JPH045035B2 - - Google Patents

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【発明の詳細な説明】

（通覧が容易なように添付した式を参照された
い） 本発明は一般式： および（または） （式中Ｒは水素、アルカリ金属、またはエステ
ル形成基を表わす） の６−α−ブロモーおよび（または）６，６−ジ
ブロモ−ペニシラン酸１，１−ジオキシド誘導体
の製造方法に関する。これらの物質は、それらが
脱臭素してβ−ラクタマーゼ抑制剤として有用な
ペニシラン酸１，１ジオキシドおよびそれらの誘
導体を生ずることができるので有用である。本発
明の物質をβ−ラクタマーゼ抑制剤に転化する脱
臭素段階は本出願と同日付で提出する特許出願、
名称「ペニシラン酸１，１−ジオキシドおよびそ
れらの誘導体の製法」に開示され、その内容は本
明細書に包含されるとみなすべきである。 本発明によれば、化合物およびは一般式： （式中Ｒは水素、アルカリ金属、またはエステ
ル形式基を表わす） の６−β−アミノ−ペニシラン酸１，１−ジオキ
シド誘導体をジアゾ化し、続いてジアゾ化した化
合物を臭素化することにより得られる。式およ
び（または）の塩またはエステルそ得ることが
望まれれば、出発物質が式の塩またはエステル
であるか、あるいはＲがＨである酸およびを
本発明によつて製造した後塩またはエステルに転
化される。本発明による方法のジアゾ化および臭
素化の段階の反応条件の詳細は以下に論議され
る。 式： の６−α−ブロモ−ペニシラン酸を、式： の６−β−アミノ−ペニシラン酸（以下、略して
６−APAとして示す）を硫酸および大過剰のブ
ロミドアニオン供与体、例えば臭化ナトリウム、
の存在下にアルカリ金属亜硝酸塩、例えば亜硝酸
ナトリウム、でジアゾ化することにより製造する
ことはオランダ特許出願第8001285号（イギリス
出願第2045755A号に対応する）明細書から知ら
れている。 シグナレラ（Cignare11a）（ジヤーナル オブ
オーガニツク ケミストリー（J.Org chem.，
27，2668（1962）．）のジアゾ化−臭素化法はまた
一当業者により予期されたように一式： の化合物、６，６−ジブロモ−ペニシラン酸を比
較的少量生ずること、クレイトン（J.P.
Clayton）、（J.Chem.Soc.(C)，2123（1969））が行
なつた確認試験により発表された事実、は認めら
れることである。 シグナレラ法の適用はまた、発明者らの試験に
よれば、式： および のそれぞれの６−ヒドロキシ−ペニシラン酸およ
び６−ブロモ−６−ヒドロキシ−ペニシラン酸の
可能な２異性体の一つを生じ、シグナレラのジア
ゾ化−臭素化手順を改良する試みにおいてそれら
の化合物の発生、並びに多量の劣化生成物を最小
化することが困難であつた。反応を水不混和性溶
剤、好ましくはジクロロメタン、の存在下に行な
い、次いでジクロロエタンで抽出するなどにより
有用な反応生成物、すなわち、式のモノブロミ
ドのすべておよび式のジブロミドの大部分をほ
とんど選択的に分離することが可能である。しか
し、シグナレラ法は小研究室規模で多少適用でき
るけれども、下記理由のため工業規模の製造に適
しない。第１に、６−APAの低い溶解度のため
に反応は相当高い希釈度で実施しなければならな
い。第２に、その転化は、多量の熱を生じ、単に
約0.5モルの６−APAの規模でさえ氷−塩混合物
による冷却が温度を制御下に保ち同時に多量の水
の存在下に低いPHで式およびの化合物の早い
転化および安定性を保証することがほとんど十分
でない。第３に、既に記載した約0.5のPHにおけ
る有用生成物の不安定性が、工業規模の製造に関
連する特徴である長い反応時間および抽出手順並
びに撹拌時間を妨げる。この効果は0.1〜１モル
規模の転化を進める研究室規模で既に著しかつ
た。 オランダ特許出願第8001285号もまた６−APA
のための他のジアゾ化−臭素化手順の変形を記載
し、それはクレイトン（J.Chem.(c)，2123
（1969）：以下クレイトン法と称する）により公表
され、臭化ナトリウムの代りに臭素を用いる。 主に式のジブロミドを生ずるもとのクレイト
ン法は実際にシグナレラ法に比較して多量の有用
生成物を与えることができる。この方法はまた非
常に実質量の熱の生成に関連し、また６−アミノ
−ペニシラン酸の非常に酸性の溶液に臭素および
亜硝酸塩の不適当な同時添加を包含する。 オランダ特許出願第8001285号に用いたクレイ
トン法の変形は、臭素、亜硝酸ナトリウム、硫
酸、ジクロロメタンおよび水の混合物に対し６−
アミノ−ペニシラン酸をゆつくり一部ずつ添加す
ることを包含する。しかしこの変形の大規模な適
用は転化中に発生する相当量の熱および６−アミ
ノ−ペニシラン酸を非常に正確に添加することが
必要な点からみて疑問である。本発明の方法によ
り製造される化合物は式： を有するペニシラン酸１，１−ジオキシド化合物
並びにそれらのPASと命名した化合物）の塩お
よびエステルを製造する有用な中間体である。こ
れらの化合物は、例えば種々の種類の細菌中に存
在する種々の型のβ−ラクタマーゼの有用な抑制
剤として、有用な薬理的性質を有する。 式の化合物、並びにそれらの塩およびエステ
ルはヨーロツパ特許出願第78300860.0（公開第
0002927号）から既に知られている。この出願に
示される製法は、アミノ基およびカルボニル基の
二重の保護を含む６−APAの常法による酸化に
制限される。カルボキシ基の保護はおそらく真に
必要ではないけれども、アミノ基の保護は酸化反
応の遂行前に導入しなければならない。これは２
つの余分な別個の段階、すなわち保護と脱保護、
を意味する。６−β−アミノ−ペニシラン酸１，
１−ジオキシドおよびそのエステルはこの径路に
よつて製造すると、経済的な工業的大規模法をつ
いには誘導できる式の化合物の総合的な合成の
所望の発展に魅力的な出発原料と考えることはほ
とんどできない、幸いにも一連の特許出願、例え
ばヨーロツパ特許出願第80201192.4号（公開第
0030771号）において、ベンジルペニシリンのよ
うな大規模発酵により入手可能なペニシリン類の
１，１−ジオキシドから出発し、例えば連続的に
インサイツにカルボキシル基の保護シリル化、五
塩化リンによるイミドクロリドの形成および優先
的なイソブタノールによるイミドクロリドのイミ
ノエーテルへの転化、その後所望の出発物質を与
える加水分解によるベンジルペニシリン１，１−
ジオキシドのワンポツト転化を包含する通例の方
法により６−β−アミノ−ペニシラン酸１，１−
ジオキシドおよびそれから製造されるそのエステ
ルを製造する簡単な方法が記載されている。 式の化合物（以下ときに略して「アミノ−
PAS」として示す）は、ベンジルペニシリンか
らそのような２段階方法で製造されると、原則と
して第１段階においてベンジルペニシリン１，１
−ジオキシドを簡単なそして過マンガン酸塩によ
る簡単な酸化により70〜90％の収率で大規模に得
ることができるので、経済的に魅力のある出発物
質の資格を有する。 経済的におそらく魅力的な出発点が示された例
えば化合物アミノ−PASおよびそのエステルを
利用する可能性は、従つてこれらの出発物質を式
および（または）の化合物に魅力的な収率で
転換できるか否かに依存した。この点に関し、６
−β−アミノ−ペニシラン酸１，１−ジオキシド
のジアゾ化−臭素化に対する適当な条件の開発が
もちろん必要であつた。 クレイトン法による臭素の存在下のアミノ−
PASのジアゾ化により、非常に少量の主に式
のジブロミドが形成されることが見出された。水
のアセトニトリルによる漸進的置換が、主にジブ
ロミドの形成の僅かな増加を生じたが、しかし、
収率は悲観的に低いままであつた。臭素およびブ
ロミドアニオンの存在下に行なつた低いPHにおけ
るジアゾ化はときどき有用生成物の最大40〜45％
の評価実収率を生じた。そのような収率はしか
し、系統的に達成されず、また得られた生成物は
通常相当不純であつた。 多くの研究、試験の結果、一般式： （式中Ｒは水素、アルカリ金属、またはエステ
ル形式基を表わす） の６−β−アミノ−ペニシラン酸１，１−ジオキ
シド誘導体、を、−20℃ないし30℃、好ましくは
−10℃ないし15℃の温度で水と一部または完全に
水混和性の有機溶剤媒質との混合物の、存在する
水の量が１−20容量％であり、臭化水素および臭
素を少くとも等モル量含有する溶液または懸濁液
中で１〜５当量の強無機または有機酸の存在下
に、少くとも当モル量のニトロソ化剤によりジア
ゾ化し、次いでジアゾした化合物を臭素化する方
法が見出された。場合によりジオキシド出発物質
の10％から少くとも等モル量まで変動する量でジ
アゾ化した化合物の臭素化を促進する助剤を用い
ることができる。 場合により反応混合物に添加できる助剤として
は一般に第三級アミン、ピリジン−Ｎ−オキシド
類、スルホン類およびスルホキシド類、並びに一
般にアミド、ウレイドおよびイミド、それらのす
べてがアシルフラグメントに隣接して窒素−水素
フラグメントを有する、１，１，３，３−テトラ
アルキル−グアニジンのようなイミン（Ｃ＝Ｎ−
Ｈ）型構造単位を有する種々の型の化合物、並び
にマロン酸の種々の非ヒドロキシル誘導体のよう
な種種の型の有機化合物を使用できる。しかし本
発明の記載において特に挙げなかつた他の適当な
添加物もまた使用できることが認められるであろ
う。 本発明のこの部分のジアゾ化手順において適宜
使用できる助剤は６種類の有機化合物に属する。
それらは一般に第三級アミン、ピリジン−Ｎ−オ
キシド類、スルホン類およびスルホキシド類、並
びに連鎖または環中に少くとも１個の窒素−水素
結合（Ｎ−Ｈ）をもつアシルアミノ基を有する化
合物およびＣ＝Ｎ−Ｈフラグメントを有する化合
物である。６種の助剤内に個々の構造に関して大
した制約はなく、主な制約は用いる条件下に臭素
化に対し実質上不活性でなければならないことで
ある。従つて、ほとんどのエナミンおよび一般に
臭素種に対し高度に反応性のエチレンまたはアル
キル単位を有する化合物は考慮外に置かれる。同
様に、芳香族核中に非常に容易に臭素化される
Ｎ，Ｎ−ジアルキル−芳香族アミンは一般に適用
できない。この点に関して鋭敏な、原則的な単離
できるニトロソ誘導体に導かれる助剤の可能なニ
トロソ化に関する他の想像できる制約は、６−β
−アミノ−ペニシラン酸１，１−ジオキシドのア
ミノ基がニトロソ化に対してより一層反応性であ
るので、化学的な意味でほとんどない。 本発明の記載において、式の化合物を含有す
る混合物にニトロソ化剤を加えることが好ましい
けれども、代りにニトロソ化剤を含有する混合物
に式の化合物を一部ずつ添加することが概して
一般に同様に良好に可能であることが認められよ
う。この後者の逆転手順は根源として活力問題、
すなわちある助剤が、式の化合物に対しニトロ
ソ化剤として都合よく作用できまたは作用できな
いＮ−ニトロソアミドまたはイミドのようなニト
ロソ誘導体に氷久的にまたは一時的に転換する可
能性に対する不必要に高い危険、を有し一般に好
ましくない。 本発明の方法の、強酸性溶液中の６−β−アミ
ノ−ペニシラン酸１，１−ジオキシドの式およ
びの化合物への転化に供した反応条件は次のよ
うに記載できる。 氷水で連続的に冷却している間に式の化合物
をかきまぜながら適当な有機溶剤媒質、水１−20
容量％、好ましくは３−15容量％、および１−５
酸当量の強無機または有機酸、好ましくはｐ−ト
リルスルホン酸のようなアリールスルホン酸、硫
酸または臭化水素酸からなる混合物に加える。臭
化水素酸および硫酸は、もちろん水中の溶液とし
て加えるのが好ましいが、しかし、そのような溶
液中に存在する水並びに出発物質中および商業的
に入手されるアリールスルホン酸（それらは通常
水和物として販売される）中に存在する一層少量
の水が評価される。このように調製した溶液中の
式の化合物の濃度は少くとも５％であり、適当
に選んだ条件により約10％に増加することができ
る。次いで少くとも等モル（アミノ−PASの使
用量に対する）量の臭化水素、場合により助剤お
よび少くとも等モル量の臭素を加える。これらの
薬剤は別々に、あるいは（可能であれば）それら
の間の１：１：１錯体として（例えばピリジンヒ
ドロブロミドペルブロミド）、あるいは臭化水素
および助剤と臭素との錯体として、または臭素お
よび助剤と臭化水素の塩として加えることができ
る。別々のまたは一部分離した導入では臭素また
は臭素と助剤の錯体を最後に加えることが好まし
い。臭化水素酸を出発物質の溶解に、および次に
導入するニトロソ化剤からニトロソ種を発生させ
るために用いるとき、並びに助剤を臭化水素との
錯体として加えないとき、全計算量の臭化水素を
簡単なために出発物質の溶液の調製に一つの部分
で加えることができる。完全なまたはほとんど完
全な溶液が達成されるとすぐ、少くとも等モル量
のニトロソ化剤を選んだ温度または温度範囲で加
える。温度は−15℃ないし＋25℃、好ましくは−
５℃ないし＋10℃、より好ましくは０℃ないし＋
０℃の間で変えることができる。ニトロソ化剤は
商業的に入手できる安価なアルカリ金属亜硝酸
塩、例えば亜硝酸ナトリウムであることができ
徐々にまたは多数のほゞ等部分で加えることがで
きる。概して好ましくないが、例えば水中の亜硝
酸ナトリウムの飽和溶液を、この溶液中の水の量
を収支決算して適加することができる。ニトロソ
化剤はまた商業的に入手できる、好ましく安価な
亜硝酸シクロアルキルまたは亜硝酸エチル、亜硝
酸１−ペンチル、亜硝酸２−ペンチルなどのよう
な亜硝酸アルキルであることができ、それは滴加
される。ニトロソ化剤の添加速度を調整して選ん
だ温度範囲を保持させるが、しかし包含時間は一
般に容易に10−30分に制限される。転化はさらに
約10−45分間ほゞ同じ温度でかきまぜることによ
り完了する。最終の反応混合物は、行なつた反応
の選んだ個々の条件により、および選んだ条件の
選択を導いた目的により種々の方法で処理するこ
とができる。 適当な有機溶剤媒質とは単一の有機溶剤または
少くとも２種の有機溶剤の混合物を意味し、それ
は用いた条件で実質程度に反応を妨害せず、また
約10容量％までまたはより多くの水を伴なうこと
ができる。ケトンはジアゾ化した種と相互に反応
するので、および種々のアルコールは単一の溶剤
として適当ではない。従つて好ましい単一の溶剤
はなかでも酢酸エチル、酢酸メチル、ニトロメタ
ン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−
ジメトキシ−エタンおよびアセトニトリルであ
り、それらはすべて比較的低い沸点を有し、反応
の終りに何らかの方法で容易に除去される特徴が
ある。一般に好ましい溶剤はアセトニトリルで、
これに近い他の最良のものは１，２−ジメトキシ
−エタンである。反応の精密な条件により、上記
の１種またはより多くの他の溶剤がときどき適切
な選択を与えることができるが、しかしアセトニ
トリルおよび接近して続く１，２−ジメトキシ−
エタンはほとんど常に他のどの溶剤と同程度に適
合する。１，２−ジメトキシ−エタンおよび特に
アセトニトリルは最終反応生成物を真空で濃縮す
ることにより除去され、かなりの程度に容易かつ
速やかに回収できるけれども、これらの特に良好
な溶剤は、若干の国において健康および環境の規
制がますます厳しくなるので好ましくなるかもし
れない。従つて、これらの良好な溶剤を、ジクロ
ロメタンおよび特に酢酸エチルのような単離手順
の間に層の分離によつて容易に回収される通常
の、さほど異議の余地のない溶剤の少くとも80容
量％と、水および塩の溶解性を増すが、一方容易
に回収できない双極非プロトン性溶剤の多くて20
容量％との組合せによつて一般に代替できるかを
研究した。この性質の良好な溶剤は１，１，３，
３−テトラメチル尿素であるが、しかし特にジメ
チルスルホキシド、テトラヒドロチオフエン１，
１−ジオキシド（スルホラン）およびカルボキシ
ル基が低級アルキル基によりエステル化されたま
たはシアノ基により置換された構造的にマロン酸
から誘導された種類の非ヒドロキシル溶剤、例え
ばジシアノメタン、シアノ酢酸エチル、マロン酸
ジエチルであり、それら３溶剤型はさらにそれら
自体が助剤として作用する。ジメチルアセトアミ
ドおよびＮ−メチル−ピロリジン−２−オンのよ
うな最も普通の完全にＮ−アルキル化したアミド
型の溶剤は余り適当ではないと思われた。 ジアゾ化−臭素化混合物中の水の相対量は通常
１−20（好ましくは３−15）容量％である。水の
最適相対量は、場合毎に変り、有機溶剤媒質の性
質、用いた強酸の性質、ニトロソ化剤の性質およ
び多分利用される助剤の性質のような多くの選ん
だ反応条件に依存するので、これをより精密に示
すことはできない。 他の強酸、すなわちち強い有機酸は、ときどき
アミノ−PASまたはその誘導体の溶解に、およ
