JPH034078B2 - - Google Patents
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Description
本発明はペニシラン酸１，１−ジオキサイドお
よびその誘導体の製造法並びにその製造用新規中
間体に関する。 βラクタム抗生物質に対する或種のバクテリア
により示される耐性の間に推定される関連がβ−
ラクタマーゼ阻害剤についての徹底的研究へと導
びいてきた。 ペニシラン酸およびβ−ラクタムメチレン炭素
原子に置換基を有するその誘導体並びにこれらの
塩およびエステルが、例えば種々のバクテリアに
存在するいくつかの型のβ−ラクタマーゼの有効
な阻害剤として有用な薬理学的性質を有している
ことが公知である。これらは経口投与あるいは非
経口投与し得る。 本発明は、 一般式 〔ただし、Ｘは水素またはハロゲン原子（好ま
しくは塩素、例えばオランダ特許出願第8100209
号および相当する英国特許明細書第2070592A号
参照のこと）またはアセトキシ基の如き置換基を
表わす〕のペニシラン酸化合物並びに該酸の製薬
的に許容し得る塩または該酸のエステルの製造に
関する。Ｘが水素を表わす一般式の化合物はペ
ニシラン酸１，１−ジオキサイド（以下PASと
略記する）である。 上記の製薬的に許容し得る塩は、ナトリウム、
カリウム、カルシウムおよびマグネシウムの如
き、無毒性の金属塩、アンモニウム塩および置換
アンモニウム塩、例えばトリアルキルアミン（例
えばトリエチルアミン）、プロカイン、ジベンジ
ルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フエネチルアミ
ン、１−エフエナミド、Ｎ，N′−ジベンジル−
エチレンジアミン、デヒドロアビエチルアミン、
Ｎ，N′−ビス（デヒドロアビエチル）エチレン
ジアミン、Ｎ−（低級）アルキルピペリジン（例
えばＮ−エチルピペリジン）およびペニシリンお
よびセフアロスポリンの製薬的に許容し得る塩を
形成するのに使用されたその他のアミンの如き無
毒性アミンの塩を包含する。最も好ましい塩はア
ルカリ金属塩、すなわちナトリウム塩およびカリ
ウム塩、並びにアンモニウム塩である。 上記酸のエステルは、製薬的に許容できしかも
生体内で遊離の酸に加水分解すると当業界で知ら
れているものが好ましい。好ましいエステルはメ
チレン単位の一個もしくは複数の水素原子が必要
により一個もしくは２個のメチル基またはエチル
基および１〜５個の炭素原子を含有するアルキル
基で置換されているアルキルカルボニルオキシメ
チレン基、特にピバロイルオキシメチル基をもつ
ものまたはフタリド−３−イルエステルである。 本発明の主たる目的は、一般式のペニシラン
酸１，１−ジオキサイド並びにその塩およびエス
テルを製造するための経済性に富み（例えば“ワ
ン−ポツト（one−pot）”で可能な）工業的に適
用し得る方法を提供することにある。上記化合物
は、例えばオランダ特許出願第7806126（英国特許
出願第2000138A号に相当）、米国特許第4276285
号、およびオランダ特許出願第8001285号（英国
特許出願第2045755A号）の明細書により既に公
知である。 概略すれば、本発明の一局面は、一般式 および （ただしＸは前記の定義どおりであり、Ｒは水
素またはペニシリン分野に公知のような製薬的に
許容し得るエステル基、例えば前記のものを表わ
す）の６−α−ブロモおよび／または６，６−ジ
ブロモペニシラン酸１，１−ジオキサイド誘導体
を出発原料とし、該化合物を６−位で還元して一
般式の化合物を得、必要により得られた酸（Ｒ
＝Ｈ）を製薬的に許容し得る塩またはエステルに
変換する、 一般式 〔ただし、ＸおよびＲは前記の定義どおりであ
る〕のペニシラン酸１，１−ジオキサイドの製造
法に関する。 上記ブロモ化合物を製造する魅力ある方法は、
β−アミノ−ペニシラン酸１，１−ジオキサイド
をジアゾ化し、次いでジアゾ化した化合物を臭素
化することからなる。６−β−アミノ−ペニシラ
ン酸のジアゾ化、臭素化により６−α−ブロモ−
ペニシラン酸が得られることがオランダ特許出願
第78 06126号（英国特許出願第2000138Aに相当）
の明細書により公知である。オランダ特許出願第
78 06126号は、更に上記化合物をパラジウム触媒
と水素で 式 のペニシラン酸へ還元（すなわち脱臭素）する工
程と、最後に該ペニシラン酸を例えば３−クロロ
安息香酸または過マンガン酸塩、例えば過マンガ
ン酸カリウムで酸化することによるPASの製造
とを開示している。 パラジウム触媒と水素によるオランダ特許出願
78 06126号に記載の還元（すなわち脱臭素）は、
既に英国特許第1072108号により公知である。こ
の特許並びにオランダ特許出願第78 06126号の該
当する実施例から明らかなように、この還元方法
は経済的でなくしかも極めて実施し難いものであ
る。いくつかの欠点の中でも、６−α−ブロモ−
および６，６−ジブロモ−ペニシラン酸の構造の
５員環中の裸のチオエーテル結合は多量の触媒の
使用を必要とし、加えて時には新しい触媒を必要
量使用することのくり返しを必要とし、かつ長い
反応時間および大気圧より高い水素圧力下での操
作を必要としたからである。それ故、発明者らが
この種の反応に相当経験をつみ重ねた後ですら、
オランダ特許出願第78 06126号に記載の方法の
0.3モルスケールでの追試に費やした多くの試み
に於て約10％の総括平均収率（高々15％に満たな
い）を得ることができなかつたことは驚くべきこ
とではない。尚、本明細書で総括収率という用語
は、出発原料としての６−β−アミノ−ペニシラ
ン酸に基いて計算した収率を意味する。 第二の系列の特許出願、例えばオランダ特許出
願第80 01285（英国特許出願第2045755Aに相当）
には、上記の最後の二つの工程を逆にすることに
より、総括収率を高めることができたことが開示
されている。 すなわち、最後の工程に於て式 および の化合物の混合物について行なう還元は常圧より
高い圧力下で操作して約1/5の触媒の使用を伴な
い、これは従来の使用量よりも有意に少ないもの
であり、しかも還元順序のくり返しも殆んどない
ものであることが見い出された。しかしながら、
この方法により６−α−ブロモ−ペニシラン酸を
過マンガン酸塩で式の化合物に酸化する操作を
完全に行なうと約80％以上の収率を伴なうが、有
用でかつ通常少量の副生成物の６，６−ジブロモ
−ペニシラン酸の酸化は収率が良くない。PAS
（Ｘが水素を表わす式の化合物）の総括収率は
最高20％を越えられなかつた。広範な研究と実験
の結果、不充分な先行技術のジアゾ化−臭素化操
作のみならず、パラジウム触媒による還元工程の
不充分な結果によつても低い総括収率が得られる
ことが見い出された。これは、オランダ特許出願
第8001285（英国特許出願2045755A号に相当）が
トリアルキルスズハイドライド（例えばトリブチ
ルスズハイドライド）による還元、また極めて不
明確な記載ではあるが酢酸、ギ酸またはリン酸塩
緩衝剤中の亜鉛による還元の如きその他の還元方
法につき記載していることからもわかるように、
同様のことが推定し得る。 PASの経済的でかつ工業的に適用し得る合成
法を開発することについての要求から見て、トリ
ブチルスズハイドライドは実施不能な程高価な試
薬であり、更に酸中間体の還元にあまり適さない
ことは明らかであつた。一方リン酸塩緩衝剤中の
亜鉛による還元は、本発明者らの知る限りではパ
ラジウム触媒による還元により得られる収率より
も低収率をもたらし、また酢酸中の亜鉛による還
元は、比較的良好な収率を与えるとは云え、依然
として満足のゆくものではなかつた。 広範な実験の結果、PASの殆ど定量的な収率
（例えば90％）をもたらし得る、極めて容易に適
用し得る式およびの化合物の還元方法が亜鉛
と水中で測定したがpKaが3.5以下の酸、好まし
くは塩酸、臭化水素酸、クエン酸または硫酸とを
用いる2.5〜６、好ましくは３〜５の調節された
PHでの還元により達成されることが、本発明者等
により見い出された。塩酸、臭化水素酸または硫
酸を使用することが最も好ましい。ここで、Ka
は酸の電離定数であり、PKaは以下の式で定義
される。 PKa＝−log10Ka 前記の方法によつてブロモ化合物がつくられる
出発原料としての６−β−アミノペニシラン酸
１，１−ジオキサイドに基いて計算した総括収率
が60〜70％である（一方、オランダ特許出願第
8001285号に記載のシグナネラ（Cignarella）の
ジアゾ化−臭素化操作および過マンガン酸塩によ
る酸化についての適当な操作が33〜38％、最高可
能な40％の総括収率を与える）という事実から、
本発明の還元方法の利点は明らかであることが当
業者に認められよう。 本発明の還元方法につき、以下説明する。本発
明に至る研究に於て主目的の一つは、式および
の臭化物を式の最終生成物に還元するための
極めて価値ある実用的で簡単かつ経済的な方法を
見い出すことであつた。 先行技術、例えば好ましい態様に於て、その特
許出願の最後の式を記載する頁の反応式に従つ
て例えば実施例の工程４から誘導し得る
ような２，２，２−トリクロロエチル６−α−ブ
ロモ−２−βクロロメチル−２−メチル−ペナム
−３−カルボキシレート１，１−ジオキサイドを
出発原料として酢酸およびジメチルホルムアミド
の混合液中の亜鉛により臭素原子と２，２，２−
トリクロロエチル保護基の水素への相伴なう置換
を用いてわずかに37％の収率で所望の２−β−ク
ロロメチル−２−メチル−ペナム−３カルボン酸
１，１−ジオキサイドを得る関連化合物すなわち
β−メチル基に於て塩素原子で置換されたPAS
誘導体の製造に関するオランダ特許出願第80
01285号、同第78 06126号および未公開オランダ
特許出願第81 00209号（英国特許出願第
2070592A号に相当）に既に開示されたものから
見て、本発明に於ける式およびの化合物の臭
素原子を置換するための満足な還元方法は狭く限
定された条件により特徴づけられることが認めら
れよう。 亜鉛金属、例えば亜鉛微粉末により得られる予
期されぬ驚くべき程有効な還元方法は事実狭く制
限された反応条件と関連する。 かくしてＲが水素である場合には、 − 水中で、必要によりアセトニトリル、酢酸メ
チルまたは酢酸エチルの如き、不活性有機溶媒
で希釈した水中で（後者の場合には二層系中で
の還元を伴なう。好ましくは少くとも５％の量
の水を使用する。） − PH2.5〜６で、好ましくはPH3.5〜５で − PH2.5〜６、好ましくは3.5〜５を保つため3.5
以下の水中のpKa値を有する酸、好ましくは希
塩酸もしくは希臭化水素酸または希硫酸を添
加、好ましくは連続式で添加しながら、 − ０〜20℃で変化し得る温度で、好ましくはモ
ノ臭化物については15℃以下の温度で、式の
ジ臭化物については10℃以下の温度で、 − 一般には亜鉛金属、好ましくは亜鉛微粉末を
用いて − 導入された臭素原子数に関して、式のモノ
臭化物１モルの還元については約1.2〜約２モ
ルの亜鉛、式のジ臭化物１モル当り約2.4〜
約４モルの亜鉛を用いて、 （殆んど）純粋な式および／またはの化合
物が比較的濃厚な溶液中で還元される理想の状況
に関しては約20％の最小過剰量で、一方一層希釈
された場合またはジアゾ化−臭素化反応後の調節
（manipulation）の数が相当減少されている場合
には実質的により過剰の量が使用される。 上記還元工程に於て亜鉛と共に使用し得る希塩
酸、希臭化水素酸および希硫酸以外の3.5以下の
水中pKa値を有する酸は、例えば過塩素酸、アリ
ールスルホン酸（例えばｐ−トリルスルホン酸）
および充分酸性のアルカン酸、アルカンジ酸（例
えばマロン酸）およびクエン酸である。 式（Ｒが水素）のジ臭化物を出発原料とする
式の実際に純粋な化合物の転化収率並びに実際
の単離収率は少くとも85％、通常約90％である。
式（Ｒが水素）のモノ臭化物を出発原料とする
転化収率は100％に近く、実質的に純粋な生成物
の95％以上の単離収率を与える。 Ｒが水素以外の基を表わす場合には、酢酸メチ
ルおよび酢酸エチルの如きその他の水混和性溶媒
もしくは一部水混和性溶媒が使用し得るが、好ま
しい主たる溶媒は亜鉛、酸および溶解した臭素化
物質の間の不均一反応に於ける充分な接触を確実
にするのに充分かつ少量の水、すなわち約10容量
％の水を含有するアセトニトリルであること以外
は反応条件は前記のものと実質的には同じであ
る。Ｒがその他の基を表わす場合には物質がモノ
臭化物であるかジ臭化物であるかは重要ではな
い。両者の場合転化収率ならびに実質的に純粋な
生成物の実際の単離収率は85％を越えて良好であ
るからである。 極めて価値ある経済的でかつ調節し易いことは
別として、この驚くべき程有効な還元方法は、簡
単な単離操作並びに還元中に副生成物が実際に非
抽出性の化合物に殆ど変換されるという偶発性の
状況とも関連する。それ故、実質的に不純なブロ
モ誘導体を出発原料とした場合でさえも、特にＲ
が水素の場合に複雑でない抽出操作が実質的によ
り純粋な最終生成物をもたらす。 一般式およびの６−ブロモ−および６，６
−ジブロモペニシラン酸誘導体を還元するための
前記の特別の方法は特異であり、特に還元剤が安
価で普通に入手し得る塩酸、臭化水素酸または硫
酸と組合せた亜鉛である場合に６−ブロモおよ
び／または６，６−ジブロモペニシラン酸化合物
の還元について先行技術、例えば前記した特許に
開示された従来の操作よりも良好な収率を与え
る。 本発明を次の実施例および製造例により示す
が、これらは本発明の範囲を制限するものではな
い。 参考例 １ ６，６−ジブロモペニシラン酸１，１−ジオキ
サイドおよび６−α−ブロモ−ペニシラン酸
１，１−ジオキサイドの粗混合物の製造 (a) 濃硫酸2.9mlを氷水25mlに注意深く加えた。
このように調製した希硫酸３mlを０−５℃でア
セトニトリル30mlに加えた。従つて用いた硫酸
の量は約10.5ミリモルまたは21酸当量である。
０−５℃の温度で連続的に操作し、６−β−ア
ミノ−ペニシラン酸１，１−ジオキサイド2.0
ｇ（8.0ミリモルに相等すると仮定した：実際
には約7.5ミリモル）をかきまぜながら加えた。
これは完全な溶解を生じなかつた。ピリジンヒ
ドロブロミドペルブロミド（C6H5N・HBr3）
８ｇ（25ミリモル）を加えると直ちに透明な溶
液を生じた。亜硝酸ナトリウム660mg（9.5ミリ
モル）を約５等部分で約15分間に加え、次いで
さらに30分間かきまぜた。次いで水20ml中のナ
トリウムメタビスルフイツト１ｇの溶液をかき
まぜながら加え、その後4N水酸化ナトリウム
を注意深く加えることによりPHを5.0にあげた。
約10分間約15mmHgで濃縮することによりアセ
トニトリルを共沸的に除去した。生じた溶液を
4N塩酸でPH2.0まで酸性にし、次いで酢酸エチ
ル約等容量で３回抽出した。抽出物を合わせて
無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、真
空で完全に蒸発させた。真空で延長して乾燥し
た後に得られた固体は2.61ｇの重量があつた。 生成物のPMRスペクトル（d6−DMSO、
60Mc）によれば６，６−ジブロモ−ペニシラ
ン酸１，１−ジオキサイド、６−α−ブロモ−
ペニシラン酸１，１−ジオキサイド、酢酸エチ
ルおよびピリジン酸（ピリジン自体および（ま
たは）ピリジン・HClまたはピリジン・HBr）
を13：１：1.5：3.5のモル比で含有した。ピリ
ジン自体が存在するとした有用物質の計算最大
収率は78.7％である。PMRスペクトルおよび
薄層クロマトグラフイーにより示された存在す
る劣化生成物の非常に低い水準およびピリジン
が塩として存在する可能性を考慮すると評価実
収率は約65−70％である。 (b) 同様の方法で、しかし単離手順中１変更をし
て試験を繰返した。ピリジン物質を除去するた
め、両プロミドを含有する酢酸エチル抽出物を
小容量の飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し
た。得られたブロミドの混合物は2.46ｇの重量
があり、ジブロミドとモノブロミドのモル比は
８：１であつた。少量の残留酢酸エチルの手当
をすると有用生成物の最大収率は78.2％と計算
された。劣化生成物に関する良好ないし非常に
良好の点からみて実収率は70％以上であること
ができる。 (c) この試験を繰返したが１変更をした。臭素化
錯体25ミリモルの代りに単に一般により適当な
過剰量を構成する12ミリモル（3.84ｇ）を用い
た。粗ブロミド混合物の収量は、少量の酢酸に
加えてジロミド、モノブロミドおよび１未知副
生物を75：13：12のモル比で含有するかなり純
度の低い生成物2.39ｇであつた。明らかに、減
少量の臭化水素酸は、ピリジンにより多量に補
償されるので、この試験では硫酸の対応する第
２の酸の低下した酸性度を補うには十分でなか
つた。 実施例 １ ６，６−ジブロモペニシラン酸１，１−ジオキ
サイドおよび6α−ブロモペニシラン酸１，１
−ジオキサイドの粗製混合物のペニシラン酸
１，１−ジオキサイドへの還元。 (a) 参考例１に従い製造したブロモ化合物の粗製
混合物2.5ｇを、かきまぜて水20mlとアセトニ
トリル10mlの氷冷混合物に懸濁した。4N水酸
化ナトリウムを添加するとPH5.2で透明溶液と
なつた。ついで、亜鉛粉末２ｇを激しくかきま
ぜて加えた。０〜10℃で4N塩酸を徐々に導入
し、PHが3.5〜4.0に急速に減少した。約20分
後、薄層クロマトグラフイーで明らかなよう
