JPH04503218A - バンブテロール製造のための中間体の改良された製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 バンブチロール製造のための中間体の 改良された製造法 本発明は、バンブチロールの製造中間体である次式で示される２′−ブロモ−３ ，５−ジー［Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシフアセトフェノンの改良され た製造法に関する。

ＵＳ−＾−４４５１６６３において式１の中間体の２′−ブロモ−３，５−ジー ［Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ］アセトフェノンの製造方法が、ルート ＾２と称されて開示されている。この方法によると式 を有する３、５−ジヒドロキシアセトフェノンと式を有するＮ、Ｎ−ジメチルカ ルバモイルクロリドが溶媒としておよび反応の間に生成した塩酸を吸収する塩基 としてピリジンを用いて反応せしめられている。

生成した化合物、すなわち式 を有する３，５−ジー（Ｎ，　Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシフアセトフェノ ンは単離することな（ジオキサン溶媒中でさらに臭素と反応させられて２′−ブ ロモ−３．５−ジ［Ｎ，　Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシフアセトフェノン（ １）とされる。

ここでピリジンを溶媒として用いるのを避けたいという大なる要望がある。ピリ ジンを溶媒として使用するのを避けるために１つの方法が調べられた。この方法 では反応は触媒量のピリジンを存在させて塩基として炭酸カリウムを用いてメチ レンクロリド中で行なわれた。この方法における欠点は、Ｎ，Ｎ−ジメチルカル バモイルクロリド（Ｄ−ＣＣ）に対しては反応時間が長（２４時間以上かかり、 ＤＩＣＣに対してはクエンチングする時間が長り２４時間以上であり、処理工程 における分離上の問題（乳濁および小さい密度差）があることであった。メチレ ンクロリドはまたその毒性のゆえに好ましい溶媒ではない。

本発明の目的は、溶媒としてピリジンとメチレンクロリドの使用を避け、処理工 程における分離上の問題を取り除いたバンブチロール製造中間体の２２−ブロモ −３．５−ジー［Ｎ，　Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシフアセトフェノン（１ ）の改良された製造法を提供することにある。

これは本発明により達成され、３．５−ジヒドロキシアを溶媒中でＮ，Ｎ−ジメ チルカルバモイルクロリド、（ＣＨｓ）ｔＮｃＯｃ１’と反応させ、水でクエン チし、溶媒を除去し、生成した３，５−ジー（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオ キシフアセトフェノン を酢酸エチルに溶解し、これに溶解した臭化水素および、ついで臭素を加え、そ の結果得られた中間体（１）を結晶の形で集めることにより行なわれる。ここで 前記３．５−ジヒドロキシアセトフェノン（２）とＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイ ルクロリド（３）との間の反応は、溶媒としての酢酸エチル、酢酸イソプロピル 、酢酸ブチル、エチルメチルケトンまたはイソブチルメチルケトン中で、触媒と して少量のピリジンと共に結晶化した炭酸カリウムからなる塩基を用いて行なわ れる。

本発明の好ましい実施態様によれば、１１〜１３％の結晶水含量を有する炭酸カ リウムが使用される。これは結晶化および燻焼した炭酸カリウムの混合物を使用 し、容易に撹拌される２相系を生成させることにより達成される。

燻焼した炭酸カリウム（完全に乾燥）はゆっ（すした不完全な反応を生じ、燻焼 した炭酸カリウムに水を添加すると撹拌が困難な粘着性の塊を生じる。さらに、 反応物が加水分解する恐れがあるので反応混合物中に遊離水を存在させるべきで はない。

本発明によるブロム化工程はまず第１段階でＨＢｒ、好ましくはエタノールに溶 解させたｔｌＢｒの付加、第２段階で臭素、Ｂｒｌを加えることを包含し、ブロ ム化が穏やかに進行するという利点を有する。ブロム化を直接に臭素で行なうと 、反応は非常にゆつくり始まり、ある時点で激しく進行し制御することが困難と なる。

ここで本発明をさらに詳細に述べることとする。本方法の第１段階において塩基 である炭酸カリウムは生成した塩酸を吸収するものである。従来の方法によれば 、ピリジンは塩基と溶媒の両方の作用をする。然しながら、本発明の方法ではピ リジンは触媒量で存在するだけである。ここでピリジンは最初に生成した塩酸を 吸収し、このものはついで炭酸カリウムに転換され、消費される。

乾燥、すなわち■焼した炭酸カリウムは塩基としては十分作用しない。その理由 としてそれが他の相と混和しない分離相を形成するからであると思われる。仮り に■焼した炭酸カリウムと水が使用されると、その水分はＮ。