び十分な酸性溶液を与えるために利用できるけれ
ども、一般に最も適当な酸はアリールスルホン
酸、硫酸および臭化水素酸、殊に最後に挙げた酸
である。この点に関してはリン酸は良好に利用で
きないことに注意すべきである。１−５酸当量の
量は前に記載したが、しかし、比較的良好な結果
は通常約1.5またはより多くの酸当量で得られる。 中間ジアゾニウム誘導体を含むジアゾ化−臭素
化系列の本質的な融通性から、他の点で同一の条
件の下でシクロアルキルニトリツトおよびアルキ
ルニトリツトを含む反応が、例えば亜硝酸ナトリ
ウムを用いた同一の転化より約１酸当量まで多く
の強酸を必要とするので、一般的な場合に対する
強酸必要量のより精密な範囲を定めることができ
ない。 本発明の方法の他の具体化例として総合収率
が、ある場合に助剤の使用によりさらに改良され
ることが認められた。 ジアゾニウム中間体を含む条件下の６−β−ア
ミノ−ペニシラン酸１，１−ジオキシドのジアゾ
化−臭素化の本質的特徴の一つは、そのとき同じ
総合プロセスにより、しかし別々の方法で式の
ジブロミドおよび式のモノブロミドを臭化水素
酸、臭素、式の出発物質の比率の多様化および
適当に選んだ助剤の適切な使用により製造できる
ことである。しかし、単に本法を専らPASの製
造に適用しようとしても下記実施例は厳密な意味
で助剤の確実、有効な分類を可能にしない。これ
は収率が単に助剤の一致の問題でないからであ
る。各助剤は、それ自体最も適当な条件を必要と
するので、他の点で同一の条件で到達した２薬剤
間どちらかの20％の実収率の絶対差、例えば70％
対50％、が両助剤それぞれに最も適切な条件を決
定した後同一の差異勝ることを必らずしも示さな
い。それはより大きくまたはより小さいかもしれ
ないがやはりそのような大きな差異が、第１の薬
剤がその大きさでなくてより有効であることの指
標でないわけではない。本発明による工業プロセ
スにおいて、最も適当な助剤の選択は収率および
薬剤の価格のみでなく、また生態学的観点および
操作の容易さに関し、一般に第三級アミン、ピリ
ジン−１−オキシド、ヒダントインまたはスクシ
ンイミドのように有機溶剤抽出物の洗浄により抽
出または容易に除去されず、あるいは例えばカプ
ラクタムのように中性PHにおける抽出により完全
に回収される助剤が有利である。 本発明の経済的利用性を考慮して本発明の方法
に適宜用いられる助剤は、例えばアセトニトリル
中で、約50％過剰に用いる臭素とともに式およ
び（または）の化合物を少くとも65％の評価実
転化収率で生ずるものである。本発明内である特
定の状態で用いることができる助剤は： (a) 窒素原子に、６個を超えない炭素原子を含有
する直鎖および枝分れ鎖のアルキル基ならびに
飽和５−７員シクロアルキル基から選ばれる３
個の基が結合した第三級（シクロ）脂肪族アミ
ン； (b) 第三級飽和５−７員複素環式アミン、その環
窒素原子はさらに前記の如き（シクロ）アルキ
ル基に結合し、また環は１個の酸素原子または
さらに１個の、前記の如き（シクロ）アルキル
基を持つ窒素原子を一員とすることができる、
例えばＮ−エチル−ピロリジン、Ｎ−エチル−
ピペリジン、Ｎ−メチル−モルホリンまたは
Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピペラジン； (c) ピリジン、キノリン、イソキノリン、ピリミ
ジン、ピラジン、Ｎ−（シクロ）アルキル−イ
ミダゾール、Ｎ−ビニル−イミダゾールを含む
第三級の完全に不飽和の複素環式アミン、（シ
クロ）アルキル基は前記の如くである； (d) ピリジン−１−オキシド類； (e) アルキル、シクロアルキル、アリールメチ
ル、アリールエチル、アリールから選ばれた、
場合により置換された２個の基、あるいはトリ
メチレン、テトラメチレンまたはペンタメチレ
ン単位が硫黄原子に結合したスルホンおよびス
ルホキシド、アリールはフエニル、ビフエニ
ル、１−または２−ナフチルおよびピリジル
で、また（シクロ）アルキル基は前記の如くで
あり、例えばジメチルスルホキシド、スルホラ
ン、ジメチルスルホンまたはジフエニルスルホ
キシド； (f) アルキル、シクロアルキル、アリールメチ
ル、アリールエチルおよびアリール−カルボン
アミド並びにそれらのＮ−モノ（シクロ）アル
キルおよびＮ−モノアリール誘導体、（シクロ）
アルキルおよびアリール基は前記の如くであ
る； (g) カプロラクタムのような飽和、単環、５−７
員ラクタム； (h) アルキル、（シクロ）アルキル、アリールメ
チル、アリールエチルおよびアリール−スルホ
ンアミド並びにそれらのＮ−モノ（シクロ）ア
ルキルおよびＮ−モノアリール誘導体、（シク
ロ）アルキルおよびアリール基は前記の如くで
ある； (i) 一般式：Ｑ−CO−NH−CO−NH−Q¹のＮ
−モノアシル−ウレイド、式中Ｑは（シクロ）
アルキル、アリールメチル、アリールエチルま
たはアリール基であり、アリール基および（シ
クロ）アルキル基は前記の如くであり、Q¹は
水素または前記の如きシクロアルキルであり、
またＱとQ¹は互いに結合し、メチレンまたは
エチレン単位中に場合により２個のメチル基ま
たは１個のフエニル基で置換された飽和５員ま
たは６員環を形成することができる。例えばヒ
ダントイン、５，５−ジメチル−ヒダントイ
ン、５−フエニル−ヒダントインまたはＮ−フ
エニルアセチル−尿素； (j) Q²−CO−NH−CO−Q³型のイミド、式中
Q²とQ³は同一または異なる（シクロ）アルキ
ル、アリールメチル、アリールエチルまたはア
リール基を表わし、アリールおよび（シクロ）
アルキルは前記の如くであり、またQ²とQ³は
また互いに結合し、エチレンまたはプロピレン
単位中に場合により１個または２個のメチル基
あるいは１個のフエニル基により置換された飽
和５員または６員環を形成することができる、
例えばＮ−ベンゾイル−ベンゼンカルボンアミ
ドまたはスクシンイミド； (k) アリール−SO₂−NH−SO₂−アリール型の
ジスルホニルアミン、式中アリールは同一かま
たは異なり、前記の如くである； (l) アリール−SO₂−NH−CO−Q⁴型の複合イ
ミド、式中Q⁴はアリールまたは（シクロ）ア
ルキルであり、アリール基および（シクロ）ア
ルキル基は前記の如くである； (m) フタルイミドおよびサツカリン； (n) グアニジン、およびＣ＝Ｎ−Ｈフラグメン
トを有し、４個までの低級アルキル基を持つグ
アニジン類、低級アルキルは前記の如くであ
り、例えば１，１，３，３−テトラメチルグア
ニジン； (o) カルボキシル基が２個のシアノ基および
（または）Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキル−カル
バモイル基および（または）（低級）アルコキ
シカルボニル基により置換され、場合によりメ
チレン基中に低級アルキル基により置換された
マロン酸の非ヒドロキシル誘導体；および (p) α，ω−ジシアノアルカン、例えば１，２
−ジシアノエタンである。 ニトロソ化剤に関しては、また等モル量のニト
ロソ化剤が既に所望の方向に実質的な転化を助長
するけれども、最大収率は通常約15〜40％過剰で
達成されることが認められた。実質上より過剰量
は収率の低下を生ずるかもしれず、またニトロソ
化剤の過剰量は用いた臭素の過剰量より大きくあ
るべきではない。 得られた反応混合物は、なお存在する臭素のよ
うな酸化性薬剤を破壊するために過剰のメタビス
ルフイツト、例えば水中のナトリウムメタビスル
フイツト（Na₂S₂O₅）の濃溶液で処理され、その
後希アルカリ金属水酸化物が意図PHに達するまで
添加される。いま水で希釈された反応混合物のそ
の後の操作は反応を行なうために条件の選択を導
いた本来の目的に依存する。それ以上の処理に対
し一般に４つの可能性、それぞれ処理ａ，ｂ，ｃ
およびｄがある。 処理ａ 適当に指向した反応条件の選択により選択的な
方法で式のジブロミドまたは式のモノブロミ
ドを製造することが目的であつたならば、混合物
はPH６−７にし、次いで真空で低沸点有機溶剤を
除去し、好ましくはジクロロメタンで抽出するこ
とにより水中の溶液を精製し、次いで所望の生成
物をPH２〜４において例えば酢酸エチルで抽出す
る。通常のそれ以上の操作の後６，６−ジブロモ
ーペニシラン酸１，１−ジオキシドまたは６−α
−ブロモ−ペニシラン酸１，１−ジオキシドが実
質的に純粋な形態で、ジブロミドの場合に65％ま
たはより大きい収率で、モノブロミドの場合に少
くとも50％の収率で得られる。 しかし、本発明により製造したこれらのブロミ
ドを単にPAS製造の中間体として意図するとき
には両臭素化生成物の粗混合物を製造する工程に
制限することができる。下記の変形に従うことが
できる。 処理ｂ 最も簡単な方法は、適宜低沸点有機溶剤を除去
する間、粗生成物の水溶液のPHを2.5またはより
高く調整することである。 処理ｃ 多少長い径路はPH2.5において低沸点溶剤を真
空で除去すること、所望生成物をPH2.5において
酢酸エチルにより抽出すること、および抽出物を
合わせて水中の飽和塩化ナトリウム溶液小容量に
より１回洗浄すること、抽出物を合わせて水と混
合することを包含する。 処理ｄ 反応混合物が処理されるこの方法は、通常、処
理ａにすぐ続いて所望の臭素化生成物の収率に及
ぼす反応条件の影響を比較するために行なつた。
最後に得られた抽出物を合わせて飽和塩化ナトリ
ウム溶液で洗浄し、無水無機塩上で乾燥し、ろ過
し、蒸発させ、次に真空で乾燥する。ほゞ中性の
PHにおけるジクロロメタンによる精製抽出は、用
いた条件が比較的良好な収率を与えることが知ら
れているときに省略することができ、用いた助剤
はPH２−４において、例えば酢酸エチルで抽出さ
れない。 殊に混合生成物に関連して処理ｄにより式お
よび式の化合物の合計収率の半定量的評価が得
られる。純理論的最大収率はPMRスペクトル中
の良く分離した吸収線の積分から計算される。ジ
ブロミドとモノブロミドとの比率、並びに残留溶
剤、しばしば酢酸エチルのみ、時々残留助剤およ
び時折水に関連する識別できる既知不純物が評価
される。従つて評価実転化収率はスペクトルの綜
合結果に基いた定性的近似値である。従つて最大
収率と実収率との差異は優秀、非常に良好、良好
および穏当のような品質表示に関連する。単離生
成物の秤量量と照合化合物、すなわち３，４，５
−トリメトキシフエニル酢酸、の秤量量との混合
物のPMRスペクトルをとることにより、真の転
化率が常に評価実収率の少くとも90％であること
が反復認められた。概して時折の実収率の非常に
高い評価は式の出発物質の水分（６−７重量
％）を一様に無視することにより補償される。 ジアゾニウム中間体の生成を含む比較的穏やか
で融通性の条件に特徴がある上記の６−β−アミ
ノ−ペニシラン酸１，１−ジオキシドをジアゾ化
−臭素化により式および（または）の化合物
へ転化する方法はまた原則的にアミノ−PASの
エステルに比較的良好に適用できる。しかしその
ような転化から単離できる式およびの化合物
のエステル、特に式のものは、本発明のこの第
２の方法の非常に穏やかな条件が、含まれるエス
テル基の弱い性質に一層調和しているので、中間
体として新規な６−ジアゾー中間体を含め、以下
に記載の関連法によつて一層便利に製造される。 本発明の前記ジアゾ化−臭素化法は、いままで
のところ特にアミノ−PASに関連して記載され
た。しかし前記一般式に包含される他の関連化
合物、特にのエステルまたは塩が用いられない
ものにまた適用できる。 本発明の第２の観点は一般式； （式中Ｒは水素、アルカリ金属、またはエステ
ル基である） の新規な中間体、６−ジアゾ−ペニシラン酸１，
１−ジオキシド誘導体、並びにそれらの製造を包
含する。そのようなジアゾ化合物は、適当な貯蔵
条件の下で熱的に十分安定であるので、単離し、
その後保存でき、その後所望のときに式および
（または）の化合物への臭素化のような種々の
操作を受けることができる。 一般式Ｘの化合物、並びにその製造および単離
の方法は本発明の重要なかつ別個の特徴を構成す
ることが認められよう。ジアゾ化において一般式
の化合物が６−APAに比し意外な予想外の異
つた挙動をなし、また６−ジアゾ−ペニシラン酸
のような対応する誘導体がこれまで単離されてい
ないし、またその後の反応に粗形態で提供されて
もいなかつたことは他の独立の指標として役立
つ。 本発明のこの観点は特にＲが水素を表わす式Ｘ
のジアゾ化合物に関連して以下に記載される。 式Ｘ（Ｒが水素を表わす）の化合物は簡単な方
法で適当な有機溶剤中の式（Ｒが水素を表わ
す）の化合物の懸濁液に、優先的に市場で入手で
きる亜硝酸シクロアルキルまたは亜硝酸アルキル
の少くとも等モル量滴加することにより製造さ
れ、それにより出発物質の比較的強酸性のカルボ
キシル基がニトロソ化剤の亜硝酸基と基体のアミ
ノ基との間の反応に必要な触媒作用を提供する。
式Ｘ（式中Ｒが水素を表わす）の６−ジアゾ誘導
体へのほとんど定量的な転化は基体の完全な溶解
により予見される。転化は出発化合物中および用
いた溶剤中に存在する少量の水が除去されていて
もいなくても等しく良好に進行する。従つて、商
業的に入手される良好な品質の有機溶剤を予め乾
燥しないで水６−７重量％を含有する出発物質の
比較的安価な形態で運転することが好ましい。反
応温度は約25℃程度の高さであることができる
が、しかし０℃ないし10℃の温度範囲を用いるこ
とが好ましい。通例の操作により式Ｘ（式中Ｒが
水素原子を表わす）の化合物をそのまま単離する
ことができるが、しかしこの化合物を次にα−エ
チルカプロン酸のような弱酸性有機化合物の対応
するアルカリ金属塩を加えることによりナトリウ
ム塩またはカリウム塩として得ることが好まし
い。単離された生成物は粗形態で通常、有用なし
かし少量の溶剤並びに（あるいは）有機亜硝酸エ
ステルから生ずるシクロアルカノールまたはアル
カノールおよび（または）、例えばα−エチル−
カプロン酸を含有する。しかし劣化生成物はほと
んど存在しない。実収率は70％程度の高さまたは
より以上であることができる。エタノールのよう
なヒドロキシル性溶剤およびケトンやアルデヒド
のような反応性カルボニル溶剤は転化に適しない
けれども、前記の他の溶剤、例えばアセトニトリ
ル、テトラヒドロフランおよびジオキサンは等し
く非常に良好な転化に適するが、しかし６−ジア
ゾ−ペニシラン酸１，１ジオキシドの塩の所望の
有利な単離の点からみて、酢酸メチルまたは酢酸
エチルを転化用溶剤として用いると操作が一層容
易である。 式のエステルを式Ｘの対応する６−ジアゾ誘
導体に適当に、実用的に転化する条件は、有利な
速度の転化のために、優先的に水溶性の、1.5−
5.0の水中pkaを有する十分な酸性の不活性な有機
化合物、例えば生じた式Ｘの化合物の溶液の１回
または２回の洗浄により完全に除去できる優先的
に水溶性のカルボン酸を加える必要があることを
除き直前に示した如くである。亜硝酸（シクロ）
アルキルの添加の前に優先的に加える酸性物質の
適当な相対量は酸性物質の性質、すなわちその酸
性度による。この相対量は従つて、基体の量に関
して数モルパーセントないし１酸当量の範囲であ
ることができる。有機酸は酢酸程度の弱さである
ことができるが、しかしクロロ酢酸またはシユウ
酸のような適度に強いカルボン酸を用いることが
好ましい。転化の進行は薄層クロマトグラフイー
で、または溶剤の性質が相容性であるときには赤
外分光分析法により査照される。完全な転化後に
生じた溶液は直接−用いた溶剤が例えば酢酸エチ
ルであるとき−約−10℃の運転に十分な塩を含有
する水で１回または２回洗浄し、あるいは、例え
ばジクロロメタンまたは酢酸エチルを水溶性溶剤
で置換した後同様に洗浄し、次いで普通に操作さ
れる。最後に得られた式Ｘの６−ジアゾ−ペニシ
ラン酸１，１−ジオキシドのエステルは通常固体
で時折結晶性である。粗生成物の収率は良好ない
し非常に良好で、そのような一次単離の純度は穏
当ないし良好の間に変動する。 このように得られた式Ｘのジアゾ化合物は式
および（または）の化合物への転化に使用でき
る。Ｒが水素である場合には臭素化は通常式お
よびの両臭素化化合物の混合物が生ずる。しか
しエステルの場合には、式Ｘの中間体の製造に用
いたカルボン酸が水による洗浄で除去されたか否
か、すなわち式Ｘの中間体を含有する溶液中に残
つているか否かによつて、通常式（式中Ｒはエ
ステル形成基である）のモノブロミドを生じ式
のジブロミドエステルがほとんど排除されている
か、あるいは式の対応するモノブロミドがほと
んど排除された式のジブロミドを生じ、６−ジ
アゾ−ペニシラン酸１，１−ジオキシドのエステ
ルが６−α−ブロモ−ペニシラン酸１，１−ジオ
キシドまたは６，６−ジブロモ−ペニシラン酸
１，１−ジオキシドの純エステルを製造すること
ができる点で本質的に本発明のこの部分の追加の
単一の特徴を示す。 単離された式Ｘのジアゾ誘導体を式および