に、転化は明確に完結した。過剰の亜鉛を過
で除去し、水洗した。アセトニトリルを除くた
め、集めた液を若干減圧で濃縮した。残存水
溶液をPH２で酢酸エチルで反覆抽出した。集め
た抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液の少量で
洗い、無水硫酸マグネシウムで乾かし、過、
減圧で蒸発し、減圧で強く乾燥した。わずかに
着色した固体1.1ｇを得た。 薄層クロマトグラフイーにより生成物を分析
し、良好な純度であることがわかつた。単離生
成物のプロトン核磁気共鳴（PMR）スペクト
ルによつて、このものは13対0.7対0.8モル比の
ペニシラン酸１，１−ジオキサイド、１種の未
知副生物、酢酸エチルからなつていた。これは
少なくとも90重量％の純度、すなわち原料2.0
ｇから出発し所望の生成物約1.0ｇを意味し、
約55％の総括収率を意味する。 PMRによる同定（d6−DMSO、δ値ppm
で、テトラメチルシラン、60Mc）：Ｃ（CH3）2、
1.36（一重線、3H）および1.48（一重線、3H）、
C6−H2、3.08〜3.9（八重線、JAB16.2cps、2H、
J5-61.9cps高磁場半分にみられる、J5-64.2cps
分裂パタンの低磁場半分にみられる）、C3−
Ｈ、4.27（一重線、1H）、C5−Ｈ、約5.15（狭い
四重線、J5-6値約1.9、4.2cps、1H）。 (b) 参考例１(b)に従い製造したブロモ化合物の粗
製混合物（ただし(a)の混合物よりも若干さらに
精製した）を、存在する過剰のジ臭化物にさら
に適した条件を使い亜鉛で同様に還元した、す
なわち０〜５℃でPH4.2〜4.7で還元した。単離
した粗製ペニシラン酸１，１−ジオキサイドは
上記で得られたものよりも純粋であつた。実際
の総括収率は少なくとも60％であつた。 参考例 ２ ５，5.ジメチル−ヒダントインの存在下のジア
ゾ化−臭素化 下記の試験はアミド結合を含有する助剤を用い
る場合における規模拡大の可能性を評価するため
に行なわれた。この目的のために５，５−ジメチ
ル−ヒダントインが、参考例３および４による製
造に一貫して用いた標準条件のもとで中間的大き
さのジアゾ化−臭素化収率を生ずるので選ばれ
た。従つて参考例３(1)−１の規模を６倍に増した
が、しかし参考例２の残余に対してはPH６−6.5
におけるジクロロメタンを用いた抽出によるジア
ゾ化後の水層のより徹底的精製によるかまたはこ
の助剤の除去により有利な方法である約PH５にお
ける、例えば酢酸エチルを用いた抽出による還元
後の水層の精製により、助剤を除去するために何
ら重大な試みを行なわなかつた１変更を除き、参
考例３(1)−１の正確な引写しである。還元段階自
体は、それによりブロミド混合物の実際の単離お
よび再溶解が省略される２相系における還元の可
能性の例として役立つ。 氷水を用いて冷却しながら、６−β−アミノ−
ペニシラン酸１，１−ジオキシド12ｇ（48ミリモ
ル）を、アセトニトリル150ml中の47％臭化水素
酸15ml（132ミリモル）の溶液中にかきまぜなが
ら溶解した。０−５℃において連続的に操作し、
引続き５，５−ジメチル−ヒダントイン9.24ｇ
（72ミリモル）および臭素3.72ml（72ミリモル）
を加え、すぐ続いて亜硝酸ナトリウム3.96（57ミ
リモル）を約５等部分で10−15分の間に加えた。
さらに30分間かきまぜた後水60ml中のナトリウム
メタビスルフイツト６ｇの溶液および4N水酸化
ナトリウムをかきまぜながら慎重に加えた。PHが
約6.5に達した後アセトニトリルを真空で濃縮す
ることにより除去し、次いでジクロロメタン60ml
容量で２回抽出した。水中に残留する溶液をPH
2.0において酢酸エチル150ml容量で３回抽出し
た。抽出物を合わせて小容量の飽和塩化ナトリウ
ム溶液で２回洗浄し、次いで冷水150mlと混合し、
その後4N水酸化ナトリウムの添加によりPHを3.5
にした。 実施例 ２ ブロモ化合物の粗製混合物の還元。 原料は参考例２に従い6β−アミノペニシラン
酸１，１−ジオキシドのジアゾ化−臭素化によつ
て得たブロモ化合物からなつていた。ジアゾ化−
臭素化工程後、アセトニトリルを減圧で除去し、
ついでジクロロメタンおよび酢酸エチルで抽出し
た。集めた酢酸エチル抽出液を少量の飽和塩化ナ
トリウム溶液で２回洗い、冷水150mlと混合し、
4N水酸化ナトリウムを添加してPHを3.5にした。 混合物を10℃で激しくかきまぜ、亜鉛粉末５ｇ
を４回に分け15分で添加し、その間PHが3.5〜4.0
に留まるような速度で4N塩酸を滴下した。その
後亜鉛粉末３ｇを加え、PH補正が最早必要となく
なるまで、かくはんを約20分続けた。過助剤で
補強したガラス過器を通し過によつて亜鉛を
除き、水および酢酸エチルで洗つた。集めた液
を4N塩酸でPH2.0にし、層を分離させた。水層を
酢酸エチル150mlで４回抽出し、集めた抽出液を
少量の飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗い、無水
硫酸マグネシウムで乾かし、過し、減圧で蒸発
し、0.5mmHgで強く乾燥した。わずかに着色した
大きな結晶性生成物10.0ｇを得た。薄層クロマト
グラフイーおよびPMRスペクトルによつて、未
知の分解生成物の存在に関してはすぐれた品位で
あることがわかつた。 実施例 ３ 亜鉛および塩酸による６，６−ジブロモおよび
6α−ブロモペニシラン酸１，１−ジオキサイ
ドの還元とリン酸塩−クエン酸塩緩衝液中の亜
鉛による還元との比較。 両実験においては、６，６−ジブロモペニシラ
ン酸１，１−ジオキサイドとはるかに少量の6α
−プロモペニシラン酸１，１−ジオキサイドの同
一の完全に純粋ではない混合物の同一量を使つ
た。できるだけ反応条件と単離操作を同時に保つ
た。 (a) クエン酸の0.1モル濃度（21ｇ／）水溶液
68mlおよびNa2HPO4・2H2O0.2モル濃度
（35.6ｇ／）水溶液32mlから、マツクイルベ
ンに従いPH3.6のリン酸塩／クエン酸塩緩衝液
をつくつた。実際のPHは3.6に近かつた。 ６℃で、酢酸エチル10ml中の数回のジアゾ化
−臭素化実験の単離物の均質混合物からの臭化
物の粗製混合物3.0ｇの懸濁液を、激しくかき
まぜて上記でつくつた緩衝液100mlと混合し、
PH3.0となつた。亜鉛粉末の秤量した量（６ｇ）
から、少量を直ちに添加し、PHの迅速な上昇を
期待した。これが起らなかつたので、4N水酸
化ナトリウム数滴を添加してPHを3.5に上げ、
ついで直接さらに亜鉛を導入した。亜鉛約３ｇ
の導入後、PHは4.0までになり、６℃で連続操
作した。ついで、亜鉛の残りの量を一度に添加
した。還元中温度は上がらなかつた。開始30分
後つくつた薄層クロマトグラムは原料の完全な
転化を示したが、きれいな様式ではなかつた。
プレートは多くの分解を示した。混合物をガラ
ス過器を通し過し、未反応亜鉛を水で洗つ
た。PH4.0を有する集めた液を4N塩酸の添加
によりPH2.0とし、ついで酢酸エチル50mlで４
回抽出し、薄層クロマトグラフイーで検査し水
からペニシラン酸１，１−ジオキサイドが完全
に除去された。飽和塩化ナトリウム溶液10mlで
１回洗つた後、集めた抽出液を氷浴中で無水硫
酸マグネシウムおよび活性炭0.5ｇとかきまぜ
た。過し、過ケーキを酢酸エチルで洗つた
後、集めたなお着色した液を減圧で蒸発し、
ついで減圧で強く乾燥した。着色生成物0.820
ｇを得た。生成物が純粋であれば、原料の組成
と純度を考慮し、収率は50％であつた。 生成物のPMRスペクトルによつて、このも
のはクエン酸５モル％と酢酸エチル10モル％を
含んでいた。他の不純物も存在するから、ペニ
シラン酸１，１−ジオキサイドの実際の収率は
40％より多くなかつた。 (b) 氷で冷した酢酸エチル10ml中の同一原料3.0
ｇの懸濁液に、かきまぜて氷水45mlを加え、つ
いでPH4.0で完全に溶けるまで2N水酸化ナトリ
ウムを注意して添加した。亜鉛粉末の６ｇの秤
量した量から、少量を激しくかきまぜて加え、
直ちに4N塩酸を導入しPH3.5とした。反応温度
を６℃付近に保ち、亜鉛の約半分を15分以内に
加え、その間4N塩酸の添加によりPHを4.0に保
つた。15分反応後、残りの亜鉛を一度に添加し
た。(a)のように開始30分後かくはんを止めた
が、転化は20分後に完結していた。薄層クロマ
トグラフイーは臭化物の完全な消失を示し、ま
た実験(a)に比べペニシラン酸１，１−ジオキサ
イドのはるかに多い選択的生成を示した。若し
く極性の分解生成物に関連するプレートの原点
の斑点は比較的はるかに小さく、また実験(a)の
生成物に対比し、一層大きいRf値を有する所
望の化合物より極性の小さい不純物は存在しな
かつた。反応混合物を上記のように処理した。
最終液は一層着色が少なく、そこで結晶性最
終生成物も着色が少なかつた。収量は1.48ｇ
で、上記で得たものよりかなり多かつた。生成
物が純粋であれば、収率は90.2％となる。実験
(a)の生成物に比べ、生成物(b)のかなりよい品位
のために、PMRによりペニシラン酸１，１−
ジオキサイド含量の決定を可能にした。この測
定は91重量％の純度を与えた。これは82.1％の
収率を意味し、実験(a)で得たものより少なくと
も２倍多い。 さらに変化させた抽出操作によつて、勿論実
験(a)から一層純粋な生成物をまた実験(b)から実
際上純粋な生成物を得ることが可能であるが、
このような操作は若干の損失をきたし、最後に
は単離生成物の量の多分なお一層大きい差をき
たす。原料は約９対１の比でジ臭化物とモノ臭
化物を含んでいた。 参考例 ３ 助剤の性質６−β−アミノ−ペニシラン酸１，
１−ジオキシドのジアゾ化−臭素化における有
用生成物に及ぼす、およびこの反応により形成
される６，６−ジブロモ−ペニシラン酸１，１
−ジオキシドと６−α−ブロモ−ペニシラン酸
１，１−ジオキシドとの比率に及ぼす影響 助剤の変更の結果が以下に省略形態で示され
る。得られた反応混合物はすべて同じ方法で処理
した。転化完了後希ナトリウムビスルフイツトを
加え、次いで4N水酸化ナトリウムの添加により
部分中和し、低沸有機溶剤−一般にアセトニトリ
ル−を除去し、PH6.0−6.5においてジクロロメタ
ンにより精製抽出し、これら抽出の数は助剤の性
質により指令され、PH2.0において酢酸エチルに
よる有用生成物を３回抽出し、酸性抽出物を合わ
せて水中の塩化ナトリウム飽和溶液少量により２
回洗浄し、生じた抽出物を無水硫酸マグネシウム
上で乾燥し、ろ過し、真空で蒸発させ最後に真空
で乾燥した。単離された生成物は、d6−DMSO
中の溶液に60Mcで内部標準としてテトラメチル
シランを用いて適用したプロトン磁気共鳴
（PMR）による分析にかけた。反応はすべて０−
５℃で行なつた。ニトロソ化は常に亜硝酸ナトリ
ウムを用いて行ないほゞ５等部分で約15分の過程
で加え、次いで30分間さらにかきまぜた。 略記した例において６−β−アミノ−ペニシラ
ン酸１，１−ジオキシド（「アミノ−PAS」とし
て示した）の量、それに関し水の存在を無視し、
全成分ミリモルまたは容量、収量グラム、単離生
成物中の既知成分間のモル比、未知劣化生成物の
存在を無視した計算最大収率、これら未知劣化生
成物に関する単離生成物の総合品質および有用生
成物の評価実収率が示される。前に説明したよう
に、実収率は最大収率ならびにPMRスペクトル
および薄層クロマトグラフイーのより以上の観点
から明らかな生成物の品質を基にして評価され
る。 (a) ２，４，６−トリメチルピリジン（コリジ
ン）の存在下の反応 アミノ−PAS8ミリモル、HBr22ミリモル、
コリジン12ミリモル、臭素12ミリモル、
NaNO29.5ミリモル、アセトニトリル25ml、水
2.5ml。収量1.80ｇ。品質：良好。ジブロミ
ド：モノブロミド：酢酸エチル＝10.5：4.0：
2.7。最大収率：58.4％。評価実収率約50％。 (b) 1.メチル−イミダゾールの存在 アミノ−PAS8ミリモル、HBr22ミリモル、
１−メチル−イミダゾール12ミリモル、臭素12
ミリモル、NaNO29.5ミリモル、アセトニトリ
ル25ml、水2.5ml。収量2.07ｇ。品質優秀。ジ
ブロミド：モノブロミド：酢酸エチル＝11：
７：13。最大収率70.5％。評価実収率少くとも
67％。 (c) １−メチル−イミダゾールの存在 試験(b)を１変更で繰返した：臭素12ミリモル
の代りに今度は単に９ミリモルを用いた。収量
2.21ｇ。品質：穏当。ジブロミド：モノブロミ
ド：酢酸エチル＝１：8.5：10.5。最大収率66.2
％。評価実収率約55％。 (d) 1.メチル−イミダゾールの存在 有機溶剤として１，２−ジメトキシエタン
（25ml）を用いより多くのNaNO2（９ミリモル
の代りに11ミリモル）で試験(b)を繰返した。収
量：2.21ｇ。品質：穏当に良好。ジブロミド：
モノブロミド：酢酸エチル＝6.5：3.6：1.2。最
大収率73.1％。評価実収率60−63％。 １） (d)と同規模の、しかしNaNO2の通例量
（すなわち9.5ミリモル）および臭素単に９ミ
リモルを含む試験は試験(c)に類似の良好より
低い結果を生じた：単に穏当の品質の生成物
1.83ｇ。最大収率ほとんどモノブロミドのみ
65.7％：実収率は約50−52％と評価された。 ２） (d)に類似の、しかしHBr単に10.5ミリモ
ルを含む試験は単に穏当な品質の生成物1.84
ｇを生じた。ジブロミドとモノブロミドの比
は１：10で、評価実収率45％未満。そのよう
な試験において特に１−メチル−イミダゾー
ルは弱塩基ではないので全体の酸性度が明ら
かに低すぎる。 (e) ３−メチル−ピリジンの存在 アミノ−PAS8ミリモル、HBr22ミリモル、
３−メチル−ピリジン12ミリモル、臭素12ミリ
モル、NaNO29.5ミリモル、アセトニトリル25
mlおよび水2.5ml。収量1.98ｇ。品質：良好。
ジブロミド：モノブロミド：酢酸エチル＝５：
８：２。最大収率69.5％。評価実収率60−62
％。 (f) ２−ジメチルアミノ−ピリジンの存在 アミノ−PAS8ミリモル、HBr22ミリモル、
２−ジメチルアミノ−ピリジン12ミリモル、臭
素単に９ミリモル、NaNO29.5ミリモル、アセ
トニトリル25mlおよび水2.5ml。収量1.81ｇ。
品質：優秀。モノブロミド：酢酸エチル＝
10.5：15。最大収率51.8％。評価実収率50％以
上。 (g) ４−ジメチルアミノ−ピリジンの存在 アミノ−PAS8ミリモル、HBr22ミリモル、
４−ジメチルアミノ−ピリジン12ミリモル、臭
素単に９ミリモル、NaNO29.5ミリモル、アセ
トニトリル25mlおよび水2.5ml。収量1.87ｇ。
品質：非常に良好。ジブロミド：モノブロミ
ド：酢酸エチル＝0.7：11.0：15.5。最大収率
53.9％。評価実収率少くとも50％。 (h) ２，６−ジメチル−ピリジンの存在 アミノ−PAS8ミリモル、HBr22ミリモル、
２，６−ジメチル−ピリジン12ミリモル、臭素
12ミリモル、NaNO29.5ミリモル、アセトニト
リル25mg、水2.5ml。収量1.92ｇ。品質：良好。
ジブロミド：モノブロミド：酢酸エチル＝11：
４：1.7。最大収率63.1％。評価実収率約55％。 (i) ３−メチル−イソキノリンの存在 アミノ−APS8ミリモル、HBr22ミリモル、
３−メチル−イソキノリン12ミリモル、臭素単
に９ミリモル、NaNO29.5ミリモル、アセトニ
トリル25mlおよび水2.5ml。収量1.73ｇ。品
質：良好ないし非常に良好。最大収率63.9％。
評価実収率55−57％。ジブロミド：モノブロミ
ド：酢酸エチル＝2.3：9.8：1.6。 (j) ４−メチル−ピリジン−１−オキシドの存在 アミノ−PAS8ミリモル、HBr単に10.5ミリ
モル、４−メチル−ピリジン−１−オキシド12
ミリモル、臭素12ミリモル、NaNO29.5ミリモ
ル、アセトニトリル25mlおよび水単に1.3ml。
収量1.83ｇ。品質：穏当に良好。ジブロミド：
モノブロミド：酢酸エチル＝８：５：1.2。最
大収率62.1％。評価実収率50％以上。 (k) トリエチルアミンの存在 アミノ−PAS8.0ミリモル、HBr22ミリモル、
トリエチルアミン12ミリモル、臭素12ミリモ
ル、NaNO29.5ミリモル、アセトニトリル25ml
および水2.5ml。収量1.72ｇ。品質：良好ない
し非常に良好。ジブロミド：モノブロミド：酢
酸エチル：水＝11.6：1.8：１：７。最大収率
53.6％。評価実収率約48％。 (l) ５，５−ジメチル−ヒダントインの存在 試験(1)−１：アミノ−PAS8ミリモル、HBr22
ミリモル、５，５−ジメチル−ヒダントイン
12ミリモル、臭素12ミリモル、NaNO29.5ミ
リモル、アセトニトリル25mlおよび水2.5ml。
収量2.26ｇ。品質良好。ジブロミド：モノブ
ロミド：酢酸エチル：ジメチル−ヒダントイ
ン：水＝3.1：２：1.8：１：４。最大収率
67.4％。評価実収率58−60％。 試験(1)−２：アミノ−PAS8ミリモル、HBr単
に11ミリモル、５，５−ジメチル−ヒダント
イン12ミリモル、臭素12ミリモル、
NaNO29.5ミリモル、アセトニトリル25mlお
よび水2.5ml。収量2.30ｇ。品質：穏当に良
好。ジブロミド：モノブロミド：酢酸エチ
ル：ジメチルヒダントイン：水＝４：３：
1.9：1.2：５。最大収率69.2％。評価実収率
約60％。 (m) ２−メチル−ピラジンの存在 アミノ−PAS8ミリモル、HBr22ミリモル、
２−メチルピラジン12ミリモル、臭素12ミリモ
ル、NaNO29.5ミリモル、アセトニトリル25ml