に−ジメチルカルバモイルクロリド（ＤＩＣＣ）を加水分解させるであろう。

本発明によれば、結晶化した炭酸カリウムは塩基として使用される。その水分は 徐々に放出され、塩基は塩酸によりゆっ（りと消費されることになる。この塩酸 は最初反応混合物中に存在する触媒量のピリジンに吸収され、ついで炭酸カリウ ムに移って行くのであろう。

結晶化した炭酸カリウムは、約１．５モルの水を含有しこれは約１６％に相当す る。最適の水含量は１１〜１３％であり、この含量は燻焼した炭酸カリウムと結 晶化した炭酸カリウムの混合物を用いて得られる。

合成経路を下により詳細に記述する。

合成経路のフローシート図 工程１ 化学原料 炭酸カリウム（１，５水塩京）　４１．０　１６５．５　２４７．７炭酸カリウ ムＣｆ１Ａ焼）９．４　１３８．２　６８．０ピリジン　１．０　７９．１　１ ２．６酢酸エチル　１３６．０ 水　１８０．０ 硫　酸　；１．０ 京）炭酸カリウム水和物の使用は反応を成功させるために必須である。

操　作 アンモニア／エタノールを含有するスクラバー接続した５００１工ナメル引反応 器中に次の原料を仕込む。

３．５−ジヒドロキシアセトフェノン　２４　ｂｙ炭酸カリウム（１，５水塩） 　４１　ｋｑ炭酸カリウム（＠焼）　９．４ｋｖ 酢酸エチル　９６　ｋｖ　（１５０／）ピリジン　１．０ｋｙ ジメチルカルバモイルクロリド　５０　ｋｙこの混合物を撹拌し、７０±２℃ま で加熱し、２時間この温度で撹拌させた後、水１２０＆ｗを７０℃で加え、混合 物を７０±２℃で１．５時間撹拌した。２０〜３０℃に冷却し、反応混合物を分 離し、下の水層を捨てた。　゛有機層に水６０＆ｇを加え、硫酸的１ｋｇを用い てｐＨ２〜３に調整した。

層を分離し、下層の水層を捨てた。酢酸エチルと水を反応器中で６０℃のジャケ ット温度および真空（１００ミリバール未満）で留去した。蒸発残留物を酢酸エ チル４０ｋｙ（５０１）に溶解させ、直接ブロム化工程に使用する。

エタノール　１６　１２．８ 臭　素　１２．６　１５９．８　０．０７９水　３６　３６．０ エタノール　１５　１２．０ 臭化水素（組成）　３．２　８Ｇ、９　０．０４０操　作 １００ｗ／の三つロフラスコ中に酢酸エチルに溶解させた３、５−ジ［Ｎ、Ｎ− ジメチルカルバモイルオキシ］アセトフェノン２１．８９とエタノール１２．８ ９（＋６言ｌ）に溶解させた３、２ｇの臭化水素を仕込んだ。

１２±２℃で臭素１２．６９を３０〜６０分間かけ加えた。

１２±２℃でさらに１０分間撹拌、水３６履Ｚ（３６ｇ）を約１５分間で加えた 。

その後結晶スラリーを一１４±２℃に冷却し、結晶をフィルター上に集め、冷エ タノール（−１４℃）　１２ｇ（１５ｍ／）で洗浄した。結晶を真空下４０℃で 乾燥させた。収量は約２０、７ｇ（７５％）であった。

国際調査報告

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）バンブテロールの製造中間体である次式▲数式、化学式、表等があります▼ （１）で示される２′−ブロモ−３，５−ジ−〔Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル オキシ〕アセトフェノンを、３，５−ジヒドロキシアセトフェノン ▲数式、化学式、表等があります▼（２）とＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロ リド▲数式、化学式、表等があります▼（３）とを溶媒中で反応させ、水でクェ ンチングし、溶媒を除去し、生成した３，５−ジ−〔Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモ イルオキジ〕アセトフェノン ▲数式、化学式、表等があります▼（４）を酢酸エチル中に溶解させ、これに溶 解した臭化水素を加えついで臭素を加え、かくして生成した中間体（１）を結晶 の形で集めることからなる上記した２′−ブロモ−３，５−ジ−〔Ｎ，Ｎ−ジメ チルカルバモイルオキシ〕アセトフェノンの製造方法において前記３，５−ジヒ ドロキシアセトフェノン（２）とＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリド（３） との間の反応を溶媒としての酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、エチ ルメチルケトンまたはイソブチルメチルケトン中で触媒として少量のピリジンと 共に結晶化した炭酸カリウムからなる塩基を用いて行なうことを特徴とする改良 された製造法。 ２）塩基が１１〜１３％の全結晶水含量を有する結晶化および■焼した炭酸カリ ウムの混合物の形で存在することを特徴とする請求項１記載の改良方法。