（または）の化合物の製造に利用できるが、そ
れはもちろん、通常ジアゾ誘導体のインサイツ製
造に用いることが好ましい。Ｒが水素であるとき
１つの操作法があり、Ｒがエステル形成基である
とき２つの可能な操作法がある。 Ｒが水素であるとき、臭素および臭化水素酸は
常に６−ジアゾ−ペニシラン酸１，１−ジオキシ
ドのインサイツ生成後に導入される。インサイツ
に行なわれるこれらの製造には有機溶剤は優先的
にアセトニトリル、１，１−ジメトキシ−エタン
あるいは、例えば多くて20重量％のスルホラン、
ジメチルスルホキシド、テトラメチル−尿素また
は前記のようなマロン酸の非ヒドロキシル誘導体
と組合せた酢酸エチルである。 以下の制限的でない実施例および製造は本発明
の例示である。 実施例 １ ６，６−ジブロモペニシラン酸１，１−ジオキ
シドおよび６−α−ブロモ−ペニシラン酸１，
１−ジオキシドの粗混合物の製造 (a) 濃硫酸2.9mlを氷水25mlに注意深く加えた。
このように調製した希硫酸３mlを０−５℃でア
セトニトリル30mlに加えた。従つて用いた硫酸
の量は約10.5ミリモルまたは21酸当量である。
０−５℃の温度で連続的に操作し、６−β−ア
ミノペニシラン酸１，１−ジオキシド2.0ｇ
（8.0ミリモルに相等すると仮定した：実際には
約7.5ミリモル）をかきまぜながら加えた。こ
れは完全な溶解を生じなかつた。ピリジンヒド
ロブロミドペルブロミド（C₆H₅N.HBr₃）８ｇ
（25ミリモル）を加えると直ちに透明な溶液を
生じた。亜硝酸ナトリウム660mg（9.5ミリモ
ル）を約５等部分で約15分間に加え、次いでさ
らに30分間かきまぜた。次いで水20ml中のナト
リウムメタビスルフイツト１ｇの溶液をかきま
ぜながら加え、その後4N水酸化ナトリウムを
注意深く加えることによりPHを5.0にあげた。
約10分間約15mmHgで濃縮することによりアセ
トニトリルを共沸的に除去した。生じた溶液を
4N塩酸でPH2.0まで酸性にし、次いで酢酸エチ
ル約等容量で３回抽出した。抽出物を合わせて
無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、真
空で完全に蒸発させた。真空で延長して乾燥し
た後に得られた固体は2.61ｇの重量があつた。 生成物のPMRスペクトル（d₆−DMSO、
60Mc）によれば６，６−ジブロモ−ペニシラ
ン酸１，１−ジオキシド、６−α−ブロモ−ペ
ニシラン酸１，１−ジオキシド、酢酸エチルお
よびピリジン物質（ピリジン自体および（また
は）ピリジン・HClまたはピリジン・HBr）を
13：１：1.5：3.5のモル比で含有した。また、
紫外線吸収スペクトルにおいて、６，６−ジブ
ロモ−ペニシラン酸１，１−ジオキシドの極大
吸収波長238nm、６−α−ブロモ−ペニシラン
酸１，１−ジオキシドの極大吸収波長228nmが
観測された。ピリジン自体が存在するとした有
用物質の計算最大収率は78.7％である。PMR
スペクトルおよび薄層クロマトグラフイーによ
り示された存在する劣化生成物の非常に低い水
準およびピリジンが塩として存在する可能性を
考慮すると評価実収率は約65−70％である。 (b) 同様の方法で、しかし単離手順中１変更をし
て試験を繰返した。ピリジン物質を除去するた
め、両ブロミドを含有する酢酸エチル抽出物を
小容量の飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し
た。得られたプロミドの混合物は2.46ｇの重量
があり、ジプロミドとモノプロミドのモル比は
８：１であつた。少量の残留酢酸エチルの手当
をすると有用生成物の最大収率は78.2％と計算
された。劣化生成物に関する良好ないし非常に
良好の点からみて実収率は70％以上であること
ができる。 (c) この試験を繰返したが１変更をした。臭素化
錯体25ミリモルの代りに単に一般により適当な
過剰量を構成する12ミリモル（3.84ｇ）を用い
た。粗プロミド混合物の収量は、少量の酢酸に
加えてジロミド、モノブロミドおよび１未知副
生物を75：13：12のモル比で含有するかなり純
度の低い生成物2.39ｇであつた。明らかに、減
少量の臭化水素酸は、ピリジンにより多量に補
償されるので、この試験では硫酸の対応する第
２の酸の低下した酸性度を補うには十分でなか
つた。 実施例 ６−β−アミノ−ペニシラン酸１，１−ジオキ
シドの６，６−ジブロモーおよび６−α−ブロ
モ−ペニシラン酸１，１−ジオキシドへの混合
物への転化 砕氷と水で外部冷却により保つた０−８℃で連
続的に操作し、６−β−アミノ−ペニシラン酸
１，１−ジオキシド2.0ｇを、水３mlおよびアセ
トニトリル30mlの混合物中のｐ−トリル−スルホ
ン酸の−水和物2.0ｇ（10.5ミリモル）のかきま
ぜた溶液に加えると完全な溶解が生じた。ピリジ
ンヒドロブロミドペルブロミド8.0ｇ（25ミリモ
ル）の溶解後、亜硝酸ナトリウム660mg（9.5ミリ
モル）を実施例に記載のように加えた。反応混
合物を濃塩化ナトリウム溶液による抽出物の洗浄
を含め同様に処理した。収量2.54ｇ。 単離した生成物の薄層クロマトグラフイ
（TLC）およびPMRスペクトルは少量ないし非
常に少量存在する２つの未知劣化生成物に関して
良好ないし非常に良好な純度を示した。劣化生成
物を無視するとPMRスペクトルはジブロミド、
モノブロミド、酢酸エチルおよび酢酸の間に
12.5：１：１：1.4のモル比を示した。計算最大
収率は79.8％である。実収率は約72％と評価され
た。これは０−５℃において亜鉛で還元しPHを
4.2〜4.7に変えて実質上純粋な最終生成物中に存
在するペニシラン酸１，１−ジオキシドの少くと
も60％の総合実収率を生じたことで確証された。 実施例 再びｐ−トリル−スルホン酸を含む、しかし若
干変更した実施例の反復 (a) 実施例の試験を、同一規模で、同一反応条
件で繰返したが、しかし今度はアセトニトリル
を同容量の酢酸エチルにより代替した。ブロミ
ドの粗混合物の収率および純度がさほど良好で
ないと予想されたので、ビスルフイツトによる
処理および真空中の酢酸エチルの除去の後水中
の溶液を予備的にPH６−6.5においてジクロロ
メタンで２回抽出した。同様にPH2.0における
酢酸エチルによる所望生成物の抽出はTLCに
よりある程度制御した。TLCおよびPMRによ
ると穏当に良好の品質の生成物の収量は2.17ｇ
であつた。６，６−ジブロモ−ペニシラン酸
１，１−ジオキシドと６−α−ブロモ−ペニシ
ラン酸１，１−ジオキシドとの比率は９：５で
あり、この比率もまた用いた有機溶剤の性質に
依存することを示した。存在する酢酸エチルを
考慮すると最大収率は61.3％と計算された。存
在する比較的多量の未知劣化生成物を考慮し実
収率は50−55％と評価された。 (b) 満足な収率に到達するためにブロミドアニオ
ンが存在すべきであることが、臭化水素酸を省
略し、一方より多量のｐ−トリル−スルホン酸
を用いた３試験により確立された。第１の試験
において、６−β−アミノ−ペニシラン酸１，
１−ジオキシド2.0ｇ、ｐ−トリル−スルホン
酸4.0ｇ（21ミリモル）、ピリジン0.95ml（12ミ
リモル）、臭素0.62ml（12ミリモル）、亜硝酸ナ
トリウム660mg（9.5ミリモル）、アセトニトリ
ル30mlおよび水３mlを用いた。結果は1.03ｇに
すぎなかつた。モノブロミドが主生成物で、評
価実収率は単に約24％であつた。 他の２試験において、成分は６−β−アミノ
−ペニシラン酸１，１−ジオキシド1.82ｇ
（7.35ミリモル）、ｐ−トリル−スルホン酸4.18
ｇ（22ミリモル）、ピリジンおよび臭素12ミリ
モル、亜硝酸ナトリウム9.5ミリモル、アセト
ニトリル25mlおよび水2.7mlであつた。1.20ｇ
および1.02ｇの収量で結果は同様に低かつた。
両者の場合に主生成物はモノブロミドで、評価
実収率は20％以下であつた。 実施例 変更条件下の実施例(a)の反復 (a) 先の実施例に示した方法でアセトニトリル30
ml、水３mlおよび硫酸5.25ミリモル（10.5酸当
量）の混合物中の６−β−アミノ−ペニシラン
酸１，１−ジオキシド2.0ｇ（８ミリモル）を
ピリジンヒドロブロミドペルブロミド3.84ｇ
（12ミリモル）および亜硝酸ナトリウム660mg
（9.5ミリモル）で処理した。通例の操作後に得
られた水層をまずPH6.0−6.5においてジクロロ
メタンで抽出することにより多少精製し、その
後PH2.0において酢酸エチルで抽出した。生成
物の収量は2.06ｇであつた。存在する酢酸エチ
ルおよび６，６−ジブロモ−と６−α−ブロモ
−ペニシラン酸１，１−ジオキシドとの９：11
のモル比を考慮し最大収率は69.6％であると計
算された。未知劣化生成物に関して穏当に良好
の品質の点からみて実収率は59−61％と評価さ
れた。 (b) 他の点では同一の条件および薬剤量を用い、
酢酸エチルを有機溶剤として試験(a)を繰返し
た。収量1.87ｇで、ジブロミド／モノブロミド
のモル比は９：５であつた。計算最大収率は
61.3％であつた。生成物の品質は単に穏当であ
つたので実収率はおそらく約50％より良好でな
かつた。 実施例 ６−β−アミノ−ペニシラン酸１，１−ジオキ
シドの６，６−ジブロモ−および６−α−ブロ
モ−ペニシラン酸１，１−ジオキシドの混合物
への転化 (a) ０−５℃において、47％臭化水素酸12ml
（10.5ミリモル）および水1.3mlをアセトニトリ
ル25mlに加えた。６−β−アミノ−ペニシラン
酸１，１−ジオキシド2.0ｇ（８ミリモル）を
加えると透明容液を生じた。５℃以下の温度で
連続的に操作し、ピリジンヒドロブロミドペル
ブロミド3.84ｇ（12ミリモル）を加え、次いで
直ちに亜硝酸ナトリウム660mg（9.5ミリモル）
をほゞ５等部分で約15分間の経過で加えた。30
分間さらにかきまぜた後、水20ml中のナトリウ
ムメタビスフイツト１ｇを加え、その後4N水
酸化ナトリウムを注意深く加えることによりPH
を5.0にあげた。アセトニトリルを濃縮により
除去した。水中の溶液をPH２において酢酸エチ
ルで抽出し、抽出物を合わせて小容量の飽和塩
化ナトリウム溶液で１回洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、ろ過し、真空で完全に蒸
発させた。真空で乾燥した後収量は2.27ｇでそ
の生成物はTLCおよびPMRスペクトルによる
と未知劣化生成物に関し、良好ないし非常に良
好の品質であつた。 PMRスペクトルはジブロミド、モノブロミ
ドおよび酢酸エチル間に８：6.5：2.3のモル比
を示した。単離した生成物は従つて、６，６−
ジブロモ−ペニシラン酸１，１−ジオキシド
1.325ｇ（3.388ミリモル）および６−α−ブロ
モ−ペニシラン酸１，１−ジオキシド0.859ｇ
（2.753ミリモル）、従つて有用生成物合計6.141
ミリモルを含有した。最大収率は従つて76.7％
であり、実収率は少くとも70％と評価された。 (b) 試験(a)を２つ変更して繰返した。アセトニト
リルと水との間に10：１の比を維持しながら、
臭化水素酸の量を14.5ミリモルに増し、また水
中の溶液をまずPH2.0における有用生成物の抽
出前にPH6.5においてジクロロメタンで抽出す
ることにより多少精製した。定性的に非常に良
好な生成物は2.30ｇの重量があつた。ジブロミ
ドとモノブロミドとの比は5.8：４であつた。
最大収率は77.8％で、評価収率は少くとも72％
であつた。 (c) 試験(a)をピリジンヒドロブロミドペルブロミ
ド7.68ml（24ミリモル）を用いて繰返し、一方
単離手順は試験(b)と同一であつた。良好ないし
非常に良好の品質の単離生成物は2.30ｇの重量
があつた。ジブロミドとモノブロミドとの比率
は9.7：６であつた。最大収率は76.8％で評価
実収率は68−72％であつた。 実施例 ６−β−アミノ−ペニシラン酸１，１−ジオキ
シドの６，６−ジブロモ−および６−α−ブロ
モ−ペニシラン酸１，１−ジオキシドの混合物
への転化 (a) ０−５℃において連続的に操作し、臭素0.62
ml（12ミリモル）を、アセトニトリル22.5ml、
ジメチルスルホキシド2.5ml、水2.5ml、及び臭
化水素酸22ミリモル（水と臭化水素酸を水中の
酸の47％溶液2.5mlとして加えた）の混合物中
の６−β−アミノ−ペニシラン酸１，１−ジオ
キシド1.82ｇ（7.35ミリモル）の溶液に加え、
次いで亜硝酸ナトリウム660mgを一部ずつ前記
のように加えた。生成物単離の通例手順にPH
6.5においてジクロロメタンにより水中の溶液
を精製することが包含された。収率は2.08ｇで
その生成物はPMRスペクトルによると未知劣
化生成物による汚染に関して少くとも良好の品
質であつた。生成物中に６，６−ジブロモーペ
ニシラン酸１，１−ジオキシド、６−α−ブロ
モ−ペニシラン酸１，１−ジオキシド、酢酸エ
チル、ジメチルステホキシドおよび水が12.3：
1.2：1.3：0.5：４のモル比で存在した。最大収
率は70.6％と計算され、評価実収率は64−63％
であつた。 同容量のアセトニトリルの代りに酢酸エチル
22.5mlを用いて試験を繰返した。収量は1.58ｇ
であつた。ジブロミド、モノブロミド、酢酸エ
チル、ジメチルスルホキシドおよび水の間の
12：1.5：1.5：0.5：３のモル比により計算最大
収率は53.9％であつた。未知劣化生成物に関す
る生成物の優秀の品質の点からみて実収率は約
50％に評価された。 (b) ０−５℃において連続的に操作し、臭素0.62
mlを、酢酸エチル22.5ml、テトラヒドロチオフ
エン１，１−ジオキシド（スルホラン）2.5ml
および水中の臭化水素の47％溶液2.5ml（臭化
水素酸22ミリモルに相当する）の混合物中の６
−β−アミノ−ペニシラン酸１，１−ジオキシ
ドの1.91ｇ（7.7ミリモル）の溶液に加え、次
いで亜硝酸ナトリウム660mg（9.5ミリモル）を
前記のように一部ずつ加えた。生成物単離の通
例手順にPH6.5におけるジクロロメタンによる
水中の溶液の精製が包含された。収量は2.17ｇ
でその生成物はPMRスペクトルによると未知
劣化生成物の存在に関し穏当に良好の品質であ
つた。有用生成物の計算最大収率は、ジブロミ
ド、モノブロミド、スルホランおよび水の間の
10：0.6：６：６のモル比により60.7％であつ
た。実収率は53−55％に評価された。 (c) この試験は同じ方法で、６−β−アミノペニ
シラン酸１，１−ジオキシド2.0ｇ（８ミリモ
ル）、臭素0.62ml（12ミリモル）、亜硝酸ナトリ
ウム660mg（9.5ミリモル）、臭化水素22ミリモ
ルおよび水2.5ml（臭化水素の47％水溶液2.5ml
として与えた）並びに有機溶剤としてアセトニ
トリル22.5mlおよびシアノ酢酸エチル2.5ml
（23.5ml）の混合物から出発して行なつた。単
離手順は(b)に記載したとおりであつた。収量
2.40ｇで生成物はPMRスペクトルによれば未
知劣化生成物の存在に関して良好の品質であつ
た。計算最大収率は、ジブロミド、モノブロミ
ド、酢酸エチルおよび水の間の６：5.5：3.3：
７のモル比により77.0％であつた。実収率は69
−71％に評価された。 (d) 同様に６−β−アミノ−ペニシラン酸１，１
−ジオキシド８ミリモル、臭素12ミリモル、水
中の臭化水素の47％溶液2.5ml（HBr22ミリモ
ル）、亜硝酸ナトリウム9.5ミリモル、酢酸エチ
ル22.5mlおよびシアノ酢酸エチル2.5mlを用い
て試験した。生成物の収量2.16ｇ。品質少くと
も良好、比率ジブロミド：モノブロミド：酢酸
エチル＝10.9：4.6：5.3。最大収率67.9％。評
価実収率60−62％。 (e) 同様に６−β−アミノ−ペニシラン酸１，１
−ジオキシド８ミリモル、臭素12ミリモル、水
中の臭化水素の47％溶液2.5ml（HBr22ミリモ
ル）、亜硝酸ナトリウム9.5ミリモル、アセトニ
トリル22.5mlおよびマロン酸ジエチル2.5mlを
用いて試験を行なつた。 生成物の収量2.23ｇ、品質非常に良好、比率
ジブロミド；モノブロミド：酢酸エチル：マロ
ン酸ジエチル＝6.2：6.5：４：1.7。最大収率
69.7％。実収率64−67％ 実施例 ６−β−アミノ−ペニシラン酸１，１−ジオキ
シドの６，６−ジブロモ−および６−α−ブロ
モ−ペニシラン酸１，１−ジオキシドの混合物
への転化 (a) 既に記載した方法で６−β−アミノ−ペニシ
ラン酸１，１−ジオキシド2.0ｇ（８ミリモ
ル）、臭化水素酸22ミリモル、Ｎ−ベンゾイル
−ベンゼンスルホンアミド単に200mg（約0.77
ミリモル）、臭素0.62ml（12ミリモル）、亜硝酸
ナトリウム660mg（9.5ミリモル）、アセトニト
リル25mlおよび水2.5mlを用いて繰返して反応
を行なつた。生成物を単離するとき、PH6.5に
おいてジクロロメタンによる水層の洗浄を含む