および水2.5ml。収量1.56ｇ。品質：良好。モ
ノブロミド：酢酸エチル：２−メチルピラジ
ン：水＝8.8：1.8：1.8：２。最大収率54.8％。
評価実収率約50％。 HBrを単に11ミリモル含む非常に類似する試
験は同様の収量および純度で、予想したようにジ
ブロミドとモノブロミドの2.3：４のモル比の混
合物からなる生成物を生じた。 (n) Ｎ−フエニル−フエニルカルボンアミドの
存在 試験（ｎ）−１：アミノ−PAS8ミリモル、
HBr22ミリモル、Ｎ−フエニル−フエニル
カルボンアミド12ミリモル、臭素12ミリモ
ル、NaNO29.5ミリモル、アセトニトリル25
ml、水2.5ml。収量2.56ｇ。品質：良好ない
し非常に良好。ジブロミド：モノブロミド：
酢酸エチル：Ｎ−フエニル−フエニルカルボ
ンアミド＝10：1.5：1.4：4.3。最大収率68.8
％。評価実収率62−64％。 試験（ｎ）−２：HBrを単に11ミリモル用いた
ことを除き試験（ｎ）−１と同様。収量2.40
ｇ。品質：穏当に良好。ジブロミド：モノブ
ロミド：酢酸エチル：Ｎ−フエニル−フエニ
ルカルボンアミド＝５：5.5：3.0：3.7。最大
収率67.5％。評価実収率約60％。 (o) Ｎ−エチル−ピペリジンの存在 アミノ−PAS8ミリモル、HBr22ミリモル、
Ｎ−エチル−ピペリジン12ミリモル、臭素12ミ
リモル、NaNO29.5ミリモル、アセトニトリル
25mlおよび水2.5ml。収量1.61ｇ。品質：非常
に良好。ジブロミド：モノブロミド：酢酸エチ
ル＝12：２：1.8。最大収率51.5％。評価実収
率約48％。 (p) フタルイミドの存在 試験（ｐ）−１：アミノ−PAS8ミリモル、
HBr単に11ミリモル、フタルイミド12ミリ
モル、臭素12ミリモル、NaNO29.5ミリモ
ル、アセトニトリル25mlおよび水2.5ml。収
量2.04ｇ。品質：穏当に良好。ジブロミド：
モノブロミド：酢酸エチル：フタルイミド：
水＝７：3.5：1.7：0.5：３。最大収率65.0
％。評価実収率約55％。 試験（ｐ）−２：今度HBr22ミリモルを用いた
ことを除き試験（ｐ）−１と同様。収量2.0
ｇ。品質：非常に良好。ジブロミド：モノブ
ロミド：酢酸エチル：フタルイミド＝11.2：
2.2：0.7：0.8。最大収率64.4％。評価実収率
60％。 (q) Ｎ−メチル−モルホリンの存在 試験（ｑ）−１：アミノ−PAS8ミリモル、
HBr22ミリモル、Ｎ−メチル−モルホリン
12ミリモル、臭素12ミリモル、NaNO29.5ミ
リモル、アセトニトリル25mlおよび水2.5ml。
収量2.0ｇ。品質：良好。ジブロミド：モノ
ブロミド：酢酸エチル＝10：４：1.3。最大
収率68.9％。評価実収率61−63％。 試験（ｑ）−２：１との差異は単に９ミリモル
の臭素およびアセトニトリルの代りの１，２
−ジメトキシ−エタンの使用であつた。収量
2.01ｇ。品質：穏当に良好。ジブロミド：モ
ノブロミド：酢酸エチル：ジメトキシ−エタ
ン＝５：6.4：2.3：0.25。最大収率68.6％。
評価実収率58−60％。 (r) ヒダントインの存在 アミノ−PAS8ミリモル、HBr22ミリモル、
ヒダントイン12ミリモル、臭素12ミリモル、
NaNO29.5ミリモル、アセトニトリル25mlおよ
び水2.5ml。収量2.18ｇ。品質：良好ないし非
常に良好。ジブロミド：モノブロミド：酢酸エ
チル：ヒダントイン＝11.5：１：1.3：0.5。最
大収率68.4％。評価実収率62−64％。 (s) フエニルアセチル尿素の存在 アミノ−PAS8ミリモル、HBr22ミリモル、、
フエニルアセチル尿素12ミリモル、臭素12ミリ
モル、NaNO29.5ミリモル、アセトニトリル25
mlおよび水2.5ml。収量20.7ｇ。品質：良好。
ジブロミド：モノブロミド：酢酸エチル：フエ
ニルアセチル尿素：水＝14.2：1.3：0.7：0.6：
５。最大収率64.5％。評価実収率56−58％。 (t) フエニルアセトアミドの存在 試験（ｔ）−１：アミノ−PAS8ミリモル、
HBr22ミリモル、フエニルアセトアミド12
ミリモル、臭素12ミリモル、NaNO29.5ミリ
モル、アセトニトリル25mlおよび水2.5ml。
収量2.25ｇ。品質：良好ないし非常に良好。
ジブロミド：モノブロミド：酢酸エチル：フ
エニルアセトアミド＝10：1.2：1.0。最大収
率69.3％。評価実収率62−64％。 試験（ｔ）−１：この試験ではやゝ少量の出発
物質と少し多量の水を用い、一方助剤の多少
の定量的除去の試みをしなかつた。アミノ−
PAS7.35ミリモル、HBr22ミリモル、フエニ
ルアセトアミド12ミリモル、臭素12ミリモ
ル、NaNO29.5ミリモル、アセトニトリル25
mlおよび水2.7ml。収量2.42ｇ。品質：良好
ないし非常に良好。ジブロミド：モノブロミ
ド：酢酸エチル：フエニルアセトアミド：水
＝7.5：２：１：5.5：４。最大収率70.2％。
評価実収率63−65％。 (u) アセトアミドの存在 アミノ−PAS8ミリモル、HBr22ミリモル、
アセトアミド12ミリモル、臭素12ミリモル、
NaNO29.5ミリモル、アセトニトリル25mlおよ
び水2.5ml。収量1.57ｇ。品質：非常に良好。
ジブロミド：モノブロミド：酢酸エチル：アセ
トアミド：水＝9.5：３：1.5：0.4：９。最大収
率49.4％。評価実収率45％以上。 (v) Ｎ−フエニル−アセトアミドの存在 アミノ−PAS7.35ミリモル、HBr22ミリモ
ル、Ｎ−フエニルアセトアミド12ミリモル、臭
素12ミリモル、NaNO29.5ミリモル、アセトニ
トリル25mlおよび水2.7ml。収量1.6ｇ。品質：
非常に良好。ジブロミド：モノブロミド：酢酸
エチル：Ｎ−フエニル−アセトアミド：水＝
12：1.4：0.9：0.8：４。最大収率56.2％。評価
実収率50−52％。 (w) ピリジル−４−カルボンアミドの存在 アミノ−PAS7.35ミリモル、HBr10.5ミリモ
ル、ｐ−トリルスルホン酸10ミリモル、ピリジ
ル−４−カルボンアミド12ミリモル、臭素12ミ
リモル、NaNO29.5ミリモル、アセトニトリル
25mlおよび水2.7ml。収量2.00ｇ。品質：穏当
に良好。ジブロミド：モノブロミド：酢酸エチ
ル：水＝10：1.6：１：８。最大収率68.7％。
評価実収率54−56％。 (x) Ｎ−ベンゾイル−ベンゼンスルホンアミド
の存在 アミノ−PAS8ミリモル、HBr22ミリモル、
Ｎ−ベンゾイル−ベンゼンスルホンアミド12ミ
リモル、臭素12ミリモル、NaNO29.5ミリモ
ル、アセトニトリル25mlおよび2.5ml。収量
2.76ｇ。品質：良好ないし非常に良好。ジブロ
ミド：モノブロミド：酢酸エチル：Ｎ−ベンゾ
イル−ベンゼンスルホンアミド＝4.3：0.7：
0.5：0.5。最大収率78.6％。評価実収率71−73
％。 (y) ｐ−トリル−スルホンアミドの存在 アミノ−PAS8ミリモル、HBr22ミリモル、
ｐ−トリル−スルホンアミド12ミリモル、臭素
12ミリモル、NaNO29.5ミリモル、アセトニト
リル25mlおよび水2.5ml。収量2.35ｇ。品質：
良好ないし非常に良好。ジブロミド：モノブロ
ミド：酢酸エチル：ｐ−トリル−スルホンアミ
ド：水＝８：0.5：１：２：４。最大収率63.3
％。評価実収率56−58％。 (z) ビス（ｐ−トリル−スルホン）イミドの存
在 アミノ−PAS8ミリモル、HBr22ミリモル、
ビス（ｐ−トリル−スルホン）イミド12ミリモ
ル、臭素12ミリモル、NaNO29.5ミリモル、ア
セトニトリル25mlおよび水2.5ml。収量2.16ｇ。
品質：良好。ジブロミド：モノブロミド：酢酸
エチル：ビス（ｐ−トリル−スルホン）イミド
＝8.0：2.0：0.8：0.5。最大収率67.7％。評価実
収率60％。 参考例 ４ ６−β−アミノ−ペニシラン酸１，１−ジオキ
シドのジアゾ化−臭素化における有用生成物の
収率に及ぼす助剤の性質の影響の他の例（参考
例３参照） (a) サツカリンの存在下の反応 アミノ−PAS8ミリモル、HBr22ミリモル、
サツカリン12ミリモル、臭素12ミリモル、
NaNO29.5ミリモル、アセトニトリル25ml及び
水2.5ml。収量2.12ｇ。品質：良好。ジブロミ
ド：モノブロミド：酢酸エチル：サツカリン＝
8.0：2.0：1.0：1.0。最大収率64.8％。評価実収
率55−57％。 (b) １−メチル−イミダゾールの存在 アミノ−PAS7.7ミリモル、HBr22ミリモル、
１−メチル−イミダゾール12ミリモル、臭素12
ミリモル、NaNO29.5ミリモル、ニトロメタン
25mlおよび水2.6ml。収量1.84ｇ。品質：良好
ないし非常に良好。ジブロミド：モノブロミ
ド：酢酸エチル＝11：1.4：1.7。最大収率60.6
％。評価実収率54−56％。 (c) スクシンイミドの存在 試験(c)−１：アミノ−PAS8ミリモル、HBr22
ミリモル、スクシンイミド12ミリモル、臭素
単に９ミリモル、NaNO29.5ミリモル、アセ
トニトリル25mlおよび水2.5ml。収量2.21ｇ。
品質：良好ないし非常に良好。ジブロミド：
モノブロミド：酢酸エチル＝３：13.5：23。
最大収率61.5％。評価実収率55−57％。 試験(c)−２：今度は臭素12ミリモルを用いたこ
とを除き、試験(c)−１に一致。収量2.32ｇ。
品質：良好、生成物が単に１可視劣化生成物
（約５−６ミリモル％）を含有するので。ジ
ブロミド：モノブロミド：酢酸エチル＝３：
6.5：3.6。最大収率78.3％。評価実収率70−
72％。 試験(c)−３：アミノ−PAS7.35ミリモルおよび
水2.7mlを用いたことを除き試験(c)−２に一
致。収量2.21ｇ。品質：非常に良好。ジブロ
ミド：モノブロミド：酢酸エチル：スクシン
イミド＝14：１：３：２。最大収率72.1％。
評価実収率67−69％。 試験(c)−４：アミノ−PAS7.7ミリモル、
HBr22ミリモル、スクシンイミド12ミリモ
ル、臭素12ミリモル、NaNO29.5ミリモル、
酢酸エチル22.5ml、スルホラン2.5mlおよび
水2.6ml。収率1.93ｇ。品質：非常に良好。
ジブロミド：酢酸エチル：スルホラン：スク
シンイミド＝10.5：1.4：1.7：2.0。最大収率
57.1％。評価実収率52−53％。 試験(c)−５：アミノ−PAS7.35ミリモル、HBr
なし、ｐ−トリル−スルホン酸22ミリモル、
臭素12ミリモル、NaNO29.5ミリモル、アセ
トニトリル30ml、水2.7ml。収量単に1.38ｇ。
有用生成物が存在する限りそれは主としてモ
ノブロミドで構成された。収率の計算は品質
が低すぎるため容易でない。 試験(c)−６：−２の如く、しかしスクシイミド
および臭素の量を15ミリモルに、また
NaNO2の量を12ミリモルにあげた。収量
2.48ｇ。品質：良好ないし非常に良好。ジブ
ロミド：モノブロミド：酢酸エチル：スクシ
ンイミド＝16：0.5：1.1：３。最大収率73.0
％。評価実収率66−68％。 試験(c)−７：試験(c)−６の如く、しかしスクシ
ンイミドの量を12ミリモルに戻した。収量
2.2ｇ。品質：良好ないし非常に良好。ジブ
ロミド：モノブロミド：酢酸エチル：スクシ
ンイミド：水＝12.2：0.7：0.7：3.5：６。最
大収率66.7％。評価実収率60−62％。 試験(c)−８：アミノ−PAS8ミリモル、HBr22
ミリモル、Ｎ−ブロモ−スクシンイミド12ミ
リモル、NaNO29.5ミリモル、アセトニトリ
ル25mlおよび水2.5ml。収量2.09ｇ。品質：
穏当に良好。ジブロミド：モノブロミド：酢
酸エチル＝10.5：4.1：1.5。最大収率69.1％。
評価実収率59−62％。 注：過剰の臭化水素酸の存在下にＮ−ブロモ−ス
クシンイミドが早い反応で主として臭素とスイ
シンイミドに分解すると仮定することが妥当で
あるように思われる。そうだとすると、混合物
はNaNO2の導入を始める前に既にHBr、スク
シンイミドおよび臭素をほゞ10：12：12の割合
で含有するであろう。単離した生成物中のモノ
ブロミドを超えるジブロミドの過剰量はこのよ
うな仮定を支持する。非常に少量のHBrによ
つて生じた試験(c)−２に比較して有用な生成物
の実質的に低い収率はまた従つて矛盾しない。 (d) １−ビニル−イミダゾールの存在 アミノ−PAS8ミリモル、HBr22ミリモル、
１−ビニル−イミダゾール12ミリモル、臭素12
ミリモル、NaNO29.5ミリモル、アセトニトリ
ル25mlおよび水2.5ml。収量2.44ｇ。品質：少
くとも良好。ジブロミド：モノブロミド：酢酸
エチル＝16.2：1.6：1.5。最大収率77.8％。評
価実収率少くとも70％。 (e) ジフエニルスルホキシドの存在 アミノ−PAS8ミリモル、HBr22ミリモル、
ジフエニルスルホキシド12ミリモル、臭素12ミ
リモル、NaNO29.5ミリモル、アセトニトリル
25mlおよび水2.5ml。収量2.00ｇ。品質：良好
ないし非常に良好。ジブロミド：モノブロミ
ド：酢酸エチル：水＝15.2：1.1：1.8：３。最
大収率65.2％。評価実収率59−62％。 (f) カプロラクタムの存在 アミノ−PAS8ミリモル、HBr22ミリモル、
カプロラクタム12ミリモル、臭素12ミリモル、
NaNO29.5ミリモル、アセトニトリル25mlおよ
び水2.5ml。収量2.40ｇ。品質：少なくとも良
好。ジブロミド：モノブロミド：酢酸エチル＝
11.7：1.6：1.6。最大収率78.0％。評価実収率
69−70％。 (g) １，１，３，３−テトラメチルグアニジンの
存在 アミノ−PAS8ミリモル、HBr22ミリモル、
１，１，３，３−テトラメチルグアニジン12ミ
リモル、臭素12ミリモル、NaNO29.5ミリモ
ル、アセトニトリル25mlおよび水2.5ml。収量
2.24ｇ。品質：良好。ジブロミド：モノブロミ
ド：酢酸エチル：水＝10.2：1.6：1.5：３。最
大収率70.7％。評価実収率62−64％。 (h) 逆転手順におけるピリジンの存在 アミノ−PAS8ミリモルを一部ずつ０−５℃
で30分間に、HBr22ミリモル、ピリジン12ミ
リモル、臭素12ミリモル、NaNO29.5ミリモ
ル、アセトニトリル25mlおよび水2.5mlからな
る混合物に加え、次いでさらに15分間かきまぜ
た。収量2.21ｇ、品質：穏当に良好。ジブロミ
ド：モノブロミド：酢酸エチル＝13.5：2.2：
2.3。最大収率70.3％。評価実収率58−61％。 (i) ジメチルスルホンの存在 アミノ−PAS8ミリモル、HBr22ミリモル、
ジメチルスルホン12ミリモル、臭素12ミリモ
ル、NaNO29.5ミリモル、アセトニトリル25ml
および水2.5ml。収量2.50ｇ。品質：少くとも
良好。ジブロミド：モノブロミド：酢酸エチ
ル：ジメチルスルホン＝14.5：1.1：1.4：2.5。
最大収率76.5％。評価実収率68−70％。 (j) ピロリジン−２−オンの存在 アミノ−PAS8ミリモル、HBr22ミリモル、
ピロリジン−２−オン12ミリモル、臭素12ミリ
モル、NaNO29.5ミリモル、アセトニトリル25
mlおよび水2.5ml。収量2.06ｇ。品質：少くと
も良好。ジブロミド：モノブロミド：酢酸エチ
ル：ピロリジン−２−オン：水＝８：4.6：
２：1.4：２。最大収率66.3％。評価実収率59
−61％。 (k) グアニジンの存在 アミノ−PAS8ミリモル、HBr22ミリモル、
グアニジンの塩酸塩12ミリモル。臭素12ミリモ
ル、NaNO29.5ミリモル、アセトニトリル25ml
および水2.5ml。収量2.08ｇ。品質：少くとも
良好。ジブロミド：モノブロミド：酢酸エチ
ル：水＝10.2：3.5：1.8：６。最大収率66.6％。
評価実収率60−62％。 (l) ジシアノメタンの存在 アミノ−PAS8ミリモル、HBr22ミリモル、
12ミリモルのジシアノメタン、臭素、
NaNO29.5ミリモル、アセトニトリル25mlおよ
び水2.5ml。収量2.32ｇ。品質：良好。ジブロ
ミド：モノブロミド：酢酸エチル：ジシアノメ
タン＝９：4.5：2.4：６。最大収率70.8％。評
価実収率62−65％。 (m) １，２−ジシアノ−エタンの存在 アミノ−PAS8ミリモル、HBr22ミリモル、
１，２−ジシアノ−エタン12ミリモル、臭素12
ミリモル、NaNO29.5ミリモル、酢酸エチル25
mlおよび水2.5ml。収量2.45ｇ。品質：非常に
良好。ジブロミド：モノブロミド：酢酸エチ
ル：１，２−ジシアノ−エタン＝12.6：1.2：
1.6：9.7。最大収率68.0％。評価実収率61−64
％。 実施例 ４ 亜鉛とハロゲン化水素酸による６，６−ジブロ
モおよび6α−ブロモペニシラン酸１，１−ジ
オキサイドの還元とリン酸塩緩衝液中の亜鉛に
よる還元とのさらに比較。 原料は次のようにしてつくつた。参考例３およ
び４に記載のような種々の小規模実験から得られ
た多数の単離物を集め、その後酢酸エチルと水の
混合物に懸濁した。原料が完全に溶けるまで希水
酸化ナトリウムを加え、その後PH6.5で層を分離
させた。有機層を捨て、水層をPH2.5で酢酸エチ
ルで抽出した。この抽出液を集め、少量の飽和塩
化ナトリウム溶液で２回洗い、硫酸マグネシウム
で乾かし、過し、減圧で蒸発し、減圧で乾燥し
た。 ジ臭化物がモノ臭化物より著しく過剰であるこ
の均一な比較的純粋な臭化物混合物を、秤量した
量の内部標準の添加を含むPMRの測定により分
析した。次の還元実験のためのこの原料につき、
正確な含量およびジ臭化物／モノ臭化物モル比を
この方式で決定した。 (a) 臭化物の上記混合物５ｇをかきまぜ氷で冷し
て、酢酸エチル20mlおよび蒸留水１中の
