificado (rendimiento de 82,3%).
El perfil de impurezas tanto del lasofoxifeno
racémico no purificado como del purificado se analizaron por
cromatografía de líquidos a alta presión en fase inversa (de aquí en
adelante denominada "HPLC"), utilizando un sistema de HPLC con
un detector ultravioleta (UV) fijado a 230 nm y utilizando una
columna de cartucho Symmetry C18 (50 mm de longitud x 3,9 mm I.D. a
40ºC). La fase móvil constaba de agua:acetonitrilo:ácido
trifluoroacético:hidróxido de amonio en una relación 1400:600:5:4
volumen/volumen/volumen/volumen, con un pH de 3,0 y una velocidad de
flujo de 2,0 mL/minuto. El tiempo de retención del lasofoxifeno
racémico es de 5,7 minutos. Los resultados se tabulan a
continuación y se expresan en área porcentual (%).
Se combinaron 24,9 kilogramos de lasofoxifeno
racémico no purificado con 62 litros de etanol y 31 litros de
tetrahidrofurano. La suspensión resultante se calentó a
aproximadamente 60-65ºC y se agitó durante
aproximadamente 12 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se
agitó durante aproximadamente dos horas adicionales. Los sólidos se
recogieron por filtración, se lavaron con 22 litros de etanol, y se
secaron a vacío a aproximadamente 45ºC para proporcionar 20,5 kg de
lasofoxifeno racémico purificado (rendimiento de 82,3%).
El perfil de impurezas tanto del lasofoxifeno
racémico no purificado como del purificado se analizaron por HPLC,
como se ha descrito anteriormente. Los resultados se tabulan a
continuación y se expresan en área porcentual
(%).
(%).
Se combinaron 8,14 gramos de lasofoxifeno
racémico no purificado con 20 mL de etanol y 10 mL de
tetrahidrofurano. La suspensión resultante se calentó a
aproximadamente 60-65ºC y se agitó durante
aproximadamente 8 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se
agitó durante aproximadamente dos horas adicionales. Los sólidos se
recogieron por filtración, se lavaron con 2 mL de etanol, y se
secaron a vacío a aproximadamente 40ºC para proporcionar 6,81
gramos de lasofoxifeno racémico purificado (rendimiento de
83,7%).
El perfil de impurezas tanto del lasofoxifeno
racémico no purificado como del purificado se analizaron por HPLC,
como se ha descrito anteriormente. Los resultados se tabulan a
continuación y se expresan en área porcentual (%).
Se combinaron 8,2 gramos de lasofoxifeno
racémico no purificado con 41,1 mL de etanol y 20,6 mL de
tetrahidrofurano. La suspensión resultante se calentó a
aproximadamente 60-65ºC y se agitó durante
aproximadamente 8 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se
agitó durante aproximadamente dos horas adicionales. Los sólidos se
recogieron por filtración, se lavaron con 2 mL de etanol, y se
secaron a vacío a aproximadamente 40ºC para proporcionar 6,76
gramos de lasofoxifeno racémico purificado (rendimiento de
82,5%).
El perfil de impurezas tanto del lasofoxifeno
racémico no purificado como del purificado se analizaron por HPLC,
como se ha descrito anteriormente. Los resultados se tabulan a
continuación y se expresan en área porcentual (%).
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Se combinaron 8,2 gramos de lasofoxifeno
racémico no purificado con 13,7 mL de etanol y 6,8 mL de
tetrahidrofurano. La suspensión resultante se calentó a
aproximadamente 60-65ºC y se agitó durante
aproximadamente 8 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se
agitó durante aproximadamente dos horas adicionales. Los sólidos se
recogieron por filtración, se lavaron con 2 mL de etanol, y se
secaron a vacío a aproximadamente 40ºC para proporcionar 7,65
gramos de lasofoxifeno racémico purificado (rendimiento de
93,3%).