延長手順に従つた。収量2.44ｇでその生成物は
PMRスペクトルによれば、未知劣化生成物に
関し少くとも良好の品質であつた。計算最大収
率は６，６−ジブロモ−ペニシラン酸１，１−
ジオキシド、６−α−ブロモ−ペニシラン酸
１，１−ジオシド、酢酸エチルおよびＮ−ベン
ゾイル−ベンゼンスルホンアミドの間の10.6：
2.7：２：1.8のモル比により72％であつた。実
収率は64−67％に評価された。 (b) 試験(a)を繰返したが、しかしスルホンアミド
の代りにシアノ酢酸エチル0.2ml（約1.88ミリ
モル）を助剤として用いた。収率2.45ｇで生成
物はPMRスペクトルにより未知劣化生成物の
存在に関して少くとも良好の品質であつた。計
算最大収率は、ジブロミド、モノブロミドおよ
び酢酸エチルの間の13.6：2.2：2.3のモル比に
より75.8％であり、実収率は68−70％と評価さ
れた。 実施例 助剤の性質の６−β−アミノ−ペニシラン酸
１，１−ジオキシドのジアゾ化−臭素化におけ
る有用生成物に及ぼす、およびこの反応により
形成される６，６−ジブロモ−ペニシラン酸
１，１−ジオキシドと６−α−ブロモ−ペニシ
ラン酸１，１−ジオキシドとの比率に及ぼす影
響 助剤の変更の結果が以下に省略形態で示され
る。得られた反応混合物はすべて同じ方法で処理
した。転化完了後希ナトリウムビスルフイツトを
加え、次いで4N水酸化ナトリウムの添加により
部分中和し、低沸有機溶剤−一般にアセトニトリ
ル−を除去し、PH6.0−6.5においてジクロロメタ
ンにより精製抽出し、これら抽出の数は助剤の性
質により指令され、PH2.0において酢酸エチルに
よる有用生成物を３回抽出し、酸性抽出物を合わ
せて水中の塩化ナトリウム飽和溶液少量により２
回洗浄し、生じた抽出物を無水硫酸マグネシウム
上で乾燥し、ろ過し、真空で蒸発させ最後に真空
で乾燥した。単離された生成物は、d₆−DMSO
中の溶液に60Mcで内部標準としてテトラメチル
シランを用いて適用したプロトン磁気共鳴
（PMR）による分析にかけた。反応はすべて０−
５℃で行なつた。ニトロソ化は常に亜硝酸ナトリ
ウムを用いて行ないほゞ５等部分で約15分の過程
で加え、次いで30分間さらにかきまぜた。 略記した例において６−β−アミノ−ペニシラ
ン酸１，１−ジオキシド（「アミノ−PAS」とし
て示した）の量、それに関し水の存在を無視し、
全成分ミリモルまたは容量、収量グラム、単離生
成物中の既知成分間のモル比、未知劣化生成物の
存在を無視した計算最大収率、これら未知劣化生
成物に関する単離生成物の総合品質および有用生
成物の評価実収率が示される。前に説明したよう
に、実収率は最大収率ならびにPMRスペクトル
および薄層クロマトグラフイーのより以上の観点
から明らかな生成物の品質を基にして評価され
る。 (a) ２，４，６−トリメチルピリジン（コリジ
ン）の存在下の反応 アミノ−PAS8ミリモル、HB−22ミリモル、
コリジン12ミリモル、臭素12ミリモル、
NaNO₂9.5ミリモル、アセトニトリル25ml、水
2.5ml。収量1.80ｇ。品質：良好。ジブロミ
ド：モノブロミド：酢酸エチル＝10.5：4.0：
2.7。最大収率：58.4％。評価実収率約50％。 (b) １−メチル−イミダゾールの存在 アミノ−PAS8ミリモル、HBr22ミリモル、
１−メチル−イミダゾール12ミリモル、臭素12
ミリモル、NaNO₂9.5ミリモル、アセトニトリ
ル25ml、水2.5ml。収量2.07ｇ。品質優秀。ジ
ブロミド：モノブロミド：酢酸エチル＝11：
７：13。最大収率70.5％。評価実収率少くとも
67％。 (c) １−メチル−イミダゾールの存在 試験(b)を１変更で繰返した：臭素12ミリモル
の代りに今度は単に９ミリモルを用いた。収量
2.21ｇ。品質：穏当。ジブロミド：モノブロミ
ド：酢酸エチル＝１：8.5：10.5。最大収率66.2
％。評価実収率約55％。 (d) １−メチル−イミダゾールの存在 有機溶剤として１，２−ジメトキシエタン
（25ml）を用いより多くのNaNO₂（９ミリモル
の代りに11ミリモル）で試験(b)を繰返した。収
量：2.21ｇ。品質：穏当に良好。ジブロミド：
モノブロミド：酢酸エチル＝6.5：3.6：1.2。最
大収率73.1％。評価実収率60−63％。 (1) (d)と同規模の、しかしNaNO₂の通例量
（すなわち9.5ミリモル）および臭素単に９ミ
リモルを含む試験は試験(c)に類似の良好より
低い結果を生じた：単に穏当の品質の生成物
1.83ｇ。最大収率ほとんどモノブロミドのみ
65.7％；実収率は約50−52％と評価された。 (2) (d)に類似の、しかしHBr単に10.5ミリモル
を含む試験は単に穏当な品質の生成物1.84ｇ
を生じた。ジブロミドとモノブロミドの比は
１：10で、評価実収率45％未満。そのような
試験において特に１−メチル−イミダゾール
は弱塩基ではないので全体の酸性度が明らか
に低すぎる。 (e) ３−メチル−ピリジンの存在 アミノPAS8ミリモル、HNr22ミリモル、３
−メチル−ピリジン12ミリモル、臭素12ミリモ
ル、NaNO₂9.5ミリモル、アセトニトリル25ml
および水2.5ml。収量1.98ｇ。品質：良好。ジ
ブロミド：モノブロミド：酢酸エチル＝５：
８：２。最大収率69.5％。評価実収率60−62
％。 (f) ２−ジメチルアミノ−ピリジンの存在 アミノ−PAS8ミリモル、HBr22ミリモル、
２−ジメチルアミノ−ピリジン12ミリモル、臭
素単に９ミリモル、NaNO₂9.5ミリモル、アセ
トニトリル25mlおよび水2.5ml。収量1.81ｇ。
品質：優秀。モノブロミド：酢酸エチル＝
10.5：15。最大収率51.8％。評価実収率50％以
上。 (g) ４−ジメチルアミノ−ピリジンの存在 アミノPAS8ミリモル、HBr22ミリモル、４
−ジメチルアミノ−ピリジン12ミリモル、臭素
単に９ミリモル、NaNO₂9.5ミリモル、アセト
ニトリル25mlおよび水2.5ml。収量1.87ｇ。品
質：非常に良好。ジブロミド：モノブロミド：
酢酸エチル＝0.7：11.0：15.5。最大収率53.9
％。評価実収率少くとも50％。 (h) ２，６−ジメチル−ピリジンの存在 アミノ−PAS8ミリモル、HBr22ミリモル、
２，６−ジメチル−ピリジン12ミリモル、臭素
12ミリモル、NaNO₂9.5ミリモル、アセトニト
リル25mg、水2.5ml。収量1.92ｇ。品質：良好。
ジブロミド：モノブロミド：酢酸エチル＝11：
４：1.7。最大収率63.1％。評価実収率約55％。 (i) ３−メチル−イソキノリンの存在 アミノ−APS8ミリモル、HBr22ミリモル、
３−メチル−イソキノリン12ミリモル、臭素単
に９ミリモル、NaNO₂9.5ミリモル、アセトニ
トリル25mlおよび水2.5ml。収量1.73ｇ。品
質：良好ないし非常に良好。最大収率63.9％。
評価実収率55−57％。ジブロミド：モノブロミ
ド：酢酸エチル＝2.3：9.8：1.6。 (j) ４−メチル−ピリジン−１−オキシドの存在
アミノ−PAS8ミリモル、HBr単に10.5ミリモ
ル、４−メチル−ピリジン−１−オキシド12ミ
リモル、臭素12ミリモル、NaNO₂9.5ミリモ
ル、アセトニトリル25mlおよび水単に1.3ml。
収量1.83ｇ。品質：穏当に良好。ジブロミド：
モノブロミド：酢酸エチル＝８：５：1.2。最
大収率62.1％。評価実収率50％以上。 (k) トリエチルアミンの存在 アミノPAS8.0ミリモル、HBr22ミリモル、
トリエチルアミン12ミリモル、臭素12ミリモ
ル、NaNO₂9.5ミリモル、アセトニトリル25ml
および水2.5ml。収量1.72ｇ。品質：良好ない
し非常に良好。ジブロミド：モノブロミド：酢
酸エチル：水＝11.6：1.8：１：７。最大収率
53.6％。評価実収率約48％。 (l) ５，５−ジメチル−ヒダントインの存在 試験(l)−１：アミノ −PAS8ミリモル、HBr22
ミリモル、５，５−ジメチル−ヒダントイン
12ミリモル、臭素12ミリモル、NaNO₂9.5ミ
リモル、アセトニトリル25mlおよび水2.5ml。
収量2.26ｇ。品質良好。ジブロミド：モノブ
ロミド：酢酸エチル：ジメチル−ヒダントイ
ン：水＝3.1：２：1.8：１：４。最大収率
67.4％。評価実収率58−60％。 試験(l)−２：アミノ −PAS8ミリモル、HBr単
に11ミリモル、５，５−ジメチル−ヒダント
イン12ミリモル、臭素12ミリモル、
NaNO₂9.5ミリモル、アセトニトリル25mlお
よび水2.5ml。収量2.30ｇ。品質：穏当に良
好。ジブロミド：モノブロミド：酢酸エチ
ル：ジメチルヒダントイン：水＝４：３：
1.9：1.2：５。最大収率69.2％。評価実収率
約60％。 (m) ２−メチル−ピラジンの存在 アミノ−PAS8ミリモル、HBr22ミリモル、
２−メチルピラジン12ミリモル、臭素12ミリモ
ル、NaNO₂9.5ミリモル、アセトニトリル25ml
および水2.5ml。収量1.56ｇ。品質：良好。モ
ノブロミド：酢酸エチル：２−メチルピラジ
ン：水＝8.8：1.8：1.8：２。最大収率54.8％。
評価実収率約50％。 HBrを単に11ミリモル含む非常に類似する
試験は同様の収量および純度で、予想したよう
にジブロミドとモノブロミドの2.3：４のモル
比の混合物からなる生成物を生じた。 (n) Ｎ−フエニル−フエニルカルボンアミドの
存在 試験(n)−１：アミノ−PAS8ミリモル、HBr22
ミリモル、Ｎ−フエニル−フエニルカルボン
アミド12ミリモル、臭素12ミリモル、
NaNO₂9.5ミリモル、アセトニトリル25ml、
水2.5ml。収量2.56ｇ。品質：良好ないし非
常に良好。ジブロミド：モノブロミド：酢酸
エチル：Ｎ−フエニル−フエニルカルボンア
ミド＝10：1.5：1.4：4.3。最大収率68.8％。
評価実収率62−64％ 試験(n)−２：HBrを単に11ミリモル用いたこ
とを除き試験(n)−１と同様。収量2.40ｇ。品
質：穏当に良好。ジブロミド：モノブロミ
ド：酢酸エチル：Ｎ−フエニル−フエニルカ
ルボンアミド＝５：5.5：3.0：3.7。最大収率
67.5％。評価実収率約60％。 (o) Ｎ−エチル−ピペリジンの存在 アミノ−PAS8ミリモル、HBr22ミリモル、
Ｎ−エチル−ピペリジン12ミリモル、臭素12ミ
リモル、NaNO₂9.5ミリモル、アセトニトリル
25mlおよび水2.5ml。収量1.61ｇ。品質：非常
に良好。ジブロミド：モノブロミド：酢酸エチ
ル＝12：２：1.8。最大収率51.5％。評価実収
率約48％。 (p) フタルイミドの存在 試験(p)−１：アミノ−PAS8ミリモル、HBr単
に11ミリモル、フイルタイミド12ミリモル、
臭素12ミリモル、NaNO₂9.5ミリモル、アセ
トニトリル25mlおよび水2.5ml。収量2.04ｇ。
品質：穏当に良好。ジブロミド：モノブロミ
ド：酢酸エチル：フタルイミド：水＝７：
3.5：1.7：0.5：３。最大収率65.0％。評価実
収率約55％。 試験(p)−２：今度HBr22ミリモルを用いたこ
とを除き試験(p)−１と同様。収量2.0ｇ。品
質：非常に良好。ジブロミド：モノブロミ
ド：酢酸エチル：フタルイミド＝11.2：
2.2：0.7：0.8。最大収率64.4％。評価実収率
60％。 (q) Ｎ−メチル−モルホリンの存在 試験(q)−１：アミノ−PAS8ミリモル、HBr22
ミリモル、Ｎ−メチ−モルホリン12ミリモ
ル、臭素12ミリモル、NaNO₂9.5ミリモル、
アセトニトリル25mlおよび水2.5ml。収量2.0
ｇ。品質：良好。ジブロミド：モノブロミ
ド：酢酸エチル＝10：４：1.3。最大収率
68.9％。評価実収率61−63％。 試験(q)−２：試験(q)−１との差異は単に９ミ
リモルの臭素およびアセトニトリルの代りの
１，２−ジメトキシ−エタンの使用であつ
た。収量2.01ｇ。品質：穏当に良好。ジブロ
ミド：モノブロミド：酢酸エチル：ジメトキ
シ−エタン＝５：6.4：2.3：0.25。最大収率
68.6％。評価収率58−60％。 (r) ヒダントインの存在 アミノ−PAS8ミリモル、HBr22ミリモル、
ヒダントイン12ミリモル、臭素12ミリモル、
NaNO₂9.5ミリモル、アセトニトリル25mlおよ
び水2.5ml。収量2.18ｇ。品質：良好ないし非
常に良好。ジブロミド：モノブロミド：酢酸エ
チル：ヒダントイン＝11.5：１：1.3：0.5。最
大収率68.4％。評価実収率62−64％。 (s) フエニルアセチル尿素の存在 アミノ−PAS8ミリモル、HBr22ミリモル、
フエニルアセチル尿素12ミリモル、臭素12ミリ
モル、NaNO₂9.5ミリモル、アセトニトリル25
mlおよび水2.5ml。収量2.07ｇ。品質：良好。
ジブロミド：モノブロミド：酢酸エチル：フエ
ニルアセチル尿素：水＝14.2：1.3：0.7：0.6：
５。最大収率64.5％。評価実収率56−58％。 (t) フエニルアセトアミドの存在 試験（ｔ）−１：アミノ−PAS8ミリモル、
HBr22ミリモル、フエニルアセトアミド12
ミリモル、臭素12ミリモル、NaNO₂9.5ミリ
モル、アセトニトリル25mlおよび水2.5ml。
収量2.25ｇ。品質：良好ないし非常に良好。
ジブロミド：モノブロミド：酢酸エチル：フ
エニルアセトアミド＝10：1.2：1.0。最大収
率69.3％。評価実収率62−64％。 試験(t)−２：この試験ではやゝ少量の出発物
質と少し多量の水を用い、一方助剤の多少の
定量的除去の試みをしなかつた。アミノ−
PAS7.35ミリモル、HBr22ミリモル、フエニ
ルアセトアミド12ミリモル、臭素12ミリモ
ル、NaNO₂9.5ミリモル、アセトニトリル25
mlおよび水2.7ml。収量2.42ｇ。品質：良好
ないし非常に良好。ジブロミド：モノブロミ
ド：酢酸エチル：フエニルアセトアミド：水
＝7.5：２：１：5.5：４。最大収率70.2％。
評価実収率63−65％。 (u) アセトアミドの存在 アミノ−PAS8ミリモル、HBr22ミリモル、
アセトアミド12ミリモル、臭素12ミリモル、
NaNO₂9.5ミリモル、アセトニトリル25mlおよ
び水2.5ml。収量1.57ｇ。品質：非常に良好。
ジブロミド：モノブロミド：酢酸エチル：アセ
トアミド：水＝9.5：３：1.5：0.4：９。最大収
率49.4％。評価実収率45％以上。 (v) Ｎ−フエニル−アセトアミドの存在 アミノ−PAS7.35ミリモル、HBr22ミリモ
ル、Ｎ−フエニルアセトアミド12ミリモル、臭
素12ミリモル、NaNO₂9.5ミリモル、アセトニ
トリル25mlおよび水2.7ml。収量1.6ｇ。品質：
非常に良好。ジブロミド：モノブロミド：酢酸
エチル：Ｎ−フエニル−アセトアミド：水＝
12：1.4：0.9：0.8：４。最大収率56.2％。評価
実収率50−52％。 (w) ピリジル−４−カルボンアミドの存在 アミノPAS7.35ミリモル、HBr10.5ミリモ
ル、ｐ−トリルスルホン酸10ミリモル、ピリジ
ル−４−カルボンアミド12ミリモル、臭素12ミ
リモル、NaNO₂9.5ミリモル、アセトニトリル
25mlおよび水2.7ml。収量2.00ｇ。品質：穏当
に良好。ジブロミド：モノブロミド：酢酸エチ
ル：水＝10：1.6：１：８。最大収率68.7％。
評価実収率54−56％。 (x) Ｎ−ベンゾイル−ベンゼンスルホンアミド
の存在 アミノ−PAS8ミリモル、HBr22ミリモル、
Ｎ−ベンゾイル−ベンゼンスルホンアミド12ミ
リモル、臭素12ミリモル、NaNO₂9.5ミリモ
ル、アセトニトリル25mlおよび2.5ml。収量
2.76ｇ。品質：良好ないし非常に良好。ジブロ
ミド：モノブロミド：酢酸エチル：Ｎ−ベンゾ
イル−ベンゼンスルホンアミド＝4.3：0.7：
0.5：0.5。最大収率78.6％。評価実収率71−73
％。 (y) ｐ−トリル−スルホンアミドの存在 アミノ−PAS8ミリモル、HBr22ミリモル、
ｐ−トリル−スルホンアミド12ミリモル、臭素
12ミリモル、NaNO₂9.5ミリモル、アセトニト
リル25mlおよび水2.5ml。収量2.35ｇ。品質：
良好ないし非常に良好。ジブロミド：モノブロ
ミド：酢酸エチル：ｐ−トリル−スルホンアミ
ド：水＝８：0.5：１：２：４。最大収率63.3
％。評価実収率56−58％。 (z) ビス（ｐ−トリル−スルホン）イミドの存
在 アミノ−PAS8ミリモル、HBr22ミリモル、
ビス（ｐ−トリル−スルホン）イミド12ミリモ
ル、臭素12ミリモル、NaNO₂9.5ミリモル、ア
セトニトリル25mlおよび水2.5ml。収量2.16ｇ。
品質：良好。ジブロミド：モノブロミド：酢酸
エチル：ビス（ｐ−トリル−スルホン）イミド
＝8.0：2.0：0.8：0.5。最大収率67.7％。評価実
収率約60％。 実施例 ６−β−アミノ−ペニシラン酸１，１−ジオキ
シドのジアゾ化−臭素化における有用生成物の
収率に及ぼす助剤の性質の影響の他の例（実施