Na2HPO4・2H2O35.6ｇの溶液にPH6.5まで10
％リン酸を加えることによりつくつたリン酸塩
緩衝液40mlの混合物に懸濁した。原料は溶解
し、PH4.0の透明混合物を生じた。混合物がPH
3.5となるまで希リン酸を加えた。４℃で亜鉛
５ｇを５分で添加した。これはPHまたは温度に
変化を生じなかつた。亜鉛５ｇを添加後、もう
一度温度を６℃に上げた。PHのわずかな降下と
温度の小さな上昇によつて、反応が起つたこと
がわかつた。６〜８℃でさらに約15分かくはん
後、反応を止めた。薄層クロマトグラフイーは
原料の完全な転化を示した。プレートは実施例
３の実験(a)のものと類似であつたが、わずかに
多い選択的還元を示した。反応混合物を実施例
３に記載と同一方法で処理した。帯黄色生成物
の収量1.48ｇで、実施例３、実験(a)の物質より
良好な印象を与えた。単離生成物および対照化
合物の秤量した量の混合物でとつたPMRスペ
クトルから、単離生成物は93.3重量％の純度を
もつた計算できた。主な不純物は酢酸エチル
（3.4重量％）であつた。これは1.381ｇのまた
は47.0％の実際収率を意味する。 生成物の収率（なお低いが）および品位は実
施例３の実験(a)で得たものより実質上良好であ
つた。原料の使用濃度は両実験で同一でなかつ
たから、クエン酸陰イオンがリン酸陰イオンよ
りも有害であると結論することは正しくない。 (b) この実験は実験(a)のできるだけ正確なくり返
しであつたが、ただし一つの計画的変化を行な
つた。ハロゲン陰イオンが触媒効果をもつこと
ができるかおよび（または）リン酸陰イオンの
明らかに有害な効果を減少できるかを確定する
ために、臭化ナトリウム１ｇをリン酸塩緩衝液
に加えた。しかし、これは還元工程からも、ま
たは薄層クロマトグラフイーからも、または単
離生成物の収率と品位からも明らかではなかつ
た。収量1.40ｇ。PMRにより決定した純度は
わずかに71.8重量％であつた。これはわずかに
0.997ｇ、すなわち33.9％の実際収率を意味す
る。 実施例３および４の実験から、従来の当該技
術で提案された推奨に対比し、リン酸塩緩衝液
は使つてはならないことが全く明らかである。
純粋に科学的見地から、本実施例の実験(a)およ
び(b)の比較で明らかなようにイオン強度の増加
は、求核置換と関連したまたはそれにより生じ
る一つの方法または他の方法で、望ましくない
副反応の相対割合を拡大できると主張できる。
一部分これは事実であり得るが、一部分にすぎ
ない。本発明の開発実験中、ブロモ化合物の製
造直後行なう還元、そこで酢酸エチルにより臭
化物を中間抽出しついで水等と混合せずに還元
すると、最高約20％低い収率を生じ得ることを
経験した。すなわち同一助剤で全収率は55〜60
％の代りに45〜50％であり、また中間抽出を含
む操作に比較し、相対的に一層多くの亜鉛を使
う必要があつた。しかし、このような条件で
は、イオン強度は実施例３および４のリン酸塩
緩衝液実験の場合よりなお大であり、直接行な
う還元の時として低い収率は、実質上一層多い
分解生成物の存在のような、他の原因があり得
る。 (c) 同一原料５ｇを氷で冷やして酢酸エチル20ml
と冷水50mlの混合物に懸濁した。PH５で完全に
溶けるまで4N水酸化パラジウム触媒を加えた。
激しくかきまぜた混合物が４℃でPH3.8に達す
るまで、約4Nの臭化水素酸を滴下した。亜鉛
粉末４ｇを徐々に４回に分け15分で導入し、そ
の間PH3.5〜４を保つために希臭化水素酸を滴
下した。はじめに温度は10℃に上つたが、その
後６〜８℃におさまつた。亜鉛の最後の部分を
導入後、PHはまもなく一定となり、完全に転化
したことを示した。さらに亜鉛を添加する理由
はなかつたが、実験(a)および(b)の条件に類似さ
せるために、混合物を８〜10℃でさらに15分か
きまぜた。ふつうの単離操作に従つた。収量
2.46ｇ。純粋ならば、この重さは90.1％の収率
を意味する。PMRで100％にごく近い純度であ
ることがわかつた。そこで実際収率は少なくと
も89％であつた。 (d) この実験は実験(a)に比べ若干低濃度で実施さ
れ、リン酸緩衝液に塩化ナトリウムの添加を含
んだ。成分は臭化物の同一混合物３ｇ、酢酸エ
チル20ml、リン酸塩緩衝液40ml、塩化ナトリウ
ム200mg、混合物をPH3.7に酸性にするための希
リン酸であつた。反応中温度を直接６〜８℃に
した。亜鉛粉末３ｇを４回に分け15分で加え
た。その後亜鉛粉末２ｇ一度に加え、ついで６
〜10℃でさらに15分かくはんした。薄層クロマ
トグラフイーは完全な転化を示したが、また多
くの分解も示した。半固体生成物の収量0.820
ｇ、100％純粋ならば46.5％収率。薄層クロマ
トグラフイーは実験(a)の生成物に比べ幾分低い
純度を示した。実際収率は40〜42％と見積られ
た。 実施例 ５ 亜鉛と硫酸によるおよびリン酸中の亜鉛による
６，６−ジブロモおよび6α−ブロモペニシラン
酸１，１−ジオキサイドの還元の比較。 上記２つの実施例で示したようにリン酸塩緩衝
液中の亜鉛粉末による還元の劣つた結果は、ある
程度緩衝液中の比較的高いイオン強度によつて生
じたから、本実施例では希リン酸を硫酸と比較し
た。原料は大規模実験でつくり、さらに精製する
ことなく使つた。この原料はジ臭化物84.5重量％
とモノ臭化物6.0％を含んでいた。そこでこの生
成物５ｇ中には、有用化合物11.77ミリモルが存
在していた。 (a) 酢酸エチル20mlおよび氷水50ml中の臭化物の
粗製混合物５ｇの懸濁液に、PH5.0で透明液と
なるまでかきまぜて4N NaOHを滴下した。８
℃でPH3.8となるまで10％リン酸を滴下した。
亜鉛粉末４ｇを８〜10℃で４等分で15分以内に
加えた。上記実施例におけるように、リン酸陰
イオンはPHの初期低下を生じることが認めら
れ、これはハロゲン陰イオンまたは硫酸陰イオ
ンの存在下の還元中は決して認められなかつ
た。10％リン酸を徐々に添加することにより、
PHを3.5〜4.0に保つた。亜鉛の添加後、混合物
をさらに８〜10℃で30分かきまぜた。通常の操
作後、ひどく着色した生成物1.88ｇが得られ
た。原料と同様に、このにおいのある生成物お
よび３，４，５−トリメトキシフエニル酢酸の
秤量した量を使い、PMRにより定量分析した。
純粋ならば収率は1.88／233／0.01177×100％
＝68.55％である。しかし、PMRスペクトルは
幾つかの分解生成物の存在の結果として、最高
58％の純度を示した。そこで実際の収率はせい
ぜい40％よりよくなかつた。 (b) 4N硫酸で、正確に同一実験を実施した。収
量は2.62ｇで、純粋なら95.54％収率である。
PMRによる定量分析で少なくとも91重量％の
純度であることがわかつた。そこで実際の収率
は少なくとも87％であつた。 参考例 ５ ６，６−ジブロモ−ペニシラン酸１，１−ジオ
キシドおよび６−α−ペニシラン酸１，１−ジ
オキシドの粗混合物の製造、反応物および助剤
の変動 アセトニトリル中のAPZ−スルホンのかきま
ぜ冷却した（０−５℃）懸濁液にHBrを47％溶
液として加えた。透明な溶液を生じた。その後、
上記溶液に助剤と臭素を加え、次いで亜硝酸ナト
リウムを、０−５℃の温度を保つて15分間一部ず
つ加えた。生じた内容物をさらに30分間（０−５
℃）かきまぜ、次いでナトリウムメタスルフイツ
ト溶液を温度が５℃を超えないように加えた。次
いで1N NaOHでPHを5.5にあげ、アセトニトリ
ルを減圧（水ポンプ）下に除いた。生じた溶液を
4N NaOHでPH6.5にし、ジクロロメタンで抽出
した。水層を次いで4N HClでPH２とし、酢酸エ
チルで３回抽出した。酢酸エチル抽出物を合わ
せ、MgSO4上で乾燥し、溶剤を減圧下に除き次
いで生成物を減圧下P2O5上で乾燥し、秤量した
（表Ｂに収量としてｇで示した）。 その方法は表Ａに示したように変更した。
よびその誘導体の製造法並びにその製造用新規中
間体に関する。 βラクタム抗生物質に対する或種のバクテリア
により示される耐性の間に推定される関連がβ−
ラクタマーゼ阻害剤についての徹底的研究へと導
びいてきた。 ペニシラン酸およびβ−ラクタムメチレン炭素
原子に置換基を有するその誘導体並びにこれらの
塩およびエステルが、例えば種々のバクテリアに
存在するいくつかの型のβ−ラクタマーゼの有効
な阻害剤として有用な薬理学的性質を有している
ことが公知である。これらは経口投与あるいは非
経口投与し得る。 本発明は、 一般式 〔ただし、Ｘは水素またはハロゲン原子（好ま
しくは塩素、例えばオランダ特許出願第8100209
号および相当する英国特許明細書第2070592A号
参照のこと）またはアセトキシ基の如き置換基を
表わす〕のペニシラン酸化合物並びに該酸の製薬
的に許容し得る塩または該酸のエステルの製造に
関する。Ｘが水素を表わす一般式の化合物はペ
ニシラン酸１，１−ジオキサイド（以下PASと
略記する）である。 上記の製薬的に許容し得る塩は、ナトリウム、
カリウム、カルシウムおよびマグネシウムの如
き、無毒性の金属塩、アンモニウム塩および置換
アンモニウム塩、例えばトリアルキルアミン（例
えばトリエチルアミン）、プロカイン、ジベンジ
ルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フエネチルアミ
ン、１−エフエナミド、Ｎ，N′−ジベンジル−
エチレンジアミン、デヒドロアビエチルアミン、
Ｎ，N′−ビス（デヒドロアビエチル）エチレン
ジアミン、Ｎ−（低級）アルキルピペリジン（例
えばＮ−エチルピペリジン）およびペニシリンお
よびセフアロスポリンの製薬的に許容し得る塩を
形成するのに使用されたその他のアミンの如き無
毒性アミンの塩を包含する。最も好ましい塩はア
ルカリ金属塩、すなわちナトリウム塩およびカリ
ウム塩、並びにアンモニウム塩である。 上記酸のエステルは、製薬的に許容できしかも
生体内で遊離の酸に加水分解すると当業界で知ら
れているものが好ましい。好ましいエステルはメ
チレン単位の一個もしくは複数の水素原子が必要
により一個もしくは２個のメチル基またはエチル
基および１〜５個の炭素原子を含有するアルキル
基で置換されているアルキルカルボニルオキシメ
チレン基、特にピバロイルオキシメチル基をもつ
ものまたはフタリド−３−イルエステルである。 本発明の主たる目的は、一般式のペニシラン
酸１，１−ジオキサイド並びにその塩およびエス
テルを製造するための経済性に富み（例えば“ワ
ン−ポツト（one−pot）”で可能な）工業的に適
用し得る方法を提供することにある。上記化合物
は、例えばオランダ特許出願第7806126（英国特許
出願第2000138A号に相当）、米国特許第4276285
号、およびオランダ特許出願第8001285号（英国
特許出願第2045755A号）の明細書により既に公
知である。 概略すれば、本発明の一局面は、一般式 および （ただしＸは前記の定義どおりであり、Ｒは水
素またはペニシリン分野に公知のような製薬的に
許容し得るエステル基、例えば前記のものを表わ
す）の６−α−ブロモおよび／または６，６−ジ
ブロモペニシラン酸１，１−ジオキサイド誘導体
を出発原料とし、該化合物を６−位で還元して一
般式の化合物を得、必要により得られた酸（Ｒ
＝Ｈ）を製薬的に許容し得る塩またはエステルに
変換する、 一般式 〔ただし、ＸおよびＲは前記の定義どおりであ
る〕のペニシラン酸１，１−ジオキサイドの製造
法に関する。 上記ブロモ化合物を製造する魅力ある方法は、
β−アミノ−ペニシラン酸１，１−ジオキサイド
をジアゾ化し、次いでジアゾ化した化合物を臭素
化することからなる。６−β−アミノ−ペニシラ
ン酸のジアゾ化、臭素化により６−α−ブロモ−
ペニシラン酸が得られることがオランダ特許出願
第78 06126号（英国特許出願第2000138Aに相当）
の明細書により公知である。オランダ特許出願第
78 06126号は、更に上記化合物をパラジウム触媒
と水素で 式 のペニシラン酸へ還元（すなわち脱臭素）する工
程と、最後に該ペニシラン酸を例えば３−クロロ
安息香酸または過マンガン酸塩、例えば過マンガ
ン酸カリウムで酸化することによるPASの製造
とを開示している。 パラジウム触媒と水素によるオランダ特許出願
78 06126号に記載の還元（すなわち脱臭素）は、
既に英国特許第1072108号により公知である。こ
の特許並びにオランダ特許出願第78 06126号の該
当する実施例から明らかなように、この還元方法
は経済的でなくしかも極めて実施し難いものであ
る。いくつかの欠点の中でも、６−α−ブロモ−
および６，６−ジブロモ−ペニシラン酸の構造の
５員環中の裸のチオエーテル結合は多量の触媒の
使用を必要とし、加えて時には新しい触媒を必要
量使用することのくり返しを必要とし、かつ長い
反応時間および大気圧より高い水素圧力下での操
作を必要としたからである。それ故、発明者らが
この種の反応に相当経験をつみ重ねた後ですら、
オランダ特許出願第78 06126号に記載の方法の
0.3モルスケールでの追試に費やした多くの試み
に於て約10％の総括平均収率（高々15％に満たな
い）を得ることができなかつたことは驚くべきこ
とではない。尚、本明細書で総括収率という用語
は、出発原料としての６−β−アミノ−ペニシラ
ン酸に基いて計算した収率を意味する。 第二の系列の特許出願、例えばオランダ特許出
願第80 01285（英国特許出願第2045755Aに相当）
には、上記の最後の二つの工程を逆にすることに
より、総括収率を高めることができたことが開示
されている。 すなわち、最後の工程に於て式 および の化合物の混合物について行なう還元は常圧より
高い圧力下で操作して約1/5の触媒の使用を伴な
い、これは従来の使用量よりも有意に少ないもの
であり、しかも還元順序のくり返しも殆んどない
ものであることが見い出された。しかしながら、
この方法により６−α−ブロモ−ペニシラン酸を
過マンガン酸塩で式の化合物に酸化する操作を
完全に行なうと約80％以上の収率を伴なうが、有
用でかつ通常少量の副生成物の６，６−ジブロモ
−ペニシラン酸の酸化は収率が良くない。PAS
（Ｘが水素を表わす式の化合物）の総括収率は
最高20％を越えられなかつた。広範な研究と実験
の結果、不充分な先行技術のジアゾ化−臭素化操
作のみならず、パラジウム触媒による還元工程の
不充分な結果によつても低い総括収率が得られる
ことが見い出された。これは、オランダ特許出願
第8001285（英国特許出願2045755A号に相当）が
トリアルキルスズハイドライド（例えばトリブチ
ルスズハイドライド）による還元、また極めて不
明確な記載ではあるが酢酸、ギ酸またはリン酸塩
緩衝剤中の亜鉛による還元の如きその他の還元方
法につき記載していることからもわかるように、
同様のことが推定し得る。 PASの経済的でかつ工業的に適用し得る合成
法を開発することについての要求から見て、トリ
ブチルスズハイドライドは実施不能な程高価な試
薬であり、更に酸中間体の還元にあまり適さない
ことは明らかであつた。一方リン酸塩緩衝剤中の
亜鉛による還元は、本発明者らの知る限りではパ
ラジウム触媒による還元により得られる収率より
も低収率をもたらし、また酢酸中の亜鉛による還
元は、比較的良好な収率を与えるとは云え、依然
として満足のゆくものではなかつた。 広範な実験の結果、PASの殆ど定量的な収率
（例えば90％）をもたらし得る、極めて容易に適
用し得る式およびの化合物の還元方法が亜鉛
と水中で測定したがpKaが3.5以下の酸、好まし
くは塩酸、臭化水素酸、クエン酸または硫酸とを
用いる2.5〜６、好ましくは３〜５の調節された
PHでの還元により達成されることが、本発明者等
により見い出された。塩酸、臭化水素酸または硫
酸を使用することが最も好ましい。ここで、Ka
は酸の電離定数であり、PKaは以下の式で定義
される。 PKa＝−log10Ka 前記の方法によつてブロモ化合物がつくられる
出発原料としての６−β−アミノペニシラン酸
１，１−ジオキサイドに基いて計算した総括収率
が60〜70％である（一方、オランダ特許出願第
8001285号に記載のシグナネラ（Cignarella）の
ジアゾ化−臭素化操作および過マンガン酸塩によ
る酸化についての適当な操作が33〜38％、最高可
能な40％の総括収率を与える）という事実から、
本発明の還元方法の利点は明らかであることが当
業者に認められよう。 本発明の還元方法につき、以下説明する。本発
明に至る研究に於て主目的の一つは、式および
の臭化物を式の最終生成物に還元するための
極めて価値ある実用的で簡単かつ経済的な方法を
見い出すことであつた。 先行技術、例えば好ましい態様に於て、その特
許出願の最後の式を記載する頁の反応式に従つ
て例えば実施例の工程４から誘導し得る
ような２，２，２−トリクロロエチル６−α−ブ
ロモ−２−βクロロメチル−２−メチル−ペナム
−３−カルボキシレート１，１−ジオキサイドを
出発原料として酢酸およびジメチルホルムアミド
の混合液中の亜鉛により臭素原子と２，２，２−
トリクロロエチル保護基の水素への相伴なう置換
を用いてわずかに37％の収率で所望の２−β−ク
ロロメチル−２−メチル−ペナム−３カルボン酸
１，１−ジオキサイドを得る関連化合物すなわち
β−メチル基に於て塩素原子で置換されたPAS
誘導体の製造に関するオランダ特許出願第80
01285号、同第78 06126号および未公開オランダ
特許出願第81 00209号（英国特許出願第
2070592A号に相当）に既に開示されたものから
見て、本発明に於ける式およびの化合物の臭
素原子を置換するための満足な還元方法は狭く限