El perfil de impurezas tanto del lasofoxifeno
racémico no purificado como del purificado se analizaron por HPLC,
como se ha descrito anteriormente. Los resultados se tabulan a
continuación y se expresan en área porcentual (%).
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Se combinaron 4,0 gramos de lasofoxifeno
racémico no purificado con 7,5 mL de etanol y 7,5 mL de
tetrahidrofurano. La suspensión resultante se calentó a
aproximadamente 60-65ºC y se agitó durante
aproximadamente 8 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se
agitó durante aproximadamente dos horas adicionales. Los sólidos se
recogieron por filtración, se lavaron con 0,5 mL de etanol, y se
secaron a vacío a aproximadamente 40ºC para proporcionar 3,31
gramos de lasofoxifeno racémico purificado (rendimiento de
82,8%).
El perfil de impurezas tanto del lasofoxifeno
racémico no purificado como del purificado se analizaron por HPLC,
como se ha descrito anteriormente. Los resultados se tabulan a
continuación y se expresan en área porcentual (%).
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Se combinaron 4,0 gramos de lasofoxifeno
racémico no purificado con 12,5 mL de etanol y 2,5 mL de
tetrahidrofurano. La suspensión resultante se calentó a
aproximadamente 60-65ºC y se agitó durante
aproximadamente 8 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se
agitó durante aproximadamente dos horas adicionales. Los sólidos se
recogieron por filtración, se lavaron con 0,5 mL de etanol, y se
secaron a vacío a aproximadamente 40ºC para proporcionar 3,69
gramos de lasofoxifeno racémico purificado (rendimiento de
92,3%).
El perfil de impurezas tanto del lasofoxifeno
racémico no purificado como del purificado se analizaron por HPLC,
como se ha descrito anteriormente. Los resultados se tabulan a
continuación y se expresan en área porcentual (%).
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Se combinaron 4,0 gramos de lasofoxifeno
racémico no purificado con 15 mL de etanol. La suspensión resultante
se calentó a aproximadamente 60-65ºC y se agitó
durante aproximadamente 8 horas, se enfrió a temperatura ambiente y
se agitó durante aproximadamente dos horas adicionales. Los sólidos
se recogieron por filtración, se lavaron con 0,5 mL de etanol, y se
secaron a vacío a aproximadamente 40ºC para proporcionar 3,31 gramos
de lasofoxifeno racémico purificado (rendimiento de 82,8%).
El perfil de impurezas tanto del lasofoxifeno
racémico no purificado como del purificado se analizaron por HPLC,
como se ha descrito anteriormente. Los resultados se tabulan a
continuación y se expresan en área porcentual (%).
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Se combinaron 4,0 gramos de lasofoxifeno
racémico no purificado con 15 mL de tetrahidrofurano. La disolución
resultante se calentó a aproximadamente 60-65ºC y
se agitó durante aproximadamente 8 horas, se enfrió a temperatura
ambiente con lo que no se produjo la cristalización. La
cristalización comenzó después de sembrado. La suspensión se agitó
a temperatura ambiente durante aproximadamente dos horas. Los
sólidos se recogieron por filtración, se lavaron con 0,5 mL de
etanol, y se secaron a vacío a aproximadamente 40ºC para
proporcionar 2,65 gramos de producto (rendimiento de 66,3%).
El perfil de impurezas tanto del lasofoxifeno
racémico no purificado como del purificado se analizaron por HPLC,
como se ha descrito anteriormente. Los resultados se tabulan a
continuación y se expresan en área porcentual (%).
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Se disolvieron 8,28 gramos de
D-tartrato de lasofoxifeno no purificado en una
mezcla de etanol y agua 1:1 calentando a aproximadamente 50ºC.
Después de filtración, la disolución se enfrió lentamente a
aproximadamente 0ºC, con lo que comenzó la cristalización. La
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 48
horas. El sólido se recogió por filtración y se lavó dos veces con
10 mL de etanol. Luego se secó a vacío a aproximadamente 45ºC para
proporcionar 6,37 gramos de D-tratrato de
lasofoxifeno purificado (rendimiento de 76,9%).