例参照） (a) サツカリンの存在下の反応 アミノ−PAS8ミリモル、HBr22ミリモル、
サツカリン12ミリモル、臭素12ミリモル、
NaNO₂9.5ミリモル、アセトニトリル25mlおよ
び水2.5ml。収量2.12ｇ。品質：良好。ジブロ
ミド：モノブロミド：酢酸エチル：サツカリン
＝8.0：2.0：1.0：1.0。最大収率64.8％。評価実
収率55−57％。 (b) １−メチル−イミダゾールの存在 アミノPAS7.7ミリモル、HBr22ミリモル、
１−メチル−イミダゾール12ミリモル、臭素12
ミリモル、NaNO₂9.5ミリモル、ニトロメタン
25mlおよび水2.6ml。収量1.84ｇ。品質：良好
ないし非常に良好。ジブロミド：モノブロミ
ド：酢酸エチル＝11：1.4：1.7。最大収率60.6
％。評価実収率54−56％。 (c) スクシンイミドの存在 試験(c)−１：アミノ−PAS8ミリモル、HBr22
ミリモル、スクシンイミド12ミリモル、臭素
単に９ミリモル、NaNO₂9.5ミリモル、アセ
トニトリル25mlおよび水2.5ml。収量2.21ｇ。
品質：良好ないし非常に良好。ジブロミド：
モノブロミド：酢酸エチル＝３：13.5：23。
最大収率61.5％。評価実収率55−57％。 試験(c)−２：今度は臭素12ミリモルを用いたこ
とを除き試験(c)−１に一致。収量2.32ｇ。品
質：良好、生成物が単に１可視劣化生成物
（約５−６ミリモル％）を含有するので。ジ
ブロミド：モノブロミド：酢酸エチル＝３：
6.5：3.6。最大収率78.3％。評価実収率70−
72％。 試験(c)−３：アミノ−PAS7.35ミリモルおよび
水2.7mlを用いたことを除き試験(c)−２に一
致。収量2.21ｇ。品質：非常に良好。ジブロ
ミド：モノブロミド：酢酸エチル：スクシン
イミド＝14：１：３：２。最大収率72.1％。
評価実収率67−69％。 試験(c)−４：アミノ−PAS7.7ミリモル、
HBr22ミリモル、スクシンイミド12ミリモ
ル、臭素12ミリモル、NaNO₂9.5ミリモル、
酢酸エチル22.5ml、スルホラン2.5mlおよび
水2.6ml。収率1.93ｇ。品質：非常に良好。
ジブロミド：酢酸エチル：スルホラン：スク
シンイミド＝10.5：1.4：1.7：2.0。最大収率
57.1％。評価実収率52−53％。 試験(c)−５：アミノ−PAS7.35ミリモル、HBr
なし、ｐ−トリル−スルホン酸22ミリモル、
臭素12ミリモル、NaNO₂9.5ミリモル、アセ
トニトリル30ml、水2.7ml。収量単に1.38ｇ。
有用生成物が存在する限りそれは主としてモ
ノブロミドで構成された。収率の計算は品質
が低すぎるため容易でない。 試験(c)−６：試験(c)−２の如く、しかしスクシ
イミドおよび臭素の量を15ミリモルに、また
NaNO₂の量を12ミリモルにあげた。収量
2.48ｇ。品質：良好ないし非常に良好。ジブ
ロミド：モノブロミド：酢酸エチル：スクシ
ンイミド＝16：0.5：1.1：３。最大収率73.0
％。評価実収率66−68％。 試験(c)−７：試験(c)−６の如く、しかしスクシ
ンイミドの量を12ミリモルに戻した。収量
2.2ｇ。品質：良好ないし非常に良好。ジブ
ロミド：モノブロミド：酢酸エチル：スクシ
ンイミド：水＝12.2：0.7：0.7：3.5：６。最
大収率66.7％。評価実収率60−62％。 試験(c)−８：アミノ−PAS8ミリモル、HBr22
ミリモル、Ｎ−ブロモースクシンイミド12ミ
リモル、NaNO₂9.5ミリモル、アセトニトリ
ル25mlおよび水2.5ml。収量2.09ｇ。品質：
穏当に良好。ジブロミド：モノブロミド：酢
酸エチル＝10.5：4.1：1.5。最大収率69.1％。
評価実収率59−62％。 注：過剰の臭化水素酸の存在下にＮ−ブロモ
−スクシンイミドが早い反応で主として臭素
とスクシンイミドに分解すると仮定すること
が妥当であるように思われる。そうだとする
と、混合物はNaNO₂の導入を始める前に既
にHBr、スクシンイミドおよび臭素をほゞ
10：12：12の割合で含有するであろう。単離
した生成物中のモノブロミドを超えるジブロ
ミドの過剰量はこのような仮定を支持する。
非常に少量のHBrによつて生じた試験(c)−
２に比較して有用な生成物の実質的に低い収
率はまた従つて矛盾しない。 (d) １−ビニル−イミダゾールの存在 アミノ−PAS8ミリモル、HBr22ミリモル、
１−ビニル−イミダゾール12ミリモル、臭素12
ミリモル、NaNO₂9.5ミリモル、アセトニトリ
ル25mlおよび水2.5ml。収量2.44ｇ。品質：少
くとも良好。ジブロミド：モノブロミド：酢酸
エチル＝16.2：1.6：1.5。最大収率77.8％。評
価実収率少くとも70％。 (e) ジフエニルスルホキシドの存在 アミノ−PAS8ミリモル、HBr22ミリモル、
ジフエニルスルホキシド12ミリモル、臭素12ミ
リモル、NaNO₂6.5ミリモル、アセトニトリル
25mlおよび水2.5ml。収量2.00ｇ。品質：良好
ないし非常に良好。ジブロミド：モノブロミ
ド：酢酸エチル：水＝15.2：1.1：1.8：３。最
大収率65.2％。評価実収率59−62％。 (f) カプロラクタムの存在 アミノ−PAS8ミリモル、HBr22ミリモル、
カプロラクタム12ミリモル、臭素12ミリモル、
NaNO₂9.5ミリモル、アセトニトリル25mlおよ
び水2.5ml。収量2.40ｇ。品質：少くとも良好。
ジブロミド：モノブロミド：酢酸エチル＝
11.7：1.6：1.6。最大収率78.0％。評価実収率
69−72％。 (g) １，１，３，３−テトラメチルグアニジンの
存在 アミノ−PAS8ミリモル、HBr22ミリモル、
１，１，３，３−テトラメチルグアニジン12ミ
リモル、臭素12ミリモル、臭素12ミリモル、
NaNO₂9.5ミリモル、アセトニトリル25mlおよ
び水2.5ml。収量2.24ｇ。品質：良好。ジブロ
ミド：モノブロミド：酢酸エチル：水＝10.2：
1.6：1.5：３。最大収率70.7％。評価実収率62
−64％。 (h) 逆転手順におけるピリジンの存在 アミノ−PAS8ミリモルを一部ずつ０−５℃
で30分間に、HBr22ミリモル、ピリジン12ミ
リモル、臭素12ミリモル、NaNO₂9.5ミリモ
ル、アセトニトリル25mlおよび水2.5mlからな
る混合物に加え、次いでさらに15分間かきまぜ
た。収量2.21ｇ、品質：穏当に良好。ジブロミ
ド：モノブロミド：酢酸エチル＝13.5：2.2：
2.3。最大収率70.3％。評価実収率58−61％。 (i) ジメチルスルホンの存在 アミノ−PAS8ミリモル、HBr22ミリモル、
ジメチルスルホン12ミリモル、臭素12ミリモ
ル、NaNO₂9.5ミリモル、アセトニトリル25ml
および水2.5ml。収量2.50ｇ。品質：少くとも
良好。ジブロミド：モノブロミド：酢酸エチ
ル：ジメチルスルホン＝14.5：1.1：1.4：2.5。
最大収率76.5％。評価実収率68−70％。 (j) ピロリジン−２−オンの存在 アミノ−PAS8ミリモル、HBr22ミリモル、
ピロリジン−２−オン12ミリモル、臭素12ミリ
モル、NaNO₂9.5ミリモル、アセトニトリル25
mlおよび水2.5ml。収量2.06ｇ。品質：少くと
も良好。ジブロミド：モノブロミド：酢酸エチ
ル：ピロリジン−２−オン：水＝８：4.6：
２：1.4：２。最大収率66.3％。評価実収率59
−61％。 (k) グアニジンの存在 アミノ−PAS8ミリモル、HBr22ミリモル、
グアニジンの塩酸塩12ミリモル。臭素12ミリモ
ル、NaNO₂9.5ミリモル、アセトニトリル25ml
および水2.5ml。収量2.08ｇ。品質：少くとも
良好。ジブロミド：モノブロミド：酢酸エチ
ル：水＝10.2：3.5：1.8：６。最大収率66.6％。
評価実収率60−62％。 (l) ジシアノメタンの存在 アミノ−PAS8ミリモル、HBr22ミリモル、
12ミリモルのジシアノメタン、臭素12ミリモ
ル、NaNO₂9.5ミリモル、アセトニトリル25ml
および水2.5ml。収量2.32ｇ。品質：良好。ジ
ブロミド：モノブロミド：酢酸エチル：ジシア
ノメタン＝９：4.5：2.4：６。最大収率70.8％。
評価実収率62−65％。 (m) １，２−ジシアノ−エタンの存在 アミノ−PAS8ミリモル、HBr22ミリモル、
１，２−ジシアノ−エタン12ミリモル、臭素12
ミリモル、NaNO₂9.5ミリモル、酢酸エチル25
mlおよび水2.5ml。収量2.45ｇ。品質：非常に
良好。ジブロミド：モノブロミド：酢酸エチ
ル：１，２−ジシアノ−エタン＝12.6：1.2：
1.6：9.7。最大収率68.0％。評価実収率61−64
％。 実施例 １−メチル−イミダゾールの存在下の６−β−
アミノペニシラン酸１，１−ジオキシドの６，
６−ジブロモ−ペニシラン酸１，１−ジオキシ
ドおよび６−α−ブロモ−ペニシラン酸１，１
−ジオキシドへのより大きな規模のジアゾ化−
臭素化 (a) 40ミリモル規模に関する実施例(c)の繰返し かきまぜながら５℃以下の温度で、６−β−
アミノペニシラン酸１，１−ジオキシド10ｇ
（40ミリモル）を、低温で調整したアセトニト
リル125ml中の水中47％の臭化水素12.5ml
（HBr110ミリモルに相当）の溶液に加えた。
出発物質はほとんど瞬時に溶解した。その後す
ぐ引き続き１−メチル−イミダゾール4.95ml
（60ミリモル）および臭素2.30ml（45ミリモル）
を加えた。生じた混合物が、水と砕氷の混合物
による外部冷却によつて再び５℃以下の温度に
なつたらすぐに亜硝酸ナトリウム3.3ｇ（47.5
ミリモル）を約５等部分で約10分の間に加え、
次いでさらに30分間かきまぜた。なお５℃また
はそれ以下に温度を保ち水100ml中のナトリウ
ムメタビスルフイツト（Na₂S₂O₅）５ｇの溶液
を注意深く加え、次いで直ちに4N水酸化ナト
リウムを約５のPHに達するまで加えた。生じた
溶液を、アセトニトリルを共沸的に除去するた
めに10−15分の間12−20mmHgの真空で濃縮し
た。生じた溶液のPHを4N水酸化ナトリウムで
6.0−6.5にあげ、次いでジクロロメタン約200
ml容量で２回抽出した。生じた多少精製された
溶液のPHを4N塩酸を加えることにより2.0に
し、次いで約2.0のPHにおいて酢酸エチル100−
150mlで３回抽出した。抽出物を合わせこれに
水中の塩化ナトリウムの飽和溶液５mlを加え、
次いで混合物を十分にふりまぜ層を分離した。
合わせた抽出物のこの精製を飽和塩化ナトリウ
ム溶液約10mlで繰返した。抽出物を無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、ろ過し、ろ過ケークを
小容量の酢酸エチルで３回洗浄し、液を合せ
て真空で蒸発させた。生じた生成物を真空で乾
燥した。収量9.83ｇ。 未知劣化生成物の存在に関して単離した生成
物は、TLCおよびテトラメチルシランを内部
標準としてd₆−DMSO中の溶液から60Mcでと
つたPMRスペクトルによれば穏当に良好の品
質であつた。スペクトルは６，６−ジブロモ−
ペニシラン酸１，１−ジオキシド、６−α−ブ
ロモ−ペニシラン酸１，１−ジオキシドおよび
酢酸エチルの間に８：28：18のモル比を示し
た。計算した最大収率は65.8％であつた。品質
が良好より僅かに低いと評価されたので実収率
はおそらく65.8％から65.8％の10％を差引いた
59.3％より多少低い。秤量量の標準および生成
物からとつたスペクトルは有用生成物55.4％の
実収率を示した (b) 40ミリモル規模に関する実施例(b)の繰返し 今度は臭素3.10ml（すなわち60ミリモル）を
加えて試験(a)を同様に繰返した。収量9.98ｇ。
品質：良好ないし非常に良好。ジブロミド：モ
ノブロミド：酢酸エチル＝９：６：1.5。計算
最大収率67.8％。この生成物の品質は(a)で製造
された生成物の品質よりも実質上良好であるの
で、おそらく評価実収率は67.8％から67.8％の
５−10％を差引いた値であろう。それは61−64
％の実収率を意味する。 この実施例Ｘの結果と対応する実施例(b)お
よび(c)の結果を比較すると、少くとも助剤とし
て用いた若干の第三級アミンにより規模の拡大
が大規模に対する最適化または慎重な適用がな
くても可能であると思われること、並びに評価
実収率の任意の指標が、安全予防なしでも、収
率が出発物質中の水の存在に対して、またはそ
の純度に対して補正されていない事実に大体関
連することが示される。 実施例 XI ５，５−ジメチル−ヒダントインの存在下のジ
アゾ化−臭素化 下記の試験はアミド結合を含有する助剤を用い
る場合における規模拡大の可能性を評価するため
に行なわれた。この目的のために５，５−ジメチ
ル−ビダントインが、実施例およびによる製
造に一貫して用いた標準条件のもとで中間的大き
さのジアゾ化−臭素化収率を生ずるので選ばれ
た。従つて実施例(l)−１の規模を６倍に増した
が、しかし実施例XIの残余に対してはPH６−6.5
におけるジクロロメタンを用いた抽出によるジア
ゾ化後の水層のより徹底的精製によるかまたはこ
の助剤の除去により有利な方法である約PH５にお
ける、例えば酢酸エチルを用いた抽出による還元
後の水層の精製により、助剤を除去するために何
ら重大な試みを行なわなかつた１変更を除き、実
施例(l)−１の正確な引写しである。還元段階自
体は、それによりブロミド混合物の実際の単離お
よび再溶解が省略される２相系における還元の可
能性の例として役立つ。 氷水を用いて冷却しながら、６−β−アミノ−
ペニシラン酸１，１−ジオキシド12ｇ（48ミリモ
ル）を、アセトニトリル150ml中の47％臭化水素
酸15ml（132ミリモル）の溶液中にかきまぜなが
ら溶解した。０−５℃において連続的に操作し、
引続き５，５−ジメチル−ヒダントイン9.24ｇ
（72ミリモル）および臭素3.72ml（72ミリモル）
を加え、すぐ続いて亜硝酸ナトリウム3.96ｇ（57
ミリモル）を約５等部分で10−15分の間に加え
た。さらに30分間かきまぜた後水60ml中のナトリ
ウムメタビスルフイツト６ｇの溶液および4N水
酸化ナトリウムをかきまぜながら慎重に加えた。
PHが約6.5に達した後アセトニトリルを真空で濃
縮することにより除去し、次いでジクロロメタン
60ml容量で２回抽出した。水中に残留する溶液を
PH2.0において酢酸エチル150ml容量で３回抽出し
た。抽出物を合わせて小容量の飽和塩化ナトリウ
ム溶液で２回洗浄し、次いで冷水150mlと混合し、
その後4N水酸化ナトリウムの添加によりPHを3.5
にした。 実施例 XII ニトロソ化剤として亜硝酸アルキルによる６−
β−アミノ−ペニシラン酸１，１−ジオキシド
の６，６−ジブロモ−ペニシラン酸１，１−ジ
オキシドと６−α−ブロモ−ペニシラン酸１，
１−ジオキシドの混合物へのジアゾ化−臭素化 先の実施例では非常に水に鋭敏な中間体６−ジ
アゾニウム−ペニシラナート１，１−ジオキシド
またはその共役酸を含むすべての可能性に６−β
−アミノ−ペニシラン酸１，１−ジオキシドのジ
アゾ化−臭素化を、常にアルカリ金属亜硝酸塩を
ニトロソ化剤として用いて行なつた。以下に示す
実施例は同型の反応をニトロソ化剤として亜硝酸
アルキルまたはシクロアルキルを用いてもまた行
なうことができることを示す。その結果は結局同
様に良好な収率を生ずることができること、しか
し最適化した手順がおそらく、同一助剤を含むが
亜硝酸ナトリウムをニトロソ化剤に用いた同様の
最適化手順に比し、出発物質、酸、臭化水素酸、
臭素、助剤および水の間に多少異なる種々のモル
比を含むことを示す。種々の亜硝酸（シクロ）ア
ルキルを利用できるけれども、以下に示す実施例
では一貫して亜硝酸ペンチル、亜硝酸ペンチル−
２と亜硝酸ペンチル−１のほゞ正確な３：１の混
合物からなる市販出所の安価な薬剤、を用いた。 小（約８ミリモル）規模試験に用いた方法は１
変更を除けば前記実施例に示した亜硝酸ナトリウ
ムによる転化に用いた方法に極めて類似する。亜
硝酸ペンチルは１部分で加え、次いで０−５℃で
45分間かきまぜた。単離手順もまた前記のとおり
であり、常にPH２における酢酸エチルによる生成
物の抽出前に水中の溶液のPH6.0−6.5におけるジ
クロロメタンによる洗浄が包含された。従つて試
験は実施例およびに用いた省略形態で処理さ
れる。 (a) １−メチル−イミダゾールの存在下の反応 ６−アミノ−PAS8ミリモル、HBr22ミリモ
ル、１−メチル−イミダゾール12ミリモル、臭
素12ミリモル、亜硝酸ペンチル12ミリモル、ア
セトニトリル25mlおよび水2.5ml。収量2.19ｇ。
品質：穏当に良好、ジブロミド：モノブロミ
ド：酢酸エチル＝13：２：0.7。最大収率71.2
％。評価実収率61−63％。 (b) １−メチル−イミダゾールの存在 ６−アミノ−PAS8ミリモル、HBr22ミリモ
ル、１−メチル−イミダゾール12ミリモル、臭