定された条件により特徴づけられることが認めら
れよう。 亜鉛金属、例えば亜鉛微粉末により得られる予
期されぬ驚くべき程有効な還元方法は事実狭く制
限された反応条件と関連する。 かくしてＲが水素である場合には、 − 水中で、必要によりアセトニトリル、酢酸メ
チルまたは酢酸エチルの如き、不活性有機溶媒
で希釈した水中で（後者の場合には二層系中で
の還元を伴なう。好ましくは少くとも５％の量
の水を使用する。） − PH2.5〜６で、好ましくはPH3.5〜５で − PH2.5〜６、好ましくは3.5〜５を保つため3.5
以下の水中のpKa値を有する酸、好ましくは希
塩酸もしくは希臭化水素酸または希硫酸を添
加、好ましくは連続式で添加しながら、 − ０〜20℃で変化し得る温度で、好ましくはモ
ノ臭化物については15℃以下の温度で、式の
ジ臭化物については10℃以下の温度で、 − 一般には亜鉛金属、好ましくは亜鉛微粉末を
用いて − 導入された臭素原子数に関して、式のモノ
臭化物１モルの還元については約1.2〜約２モ
ルの亜鉛、式のジ臭化物１モル当り約2.4〜
約４モルの亜鉛を用いて、 （殆んど）純粋な式および／またはの化合
物が比較的濃厚な溶液中で還元される理想の状況
に関しては約20％の最小過剰量で、一方一層希釈
された場合またはジアゾ化−臭素化反応後の調節
（manipulation）の数が相当減少されている場合
には実質的により過剰の量が使用される。 上記還元工程に於て亜鉛と共に使用し得る希塩
酸、希臭化水素酸および希硫酸以外の3.5以下の
水中pKa値を有する酸は、例えば過塩素酸、アリ
ールスルホン酸（例えばｐ−トリルスルホン酸）
および充分酸性のアルカン酸、アルカンジ酸（例
えばマロン酸）およびクエン酸である。 式（Ｒが水素）のジ臭化物を出発原料とする
式の実際に純粋な化合物の転化収率並びに実際
の単離収率は少くとも85％、通常約90％である。
式（Ｒが水素）のモノ臭化物を出発原料とする
転化収率は100％に近く、実質的に純粋な生成物
の95％以上の単離収率を与える。 Ｒが水素以外の基を表わす場合には、酢酸メチ
ルおよび酢酸エチルの如きその他の水混和性溶媒
もしくは一部水混和性溶媒が使用し得るが、好ま
しい主たる溶媒は亜鉛、酸および溶解した臭素化
物質の間の不均一反応に於ける充分な接触を確実
にするのに充分かつ少量の水、すなわち約10容量
％の水を含有するアセトニトリルであること以外
は反応条件は前記のものと実質的には同じであ
る。Ｒがその他の基を表わす場合には物質がモノ
臭化物であるかジ臭化物であるかは重要ではな
い。両者の場合転化収率ならびに実質的に純粋な
生成物の実際の単離収率は85％を越えて良好であ
るからである。 極めて価値ある経済的でかつ調節し易いことは
別として、この驚くべき程有効な還元方法は、簡
単な単離操作並びに還元中に副生成物が実際に非
抽出性の化合物に殆ど変換されるという偶発性の
状況とも関連する。それ故、実質的に不純なブロ
モ誘導体を出発原料とした場合でさえも、特にＲ
が水素の場合に複雑でない抽出操作が実質的によ
り純粋な最終生成物をもたらす。 一般式およびの６−ブロモ−および６，６
−ジブロモペニシラン酸誘導体を還元するための
前記の特別の方法は特異であり、特に還元剤が安
価で普通に入手し得る塩酸、臭化水素酸または硫
酸と組合せた亜鉛である場合に６−ブロモおよ
び／または６，６−ジブロモペニシラン酸化合物
の還元について先行技術、例えば前記した特許に
開示された従来の操作よりも良好な収率を与え
る。 本発明を次の実施例および製造例により示す
が、これらは本発明の範囲を制限するものではな
い。 参考例 １ ６，６−ジブロモペニシラン酸１，１−ジオキ
サイドおよび６−α−ブロモ−ペニシラン酸
１，１−ジオキサイドの粗混合物の製造 (a) 濃硫酸2.9mlを氷水25mlに注意深く加えた。
このように調製した希硫酸３mlを０−５℃でア
セトニトリル30mlに加えた。従つて用いた硫酸
の量は約10.5ミリモルまたは21酸当量である。
０−５℃の温度で連続的に操作し、６−β−ア
ミノ−ペニシラン酸１，１−ジオキサイド2.0
ｇ（8.0ミリモルに相等すると仮定した：実際
には約7.5ミリモル）をかきまぜながら加えた。
これは完全な溶解を生じなかつた。ピリジンヒ
ドロブロミドペルブロミド（C6H5N・HBr3）
８ｇ（25ミリモル）を加えると直ちに透明な溶
液を生じた。亜硝酸ナトリウム660mg（9.5ミリ
モル）を約５等部分で約15分間に加え、次いで
さらに30分間かきまぜた。次いで水20ml中のナ
トリウムメタビスルフイツト１ｇの溶液をかき
まぜながら加え、その後4N水酸化ナトリウム
を注意深く加えることによりPHを5.0にあげた。
約10分間約15mmHgで濃縮することによりアセ
トニトリルを共沸的に除去した。生じた溶液を
4N塩酸でPH2.0まで酸性にし、次いで酢酸エチ
ル約等容量で３回抽出した。抽出物を合わせて
無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、真
空で完全に蒸発させた。真空で延長して乾燥し
た後に得られた固体は2.61ｇの重量があつた。 生成物のPMRスペクトル（d6−DMSO、
60Mc）によれば６，６−ジブロモ−ペニシラ
ン酸１，１−ジオキサイド、６−α−ブロモ−
ペニシラン酸１，１−ジオキサイド、酢酸エチ
ルおよびピリジン酸（ピリジン自体および（ま
たは）ピリジン・HClまたはピリジン・HBr）
を13：１：1.5：3.5のモル比で含有した。ピリ
ジン自体が存在するとした有用物質の計算最大
収率は78.7％である。PMRスペクトルおよび
薄層クロマトグラフイーにより示された存在す
る劣化生成物の非常に低い水準およびピリジン
が塩として存在する可能性を考慮すると評価実
収率は約65−70％である。 (b) 同様の方法で、しかし単離手順中１変更をし
て試験を繰返した。ピリジン物質を除去するた
め、両プロミドを含有する酢酸エチル抽出物を
小容量の飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し
た。得られたブロミドの混合物は2.46ｇの重量
があり、ジブロミドとモノブロミドのモル比は
８：１であつた。少量の残留酢酸エチルの手当
をすると有用生成物の最大収率は78.2％と計算
された。劣化生成物に関する良好ないし非常に
良好の点からみて実収率は70％以上であること
ができる。 (c) この試験を繰返したが１変更をした。臭素化
錯体25ミリモルの代りに単に一般により適当な
過剰量を構成する12ミリモル（3.84ｇ）を用い
た。粗ブロミド混合物の収量は、少量の酢酸に
加えてジロミド、モノブロミドおよび１未知副
生物を75：13：12のモル比で含有するかなり純
度の低い生成物2.39ｇであつた。明らかに、減
少量の臭化水素酸は、ピリジンにより多量に補
償されるので、この試験では硫酸の対応する第
２の酸の低下した酸性度を補うには十分でなか
つた。 実施例 １ ６，６−ジブロモペニシラン酸１，１−ジオキ
サイドおよび6α−ブロモペニシラン酸１，１
−ジオキサイドの粗製混合物のペニシラン酸
１，１−ジオキサイドへの還元。 (a) 参考例１に従い製造したブロモ化合物の粗製
混合物2.5ｇを、かきまぜて水20mlとアセトニ
トリル10mlの氷冷混合物に懸濁した。4N水酸
化ナトリウムを添加するとPH5.2で透明溶液と
なつた。ついで、亜鉛粉末２ｇを激しくかきま
ぜて加えた。０〜10℃で4N塩酸を徐々に導入
し、PHが3.5〜4.0に急速に減少した。約20分
後、薄層クロマトグラフイーで明らかなよう
に、転化は明確に完結した。過剰の亜鉛を過
で除去し、水洗した。アセトニトリルを除くた
め、集めた液を若干減圧で濃縮した。残存水
溶液をPH２で酢酸エチルで反覆抽出した。集め
た抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液の少量で
洗い、無水硫酸マグネシウムで乾かし、過、
減圧で蒸発し、減圧で強く乾燥した。わずかに
着色した固体1.1ｇを得た。 薄層クロマトグラフイーにより生成物を分析
し、良好な純度であることがわかつた。単離生
成物のプロトン核磁気共鳴（PMR）スペクト
ルによつて、このものは13対0.7対0.8モル比の
ペニシラン酸１，１−ジオキサイド、１種の未
知副生物、酢酸エチルからなつていた。これは
少なくとも90重量％の純度、すなわち原料2.0
ｇから出発し所望の生成物約1.0ｇを意味し、
約55％の総括収率を意味する。 PMRによる同定（d6−DMSO、δ値ppm
で、テトラメチルシラン、60Mc）：Ｃ（CH3）2、
1.36（一重線、3H）および1.48（一重線、3H）、
C6−H2、3.08〜3.9（八重線、JAB16.2cps、2H、
J5-61.9cps高磁場半分にみられる、J5-64.2cps
分裂パタンの低磁場半分にみられる）、C3−
Ｈ、4.27（一重線、1H）、C5−Ｈ、約5.15（狭い
四重線、J5-6値約1.9、4.2cps、1H）。 (b) 参考例１(b)に従い製造したブロモ化合物の粗
製混合物（ただし(a)の混合物よりも若干さらに
精製した）を、存在する過剰のジ臭化物にさら
に適した条件を使い亜鉛で同様に還元した、す
なわち０〜５℃でPH4.2〜4.7で還元した。単離
した粗製ペニシラン酸１，１−ジオキサイドは
上記で得られたものよりも純粋であつた。実際
の総括収率は少なくとも60％であつた。 参考例 ２ ５，5.ジメチル−ヒダントインの存在下のジア
ゾ化−臭素化 下記の試験はアミド結合を含有する助剤を用い
る場合における規模拡大の可能性を評価するため
に行なわれた。この目的のために５，５−ジメチ
ル−ヒダントインが、参考例３および４による製
造に一貫して用いた標準条件のもとで中間的大き
さのジアゾ化−臭素化収率を生ずるので選ばれ
た。従つて参考例３(1)−１の規模を６倍に増した
が、しかし参考例２の残余に対してはPH６−6.5
におけるジクロロメタンを用いた抽出によるジア
ゾ化後の水層のより徹底的精製によるかまたはこ
の助剤の除去により有利な方法である約PH５にお
ける、例えば酢酸エチルを用いた抽出による還元
後の水層の精製により、助剤を除去するために何
ら重大な試みを行なわなかつた１変更を除き、参
考例３(1)−１の正確な引写しである。還元段階自
体は、それによりブロミド混合物の実際の単離お
よび再溶解が省略される２相系における還元の可
能性の例として役立つ。 氷水を用いて冷却しながら、６−β−アミノ−
ペニシラン酸１，１−ジオキシド12ｇ（48ミリモ
ル）を、アセトニトリル150ml中の47％臭化水素
酸15ml（132ミリモル）の溶液中にかきまぜなが
ら溶解した。０−５℃において連続的に操作し、
引続き５，５−ジメチル−ヒダントイン9.24ｇ
（72ミリモル）および臭素3.72ml（72ミリモル）
を加え、すぐ続いて亜硝酸ナトリウム3.96（57ミ
リモル）を約５等部分で10−15分の間に加えた。
さらに30分間かきまぜた後水60ml中のナトリウム
メタビスルフイツト６ｇの溶液および4N水酸化
ナトリウムをかきまぜながら慎重に加えた。PHが
約6.5に達した後アセトニトリルを真空で濃縮す
ることにより除去し、次いでジクロロメタン60ml
容量で２回抽出した。水中に残留する溶液をPH
2.0において酢酸エチル150ml容量で３回抽出し
た。抽出物を合わせて小容量の飽和塩化ナトリウ
ム溶液で２回洗浄し、次いで冷水150mlと混合し、
その後4N水酸化ナトリウムの添加によりPHを3.5
にした。 実施例 ２ ブロモ化合物の粗製混合物の還元。 原料は参考例２に従い6β−アミノペニシラン
酸１，１−ジオキシドのジアゾ化−臭素化によつ
て得たブロモ化合物からなつていた。ジアゾ化−
臭素化工程後、アセトニトリルを減圧で除去し、
ついでジクロロメタンおよび酢酸エチルで抽出し
た。集めた酢酸エチル抽出液を少量の飽和塩化ナ
トリウム溶液で２回洗い、冷水150mlと混合し、
4N水酸化ナトリウムを添加してPHを3.5にした。 混合物を10℃で激しくかきまぜ、亜鉛粉末５ｇ
を４回に分け15分で添加し、その間PHが3.5〜4.0
に留まるような速度で4N塩酸を滴下した。その
後亜鉛粉末３ｇを加え、PH補正が最早必要となく
なるまで、かくはんを約20分続けた。過助剤で
補強したガラス過器を通し過によつて亜鉛を
除き、水および酢酸エチルで洗つた。集めた液
を4N塩酸でPH2.0にし、層を分離させた。水層を
酢酸エチル150mlで４回抽出し、集めた抽出液を
少量の飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗い、無水
硫酸マグネシウムで乾かし、過し、減圧で蒸発
し、0.5mmHgで強く乾燥した。わずかに着色した
大きな結晶性生成物10.0ｇを得た。薄層クロマト
グラフイーおよびPMRスペクトルによつて、未
知の分解生成物の存在に関してはすぐれた品位で
あることがわかつた。 実施例 ３ 亜鉛および塩酸による６，６−ジブロモおよび
6α−ブロモペニシラン酸１，１−ジオキサイ
ドの還元とリン酸塩−クエン酸塩緩衝液中の亜
鉛による還元との比較。 両実験においては、６，６−ジブロモペニシラ
ン酸１，１−ジオキサイドとはるかに少量の6α
−プロモペニシラン酸１，１−ジオキサイドの同
一の完全に純粋ではない混合物の同一量を使つ
た。できるだけ反応条件と単離操作を同時に保つ
た。 (a) クエン酸の0.1モル濃度（21ｇ／）水溶液
68mlおよびNa2HPO4・2H2O0.2モル濃度
（35.6ｇ／）水溶液32mlから、マツクイルベ
ンに従いPH3.6のリン酸塩／クエン酸塩緩衝液
をつくつた。実際のPHは3.6に近かつた。 ６℃で、酢酸エチル10ml中の数回のジアゾ化
−臭素化実験の単離物の均質混合物からの臭化
物の粗製混合物3.0ｇの懸濁液を、激しくかき
まぜて上記でつくつた緩衝液100mlと混合し、
PH3.0となつた。亜鉛粉末の秤量した量（６ｇ）
から、少量を直ちに添加し、PHの迅速な上昇を
期待した。これが起らなかつたので、4N水酸
化ナトリウム数滴を添加してPHを3.5に上げ、
ついで直接さらに亜鉛を導入した。亜鉛約３ｇ
の導入後、PHは4.0までになり、６℃で連続操
作した。ついで、亜鉛の残りの量を一度に添加
した。還元中温度は上がらなかつた。開始30分
後つくつた薄層クロマトグラムは原料の完全な
転化を示したが、きれいな様式ではなかつた。
プレートは多くの分解を示した。混合物をガラ
ス過器を通し過し、未反応亜鉛を水で洗つ
た。PH4.0を有する集めた液を4N塩酸の添加
によりPH2.0とし、ついで酢酸エチル50mlで４
回抽出し、薄層クロマトグラフイーで検査し水
からペニシラン酸１，１−ジオキサイドが完全
に除去された。飽和塩化ナトリウム溶液10mlで
１回洗つた後、集めた抽出液を氷浴中で無水硫
酸マグネシウムおよび活性炭0.5ｇとかきまぜ
た。過し、過ケーキを酢酸エチルで洗つた
後、集めたなお着色した液を減圧で蒸発し、
ついで減圧で強く乾燥した。着色生成物0.820
ｇを得た。生成物が純粋であれば、原料の組成
と純度を考慮し、収率は50％であつた。 生成物のPMRスペクトルによつて、このも
のはクエン酸５モル％と酢酸エチル10モル％を
含んでいた。他の不純物も存在するから、ペニ
シラン酸１，１−ジオキサイドの実際の収率は
40％より多くなかつた。 (b) 氷で冷した酢酸エチル10ml中の同一原料3.0
ｇの懸濁液に、かきまぜて氷水45mlを加え、つ
いでPH4.0で完全に溶けるまで2N水酸化ナトリ
ウムを注意して添加した。亜鉛粉末の６ｇの秤
量した量から、少量を激しくかきまぜて加え、
直ちに4N塩酸を導入しPH3.5とした。反応温度
を６℃付近に保ち、亜鉛の約半分を15分以内に
加え、その間4N塩酸の添加によりPHを4.0に保
つた。15分反応後、残りの亜鉛を一度に添加し
た。(a)のように開始30分後かくはんを止めた
が、転化は20分後に完結していた。薄層クロマ
トグラフイーは臭化物の完全な消失を示し、ま
た実験(a)に比べペニシラン酸１，１−ジオキサ
イドのはるかに多い選択的生成を示した。若し
く極性の分解生成物に関連するプレートの原点
の斑点は比較的はるかに小さく、また実験(a)の
生成物に対比し、一層大きいRf値を有する所
望の化合物より極性の小さい不純物は存在しな
かつた。反応混合物を上記のように処理した。
最終液は一層着色が少なく、そこで結晶性最
終生成物も着色が少なかつた。収量は1.48ｇ
で、上記で得たものよりかなり多かつた。生成
物が純粋であれば、収率は90.2％となる。実験
(a)の生成物に比べ、生成物(b)のかなりよい品位
のために、PMRによりペニシラン酸１，１−
ジオキサイド含量の決定を可能にした。この測
定は91重量％の純度を与えた。これは82.1％の
収率を意味し、実験(a)で得たものより少なくと
も２倍多い。 さらに変化させた抽出操作によつて、勿論実
験(a)から一層純粋な生成物をまた実験(b)から実
際上純粋な生成物を得ることが可能であるが、
このような操作は若干の損失をきたし、最後に
は単離生成物の量の多分なお一層大きい差をき
たす。原料は約９対１の比でジ臭化物とモノ臭
化物を含んでいた。 参考例 ３ 助剤の性質６−β−アミノ−ペニシラン酸１，
１−ジオキシドのジアゾ化−臭素化における有
用生成物に及ぼす、およびこの反応により形成
される６，６−ジブロモ−ペニシラン酸１，１
−ジオキシドと６−α−ブロモ−ペニシラン酸
１，１−ジオキシドとの比率に及ぼす影響 助剤の変更の結果が以下に省略形態で示され
る。得られた反応混合物はすべて同じ方法で処理