El perfil de impurezas tanto del lasofoxifeno
racémico no purificado como del purificado se analizaron por HPLC,
como se ha descrito anteriormente. Los resultados se tabulan a
continuación y se expresan en área porcentual (%).
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Se combinaron 20,4 kilogramos de lasofoxifeno
racémico no purificado con 50 litros de etanol y 25 litros de
tetrahidrofurano. La suspensión resultante se calentó a
aproximadamente 55-65ºC y se agitó durante
aproximadamente 8 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se
agitó durante aproximadamente dos horas adicionales. Los sólidos se
recogieron por filtración, se lavaron dos veces con 40 litros de
etanol, y se secaron a vacío a aproximadamente 40ºC para
proporcionar 16,8 kilogramos de lasofoxifeno racémico purificado
(rendimiento de 82,3%).
El perfil de impurezas tanto del lasofoxifeno
racémico no purificado como del purificado se analizaron por HPLC,
como se ha descrito anteriormente. Los resultados se tabulan a
continuación y se expresan en área porcentual (%).
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Claims (11)
1. Un método para preparar
D-tartrato de
(-)-cis-6-fenil-5[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol
purificado, que comprende:
- a)
- poner en suspensión cis-6-fenil-5[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol racémico en una mezcla de etanol y tetrahidrofurano para formar una suspensión;
- b)
- agitar y calentar dicha suspensión;
- c)
- enfriar dicha suspensión de la etapa (b);
- d)
- recoger un cis-6-fenil-5[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol racémico purificado sólido; y
- e)
- tratar el producto de la etapa d) con ácido D-tartárico en etanol acuoso.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un método según la reivindicación 1, en el
que dicha mezcla de etanol y tetrahidrofurano tiene una relación en
volumen de 4:1.
3. Un método según la reivindicación 1, en el
que dicha mezcla de etanol y tetrahidrofurano tiene una relación en
volumen de 3:1.
4. Un método según la reivindicación 1, en el
que dicha mezcla de etanol y tetrahidrofurano tiene una relación en
volumen de 2:1.
5. Un método según la reivindicación 1, en el
que dicha mezcla de etanol y tetrahidrofurano tiene una relación en
volumen de 1:1.
6. Un método según las reivindicaciones 1, 2, 3,
4 ó 5, en el que dicha suspensión formada en la etapa (a) se agita
y se calienta de temperatura ambiente hasta 70ºC en la etapa
(b).
7. Un método según la reivindicación 6, en el
que dicha suspensión formada en la etapa (a) se agita y se calienta
de temperatura ambiente hasta 65ºC hasta 12 horas en la etapa
(b).
8. Un método según la reivindicación 7, en el
que dicha suspensión así formada en la etapa (b) se enfría y se
agita hasta 18 horas en la etapa (c).
9. Un método según la reivindicación 8, en el
que un
cis-6-fenil-5[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol
racémico purificado sólido que tiene menos que 0,2% de impurezas se
recoge por filtración de dicha suspensión así formada en la etapa
(c).
10. Un método según la reivindicación 8, en el
que un
cis-6-fenil-5[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol
racémico purificado sólido que tiene menos que 0,1% de impurezas se
recoge por filtración de dicha tercera suspensión formada en la
etapa (c).
11. Un método para preparar
D-tartrato de
(-)-cis-6-fenil-5[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol
purificado, que comprende:
- a)
- poner en suspensión cis-6-fenil-5[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol racémico en una mezcla de etanol y tetrahidrofurano en una relación en volumen de 2:1 para formar una suspensión;
- b)
- agitar y calentar dicha suspensión de temperatura ambiente hasta 65ºC hasta 12 horas;
- c)
- enfriar dicha suspensión así formada con agitación hasta 18 horas;
- d)
- recoger por filtración un cis-6-fenil-5[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol racémico sólido; y
- e)
- tratar el producto de la etapa d) con ácido D-tartárico en etanol acuoso.
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