素12ミリモル、亜硝酸ペンチル11ミリモル、ア
セトニトリル30mlおよび水2.5ml。収量2.09％。
品質：良好。ジブロミド：モノブロミド：酢酸
エチル＝12：１：0.8。最大収率67.9％。評価
実収率60−62％。 (c) ピリジンの存在 アミノ−PAS8ミリモル、HBr28ミリモル、
ピリジン12ミリモル、臭素12ミリモル、亜硝酸
ペンチル16ミリモル、アセトニトリル25mlおよ
び水3.2ml。収量2.65ｇ。品質：単に穏当。ジ
ブロミド：モノブロミド：酢酸エチル＝9.5：
３：１。最大収率87.4％。評価実収率約70％。
おそらくより多い。 (d) ピリジンの存在 アミノ−PAS8ミリモル、ｐ−トリル−スル
ホン酸10.5ミリモル、ピリジンヒドロブロミド
ペルブロミド8.0ｇ（25ミリモル）、亜硝酸ペン
チル16ミリモル、アセトニトリル25ml、付加水
なし、収量1.92ｇ。品質：単に穏当。ジブロミ
ド：モノブロミド：酢酸エチル：水＝13：１：
0.9：５。最大収量60.4％。評価実収率約50％。 実施例 過剰の酸の存在下に亜硝酸ペンチルを用いたジ
アゾ化−臭素化 (a) ０−５℃において連続的に操作し、６−β−
アミノ−ペニシラン酸１，１−ジオキシド12ｇ
（48ミリモル）を、臭化水素（168ミリモル）47
％水溶液19.2mlとアセトニトリル150mlとの混
合物中に溶解し、次いでピリジン5.7ml（72ミ
リモル）および臭素3.72ml（72ミリモル）を加
えた。アセトニトリル30ml中の亜硝酸ペンチル
12ml（96ミリモル）の溶液を10−15分間滴加
し、次いでさらに30分かきまぜた。生じた反応
混合物を常法：希ナトリウムメタビスルフイツ
トおよび4N水酸化ナトリウムのPH6.0−6.5まで
の添加、アセトニトリルの真空中の除去、ジク
ロロメタンによる２回の抽出、PH2.0における
酢酸エチルによる所望生成物の抽出並びに少量
の塩化ナトリウム溶液による合せた酢酸エチル
層の洗浄、で処理した。 (b) 他の助剤を用い、同時に多少より適切な条件
を用いて試験(a)を繰返した。０−５℃において
連続的に操作し、出発物質12ｇ（48ミリモル）
を、ｐ−トリルスルホン酸の一水和物9.18ｇ
（48ミリモル）、臭化水素の47％水溶液15ml
（HBr130ミリモル）およびアセトニトリル150
mlの混合物中に溶解し、次いで１−メチル−イ
ミダゾール6.0ml（72ミリモル）および臭素
3.72ml（72ミリモル）を加えた。亜硝酸ペンチ
ル10.5ml（84ミリモル）を10−15分間に滴下
し、さらに30分かきまぜた。生じた反応混合物
を(a)に示した通例の方法で処理した。小容量の
飽和塩化ナトリウムで洗浄した後、酢酸エチル
中の最終溶液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥
し、ろ過し、真空で蒸発させた。収量6.22ｇ。
PMRスペクトルは非常に良好の品質および６，
６−ジブロモ−ペニシラン酸１，１−ジオキシ
ド、６−α−ブロモ−ペニシラン酸１，１−ジ
オキシド、酢酸エチルおよびペンタノール間の
10.6：3.6：１：２のモル比を示した。計算最
大収率は66.5％であつた。評価実収率は60−63
％であつた。 実施例 カリウム６−α−ブロモペニシラナート１，１
−ジオキシドの製造 ０−５℃の内部温度を連続的に保持しながら、
６−β−アミノ−ペニシラン酸１，１−ジオキシ
ド20ｇ（80ミリモル）を、アセトニトリル300ml
および水中の臭化水素の47％溶液28.5ml（HBr約
250ミリモルに相当）の混合物中へ速やかにかき
まぜながら溶解し、直ちに２−ジメチルアミノピ
リジン15ml（約120ミリモル）および臭素6.2ml
（120ミリモル）を加えた。亜硝酸ナトリウム6.6
ｇ（95ミリモル）を６等部分で15−20分間に加
え、次いでさらに30−40分間かきまぜた。4N水
酸化ナトリウムを慎重に加えることによりよくか
きまぜた混合物のPHを徐々に6.5にあげ、同時に
冷水100ml中のナトリウムメタビスルフイツト10
ｇの溶液を適当にPH２ないし４で加えた。アセト
ニトリルを真空で除き、次いで水中の溶液の容量
を約200mlに増加した。PH6.5において溶液を２回
ジクロロメタン150ml容量で抽出した。有機層を
合わせ１回水50mlで洗浄しその後廃棄した。酢酸
エチル200mlを、合わせた水層にかきまぜながら
加え、その後4N塩酸の添加によりPHを2.0にし
た。層の分離後、水層をPH２において酢酸エチル
150ml容量でさらに３回抽出した。水中の塩化ナ
トリウムの飽和溶液５mlを、合わせた酢酸エチル
抽出物とともにふりまぜた。層の分離後飽和塩化
ナトリウム10mlを用いて洗浄を繰返した。酢酸エ
チル中の溶液に活性炭をかきまぜながら加え、30
分後に無水硫酸塩を加えた。調製物をろ過助剤を
通してろ過し酢酸エチルで洗浄した。ろ液を真空
で蒸発させると僅かに着色した固体になつた。真
空で乾燥後収量は20.7ｇであつた。PMRスペク
トルは６−α−ブロモ−ペニシラン酸１，１−ジ
オキシドと酢酸エチルとの２：３のモル比を示し
た。生成物の品質は良好で、また６，６−ジブロ
ミドによる汚染は無視できた。最大収率は58％と
計算された。実収率は51−53％と評価された。 この生成物20ｇを最小量の酢酸エチルに溶解
し、その後α−エチル−カプロン酸カリウム（ブ
タノール中約5N溶液）を少し過剰に加えた。種
子により結晶生成物が生じた。ふりまぜながら約
等容量のジエチルエーテルをゆつくり加えた後、
生成物をろ過により捕集し、冷酢酸エチルで、次
いでジエチルエーテルで洗浄した。真空で乾燥し
た後６−α−ブロモ−ペニシラン酸１，１−ジオ
キシドのカリウム塩の収率は13ｇであつた。 実施例 粗６−ジアゾ−ペニシラン酸１，１−ジオキシ
ドの溶液の製造 窒素雰囲気下に６−β−アミノ−ペニシラン酸
１，１−ジオキシド（水６−７重量％を含む）
2.0ｇを良好な等級のアセトニトリル25ml中にか
きまぜながら懸濁させた。約20℃でかきまぜなが
ら亜硝酸ｎ−ペンチル（メルク−シユハルト
（Merck−Schuchardt）；実際は亜硝酸ペンチル
−２と亜硝酸ペンチル−１の３：１混合物）1.5
ml（約50％過剰）を１部で加えた。転化は温度の
約３℃の上昇および貧溶解性出発物質の徐々の溶
解により示された。窒素の発生は実質的に何ら認
められなかつた。さらに15分間かきまぜた後、反
応混合物のごとく少部を、98：２の酢酸エチル／
ギ酸を溶離剤としてシリカ上の薄層クロマトグラ
フイーにかけた。UV光およびアジ化ヨウ素／デ
ンプン噴霧による検査でプレートはRf約0.5に大
きいはん点および原点およびRf約0.4に非常に小
さいはん点を示し、後者はおそらくごく少量の好
ましくない副生物、すなわち３，３−ジメチル−
８−オキソ−１−アザ−４−チア−７−オキサ−
ビシクロ〔３，３，０〕オクタン−２−カルボン
酸４，４−ジオキシド、による汚染を示す。アセ
トニトリルで希釈した小容量の反応混合物をアセ
トニトリルをブランクとして1R分光分析にかけ
た。得られたスペクトルはジアゾ基に属する2150
cm^-1に実質的強度の吸収を示した。 (1) 従つてTLCおよびIRは、乾燥しなかつた出
発物質および溶剤中に水が存在するにも拘ら
ず、非常に良好な、おそらく約90％の出発物質
が６−ジアゾ−ペニシラン酸１，１−ジオキシ
ドへ転化することを示すことができる。 (2) 多くの他の良好な等級の、しかし慎重に乾燥
されていないテトラヒドロフランおよび他のエ
ーテル型の溶剤のような非ヒドロキシル性溶
剤、酢酸メチル並びに酢酸エチル中の出発物質
の懸濁液もまた亜硝酸アルキルにより室温で
ほゞ同じ見かけの品質の６−ジアゾ−ペニシラ
ン酸１，１−ジオキシドの溶液に転化させるの
に適した。非常に小さい溶解度または続いて起
るジアゾ基と溶剤との反応のために、ジクロロ
メタンのようなハロゲン化炭化水素溶剤（非常
に低い溶解度）、エタノールのような若干ヒド
ロキシル性溶剤および、エタノールを含む試験
とは対照的に出発物質の実質的な溶解を生じた
が、しかし６−ジアゾ−ペニシラン酸１，１−
ジオキシドの実質的な劣化または転化を伴なつ
たアセトンのような反応性カルボニル基を含有
する溶剤は適当な溶剤でなかつた。 (3) 基準化合物のR_fに一致するR_f値のために、
また中間酸性度の変動する条件−すなわち約PH
２ないしPH５−のもとで、場合によりブロミド
アニオンの存在下に、しかし特に臭素を存在さ
せないで出発物質をニトロソ化する間、確かで
ないとしても極めておそらく、水がニトロソ化
した中間体と、しかしジアゾ基またびジアゾニ
ウム基とではなく、反応した結果この生成物が
反応生成物混合物中に加わることを何度か経験
したので、上記のビシクロ〔３，３，０〕オク
タン−２−カルボン酸４，４−ジオキシドが少
量の不純物として存在することができる。基底
の反応機構の結果、ビシクロ部分の初めの炭素
６と炭素７の原子間に水分子の酸素原子が挿入
される。このビシクロ化合物の製造に見出され
た最良の方法は、出発物質のトリエチルアミン
塩を溶解することにより作つた水中の６−β−
アミノ−ペニシラン酸１，１−ジオキシドの溶
液にPH4.5ないし5.0において亜硝酸ナトリウム
を加えることである。これらの条件のもとで出
発物質のビシクロ化合物への転化は約80％以上
になり、一方酢酸エチルによる抽出は簡単で、
その化合物はこの方法で容易かつ純粋形態で得
ることができる。化合物３，３−ジメチル−８
−オキソ−１−アザ−４−チア−７−オキサ−
ビシクロ〔３，３，０〕オクタン−２−カルボ
ン酸４，４−ジオキシドの同定はジアゾメタン
との反応によつて得られる誘導したメチルエス
テルの質量スペクトルによつて、そのエステル
の分子量249を確証することにより、またこの
安定な、これまで未知のビシクロスルホンカル
ボン酸（カリウム塩に転化した後）のIRおよ
びPMRスペクトルにより確かめられた。 IR（KBrデイスク、値cm^-1）：3250、3200、
1758（非常に強い）、1615（非常に強い）、
1452、1395（強）、1342（強）、1308（強）、
1260、1200（非常に強く肩付）、1180（Sh）、
1140、1105（強）、1080、1035、988、など。 PMR（d₆−DMSOおよびPCO₂D数滴、TMS、
60Mc、δ−値ppm））：1.43（ｓ、3H）、1.52
（ｓ、3H）、4.45（ｓ、1H）、4.62−5.34（ABC
分裂パターンで約5.25にC₅−Ｈ多重線、
3H）。 (4) ヒドロキシル性化合物、すなわち水およびペ
ンタノール、の少量の、しかし約等モル量の存
在にも拘らず、そのような６−ジアゾ−ペニシ
ラン酸１，１−ジオキシドの約90％純度の溶液
は０℃またはそれ以下で意外にも安定であり、
従つて貯蔵できる。終るまでに数日かかる室
温、および数時間かかる50℃における貯蔵中の
完全な破壊は、他の新化合物が支配的な生成物
の混合物を生じたので、50℃における分解をま
たエチルテトロラート（１−メチル−２−カル
ボエトキシ−エチル）の約12モル％過剰の存在
下に行なつた。そのとき分解は約30分で終り、
新しい、それ自体もまた不安定な化合物がかな
り多い程度に反応生成物中に加わつた。その化
合物は冷却、ジエチルエーテルによる希釈を組
合せた真空中の反復濃縮後の沈殿の捕集、並び
に凍結乾燥により約40％の収率で完全には純粋
でない生成物として単離された。６−β−アミ
ノ−ペニシラン酸１，１−ジオキシド2.0ｇか
ら出発して一部結晶性の物質1.19ｇが得られ
た。分解の促進は、新化合物をまず５，５−ジ
メチル−４，５−ジヒドロ−チアゾール−３−
カルボン酸１，１−ジオキシドと仮定し、この
化合物と仮想ジアゾケテンへの熱フラグメンテ
ーシヨンにより発生し、それは次いでエチルテ
トロラートにより捕集できるとして行なつた。
しかしこの構造は種々の根拠により退けねばな
らなかつた。新化合物は水と６−ジアゾ−誘導
体の相互作用で窒素の排除を伴なつて生じ、エ
チルテトロラートの存在により促進される。生
成物のIRスペクトル（KBrデイスク、値cm^-1）
はその化合物の疑う余地のない吸湿性のために
やゝ明確な形でなかつた。主な吸収は1720−
1760（カルボキシル基（復数））、約1640（ｃ＝
ｃ）、1570、1390−1480、約1290、約1240およ
び1070であつた、スペクトルは相当量の水の存
在を示した。TLCにより示された他の硫黄含
有化合物に関するかなりよい品質は、化合物１
モル当り約1/3モルの酢酸および約２モルの水
の存在を無視し、PMRスペクトル（d₆−
DMSO、δ−値ppm、TMs、60Mc）により確
認された：Ｃ（CH₃）：1.04（ｓ、3H）および
1.33（ｓ、3H）：C₅−Ｈ：5.09（ｓ，1H）および
C₂−Ｈ：8.82（ｓ、1H）。スペクトルはまた２
つのCH₃−一重線シグナルおよび２つのCH一
重線シグナルを有し、おそらく主生成物の転位
から生ずる他の化合物の４−６％の存在を示し
た。PMRスペクトルの吸収シグナルの帰属に
より示されるように、新化合物は６，６−ジメ
チル−５，６−ジヒドロ−（4H）チアジン−
３，５−ジカルボン酸１，１−ジオキシドと思
われ、それに対する形成機構を示すことができ
る。それ以上の構造の同定、例えば推定可能な
ジアゾメタンとの反応によるモノエステルまた
はジエステルへの乾燥経由、はこの化合物並び
に３，３−ジメチル８−オキソ−１−アザ−４
−チア−７−オキサ−ビシクロ〔３，３，０〕
オクタン−２−カルボン酸４，４−ジオキシド
が抗生特性を有さないので試みなかつた。これ
らの２つの新化合物は本発明の本質的な特徴で
ある６−ジアゾ−ペニシラン酸１，１−ジオキ
シドのより以上の同定のために、また本発明の
６−β−アミノ−ペニシラン酸１，１−ジオキ
シドに対する適当なジアゾ化手順に到達するた
めに修得しなければならなかつた困難の例示と
して記載された。 実施例 粗カリウム６−ジアゾ−ペニシラナート１，１
−ジオキシドの製造 ６−β−アミノ−ペニシラン酸１，１−ジオキ
シド2.0ｇを酢酸メチル25ml中にかきまぜて懸濁
させた。亜硝酸ペンチルとの反応は実施例記
載のように行なつた。TLCで監視して転化が終
つた後ｎ−プタノール中のα−エチル−カプロン
酸カリウムの約１モル溶液を約10℃において混合
物がPH6.5に達するまで徐々に加えた。沈殿が生
じなかつたので無水ジエチルエーテル50mlをかき
まぜながら滴加した。30分間０−５℃で放置した
後沈殿をろ過により捕集し速やかに冷酢酸メチ
ル、次いでジエチルエーテルで洗浄した。吸湿性
の黄色固体を乾燥剤の存在下に数時間真空で乾燥
した。収量2.2ｇ。得られた新規な６−ジアゾ−
ペニシラン酸１，１−ジオキシドのカリウム塩
は、冷蔵庫中の貯蔵にかなり安定であると思わ
れ、TLC、IRおよびPMRにより分析し、調査し
た。 TLC：ごく少量を氷冷水に溶解した。その溶液
を直接98：２の酢酸エチル／ギ酸を用いてシリ
カ上のTLCにかけた。プレートの乾燥後UV光
による、および150℃に加熱した後アジ化ヨウ
素／デンプンによる検出は原点における無視で
きない大きさのはん点（１以上の劣化生成物）
およびR_f約0.5における大きなはん点（所望生
成物）を示した。溶液を約18℃で約１時間放置
した。80：20：１のアセトニトリル：水：ギ酸
中シリカゲル上のTLCはチアジン１，１−ジ
オキシド化合物への大きなしかしやはり完全で
ない劣化を示した（R_f0.24、UV光の下で可視、
アジ化ヨウ素／デンプンでほとんど検出できな
い）。この６−ジアゾ−ペニシラン酸１，１−
ジオキシドの転化（R_fはこの系では0.72）は
ほゞ選択的に進行した。とりわけ３，３−ジメ
チル−８−オキソ−１−アザ−４−チア−７−
オキサ−ビシクロ〔３，３，０〕オクタン−２
−カルボン酸４，４−ジオキシドの形成はプレ
ート上に認められなかつた。 IR：（KBrデイクク、値cm^-1）：1780（β−ラクタ
ム）および1630（カルボキシラートアニオン）
に非常に強い吸収、2155（ジアゾ基）および
1335（SO₂）に強い吸収、1400、1265、1170お
よび1135にやゝ強くない吸収並びに約3000、
1485、1060、820におよび1040ないし640の他の
若干の弱い吸収、スペクトルはまだ水の存在を
示した。 PMR：（d₆−DMSO、δ−値ppm、TMs、
60Mc）：生成物の非晶質性のためにスペクトル
は化合物１モル当り水約１モルの存在並びに酢
酸、酢酸メチル、ジエチルエーテルおよびα−
エチルエーテルおよびα−エチルカプロナート
による小汚染を示したが、劣化生成物は事実上
存在しなかつた。６−ジアゾ−ペニシラン酸
１，１−ジオキシドは次の吸収を示した；Ｃ
（CH₃）₂：1.36（ｓ、3H））、1.46（ｓ、3H）；C₃
−Ｈ：3.66（ｓ、1H）およびC₅−Ｈ：5.81（ｓ、