した。転化完了後希ナトリウムビスルフイツトを
加え、次いで4N水酸化ナトリウムの添加により
部分中和し、低沸有機溶剤−一般にアセトニトリ
ル−を除去し、PH6.0−6.5においてジクロロメタ
ンにより精製抽出し、これら抽出の数は助剤の性
質により指令され、PH2.0において酢酸エチルに
よる有用生成物を３回抽出し、酸性抽出物を合わ
せて水中の塩化ナトリウム飽和溶液少量により２
回洗浄し、生じた抽出物を無水硫酸マグネシウム
上で乾燥し、ろ過し、真空で蒸発させ最後に真空
で乾燥した。単離された生成物は、d6−DMSO
中の溶液に60Mcで内部標準としてテトラメチル
シランを用いて適用したプロトン磁気共鳴
（PMR）による分析にかけた。反応はすべて０−
５℃で行なつた。ニトロソ化は常に亜硝酸ナトリ
ウムを用いて行ないほゞ５等部分で約15分の過程
で加え、次いで30分間さらにかきまぜた。 略記した例において６−β−アミノ−ペニシラ
ン酸１，１−ジオキシド（「アミノ−PAS」とし
て示した）の量、それに関し水の存在を無視し、
全成分ミリモルまたは容量、収量グラム、単離生
成物中の既知成分間のモル比、未知劣化生成物の
存在を無視した計算最大収率、これら未知劣化生
成物に関する単離生成物の総合品質および有用生
成物の評価実収率が示される。前に説明したよう
に、実収率は最大収率ならびにPMRスペクトル
および薄層クロマトグラフイーのより以上の観点
から明らかな生成物の品質を基にして評価され
る。 (a) ２，４，６−トリメチルピリジン（コリジ
ン）の存在下の反応 アミノ−PAS8ミリモル、HBr22ミリモル、
コリジン12ミリモル、臭素12ミリモル、
NaNO29.5ミリモル、アセトニトリル25ml、水
2.5ml。収量1.80ｇ。品質：良好。ジブロミ
ド：モノブロミド：酢酸エチル＝10.5：4.0：
2.7。最大収率：58.4％。評価実収率約50％。 (b) 1.メチル−イミダゾールの存在 アミノ−PAS8ミリモル、HBr22ミリモル、
１−メチル−イミダゾール12ミリモル、臭素12
ミリモル、NaNO29.5ミリモル、アセトニトリ
ル25ml、水2.5ml。収量2.07ｇ。品質優秀。ジ
ブロミド：モノブロミド：酢酸エチル＝11：
７：13。最大収率70.5％。評価実収率少くとも
67％。 (c) １−メチル−イミダゾールの存在 試験(b)を１変更で繰返した：臭素12ミリモル
の代りに今度は単に９ミリモルを用いた。収量
2.21ｇ。品質：穏当。ジブロミド：モノブロミ
ド：酢酸エチル＝１：8.5：10.5。最大収率66.2
％。評価実収率約55％。 (d) 1.メチル−イミダゾールの存在 有機溶剤として１，２−ジメトキシエタン
（25ml）を用いより多くのNaNO2（９ミリモル
の代りに11ミリモル）で試験(b)を繰返した。収
量：2.21ｇ。品質：穏当に良好。ジブロミド：
モノブロミド：酢酸エチル＝6.5：3.6：1.2。最
大収率73.1％。評価実収率60−63％。 １） (d)と同規模の、しかしNaNO2の通例量
（すなわち9.5ミリモル）および臭素単に９ミ
リモルを含む試験は試験(c)に類似の良好より
低い結果を生じた：単に穏当の品質の生成物
1.83ｇ。最大収率ほとんどモノブロミドのみ
65.7％：実収率は約50−52％と評価された。 ２） (d)に類似の、しかしHBr単に10.5ミリモ
ルを含む試験は単に穏当な品質の生成物1.84
ｇを生じた。ジブロミドとモノブロミドの比
は１：10で、評価実収率45％未満。そのよう
な試験において特に１−メチル−イミダゾー
ルは弱塩基ではないので全体の酸性度が明ら
かに低すぎる。 (e) ３−メチル−ピリジンの存在 アミノ−PAS8ミリモル、HBr22ミリモル、
３−メチル−ピリジン12ミリモル、臭素12ミリ
モル、NaNO29.5ミリモル、アセトニトリル25
mlおよび水2.5ml。収量1.98ｇ。品質：良好。
ジブロミド：モノブロミド：酢酸エチル＝５：
８：２。最大収率69.5％。評価実収率60−62
％。 (f) ２−ジメチルアミノ−ピリジンの存在 アミノ−PAS8ミリモル、HBr22ミリモル、
２−ジメチルアミノ−ピリジン12ミリモル、臭
素単に９ミリモル、NaNO29.5ミリモル、アセ
トニトリル25mlおよび水2.5ml。収量1.81ｇ。
品質：優秀。モノブロミド：酢酸エチル＝
10.5：15。最大収率51.8％。評価実収率50％以
上。 (g) ４−ジメチルアミノ−ピリジンの存在 アミノ−PAS8ミリモル、HBr22ミリモル、
４−ジメチルアミノ−ピリジン12ミリモル、臭
素単に９ミリモル、NaNO29.5ミリモル、アセ
トニトリル25mlおよび水2.5ml。収量1.87ｇ。
品質：非常に良好。ジブロミド：モノブロミ
ド：酢酸エチル＝0.7：11.0：15.5。最大収率
53.9％。評価実収率少くとも50％。 (h) ２，６−ジメチル−ピリジンの存在 アミノ−PAS8ミリモル、HBr22ミリモル、
２，６−ジメチル−ピリジン12ミリモル、臭素
12ミリモル、NaNO29.5ミリモル、アセトニト
リル25mg、水2.5ml。収量1.92ｇ。品質：良好。
ジブロミド：モノブロミド：酢酸エチル＝11：
４：1.7。最大収率63.1％。評価実収率約55％。 (i) ３−メチル−イソキノリンの存在 アミノ−APS8ミリモル、HBr22ミリモル、
３−メチル−イソキノリン12ミリモル、臭素単
に９ミリモル、NaNO29.5ミリモル、アセトニ
トリル25mlおよび水2.5ml。収量1.73ｇ。品
質：良好ないし非常に良好。最大収率63.9％。
評価実収率55−57％。ジブロミド：モノブロミ
ド：酢酸エチル＝2.3：9.8：1.6。 (j) ４−メチル−ピリジン−１−オキシドの存在 アミノ−PAS8ミリモル、HBr単に10.5ミリ
モル、４−メチル−ピリジン−１−オキシド12
ミリモル、臭素12ミリモル、NaNO29.5ミリモ
ル、アセトニトリル25mlおよび水単に1.3ml。
収量1.83ｇ。品質：穏当に良好。ジブロミド：
モノブロミド：酢酸エチル＝８：５：1.2。最
大収率62.1％。評価実収率50％以上。 (k) トリエチルアミンの存在 アミノ−PAS8.0ミリモル、HBr22ミリモル、
トリエチルアミン12ミリモル、臭素12ミリモ
ル、NaNO29.5ミリモル、アセトニトリル25ml
および水2.5ml。収量1.72ｇ。品質：良好ない
し非常に良好。ジブロミド：モノブロミド：酢
酸エチル：水＝11.6：1.8：１：７。最大収率
53.6％。評価実収率約48％。 (l) ５，５−ジメチル−ヒダントインの存在 試験(1)−１：アミノ−PAS8ミリモル、HBr22
ミリモル、５，５−ジメチル−ヒダントイン
12ミリモル、臭素12ミリモル、NaNO29.5ミ
リモル、アセトニトリル25mlおよび水2.5ml。
収量2.26ｇ。品質良好。ジブロミド：モノブ
ロミド：酢酸エチル：ジメチル−ヒダントイ
ン：水＝3.1：２：1.8：１：４。最大収率
67.4％。評価実収率58−60％。 試験(1)−２：アミノ−PAS8ミリモル、HBr単
に11ミリモル、５，５−ジメチル−ヒダント
イン12ミリモル、臭素12ミリモル、
NaNO29.5ミリモル、アセトニトリル25mlお
よび水2.5ml。収量2.30ｇ。品質：穏当に良
好。ジブロミド：モノブロミド：酢酸エチ
ル：ジメチルヒダントイン：水＝４：３：
1.9：1.2：５。最大収率69.2％。評価実収率
約60％。 (m) ２−メチル−ピラジンの存在 アミノ−PAS8ミリモル、HBr22ミリモル、
２−メチルピラジン12ミリモル、臭素12ミリモ
ル、NaNO29.5ミリモル、アセトニトリル25ml
および水2.5ml。収量1.56ｇ。品質：良好。モ
ノブロミド：酢酸エチル：２−メチルピラジ
ン：水＝8.8：1.8：1.8：２。最大収率54.8％。
評価実収率約50％。 HBrを単に11ミリモル含む非常に類似する試
験は同様の収量および純度で、予想したようにジ
ブロミドとモノブロミドの2.3：４のモル比の混
合物からなる生成物を生じた。 (n) Ｎ−フエニル−フエニルカルボンアミドの
存在 試験（ｎ）−１：アミノ−PAS8ミリモル、
HBr22ミリモル、Ｎ−フエニル−フエニル
カルボンアミド12ミリモル、臭素12ミリモ
ル、NaNO29.5ミリモル、アセトニトリル25
ml、水2.5ml。収量2.56ｇ。品質：良好ない
し非常に良好。ジブロミド：モノブロミド：
酢酸エチル：Ｎ−フエニル−フエニルカルボ
ンアミド＝10：1.5：1.4：4.3。最大収率68.8
％。評価実収率62−64％。 試験（ｎ）−２：HBrを単に11ミリモル用いた
ことを除き試験（ｎ）−１と同様。収量2.40
ｇ。品質：穏当に良好。ジブロミド：モノブ
ロミド：酢酸エチル：Ｎ−フエニル−フエニ
ルカルボンアミド＝５：5.5：3.0：3.7。最大
収率67.5％。評価実収率約60％。 (o) Ｎ−エチル−ピペリジンの存在 アミノ−PAS8ミリモル、HBr22ミリモル、
Ｎ−エチル−ピペリジン12ミリモル、臭素12ミ
リモル、NaNO29.5ミリモル、アセトニトリル
25mlおよび水2.5ml。収量1.61ｇ。品質：非常
に良好。ジブロミド：モノブロミド：酢酸エチ
ル＝12：２：1.8。最大収率51.5％。評価実収
率約48％。 (p) フタルイミドの存在 試験（ｐ）−１：アミノ−PAS8ミリモル、
HBr単に11ミリモル、フタルイミド12ミリ
モル、臭素12ミリモル、NaNO29.5ミリモ
ル、アセトニトリル25mlおよび水2.5ml。収
量2.04ｇ。品質：穏当に良好。ジブロミド：
モノブロミド：酢酸エチル：フタルイミド：
水＝７：3.5：1.7：0.5：３。最大収率65.0
％。評価実収率約55％。 試験（ｐ）−２：今度HBr22ミリモルを用いた
ことを除き試験（ｐ）−１と同様。収量2.0
ｇ。品質：非常に良好。ジブロミド：モノブ
ロミド：酢酸エチル：フタルイミド＝11.2：
2.2：0.7：0.8。最大収率64.4％。評価実収率
60％。 (q) Ｎ−メチル−モルホリンの存在 試験（ｑ）−１：アミノ−PAS8ミリモル、
HBr22ミリモル、Ｎ−メチル−モルホリン
12ミリモル、臭素12ミリモル、NaNO29.5ミ
リモル、アセトニトリル25mlおよび水2.5ml。
収量2.0ｇ。品質：良好。ジブロミド：モノ
ブロミド：酢酸エチル＝10：４：1.3。最大
収率68.9％。評価実収率61−63％。 試験（ｑ）−２：１との差異は単に９ミリモル
の臭素およびアセトニトリルの代りの１，２
−ジメトキシ−エタンの使用であつた。収量
2.01ｇ。品質：穏当に良好。ジブロミド：モ
ノブロミド：酢酸エチル：ジメトキシ−エタ
ン＝５：6.4：2.3：0.25。最大収率68.6％。
評価実収率58−60％。 (r) ヒダントインの存在 アミノ−PAS8ミリモル、HBr22ミリモル、
ヒダントイン12ミリモル、臭素12ミリモル、
NaNO29.5ミリモル、アセトニトリル25mlおよ
び水2.5ml。収量2.18ｇ。品質：良好ないし非
常に良好。ジブロミド：モノブロミド：酢酸エ
チル：ヒダントイン＝11.5：１：1.3：0.5。最
大収率68.4％。評価実収率62−64％。 (s) フエニルアセチル尿素の存在 アミノ−PAS8ミリモル、HBr22ミリモル、、
フエニルアセチル尿素12ミリモル、臭素12ミリ
モル、NaNO29.5ミリモル、アセトニトリル25
mlおよび水2.5ml。収量20.7ｇ。品質：良好。
ジブロミド：モノブロミド：酢酸エチル：フエ
ニルアセチル尿素：水＝14.2：1.3：0.7：0.6：
５。最大収率64.5％。評価実収率56−58％。 (t) フエニルアセトアミドの存在 試験（ｔ）−１：アミノ−PAS8ミリモル、
HBr22ミリモル、フエニルアセトアミド12
ミリモル、臭素12ミリモル、NaNO29.5ミリ
モル、アセトニトリル25mlおよび水2.5ml。
収量2.25ｇ。品質：良好ないし非常に良好。
ジブロミド：モノブロミド：酢酸エチル：フ
エニルアセトアミド＝10：1.2：1.0。最大収
率69.3％。評価実収率62−64％。 試験（ｔ）−１：この試験ではやゝ少量の出発
物質と少し多量の水を用い、一方助剤の多少
の定量的除去の試みをしなかつた。アミノ−
PAS7.35ミリモル、HBr22ミリモル、フエニ
ルアセトアミド12ミリモル、臭素12ミリモ
ル、NaNO29.5ミリモル、アセトニトリル25
mlおよび水2.7ml。収量2.42ｇ。品質：良好
ないし非常に良好。ジブロミド：モノブロミ
ド：酢酸エチル：フエニルアセトアミド：水
＝7.5：２：１：5.5：４。最大収率70.2％。
評価実収率63−65％。 (u) アセトアミドの存在 アミノ−PAS8ミリモル、HBr22ミリモル、
アセトアミド12ミリモル、臭素12ミリモル、
NaNO29.5ミリモル、アセトニトリル25mlおよ
び水2.5ml。収量1.57ｇ。品質：非常に良好。
ジブロミド：モノブロミド：酢酸エチル：アセ
トアミド：水＝9.5：３：1.5：0.4：９。最大収
率49.4％。評価実収率45％以上。 (v) Ｎ−フエニル−アセトアミドの存在 アミノ−PAS7.35ミリモル、HBr22ミリモ
ル、Ｎ−フエニルアセトアミド12ミリモル、臭
素12ミリモル、NaNO29.5ミリモル、アセトニ
トリル25mlおよび水2.7ml。収量1.6ｇ。品質：
非常に良好。ジブロミド：モノブロミド：酢酸
エチル：Ｎ−フエニル−アセトアミド：水＝
12：1.4：0.9：0.8：４。最大収率56.2％。評価
実収率50−52％。 (w) ピリジル−４−カルボンアミドの存在 アミノ−PAS7.35ミリモル、HBr10.5ミリモ
ル、ｐ−トリルスルホン酸10ミリモル、ピリジ
ル−４−カルボンアミド12ミリモル、臭素12ミ
リモル、NaNO29.5ミリモル、アセトニトリル
25mlおよび水2.7ml。収量2.00ｇ。品質：穏当
に良好。ジブロミド：モノブロミド：酢酸エチ
ル：水＝10：1.6：１：８。最大収率68.7％。
評価実収率54−56％。 (x) Ｎ−ベンゾイル−ベンゼンスルホンアミド
の存在 アミノ−PAS8ミリモル、HBr22ミリモル、
Ｎ−ベンゾイル−ベンゼンスルホンアミド12ミ
リモル、臭素12ミリモル、NaNO29.5ミリモ
ル、アセトニトリル25mlおよび2.5ml。収量
2.76ｇ。品質：良好ないし非常に良好。ジブロ
ミド：モノブロミド：酢酸エチル：Ｎ−ベンゾ
イル−ベンゼンスルホンアミド＝4.3：0.7：
0.5：0.5。最大収率78.6％。評価実収率71−73
％。 (y) ｐ−トリル−スルホンアミドの存在 アミノ−PAS8ミリモル、HBr22ミリモル、
ｐ−トリル−スルホンアミド12ミリモル、臭素
12ミリモル、NaNO29.5ミリモル、アセトニト
リル25mlおよび水2.5ml。収量2.35ｇ。品質：
良好ないし非常に良好。ジブロミド：モノブロ
ミド：酢酸エチル：ｐ−トリル−スルホンアミ
ド：水＝８：0.5：１：２：４。最大収率63.3
％。評価実収率56−58％。 (z) ビス（ｐ−トリル−スルホン）イミドの存
在 アミノ−PAS8ミリモル、HBr22ミリモル、
ビス（ｐ−トリル−スルホン）イミド12ミリモ
ル、臭素12ミリモル、NaNO29.5ミリモル、ア
セトニトリル25mlおよび水2.5ml。収量2.16ｇ。
品質：良好。ジブロミド：モノブロミド：酢酸
エチル：ビス（ｐ−トリル−スルホン）イミド
＝8.0：2.0：0.8：0.5。最大収率67.7％。評価実
収率60％。 参考例 ４ ６−β−アミノ−ペニシラン酸１，１−ジオキ
シドのジアゾ化−臭素化における有用生成物の
収率に及ぼす助剤の性質の影響の他の例（参考
例３参照） (a) サツカリンの存在下の反応 アミノ−PAS8ミリモル、HBr22ミリモル、
サツカリン12ミリモル、臭素12ミリモル、
NaNO29.5ミリモル、アセトニトリル25ml及び
水2.5ml。収量2.12ｇ。品質：良好。ジブロミ
ド：モノブロミド：酢酸エチル：サツカリン＝
8.0：2.0：1.0：1.0。最大収率64.8％。評価実収
率55−57％。 (b) １−メチル−イミダゾールの存在 アミノ−PAS7.7ミリモル、HBr22ミリモル、
１−メチル−イミダゾール12ミリモル、臭素12
ミリモル、NaNO29.5ミリモル、ニトロメタン
25mlおよび水2.6ml。収量1.84ｇ。品質：良好
ないし非常に良好。ジブロミド：モノブロミ
ド：酢酸エチル＝11：1.4：1.7。最大収率60.6
％。評価実収率54−56％。 (c) スクシンイミドの存在 試験(c)−１：アミノ−PAS8ミリモル、HBr22
ミリモル、スクシンイミド12ミリモル、臭素
単に９ミリモル、NaNO29.5ミリモル、アセ
トニトリル25mlおよび水2.5ml。収量2.21ｇ。
品質：良好ないし非常に良好。ジブロミド：
モノブロミド：酢酸エチル＝３：13.5：23。
最大収率61.5％。評価実収率55−57％。 試験(c)−２：今度は臭素12ミリモルを用いたこ
とを除き、試験(c)−１に一致。収量2.32ｇ。
品質：良好、生成物が単に１可視劣化生成物
（約５−６ミリモル％）を含有するので。ジ
ブロミド：モノブロミド：酢酸エチル＝３：
6.5：3.6。最大収率78.3％。評価実収率70−
72％。 試験(c)−３：アミノ−PAS7.35ミリモルおよび
水2.7mlを用いたことを除き試験(c)−２に一
致。収量2.21ｇ。品質：非常に良好。ジブロ
ミド：モノブロミド：酢酸エチル：スクシン
イミド＝14：１：３：２。最大収率72.1％。
評価実収率67−69％。 試験(c)−４：アミノ−PAS7.7ミリモル、
HBr22ミリモル、スクシンイミド12ミリモ
ル、臭素12ミリモル、NaNO29.5ミリモル、