1H）。 少量のDCO₂Dの添加は主にチアジン１，１−
ジオキシド化合物の広範な劣化を生じた。25℃で
とつたとき、D₂O中の生成物の溶液は、ほとんど
きれいな転化でTLCの間にも認められたと同様
の物質への直接かつ漸進的な劣化を示すスペクト
ルを与えた。 (a) 水および前記の種々の不純物に属する吸収の
積分とジアゾ誘導体の吸収の積分とを注意深く
比較した結果2.22ｇの代りに1.67ｇの計算収
量、すなわち70％を少し超える単離収率を生じ
た。この結果は実施例においてTLCによ
り示されたように６−β−アミノペニシラン酸
１，１−ジオキシドの６−ジアゾ−ペニシラン
酸１，１−ジオキシドへの非常に良好な転化を
実質的に証明する。 (b) 対応する粗ナトリウム塩は同様にかつインサ
イツに製造した酢酸エチル中の溶液からほゞ同
様の収率で製造された。６−ジアゾ−誘導体お
よびその塩の製造中の乾燥器条件は実質的によ
り大きい収率を生じなかつた。種々の酸が存在
しないと６−ジアゾ−ペニシラン酸１，１−ジ
オキシドおよびその塩は約２ないし７のPH区間
で少量の水の存在下に見かけ上かなり安定であ
る。 実施例 ６−β−アミノ−ペニシラン酸１，１−ジオキ
シドのピリジンヒドロブロミドペルブロミドお
よび亜硝酸アルキルによる６−ジアゾ−ペニシ
ラン酸１，１−ジオキシドを含む６，６−ジブ
ロモ−および６−α−ブロモ−ペニシラン酸
１，１−ジオキシドへの転化 以下に記載する試験において亜硝酸ペンチルを
15−20℃において有機溶剤中の６−β−アミノ−
ペニシラン酸１，１−ジオキシドの懸濁液に加
え、次いで窒素雰囲気下に出発物質が完全に溶解
するまで約10分間かきまぜた。溶液を５℃に冷却
し、次いで臭素化錯体を一部で加えTLCが６−
ジアゾ−ペニシラン酸１，１−ジオキシドの完全
な転化を示すまで約30分間かきまぜた。前に繰返
し記載したように反応混合物は水中のナトリウム
メタビスルフイツトの希溶液で、および4N水酸
化ナトリウムで処理した。有機溶剤をPH６−6.5
において真空で除去した。ブロミドの混合物をそ
の後PH２において酢酸エチルで直接抽出したなど
の試験(a)を除き、他の試験では水中の溶液をまず
PH約6.5においてジクロロメタンによる２回の抽
出により精製した。試験は実施例およびに既
に用いた省略形態で示される。 (a) アミノ−PAS8ミリモル、市販亜硝酸ペンチ
ル11ミリモル、ピリジンヒドロブロミドペルブ
ロミド（C₅H₅N・HNr₃）12ミリモル、アセト
ニトリル20ml。収量2.28ｇ。品質：良好ないし
非常に良好。ジブロミド：モノブロミド：酢酸
エチル：ペンタノール＝６：５：1.3：6.6。最
大収率68.8％、但し出発物質中に存在する水の
量は考慮しなかつた。評価実収率62−64％。
PMRスペクトル（d₆−DMSO）、（δ−値
ppm、TMS、60Mc）において６−α−ブロモ
−ペニシラン酸１，１−ジオキシドおよび６，
６−ジブロモ−ペニシラン酸１，１−ジオキシ
ドは下記吸収シグナルにより明らかにされた。 ６−α−ブロミド：Ｃ（CH₃）₂：1.45（ｓ）お
よび1.51（ｓ）：C₃−Ｈ：4.50：C₆−Ｈ：約5.6
（狭いAB−四重線、小化学シフト差、特性的
に小さいトランス配向のJ₅₆）。 ６，６−ジブロミド：Ｃ（CH₃）₂：1.41（ｓ）
および1.51（ｓ）（６−α−モノブロミドの対応
するシグナルと完全に一致）；C₃−Ｈ：4.68
（ｓ）；C₅−Ｈ：6.00（Ｓ）。 (b) 試験(a)を、アセトニトリル20mlの代りに酢酸
エチル20mlを用いて繰返した。収量2.02ｇ。品
質：良好ないし非常に良好。ジブロミド：モノ
ブロミド：酢酸エチル＝２：７：7.5。最大収
率62.7％。評価収率56−59％。 (c) アミノ−PAS8ミリモル、亜硝酸ペンチル11
ミリモル、ピリジンの臭化水素酸塩25ミリモル
（臭素添加なし、アセトニトリル20ml。TLCに
よればピリジン・HBrのインサイツに形成さ
れた６−ジアゾ−誘導体への添加は有用生成物
の顕著な形成を生じなかつた。 (d) アミノ−PAS8ミリモル、亜硝酸ペンチル11
ミリモル、ピリジン・HBr8ミリモル、ピリジ
ンヒドロブロミドペルブロミド８ミリモル、ア
セトニトリル20ml。収量単に1.11ｇ。 (e) アミノ−PAS8ミリモル、亜硝酸ペンチル11
ミリモル、ピリジンヒドロブロミドペルブロミ
ド24ミリモル、アセトニトリル20ml。収量0.93
ｇ。 (f) アミノ−PAS8ミリモル、亜硝酸ペンチル11
ミリモル、ピリジン12ミリモル、臭素12ミリモ
ル（臭化水素酸なし）、アセトニトリル20ml。
収量単に1.26ｇ。 臭化水素酸が存在しない５℃における転化が、
TLCによれば著しく低かつたので温度を臭素の
添加後10分間20℃にあげた。転化は臭素を加えた
後約40分後に終つた。その比較的低い収量は臭素
並びに臭化水素酸を用いることが必要なことを示
唆する。ピリジンの代りに１−メチル−イミダゾ
ールを用いた同様の試験は単に0.95ｇを生じた。 実施例 ６，６−ジブロモ−および６−α−ブロモ−ペ
ニシラン酸１，１−ジオキシドのピバロイルオ
キシメチルエステルの混合物の製造 (a) ６−α−アミノ−ペニシラン酸１，１−ジオ
キシドのピバロイルオキシメチルエステルの製
造 臭化ナトリウム14.84ｇ（144ミリモル）、ピ
バロイルオキシメチルクロリド17.5ml（121ミ
リモル）および乾燥ジメチルホルムアミド320
mlの混合物を室温で45分間かきまぜた。６−β
−アミノ−ペニシラン酸１，１−ジオキシドの
トリエチルアミン塩41.92ｇ（120ミリモル）を
前記混合物に加え、その後かきまぜを3.5時間
続けた。次いで反応混合物を、水と砕氷3.2、
塩化ナトリウム160ｇおよび酢酸エチル1.6の
よくかきまぜた混合物に注加し、次いで混合物
が6.5に達するまで4N水酸化ナトリウムを加え
た。層を分離し、水層をPH6.5において酢酸エ
チル400mlで３回抽出した。有機層を合わせ氷
水400ml容量で３回洗浄しその後低温で無水硫
酸マグネシウムとともに30分間かきまぜた。塩
をろ過により除去しその後ろ液を真空で蒸発さ
せた。残留油をジエチルエーテル800mlととも
にかきまぜ、その後未溶解物質をろ過により除
去した。ろ液をｎ−ヘキサン800mlで希釈した。
濁つた溶液から真空で濃縮することによりジエ
チルエーテルを除くと所望の化合物の沈殿が油
として生じた。ｎ−ヘキサンをデカンテーシヨ
ンにより除き、次いでジエチルエーテル200ml
および２−ヘキサン600mlを連続して加えた。
真空でジエチルエーテルを除き、そのとき半固
体の生成物をデカンテーシヨンによりｎ−ヘキ
サンから分離した。固体をｎ−ヘキサンとふり
まぜ、次いでｎ−ヘキサンをデカンテーシヨン
し、真空で恒量に乾燥した。薄層クロマトグラ
フイーおよびPMRスペクトルによればほとん
ど純粋な生成物の収量19.6ｇ（約45％）。 PMR（CDCl₃、60Mc、δ−値ppm、TMS）：
1.22s、9H）、1.40（ｓ、3H）、1.55（ｓ、3H）、
約2.4（br.約2H）、4.48（ｓ、1H）、約4.68ない
し4.90（AB−ｑ、少し幅広い線、Ｊ＝4.5Hz、
2H）および5.65ないし6.00（AB−ｑ、Ｊ＝
5.5Hz、2H）。 出発物質のトリエチルアミン塩は下記のよう
に高収率で製造できる： 水約６重量％（約0.75モル％に相当）を含有
する６−β−アミノ−ペニシラン酸１，１−ジ
オキシド39.8ｇをジクロロメタン700ml中へか
きまぜながら懸濁させ、次いでトリエチルアミ
ン29.7mlを滴加した。ほゞ完全に溶解した後、
少量の不溶性物質をろ過により除いた。ろ液に
酢酸エチル700mlを加え次いで真空で少量に濃
縮した。酢酸エチル500mlを加えた後真空で濃
縮を繰返した。氷による冷却下に少量のジエチ
ルエーテルをほゞ油状の残留物にかきまぜまた
は引き掻きながら加えた。生じた結晶性塊をガ
ラスフイルターに移し、吸引乾燥し、少量のジ
エチルエーテルで１回洗浄し、真空で乾燥し
た。純粋な少し吸湿性の生成物の収量50ｇ以上
（冷蔵庫中に貯蔵すべきである）。この塩は水お
よび多くの常用有機剤に自由に溶解する。 (b) ６，６−ジブロモ−および６−α−ブロモ−
ペニシラン酸１，１−ジオキシドのビバロイル
オキシメチルエステルの混合物の製造 窒素雰囲気下に氷浴中で冷却しながら、ピリ
ジンヒドロブロミドペルブロミド（C₅H₅N・
HBr₃）10.00ｇ（31.25ミリモル）を、アセトニ
トリル62.5ml中の(a)で製造したエステル9.05ｇ
（25ミリモル）の溶液に加えた。最高８℃の温
度で亜硝酸ペンチル3.75mlを滴加した。約１時
間後ガスの発生が完全に停止し温度が約３℃に
下つたときピリジン３ml（37ミリモル）をゆつ
くり加えた。冷酢酸エチル50mlの助けをかりて
反応容器の内容物を蒸発フラスコに移し、次い
で水25ml中のナトリウムメタビスルフイツト
2.5ｇの冷溶液をふりまぜながら加えた。有機
溶剤を低温において真空で蒸発させることによ
り速やかに除いた。水中の溶液をジエチルエー
テル300mlで抽出し、その後有機相を氷水25ml
容量で３回洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾
燥した後ジエチルエーテル中の溶液を蒸発させ
ると赤色油となつた。生成物を少量のジクロロ
メタンに溶解し、その後短シリカカラムによる
クロマトグラフイーにかけた。ジクロロメタン
で溶離した後TLCによつて純粋およびほとん
ど純粋なフランクシヨンを合わせ、真空で蒸発
させた。油状の少し着色した残留物をジエチル
エーテル100ml中に溶解し、次いでｎ−ヘキサ
ン200mlを加え真空で約80mlの容量に濃縮する
と半固体生成物の沈殿が生じた。ｎ−ヘキサン
をデカンテーシヨンにより除き、次いで小容量
のｎ−ヘキサンとともに砕きデカンテーシヨン
した（２回）。真空で長く乾燥した後収量は
6.61ｇであつた。PMRスペクトルによれば生
成物は90−95％の純度を有した。それは６，６
−ジブロミドと６−α−ブロミドのほゞ２：１
の混合物であり、収率は約55％であつた。 PMR（CDCl₃、60Mc、δ−値ppm、TMS）：
1.22（ｓ、9H）、1.43（ｓ、3H）、1.59（ｓ、
3H）、4.43（ｓ、1/3Ｈ）、4.52（ｓ、2/3Ｈ）、
4.69（ｄ、Ｊ＝1.5Hz、1/3Ｈ）、5.02（ｓ、2/3
Ｈ）、5.16（ｄ、Ｊ＝1.5Hz、1/3Ｈ）、5.68ない
し6.01（AB−ｑ、Ｊ＝5.3Hz、2H）。 実施例 ピバロイルオキシメチル６−ジアゾ−ペニシラ
ナート１，１−ジオキシドおよびピバロイルオ
キシメチル６−α−ブロモ−ペニシラナート
１，１−ジオキシドの製造 (a) 粗ピバロイルオキシメチル６−ジアゾ−ペニ
シラナート１，１−ジオキシドの製造 実施例(a)の記載に従つて製造したピバロ
イルオキシメチル６−β−アミノ−ペニシラナ
ート１，１−ジオキシド1.45ｇ（４ミリモル）
を乾燥アセトニトリル15ml中に溶解した。窒素
雰囲気下に10℃でかきまぜながら無水のシユウ
酸150mg（1.67ミリモル）および亜硝酸ペンチ
ル0.75ml（5.5ミリモル）を連続して加えた。
混合物を10℃で１時間かきまぜ、次いで真空で
速やかに溶剤を除き、残留物をジクロロメタン
約25mlに溶解した。TLC（シリカ、ジエチルエ
ーテル−ｎ−ヘキサン）により実質上定量的転
化に到達したことが示された。この溶液を−15
℃で１夜貯蔵した。沈殿（少量のシユウ酸）を
ガラスを通しろ過により除いた。ろ液を−10℃
以下に冷却し、次いで−10ないし−15℃の塩化
ナトリウムを含有する水８ml容量で２回洗浄し
た。なお低温の間に溶液を無水硫酸マグネシウ
ム上で−15℃で１時間、時々ふりまぜて貯蔵し
た。塩をろ過により除き小容量の冷ジクロロメ
タンで洗浄した。ろ液を合わせ真空で蒸発させ
ると半固体の一部結晶性の残留物となつた。残
留物を冷ｎ−ヘキサンとともに砕き、その後−
15℃で２時間貯蔵した。そのとき完全に固体で
大部分結晶性の生成物をろ過により捕集し、ｎ
−ヘキサンと四塩化炭素の冷１：１混合物で洗
浄し、次いで真空で長時間乾燥した。約80％純
度の生成物の収量1.2ｇ。 IR（KBrデイスク、値cm^-1）：他の吸収の中で
2980（ｍ）、2135（ｍ）、1775（ｓ）、1755（vs）、
1330（ｓ）、1120（ｓ）。 PMR（CDCl₃、60Mc、δ−値ppm、TMS）：
1.23（ｓ、9H）、1.43（ｓ、3H）、1.58（ｓ、
3H）、5.65ないし5.98（AB−ｑ、Ｊ約6.0cps、
2H）、4.24（ｓ、1H）および5.74（ｓ、1H）。 (b) ピバロイルオキシメチル６−α−ブロモ−ペ
ニシラナート１，１−ジオキシドの製造 乾燥アセトニトリル10ml中の(a)で製造した粗
ジアゾ誘導体１，１ｇのかきまぜた溶液に０−
５℃でピリジンヒドロブロミドペルブロミド
1.28ｇ（４ミリモル）を一部ずつ10分以内に加
えた。氷浴を除き溶液を室温（約20℃）に達せ
しめ、次にさらに10分間かきまぜた。TLC（シ
リカ、ジエチルエーテルとｎ−ヘキサンの２：
１混合物）はジアゾ−誘導体の完全な転化を示
した。ピリジン0.4mlおよび水４ml中のナトリ
ウムメタビスルフイツト0.4ｇの溶液を冷却し
ながら連続して加えた。アセトニトリルを真空
中で濃縮することにより除き、その後残留混合
物をジエチルエーテル約12ml容量で３回抽出し
た。抽出物を合わせ水中の飽和塩化ナトリウム
溶液で、その後水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、ろ過し、真空で蒸発させた。
残留物を小容量のジクロロメタンに溶解し、溶
液を、ジクロロメタンを溶離剤としたシリカ短
カラムによるクロマトグラフイーにかけた。ほ
とんど純粋なピバロイルオキシメチル６−α−
ブロモ−ペニシラナート１，１−ジオキシドの
収量0.9ｇ。６，６−ジブロミドの存在はPMR
スペクトル中に認められなかつた。 実施例 ピバロイルオキシメチル６，６−ジブロモ−ペ
ニシラナート１，１−ジオキシドの製造 ピバロイルオキシメチル６−β−アミノ−ペニ
シラナート１，１−ジオキシド2.9ｇ（８ミリモ
ル）を用いて出発し、シユウ酸360mg（４ミリモ
ル）、亜硝酸ペンチル1.5ml（11ミリモル）および
アセトニトリル15mlを用いて実施例に記載し
たようにジアゾ化を行なつた。出発物質の完全な
転化後、ピリジンヒドロブロミドペルブロミド
3.84ｇ（12ミリモル）を実施例記載のように
加えた。完全に転化した後ピリジン１mlおよびナ
トリウムメタビスルフイツト１ｇの溶液を連続し
て加えた。アセトニトリルを真空で除き、残留混
合物をジエチルエーテル30mlで３回抽出などし
た。粗生成物を実施例に記載したようにカラ
ムクロマトグラフイーにかけた。PMRスペクト
ルによりほとんど純粋なピバロイルオキシメチル
６，６−ジブロモ−ペニシラナート１，１−ジオ
キシドの収量1.92ｇ。最終生成物は１未知副生物
約５モル％を含有した。対応する６−α−モノブ
ロミドはPMRスペクトルによれば存在しなかつ
た。 実施例 XI ６，６−ジブロモ−ペニシラン酸１，１−ジオ
キシドおよび６−α−ブロモ−ペニシラン酸
１，１−ジオキシドの粗混合物の製造、反応物
および助剤の変動アセトニトリル中のAPZ−
スルホンのかきまぜ冷却した（０−５℃）懸濁
液にHBrを47％溶液として加えた。透明な溶
液を生じた。その後上記溶液に助剤と臭素を加
え、次いで亜硝酸ナトリウムを、０−５℃の温
度を保つて15分間一部ずつ加えた。生じた内容
物をさらに30分間（０−５℃）かきまぜ、次い
でナトリウムメタビスルフイツト溶液を温度が
５℃を超えないように加えた。次いで1N
NaOHでPHを5.5にあげ、アセトニトリルを減
圧（水ポンプ）下に除いた。生じた溶液を4N
NaOHでPH6.5にし、ジクロロメタンで抽出し
た。水層を次いで4N HClでPH２とし、酢酸エ
チルで３回抽出した。酢酸エチル抽出物を合わ
せ、MgSO₄上で乾燥し、溶剤を減圧下に除き
次いで生成物を減圧下P₂O₅上で乾燥し、秤量
した（表Ｂに収量としてｇで示した）。 その方法は表Ａに示したように変更した。

【表】 上記試験の結果は表Ｂに示される。

【表】 すべての試験において少量の未知生成物もま
た認められた。 この実施例XIの試験はまた、６，６−ジブ
ロモ−ペニシラン酸１，１−ジオキシドと６−
α−ブロモ−ペニシラン酸１，１−ジオキシド
の混合物、ペニシラン酸１，１−ジオキシド製
造用の有用中間体、が本発明の方法により非常
に魅力的な収率で得られることを示す。 実施例 XII 助剤のない、ジアゾ化剤として亜硝酸ナトリウ
ムを用いた６−β−アミノ−ペニシラン酸１，
１−ジオキシドのジアゾ化／臭素化 アセトニトリル（75ml）中の６−β−アミノ−
ペニシラン酸１，１−ジオキシド（6.2ｇ：
HPLCによる純度：91％；22.75ミリモル）のか
きまぜ冷却した（０−５℃）懸濁液に水中HBr
（68.75ミリモル）の溶液7.9mlを加えた。その後
臭素（1.92ml：37.5ミリモル）を上記溶液に加
え、次いで亜硝酸ナトリウム（2.05ｇ；29.7ミリ
モル）を一部ずつ15分間０ないし５℃の温度を保
ちながら加えた。生じた内容物をさらに30分間
（０−５℃）かきまぜ、次いでナトリウムメタビ
スルフイツト溶液（水60ml中3.4ｇ）を、温度が
５℃を超えないように加えた。次いで4N NaOH
でPHを3.5にあげ、アセトニトリルを減圧（水ポ
ンプ）下に蒸発させ、生じた混合物を酢酸エチル
（３×100ml）で抽出した。酢酸エチル抽出物を合
わせブライン（２×20ml）で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、溶剤を減圧下に除くと
６，６−ジブロモ−ペニシラン酸−１，１−ジオ
キシドおよび６−α−ブロモペニシラン酸−１，
１−ジオキシド（純度：６，６−ジブロモ−ペニ
シラン酸１，１−ジオキシド：80.7％および６−
α−ペニシラン酸−１，１−オキシド：1.4％）
7.57ｇ生じ、従つて６，６−ジブロモ−ペニシラ
ン酸１，１−ジオキシドの収率68.7％および６−
α−ブロモ−ペニシラン酸−１，１−ジオキシド
の収率7.9％を示した。純度は標準としてマレイ
ン酸を用いて60MHzスペクトロスコピーにより
決定した。 実施例 助剤を用い、ジアゾ化剤としてペンチルニトリ
ツトを用いた６−β−アミノ−ペニシラン酸
１，１−ジオキシドのジアゾ化／臭素化 氷水を用いて冷却しながら６−β−アミノ−ペ
ニシラン酸１，１−ジオキシド（10ｇ；HPLCに
よる純度91％：48.8ミリモル）をアセトニトリル
（125ml）中の臭化水素酸（12.5ml；110ミリモル）
の溶液中にかきまぜながら溶解した。０−５℃で
連続的に操作し、１−メチルイミダゾール（0.32
ml；４ミリモル）および臭素（3.1ml；60ミリモ
ル）を連続して加え、すぐ続いて亜硝酸ペンチル
（８ml、60ミリモル）を加えた。さらに45分間か
きまぜた後ナトリウムメタビスルフイツト（水
100ml中５ｇ）の溶液および4N NaOHをPHが6.5
になるまでかきまぜながら加えた。次いでアセト
ニトリルを真空で濃縮することにより除き、次い
でジクロロメタン50mlで２回抽出した。残留する
水中の溶液をPH3.5で酢酸エチル（３×100ml）で
抽出した。抽出物を合わせ小容量のブラインで２
回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶
剤を減圧下に除くと６，６−ジブロモ−ペニシラ
ン酸−１，１−ジオキシドおよび６−α−ブロモ
−ペニシラン酸−１，１−ジオキシド（純度：
６，６−ジブロモ−ペニシラン酸−１，１−ジオ
キシド：76.3％および６−α−ブロモ−ペニシラ
ン酸−１，１−ジオキシド：11.1％）11.16ｇが
生じ、従つて６，６−ジブロモ−ペニシラン酸−
１，１−ジオキシドの収率59％および６−α−ブ
ロモ−ペニシラン酸−１，１−ジオキシドの収率
10.8％を示した。純度は標準としてマレイン酸を
用い60MHzスペクトロスコピーにより決定した。 実施例 助剤のない、ジアゾ化剤としてペンチルニトリ
ツトを用いた６−β−アミノ−ペニシラン酸
１，１−ジオキシドのジアゾ化／臭素化 氷水を用いて冷却しながら６−β−アミノ−ペ
ニシラン酸１，１−ジオキシド（10ｇ、HPLCに
よる純度91％；44.8ミリモル）を、アセトニトリ
ル（125ml）中の臭化水素酸（12.5ml；110ミリモ
ル）の溶液にかきまぜて溶解した。０−５℃で連
続的に操作し、臭素（3.1ml；60ミリモル）を加
え、すぐ続いて亜硝酸ペンチル（８ml；60ミリモ
ル）を加えた。さらに45分間かきまぜた後、ナト
リウムメタビスルフイツトの溶液（水100ml中５
ｇ）および4N NaOHをかきまぜながらPHが3.5
にあがるまで加え、アセトニトリルを減圧下に除
き、次いで酢酸エチル（３×100ml）で抽出した。
抽出物を合わせ、小容量のブラインで２回洗浄
し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下に
溶剤を除くと６，６−ジブロモ−ペニシラン酸
１，１−ジオキシドおよび６−α−ブロモ−ペニ
シラン酸１，１−ジオキシド（純度：６，６−ジ
ブロモ−ペニシラン酸１，１−ジオキシド74.4％
および６−α−ブロモ−ペニシラン酸１，１−ジ
オキシド9.3％）12.2ｇが生じ、従つて６，６−
ジブロモ−ペニシラン酸１，１−ジオキシドの収
率63％、６−α−ブロモ−ペニシラン酸１，１−
ジオキシドの収率9.9％を示した。純度はマレイ
ン酸を標準として用い60MHzスペクトロスコピー
により決定した。 実施例 水中のHBr（39ミリモル）の溶液12.5mlおよび
12NH₂SO₄3.3ml（20ミリモル）をHBrの溶液7.9
mlの代りに用いて実施例を繰返した。単
離：6.0ｇ（純度：６，６−ジブロモ−ペニシラ
ン酸１，１−ジオキシド：64.2％および６−α−
ブロモ−ペニシラン酸１，１−ジオキシド：26.0
％）。従つて６，６−ジブロモ−ペニシラン酸１，
１−ジオキシドの収率44.3％および６−α−ブロ
モ−ペニシラン酸１，１−ジオキシドの収率22.5
％を示した。

【表】

【表】

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式： および（または） （式中Ｒは水素、アルカリ金属、またはエステ
   ル形成基を表わす） の６−α−ブロモ−および（または）６，６−ジ
   ブロモ−ペニシラン酸１，１−ジオキシド誘導体
   の製造方法において、一般式： （式中Ｒは水素、アルカリ金属、またはエステ
   ル形成基を表わす） の６−β−アミノペニシラン酸１，１−ジオキシ
   ド誘導体を、水と一部または完全に水混和性の有
   機溶剤媒質との混合物の、存在する水の量が１〜
   20容量％であり、臭化水素および臭素を少くとも
   等モル量含有する溶液または懸濁液中で１〜５当
   量の強無機または有機酸の存在下に、少くとも等
   モル量のニトロソ化剤によりジアゾ化し、次いで
   ジアゾ化した化合物を臭素化することを特徴とす
   る方法。 ２ 反応を−20℃ないし30℃の温度で行なうこと
   を特徴とする、特許請求の範囲第１項記載の方
   法。 ３ 反応を−10℃ないし15℃の温度で行なうこと
   を特徴とする、特許請求の範囲第１項または第２
   項記載の方法。 ４ 強無機または有機酸がアリールスルホン酸ま
   たはアリールビスルホン酸、硫酸あるいは臭化水
   素酸である、特許請求の範囲第１〜３項のいずれ
   か一つの項に記載の方法。 ５ 有機溶剤媒質がアセトニトリル、１，２−ジ
   メトキシ−エタン、酢酸エチル、酢酸メチル、ニ
   トロメタン、テトラヒドロフランまたは１，４−
   ジオキサン、あるいは少くとも80容量％のアセト
   ニトリル、酢酸エチルまたはジクロロメタンと多
   くて20容量％のスルホラン、ジメチルスルホキシ
   ド、１，１，３，３−テトラメチル−尿素、ジシ
   アノメタン、シアノ酢酸低級アルキルまたはマロ
   ン酸ジ（低級）アルキルからなる２溶剤の混合物
   である、特許請求の範囲第１〜４項のいずれか一
   つの項に記載の方法。 ６ 有機溶剤がアセトニトリルまたは１，２−ジ
   メトキシエタンである、特許請求の範囲第１〜５
   のいずれか１つの項に記載の方法。 ７ 有機溶剤媒質がアセトニトリルまたは酢酸エ
   チルと、ジシアノメタンまたはシアノ酢酸メチル
   またはシアノ酢酸エチルまたはマロン酸ジメチル
   またはマロン酸ジエチルとの混合物である、特許
   請求の範囲第１〜５項のいずれか一つの項に記載
   の方法。 ８ 用いるニトロソ化剤が亜硝酸ナトリウム、亜
   硝酸カリウム、亜硝酸エチル、亜硝酸１−ペンチ
   ル、亜硝酸２−ペンチルまたは商業的に入手され
   る亜硝酸１−ペンチルと亜硝酸２−ペンチルの混
   合物である、特許請求の範囲第１〜７項のいずれ
   か一つの項に記載の方法。 ９ ニトロソ化剤が亜硝酸ナトリウムまたは商業
   的に入手される亜硝酸１−ペンチルと亜硝酸２−
   ペンチルとの混合物である、特許請求の範囲第８
   項記載の方法。 １０ ジアゾ化された６−アミノ−ペニシラン誘
   導体の尿素化を促進するため助剤を用いる特許請
   求の範囲第１〜９のいずれか一つの項に記載の方
   法。 １１ 助剤が下記（ａ−ｐ）から選ばれる、特許
   請求の範囲第１０項記載の方法。 (a) 窒素原子に、６個を超えない炭素原子を含有
   する直鎖および枝分れ鎖のアルキル基ならびに
   飽和５〜７員シクロアルキル基から選ばれる３
   個の基が結合した第三級（シクロ）脂肪族アミ
   ン： (b) 第三級飽和５〜７員複素環式アミン （その環窒素原子はさらに前記の如き（シク
   ロ）アルキル基に結合し、また環は１個の酸素
   原子またはさらに１個の、前記の如き（シク
   ロ）アルキル基を持つ窒素原子を一員とするこ
   とができる）： (c) ビリジン、キノリン、イソキノリン、ピリミ
   ジン、ピラジン、Ｎ−（シクロ）アルキル−イ
   ミダゾール、Ｎ−ビニル−イミダゾールを含む
   第三級の完全に不飽和の複素環式アミン、（シ
   クロ）アルキル基は前記の如くである： (d) ピリジン−１−オキシド類： (e) 一般式 のスルホン及びスルホキシド （式中ｎは１又は２であり、Ra及びRbは、
   各々独立に、任意に置換されているアルキル、
   シクロアルキル、アリールメチル、アリールエ
   チル、アリール、あるいはトリメチレン、テト
   ラメチレンまたはペンタメチレン基であり、上
   記アリールはフエニル、ビフエニル、１−また
   は２−ナフチルおよびピリジルで、また（シク
   ロ）アルキル基は前記の如くである）： (f) 一般式 のカルボンアミド （式中Rc及びRdは各々独立に、アルキル、
   シクロアルキル、アリールメチル、アリールエ
   チルおよびアリール基であり、上記アリール及
   び（シクロ）アルキル基は前記の如くであ
   る）： (g) カプロラクタムのような飽和、単環、５〜７
   員ラクタム： (h) 一般式 のスルホンアミド （式中Rc及びRdは前記の如くである）： (i) 一般式 Ｑ−CO−NH−CO−NH−Q¹ のＮ−モノアシル−ウレイド （式中Ｑは（シクロ）アルキル、アリールメ
   チル、アリールエチルまたはアリール基であ
   り、アリール基および（シクロ）アルキル基は
   前記の如くであり、Q¹は水素または前記の如
   きシクロアルキルであり、またＱとQ¹は互い
   に結合し、メチレンまたはエチレン単位中に場
   合により２個のメチル基または１個のフエニル
   基で置換された飽和５員または６員環を形成す
   ることができる）： (j) Q²−CO−NH−CO−Q³型のイミド（式中、
   Q²とQ³は同一または異なる（シクロ）アルキ
   ル、アリールメチル、アリールエチルまたはア
   リール基を表わし、アリールおよび（シクロ）
   アルキル基は前記の如くであり、またQ²とQ³
   はまた互いに結合し、エチレンまたはプロピレ
   ン単位中に場合により１個または２個のメチル
   基あるいは１個のフエニル基により置換された
   飽和５員または６員環を形成することができ
   る）： (k) アリール−SO₂−NH−SO₂−アリール型の
   ジスルホニルアミン （式中アリールは同一かまたは異なり、前記
   如くである）： (l) アリール−SO₂−NH−CO−Q⁴型の複合イ
   ミド （式中Q⁴はアリールまたは（シクロ）アル
   キルであり、アリール基および（シクロ）アル
   キル基は前記の如くである）： (m) フタルイミドおよびサツカリン： (n) グアニジン、およびＣ＝Ｎ−Ｈフラグメン
   トを有し、４個までの低級アルキル基を持つグ
   アニジン類 （低級アルキルは前記の如くである）： (o) カルボキシル基が２個のシアノ基および
   （または）Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキル−カル
   バモイル基および（または）（低級）アルコキ
   シカルバモイルにより置換され、場合によりメ
   チレン基中に低級アルキル基により置換された
   マロン酸の非ヒドロキシル誘導体： および (p) α，ω−ジシアノアルカン。 １２ ６，６−ジブロモ−ペニシラン酸１，１−
   ジオキシドがピリジン、スルホラン、ビダントイ
   ン、フエニルアセチル尿素、ｐ−トリス−スルホ
   ンアミド、スクシンイミド、ジフエニルスルホキ
   シド、ジメチルスルホンまたは１−ビニル−イミ
   ダゾールを助剤として用いて得られる、特許請求
   の範囲第１〜１１項のいずれか一つの項に記載の
   方法。 １３ ６−α−ブロモーペニシラン酸１，１−ジ
   オキシドが２−ジメチルアミノ−ピリジン、４−
   ジメチルアミノ−ピリジンまたは１−メチル−イ
   ミダゾールを助剤として用いて得られる、特許請
   求の範囲第１〜１２項のいずれか一つの項に記載
   の方法。 １４ 一般式： および（または） （式中Ｒは水素、アルカリ金属、またはエステ
   ル形成基を表わす） の６−α−ブロモ−および（または）６，６−ジ
   ブロモ−ペニシラン酸１，１−ジオキシド誘導体
   の製造方法において、一般式： （式中Ｒは水素、アルカリ金属、またはエステ
   ル形成基を表わす） の６−β−アミノペニシラン酸１，１−ジオキシ
   ド誘導体を、添加水のない、または10重量％まで
   の水を含有する非ヒドロキシル性不活性で一部ま
   たは完全に水混和性の有機溶剤媒質中の溶液また
   は懸濁液中で、少くとも等モル量の亜硝酸アルキ
   ルまたは亜硝酸シクロアルキルによりニトロソ化
   して一般式： （式中Ｒは水素、アルカリ金属、またはエステ
   ル形成基である） の６−ジアゾーペニシラン酸１，１−ジオキシド
   誘導体を形成させ、反応混合物から前記ジアゾ化
   合物そのものを、またＲが水素を表わすとき塩と
   して単離し、そのジアゾ化合物を少くとも等モル
   量の臭素および臭化水素又は、少なくとも等モル
   量の臭素および臭化水素並びに第三級アミンを含
   有する混合物の添加により１〜５当量の強無機ま
   たは有機酸の存在下に一般式および（または
   の６−α−ブロモ−および（または６，６−ジブ
   ロモ−ペニシラン酸１，１−ジオキシド誘導体に
   転化することを特徴とする方法。 １５ 反応を−20℃ないし30℃の温度で行なうこ
   とを特徴とする、特許請求の範囲第１４項記載の
   方法。 １６ 反応を−10℃ないし15℃の温度で行なうこ
   とを特徴とする、特許請求の範囲第１４項または
   第１５項記載の方法。 １７ 式中のＲが水素であり、ニトロソ化段階が
   添加水なく、臭素および臭化水素の存在なく行な
   われる、特許請求の範囲第１６項記載の方法。 １８ 式中のＲがエステル形成基であり、臭素化
   段階が臭素、臭化水素および第三級アミンの混合
   物の存在下に行なわれる、特許請求の範囲第１６
   項記載の方法。 １９ 反応各段階が非ヒドロキシル性活性で一部
   または完全に水混和性有機溶剤中で、水中のpKa
   値1.5−5.0を有する水溶性カルボン酸等モル量ま
   での存在下に行なわれる、特許請求の範囲第１８
   項記載の方法。 ２０ 特許請求の範囲中の一般式中のＲが３−フ
   タリジル、あるいは場合によりメチレン基上で１
   個または２個のメチル基により置換された、アル
   キル基が１〜５個の炭素原子を含有するアルキル
   カルボニルオキシメチレン残基、好ましくはピバ
   ロイルオキシメチルを表わす、特許請求の範囲第
   １６項、第１８項または第１９項に記載の方法。 ２１ 一般式〔Ｘ〕： （式中Ｒは水素、アルカリ金属、またはエステ
   ル形成基を表わす） の６−ジアゾ−ペニシラン酸１，１−ジオキシド
   誘導体を少くとも等モル量の臭素および臭化水素
   または、少なくとも等モル量の臭素および臭化水
   素並びに第三級アミンを含有する混合物の添加に
   より一般式および（または）の６−α−ブロ
   モ−および（または）６，６−ジブロモ−ペニシ
   ラン酸１，１−ジオキシド誘導体に転化すること
   を特徴とする一般式： および（または） （式中Ｒは水素、アルカリ金属、またはエステ
   ル形成基である） の６−α−ブロモ−および（または）６，６−ジ
   ブロモ−ペニシラン酸１，１−ジオキシド誘導体
   の製造方法。