酢酸エチル22.5ml、スルホラン2.5mlおよび
水2.6ml。収率1.93ｇ。品質：非常に良好。
ジブロミド：酢酸エチル：スルホラン：スク
シンイミド＝10.5：1.4：1.7：2.0。最大収率
57.1％。評価実収率52−53％。 試験(c)−５：アミノ−PAS7.35ミリモル、HBr
なし、ｐ−トリル−スルホン酸22ミリモル、
臭素12ミリモル、NaNO29.5ミリモル、アセ
トニトリル30ml、水2.7ml。収量単に1.38ｇ。
有用生成物が存在する限りそれは主としてモ
ノブロミドで構成された。収率の計算は品質
が低すぎるため容易でない。 試験(c)−６：−２の如く、しかしスクシイミド
および臭素の量を15ミリモルに、また
NaNO2の量を12ミリモルにあげた。収量
2.48ｇ。品質：良好ないし非常に良好。ジブ
ロミド：モノブロミド：酢酸エチル：スクシ
ンイミド＝16：0.5：1.1：３。最大収率73.0
％。評価実収率66−68％。 試験(c)−７：試験(c)−６の如く、しかしスクシ
ンイミドの量を12ミリモルに戻した。収量
2.2ｇ。品質：良好ないし非常に良好。ジブ
ロミド：モノブロミド：酢酸エチル：スクシ
ンイミド：水＝12.2：0.7：0.7：3.5：６。最
大収率66.7％。評価実収率60−62％。 試験(c)−８：アミノ−PAS8ミリモル、HBr22
ミリモル、Ｎ−ブロモ−スクシンイミド12ミ
リモル、NaNO29.5ミリモル、アセトニトリ
ル25mlおよび水2.5ml。収量2.09ｇ。品質：
穏当に良好。ジブロミド：モノブロミド：酢
酸エチル＝10.5：4.1：1.5。最大収率69.1％。
評価実収率59−62％。 注：過剰の臭化水素酸の存在下にＮ−ブロモ−ス
クシンイミドが早い反応で主として臭素とスイ
シンイミドに分解すると仮定することが妥当で
あるように思われる。そうだとすると、混合物
はNaNO2の導入を始める前に既にHBr、スク
シンイミドおよび臭素をほゞ10：12：12の割合
で含有するであろう。単離した生成物中のモノ
ブロミドを超えるジブロミドの過剰量はこのよ
うな仮定を支持する。非常に少量のHBrによ
つて生じた試験(c)−２に比較して有用な生成物
の実質的に低い収率はまた従つて矛盾しない。 (d) １−ビニル−イミダゾールの存在 アミノ−PAS8ミリモル、HBr22ミリモル、
１−ビニル−イミダゾール12ミリモル、臭素12
ミリモル、NaNO29.5ミリモル、アセトニトリ
ル25mlおよび水2.5ml。収量2.44ｇ。品質：少
くとも良好。ジブロミド：モノブロミド：酢酸
エチル＝16.2：1.6：1.5。最大収率77.8％。評
価実収率少くとも70％。 (e) ジフエニルスルホキシドの存在 アミノ−PAS8ミリモル、HBr22ミリモル、
ジフエニルスルホキシド12ミリモル、臭素12ミ
リモル、NaNO29.5ミリモル、アセトニトリル
25mlおよび水2.5ml。収量2.00ｇ。品質：良好
ないし非常に良好。ジブロミド：モノブロミ
ド：酢酸エチル：水＝15.2：1.1：1.8：３。最
大収率65.2％。評価実収率59−62％。 (f) カプロラクタムの存在 アミノ−PAS8ミリモル、HBr22ミリモル、
カプロラクタム12ミリモル、臭素12ミリモル、
NaNO29.5ミリモル、アセトニトリル25mlおよ
び水2.5ml。収量2.40ｇ。品質：少なくとも良
好。ジブロミド：モノブロミド：酢酸エチル＝
11.7：1.6：1.6。最大収率78.0％。評価実収率
69−70％。 (g) １，１，３，３−テトラメチルグアニジンの
存在 アミノ−PAS8ミリモル、HBr22ミリモル、
１，１，３，３−テトラメチルグアニジン12ミ
リモル、臭素12ミリモル、NaNO29.5ミリモ
ル、アセトニトリル25mlおよび水2.5ml。収量
2.24ｇ。品質：良好。ジブロミド：モノブロミ
ド：酢酸エチル：水＝10.2：1.6：1.5：３。最
大収率70.7％。評価実収率62−64％。 (h) 逆転手順におけるピリジンの存在 アミノ−PAS8ミリモルを一部ずつ０−５℃
で30分間に、HBr22ミリモル、ピリジン12ミ
リモル、臭素12ミリモル、NaNO29.5ミリモ
ル、アセトニトリル25mlおよび水2.5mlからな
る混合物に加え、次いでさらに15分間かきまぜ
た。収量2.21ｇ、品質：穏当に良好。ジブロミ
ド：モノブロミド：酢酸エチル＝13.5：2.2：
2.3。最大収率70.3％。評価実収率58−61％。 (i) ジメチルスルホンの存在 アミノ−PAS8ミリモル、HBr22ミリモル、
ジメチルスルホン12ミリモル、臭素12ミリモ
ル、NaNO29.5ミリモル、アセトニトリル25ml
および水2.5ml。収量2.50ｇ。品質：少くとも
良好。ジブロミド：モノブロミド：酢酸エチ
ル：ジメチルスルホン＝14.5：1.1：1.4：2.5。
最大収率76.5％。評価実収率68−70％。 (j) ピロリジン−２−オンの存在 アミノ−PAS8ミリモル、HBr22ミリモル、
ピロリジン−２−オン12ミリモル、臭素12ミリ
モル、NaNO29.5ミリモル、アセトニトリル25
mlおよび水2.5ml。収量2.06ｇ。品質：少くと
も良好。ジブロミド：モノブロミド：酢酸エチ
ル：ピロリジン−２−オン：水＝８：4.6：
２：1.4：２。最大収率66.3％。評価実収率59
−61％。 (k) グアニジンの存在 アミノ−PAS8ミリモル、HBr22ミリモル、
グアニジンの塩酸塩12ミリモル。臭素12ミリモ
ル、NaNO29.5ミリモル、アセトニトリル25ml
および水2.5ml。収量2.08ｇ。品質：少くとも
良好。ジブロミド：モノブロミド：酢酸エチ
ル：水＝10.2：3.5：1.8：６。最大収率66.6％。
評価実収率60−62％。 (l) ジシアノメタンの存在 アミノ−PAS8ミリモル、HBr22ミリモル、
12ミリモルのジシアノメタン、臭素、
NaNO29.5ミリモル、アセトニトリル25mlおよ
び水2.5ml。収量2.32ｇ。品質：良好。ジブロ
ミド：モノブロミド：酢酸エチル：ジシアノメ
タン＝９：4.5：2.4：６。最大収率70.8％。評
価実収率62−65％。 (m) １，２−ジシアノ−エタンの存在 アミノ−PAS8ミリモル、HBr22ミリモル、
１，２−ジシアノ−エタン12ミリモル、臭素12
ミリモル、NaNO29.5ミリモル、酢酸エチル25
mlおよび水2.5ml。収量2.45ｇ。品質：非常に
良好。ジブロミド：モノブロミド：酢酸エチ
ル：１，２−ジシアノ−エタン＝12.6：1.2：
1.6：9.7。最大収率68.0％。評価実収率61−64
％。 実施例 ４ 亜鉛とハロゲン化水素酸による６，６−ジブロ
モおよび6α−ブロモペニシラン酸１，１−ジ
オキサイドの還元とリン酸塩緩衝液中の亜鉛に
よる還元とのさらに比較。 原料は次のようにしてつくつた。参考例３およ
び４に記載のような種々の小規模実験から得られ
た多数の単離物を集め、その後酢酸エチルと水の
混合物に懸濁した。原料が完全に溶けるまで希水
酸化ナトリウムを加え、その後PH6.5で層を分離
させた。有機層を捨て、水層をPH2.5で酢酸エチ
ルで抽出した。この抽出液を集め、少量の飽和塩
化ナトリウム溶液で２回洗い、硫酸マグネシウム
で乾かし、過し、減圧で蒸発し、減圧で乾燥し
た。 ジ臭化物がモノ臭化物より著しく過剰であるこ
の均一な比較的純粋な臭化物混合物を、秤量した
量の内部標準の添加を含むPMRの測定により分
析した。次の還元実験のためのこの原料につき、
正確な含量およびジ臭化物／モノ臭化物モル比を
この方式で決定した。 (a) 臭化物の上記混合物５ｇをかきまぜ氷で冷し
て、酢酸エチル20mlおよび蒸留水１中の
Na2HPO4・2H2O35.6ｇの溶液にPH6.5まで10
％リン酸を加えることによりつくつたリン酸塩
緩衝液40mlの混合物に懸濁した。原料は溶解
し、PH4.0の透明混合物を生じた。混合物がPH
3.5となるまで希リン酸を加えた。４℃で亜鉛
５ｇを５分で添加した。これはPHまたは温度に
変化を生じなかつた。亜鉛５ｇを添加後、もう
一度温度を６℃に上げた。PHのわずかな降下と
温度の小さな上昇によつて、反応が起つたこと
がわかつた。６〜８℃でさらに約15分かくはん
後、反応を止めた。薄層クロマトグラフイーは
原料の完全な転化を示した。プレートは実施例
３の実験(a)のものと類似であつたが、わずかに
多い選択的還元を示した。反応混合物を実施例
３に記載と同一方法で処理した。帯黄色生成物
の収量1.48ｇで、実施例３、実験(a)の物質より
良好な印象を与えた。単離生成物および対照化
合物の秤量した量の混合物でとつたPMRスペ
クトルから、単離生成物は93.3重量％の純度を
もつた計算できた。主な不純物は酢酸エチル
（3.4重量％）であつた。これは1.381ｇのまた
は47.0％の実際収率を意味する。 生成物の収率（なお低いが）および品位は実
施例３の実験(a)で得たものより実質上良好であ
つた。原料の使用濃度は両実験で同一でなかつ
たから、クエン酸陰イオンがリン酸陰イオンよ
りも有害であると結論することは正しくない。 (b) この実験は実験(a)のできるだけ正確なくり返
しであつたが、ただし一つの計画的変化を行な
つた。ハロゲン陰イオンが触媒効果をもつこと
ができるかおよび（または）リン酸陰イオンの
明らかに有害な効果を減少できるかを確定する
ために、臭化ナトリウム１ｇをリン酸塩緩衝液
に加えた。しかし、これは還元工程からも、ま
たは薄層クロマトグラフイーからも、または単
離生成物の収率と品位からも明らかではなかつ
た。収量1.40ｇ。PMRにより決定した純度は
わずかに71.8重量％であつた。これはわずかに
0.997ｇ、すなわち33.9％の実際収率を意味す
る。 実施例３および４の実験から、従来の当該技
術で提案された推奨に対比し、リン酸塩緩衝液
は使つてはならないことが全く明らかである。
純粋に科学的見地から、本実施例の実験(a)およ
び(b)の比較で明らかなようにイオン強度の増加
は、求核置換と関連したまたはそれにより生じ
る一つの方法または他の方法で、望ましくない
副反応の相対割合を拡大できると主張できる。
一部分これは事実であり得るが、一部分にすぎ
ない。本発明の開発実験中、ブロモ化合物の製
造直後行なう還元、そこで酢酸エチルにより臭
化物を中間抽出しついで水等と混合せずに還元
すると、最高約20％低い収率を生じ得ることを
経験した。すなわち同一助剤で全収率は55〜60
％の代りに45〜50％であり、また中間抽出を含
む操作に比較し、相対的に一層多くの亜鉛を使
う必要があつた。しかし、このような条件で
は、イオン強度は実施例３および４のリン酸塩
緩衝液実験の場合よりなお大であり、直接行な
う還元の時として低い収率は、実質上一層多い
分解生成物の存在のような、他の原因があり得
る。 (c) 同一原料５ｇを氷で冷やして酢酸エチル20ml
と冷水50mlの混合物に懸濁した。PH５で完全に
溶けるまで4N水酸化パラジウム触媒を加えた。
激しくかきまぜた混合物が４℃でPH3.8に達す
るまで、約4Nの臭化水素酸を滴下した。亜鉛
粉末４ｇを徐々に４回に分け15分で導入し、そ
の間PH3.5〜４を保つために希臭化水素酸を滴
下した。はじめに温度は10℃に上つたが、その
後６〜８℃におさまつた。亜鉛の最後の部分を
導入後、PHはまもなく一定となり、完全に転化
したことを示した。さらに亜鉛を添加する理由
はなかつたが、実験(a)および(b)の条件に類似さ
せるために、混合物を８〜10℃でさらに15分か
きまぜた。ふつうの単離操作に従つた。収量
2.46ｇ。純粋ならば、この重さは90.1％の収率
を意味する。PMRで100％にごく近い純度であ
ることがわかつた。そこで実際収率は少なくと
も89％であつた。 (d) この実験は実験(a)に比べ若干低濃度で実施さ
れ、リン酸緩衝液に塩化ナトリウムの添加を含
んだ。成分は臭化物の同一混合物３ｇ、酢酸エ
チル20ml、リン酸塩緩衝液40ml、塩化ナトリウ
ム200mg、混合物をPH3.7に酸性にするための希
リン酸であつた。反応中温度を直接６〜８℃に
した。亜鉛粉末３ｇを４回に分け15分で加え
た。その後亜鉛粉末２ｇ一度に加え、ついで６
〜10℃でさらに15分かくはんした。薄層クロマ
トグラフイーは完全な転化を示したが、また多
くの分解も示した。半固体生成物の収量0.820
ｇ、100％純粋ならば46.5％収率。薄層クロマ
トグラフイーは実験(a)の生成物に比べ幾分低い
純度を示した。実際収率は40〜42％と見積られ
た。 実施例 ５ 亜鉛と硫酸によるおよびリン酸中の亜鉛による
６，６−ジブロモおよび6α−ブロモペニシラン
酸１，１−ジオキサイドの還元の比較。 上記２つの実施例で示したようにリン酸塩緩衝
液中の亜鉛粉末による還元の劣つた結果は、ある
程度緩衝液中の比較的高いイオン強度によつて生
じたから、本実施例では希リン酸を硫酸と比較し
た。原料は大規模実験でつくり、さらに精製する
ことなく使つた。この原料はジ臭化物84.5重量％
とモノ臭化物6.0％を含んでいた。そこでこの生
成物５ｇ中には、有用化合物11.77ミリモルが存
在していた。 (a) 酢酸エチル20mlおよび氷水50ml中の臭化物の
粗製混合物５ｇの懸濁液に、PH5.0で透明液と
なるまでかきまぜて4N NaOHを滴下した。８
℃でPH3.8となるまで10％リン酸を滴下した。
亜鉛粉末４ｇを８〜10℃で４等分で15分以内に
加えた。上記実施例におけるように、リン酸陰
イオンはPHの初期低下を生じることが認めら
れ、これはハロゲン陰イオンまたは硫酸陰イオ
ンの存在下の還元中は決して認められなかつ
た。10％リン酸を徐々に添加することにより、
PHを3.5〜4.0に保つた。亜鉛の添加後、混合物
をさらに８〜10℃で30分かきまぜた。通常の操
作後、ひどく着色した生成物1.88ｇが得られ
た。原料と同様に、このにおいのある生成物お
よび３，４，５−トリメトキシフエニル酢酸の
秤量した量を使い、PMRにより定量分析した。
純粋ならば収率は1.88／233／0.01177×100％
＝68.55％である。しかし、PMRスペクトルは
幾つかの分解生成物の存在の結果として、最高
58％の純度を示した。そこで実際の収率はせい
ぜい40％よりよくなかつた。 (b) 4N硫酸で、正確に同一実験を実施した。収
量は2.62ｇで、純粋なら95.54％収率である。
PMRによる定量分析で少なくとも91重量％の
純度であることがわかつた。そこで実際の収率
は少なくとも87％であつた。 参考例 ５ ６，６−ジブロモ−ペニシラン酸１，１−ジオ
キシドおよび６−α−ペニシラン酸１，１−ジ
オキシドの粗混合物の製造、反応物および助剤
の変動 アセトニトリル中のAPZ−スルホンのかきま
ぜ冷却した（０−５℃）懸濁液にHBrを47％溶
液として加えた。透明な溶液を生じた。その後、
上記溶液に助剤と臭素を加え、次いで亜硝酸ナト
リウムを、０−５℃の温度を保つて15分間一部ず
つ加えた。生じた内容物をさらに30分間（０−５
℃）かきまぜ、次いでナトリウムメタスルフイツ
ト溶液を温度が５℃を超えないように加えた。次
いで1N NaOHでPHを5.5にあげ、アセトニトリ
ルを減圧（水ポンプ）下に除いた。生じた溶液を
4N NaOHでPH6.5にし、ジクロロメタンで抽出
した。水層を次いで4N HClでPH２とし、酢酸エ
チルで３回抽出した。酢酸エチル抽出物を合わ
せ、MgSO4上で乾燥し、溶剤を減圧下に除き次
いで生成物を減圧下P2O5上で乾燥し、秤量した
（表Ｂに収量としてｇで示した）。 その方法は表Ａに示したように変更した。
【表】
上記試験の結果は表Ｂに示される。
【表】
実施例 ６
ペニシラン酸１，１−オキサイドピバロイルオ
キシメチルエステルの製造。 アセトニトリル50ml中の参考例５に従い製造し
た６，６−ジブロモおよび6α−ブロモペニシラ
ン酸１，１−ジオキサイドのピバロイルオキシメ
チルエステルの混合物2.50ｇの溶液を２℃に冷し
た。冷水５mlおよび亜鉛粉末1.0ｇを加えた。つ
いで1N塩酸約10mlを５〜10分で滴加し、その速
度を2.5以下でないPHと８℃より高くない温度に
なるよう調節した。添加終了後、PHは徐々に６に
上つた。その間につくつた薄層クロマトグラム
は、所望の化合物にきれいに完全に転化したこと
を示した。反応混合物を過助剤で補強したガラ
ス過器を通し過し、アセトニトリルで洗つ
た。集めたほとんど無色の液を冷水30mlでひき
のばし、ついで減圧でアセトニトリルを共沸蒸留
で除き、油の沈殿を得た。種結晶を入れるため
に、減圧での濃縮を中断した。再び始めた濃縮
で、油は結晶性生成物に変化し、これを過で集
め、冷水で洗い、五酸化リン存在下に減圧で強く
乾燥した。薄層クロマトグラフイーおよびPMR
スペクトルにより実際上純粋な生成物1.59ｇが得
られた。最終生成物は原料より確かに一層純粋で
あつたから、収率は少なくとも88％である。 IR（KBrデイスク、cm-1での値）：2990（中等）、
1802（著しく強）、1778（著しく強）、1755（著し
く強）、1325（著しく強）、1280（中等）、1200
（強）、1165（強）、1110（著しく強）、1000（強）、
982（強）。 PMR（CDCl3、60Mc、ppmでのδ値、テトラメ
チルシラン）：1.22（一重線、9H）、1.43（一重
線、3H）、1.59（一重線、3H）、3.45（二重線、
Ｊ＝3.3Hz、2H）、4.39（一重線、1H）、4.62（三
重線、Ｊ＝3.3Hz、1H）、5.65〜6.00（AB四重
線、JAB＝5.4Hz、2H）。 実施例 ７ 亜鉛粉末による還元における種々の酸の比較。 全実験において、同一原料、すなわち助剤とし
てカプロラクタムの使用を含む大規模実験から直
接得られた臭化物の粗製混合物3.6ｇを使つた。
徹底的に除去しなかつたため、原料はカプロラク
タムのかなりの残存量を含んでいた。最終生成物
も種々の相対量でカプロラクタムを含んでいた。
原料中の臭化物の実際含量は3.2ｇで、ジ臭化物
とモノ臭化物は４対３のモル比であり、すなわち
ジ臭化物5.12ミリモルおよびモノ臭化物3.84ミリ
モルであつた。合計有用化合物は8.96ミリモルで
あつた。そこで100％純粋な生成物の理論収量は
2.088ｇである。全実験は８〜10℃での還元を含
み、はじめの混合物は水50mlと酢酸エチル20ml
で、亜鉛２ｇを４回に分け15分で添加し、亜鉛１
ｇを一度に添加し、ついで30分さらにかくはんし
たが、ただし最後の２実験では、最初の６つの実
験で保つたPH3.5よりかなり高いPHで約２時間か
くはんを続けた。固体ホウ砂の添加により酸性混
合物をPH3.5にした最後の実験以外は、他のすべ
ての実験で亜鉛と酸を導入する前に4N NaOHの
添加により混合物のPHを５にした。実験２〜６で
は約10％水溶液として酸を導入した。実験７およ
び８では、水中での減少した溶解度のために、酸
を固体形で添加した。
キシメチルエステルの製造。 アセトニトリル50ml中の参考例５に従い製造し
た６，６−ジブロモおよび6α−ブロモペニシラ
ン酸１，１−ジオキサイドのピバロイルオキシメ
チルエステルの混合物2.50ｇの溶液を２℃に冷し
た。冷水５mlおよび亜鉛粉末1.0ｇを加えた。つ
いで1N塩酸約10mlを５〜10分で滴加し、その速
度を2.5以下でないPHと８℃より高くない温度に
なるよう調節した。添加終了後、PHは徐々に６に
上つた。その間につくつた薄層クロマトグラム
は、所望の化合物にきれいに完全に転化したこと
を示した。反応混合物を過助剤で補強したガラ
ス過器を通し過し、アセトニトリルで洗つ
た。集めたほとんど無色の液を冷水30mlでひき
のばし、ついで減圧でアセトニトリルを共沸蒸留
で除き、油の沈殿を得た。種結晶を入れるため
に、減圧での濃縮を中断した。再び始めた濃縮
で、油は結晶性生成物に変化し、これを過で集
め、冷水で洗い、五酸化リン存在下に減圧で強く
乾燥した。薄層クロマトグラフイーおよびPMR
スペクトルにより実際上純粋な生成物1.59ｇが得
られた。最終生成物は原料より確かに一層純粋で
あつたから、収率は少なくとも88％である。 IR（KBrデイスク、cm-1での値）：2990（中等）、
1802（著しく強）、1778（著しく強）、1755（著し
く強）、1325（著しく強）、1280（中等）、1200
（強）、1165（強）、1110（著しく強）、1000（強）、
982（強）。 PMR（CDCl3、60Mc、ppmでのδ値、テトラメ
チルシラン）：1.22（一重線、9H）、1.43（一重
線、3H）、1.59（一重線、3H）、3.45（二重線、
Ｊ＝3.3Hz、2H）、4.39（一重線、1H）、4.62（三
重線、Ｊ＝3.3Hz、1H）、5.65〜6.00（AB四重
線、JAB＝5.4Hz、2H）。 実施例 ７ 亜鉛粉末による還元における種々の酸の比較。 全実験において、同一原料、すなわち助剤とし
てカプロラクタムの使用を含む大規模実験から直
接得られた臭化物の粗製混合物3.6ｇを使つた。
徹底的に除去しなかつたため、原料はカプロラク
タムのかなりの残存量を含んでいた。最終生成物
も種々の相対量でカプロラクタムを含んでいた。
原料中の臭化物の実際含量は3.2ｇで、ジ臭化物
とモノ臭化物は４対３のモル比であり、すなわち
ジ臭化物5.12ミリモルおよびモノ臭化物3.84ミリ
モルであつた。合計有用化合物は8.96ミリモルで
あつた。そこで100％純粋な生成物の理論収量は
2.088ｇである。全実験は８〜10℃での還元を含
み、はじめの混合物は水50mlと酢酸エチル20ml
で、亜鉛２ｇを４回に分け15分で添加し、亜鉛１
ｇを一度に添加し、ついで30分さらにかくはんし
たが、ただし最後の２実験では、最初の６つの実
験で保つたPH3.5よりかなり高いPHで約２時間か
くはんを続けた。固体ホウ砂の添加により酸性混
合物をPH3.5にした最後の実験以外は、他のすべ
ての実験で亜鉛と酸を導入する前に4N NaOHの
添加により混合物のPHを５にした。実験２〜６で
は約10％水溶液として酸を導入した。実験７およ
び８では、水中での減少した溶解度のために、酸
を固体形で添加した。
【表】
リン酸、ホウ酸、安息香酸は劣つた収率とな
る。後二者はまた実際上困難を与える。過塩素
酸、アリールスルホン酸、十分酸性のアルカン
酸、アルカン二酸、クエン酸は原則的に使用でき
るが、クエン酸を除いて、塩酸、臭化水素酸（実
施例４(a)参照）、硫酸（実施例５(b)参照）に比較
して実質上良好でない収率を与える。 実施例 ８ ６−β−アミノペニシラン酸１，１−ジオキサ
イド（10ｇ、純度90％、36.3ミリモル）を６−α
−ブロモ化合物および６，６−ジブロモ化合物の
混合物に変換し、続いて実施例１に記載のように
してこの混合物の還元を行なつた。この実験を、
還元中異なるPHを用いて２回くり返した。 結果： PH PASの収率 2.0 27％（出発原料の52％がなお存在する） 3.5〜4.0 62％ 6.5 ５％（出発物質の37％がなお存在する）
る。後二者はまた実際上困難を与える。過塩素
酸、アリールスルホン酸、十分酸性のアルカン
酸、アルカン二酸、クエン酸は原則的に使用でき
るが、クエン酸を除いて、塩酸、臭化水素酸（実
施例４(a)参照）、硫酸（実施例５(b)参照）に比較
して実質上良好でない収率を与える。 実施例 ８ ６−β−アミノペニシラン酸１，１−ジオキサ
イド（10ｇ、純度90％、36.3ミリモル）を６−α
−ブロモ化合物および６，６−ジブロモ化合物の
混合物に変換し、続いて実施例１に記載のように
してこの混合物の還元を行なつた。この実験を、
還元中異なるPHを用いて２回くり返した。 結果： PH PASの収率 2.0 27％（出発原料の52％がなお存在する） 3.5〜4.0 62％ 6.5 ５％（出発物質の37％がなお存在する）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 6α−ブロモ−および（または）６，６−ジ
ブロモペニシラン酸１，１−ジオキサイドの還元
による一般式 （ただしＸは水素またはハロゲン原子またはア
セトキシ基のような置換基を表わし、Ｒは水素ま
たは製薬的に許容し得る金属またはエステル基を
表わす） のペニシラン酸１，１−ジオキサイドの製造法に
おいて、 次の一般式 および（または） （ただしＸおよびＲは上記で定義した通りであ
る） の物質の還元を水含有媒体中で、水中で測定し
3.5以下のpKa値を有する酸と組合せた亜鉛で還
元することにより行ない、所望により（Ｒ＝Ｈの
ときは）該酸を製薬的に許容し得る塩またはエス
テルに変えることを特徴とする上記ペニシラン酸
１，１−ジオキサイドの製造法。 ２ 水含有媒体が不活性有機溶剤を含んでいる特
許請求の範囲第１項記載の製造法。 ３ 不活性有機溶剤がアセトニトリル、酢酸メチ
ル、または酢酸エチルである特許請求の範囲第２
項記載の製造法。 ４ 還元を行なうPHが2.5〜６である特許請求の
範囲第１項〜第３項のいずれか一項に記載の製造
法。 ５ PHが３〜５である特許請求の範囲第４項記載
の製造法。 ６ 亜鉛による還元を希塩酸、希臭化水素酸、ま
たは希硫酸と組合せて行なう特許請求の範囲第１
項〜第５項のいずれか一項に記載の製造法。 ７ ０〜20℃、好ましくは０〜10℃の温度で反応
を実施する特許請求の範囲第１項〜第６項のいず
れか一項に記載の製造法。 ８ 原料中に存在する各臭素原子に対し、亜鉛
1.2〜２モルの量を使う特許請求の範囲第１項〜
第７項のいずれか一項に記載の製造法。 ９ 得られるペニシラン酸１，１−ジオキサイド
生成物をそのナトリウムまたはカリウム塩に変え
るＲ＝Ｈである特許請求の範囲第１項〜第８項の
いずれか一項に記載の製造法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8211301 | 1982-04-19 | ||
| GB8211301 | 1982-04-19 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58201788A JPS58201788A (ja) | 1983-11-24 |
| JPH034078B2 true JPH034078B2 (ja) | 1991-01-22 |
Family
ID=10529780
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58069076A Granted JPS58201788A (ja) | 1982-04-19 | 1983-04-19 | ペニシラン酸１、１−ジオキサイドおよびその誘導体の製造法 |
| JP58069075A Granted JPS58201787A (ja) | 1982-04-19 | 1983-04-19 | ６―α―ブロモ―および（または）６、６―ジブロモ―ペニシラン酸１、１―ジオキシド類の製造方法 |
| JP62134809A Granted JPS6354376A (ja) | 1982-04-19 | 1987-05-29 | ６−ジアゾ−ペニシラン酸１，１−ジオキシドおよびその塩 |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58069075A Granted JPS58201787A (ja) | 1982-04-19 | 1983-04-19 | ６―α―ブロモ―および（または）６、６―ジブロモ―ペニシラン酸１、１―ジオキシド類の製造方法 |
| JP62134809A Granted JPS6354376A (ja) | 1982-04-19 | 1987-05-29 | ６−ジアゾ−ペニシラン酸１，１−ジオキシドおよびその塩 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
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| EP (2) | EP0092286B1 (ja) |
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| DE (2) | DE3371338D1 (ja) |
| DK (3) | DK165295C (ja) |
| ES (3) | ES8405019A1 (ja) |
| FI (2) | FI80038C (ja) |
| GR (2) | GR77456B (ja) |
| IE (2) | IE54522B1 (ja) |
| NO (2) | NO159657C (ja) |
| PT (2) | PT76527B (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4468351A (en) * | 1983-06-06 | 1984-08-28 | Pfizer Inc. | Process for debromination of dibromopenicillanic acid and derivatives |
| EP0139047A1 (en) * | 1983-10-18 | 1985-05-02 | Gist-Brocades N.V. | Process for the preparation of 6,6-dibromopenicillanic acid 1,1-dioxide |
| EP0139048A1 (en) * | 1983-10-18 | 1985-05-02 | Gist-Brocades N.V. | Process for the dehalogenation of 6,6-dibromopenicillanic acid 1,1-dioxide |
| US4760058A (en) * | 1984-08-29 | 1988-07-26 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Penam derivatives |
| DE3780112T2 (de) * | 1986-04-10 | 1992-12-24 | Leo Pharm Prod Ltd | Verfahren zur herstellung von penicillansaeure-derivaten. |
| JPS62249988A (ja) * | 1986-04-22 | 1987-10-30 | Taiho Yakuhin Kogyo Kk | ２β−ハロゲノメチル−２α−メチルペナム−３α−カルボン酸誘導体の製造法 |
| AR247212A1 (es) * | 1991-09-13 | 1994-11-30 | Bago Sa Labor | Procedimiento de preparacion de acido 1,1-dioxo penicilanico, sus sales y esteres. |
| ES2039299B1 (es) * | 1991-10-04 | 1994-05-16 | Asturpharma S A | Procedimiento de obtencion de esteres de acido 1,1-dioxopenicilanico y sus sales. |
| FR2706896B1 (ja) * | 1993-06-23 | 1996-04-12 | Caillot Jean Luc | |
| DE69923535T2 (de) * | 1999-03-03 | 2006-01-05 | Astur Pharma S.A., Boadilla Del Monte | Verfahren zur Herstellung von Dioxopenicillansäurederivaten |
| CN101768035B (zh) * | 2009-01-05 | 2013-11-27 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种制备以及回收芳香甲基联苯化合物的方法 |
| CN104910184B (zh) * | 2015-04-27 | 2017-03-29 | 齐鲁天和惠世制药有限公司 | 一种6,6‑二溴青霉烷酸的制备方法 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4164497A (en) * | 1972-10-20 | 1979-08-14 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 2-Substituted penam derivatives |
| IN149747B (ja) * | 1977-06-07 | 1982-04-03 | Pfizer | |
| DK155942C (da) * | 1977-12-23 | 1989-10-23 | Pfizer | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6-aminopenicillansyre-1,1-dioxid og fysiologisk acceptable syreadditions- og basesalte deraf. |
| SE449103B (sv) * | 1979-03-05 | 1987-04-06 | Pfizer | Sett att framstella penicillansyra-1,1-dioxid samt estrar derav |
| US4432970A (en) * | 1979-11-23 | 1984-02-21 | Pfizer Inc. | 6-beta-Halopenicillanic acid 1,1-dioxides as beta-lactamase inhibitors |
| NL7908867A (nl) * | 1979-12-10 | 1981-07-01 | Gist Brocades Nv | Werkwijze voor het bereiden van 6-aminopenicillaanzuur- -1,1-dioxide en zijn zouten. |
| US4419284A (en) * | 1981-03-23 | 1983-12-06 | Pfizer Inc. | Preparation of halomethyl esters (and related esters) of penicillanic acid 1,1-dioxide |
| US4444687A (en) * | 1981-06-08 | 1984-04-24 | Bristol-Myers Company | 2β-Chloromethyl-2α-methylpenam-3α-carboxylic acid sulfone methylene diol mixed esters |
| US4360463A (en) * | 1981-09-02 | 1982-11-23 | Pfizer Inc. | Pure 6,6-diiodopenicillanic acid and process for its preparation |
-
1983
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