JPS58201788A - ペニシラン酸１、１−ジオキサイドおよびその誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はペニシラン酸１．１−ソオキサイドおよびその
誘導体の製造法並びにその製造用新規中間体に関する。

βラクタム抗生物質に対する酸槽のバクテリアにより示
される耐性の間に推定される関連がβ−ラクタマーゼ阻
害剤についての徹底的研究へと導びいてきた。

ペニシラン酸およびβ−ラクタムメチレン炭素原子に置
換基を有するその誘導体並びにこれらの塩およびエステ
ルが、例えば種々のバクテリアに存在スるいくつかの型
のβ−ラクトマーゼの有効な阻害剤として有用な４理学
的性質を有していることが公知である。これらは経口投
与あるいは非経口投与し得る。

本発明は。

〔ただし、Ｘは水素またはハロゲン原子（好ましくは塩
素、例えばオランダ特許出願第８１００２０９号および
相当する英国特許明細番車２０７０５９２　Ａ号参照の
こと）またはアセトキシ基の如き置換基を表わす〕のペ
ニシラン酸化合物並びに核酸の製薬的に許容し得る塩ま
たは核酸のエステルの製造に関する。Ｘが水素を表わす
一般式夏の化合物はペニシラン酸１．１−ジオキサイド
Ｃ以下ＰＡＳと略記する）である。

上記の製薬的に許容し得る塩は、ナ）　ＩＪウム、カリ
ウム、カルシウムおよびマグネシウムの如き、無毒性の
金属塩、アンモニウム塩および置換アンモニウム塩、例
えばトリアルキルアミン（例えばトリエチルアきン）、
プロカイン、ジベンジルアｊ　７　％　Ｎ−ベンジル−
β−フェネチルアミン、１−エフエナミド％　Ｎ、Ｎ’
　−ジベンジル−エチレンジアミン、デヒドロアビエチ
ルアぐン、Ｎ、Ｎ’−ビス（デヒド四アビエチル）エチ
レンジアミン、Ｎ−Ｃ低級）アルキルピペリジン（例え
ばＮ−エチルピペリジン）およびペニシリンおよびセ７
アロスポリンの製薬的に許容し得る塩を形成するのに使
用されたその他のアミンの如き無毒性アミンの塩を包含
する。最も好ましい塩はアルカリ金属塩、すなわちナト
リウム塩およびカリウム塩、並びにアンモニウム塩であ
る。

上記酸のエステルは、製薬的に許容できしかも生体内で
遊離の酸に加水分解すると当業界で知られているものが
好ましい。好ましいエステルはメチレン単位の一個もし
くは複数の水素原子が必要により一個もしくは２個のメ
チル基またはエチル基および１〜５個の炭素原子を含有
するアルキル基で置換されているアルキルカルボニルオ
キシメチレン基、特にピバロイルオキシメチル基をもつ
ものまたはフタリド−３−イルエステルである。

本発明の主たる目的は、一般式Ｉのペニシラン酸１．１
−ジオキサイド並びにその塩およびエステルを製造する
ための経済性に富み（例えばｌワン−ポット（ｏｎｅ−
ｐｏｔ　）　ｌで可能な）工業的に適用し得る方法を提
供することにある。上記化合物は、例えばオランダ特許
出願箱７８０６１２６（英国特許出願第２０００１３８
Ａ号に相当）、米国特許第４２７６２８５号、およびオ
ランダ特許出願第８００１２８５号（英国特許出願第２
０４５７５５Ａ号）の明細書により既に公知である。

概略すれば１本発明の一局面は、一般式（ただしＸは前
記の定義どおりであり、Ｒは水素またはペニシリン分野
に公知のような製薬的に許容し得るエステル基、例えば
前記のものを表わす）の６−α−ブロモおよび／または
６，６−ジブロモベニシラ／酸１．１−−）オキサイド
誘導８体を出発原料とし、該化合物を６−位で脱臭素し
て一般式■の化合物を得、必要により得られた酸（Ｒ＝
Ｈ）を製薬的に許容し得る塩またはエステルに変換する
。

一般式 〔ただし、ＸおよびＲは前記の定義どおりである〕のペ
ニシラン酸１　、１−ジオキサイドの製造法に関する。

上記ブロモ化合物を製造する魅力ある方法は、「６−α
−ブロモーおよび／またｄ６．６−シｆロモペニシラン
酸１，１−ジオキサイドの製造」という発明の名称の本
件出願と同日の特許出願に開示されており、その内容を
本明細書では参考とする。

上記の同日出願の明細書に記載のとおり、６−β−アミ
ノ−ペニシラン酸のジアゾ化、臭素化により６−α−プ
ロモーペニシラン酸が得られることがオランダ特許出願
箱７８０６１２６号（英国特許出願第２［１００１３８
Ａに相当）の明細書によシ公知である。オランダ特許出
願第７８０６１２６号は、更に上記化合物ｆ　ノ４ラジ
ウム触媒と水素で 式 のペニシラン酸へ還元（すなわち脱臭素）する工程と、
最後に該ペニシラン酸を例えば６−クロロ安息香酸また
は過マンガン酸塩１例えば過マンガン酸カリウムで酸化
することによるＰＡＳの製造とを開示している。

７４？ラゾウム触媒と水素によるオランダ特許出願７８
　０６１２６号に記載の償元（すなわち脱臭素）は、既
に英国特許第１０７２１０８号によシ公知である。この
特許並びにオランダ特許出願第７８　０６１２６号の該
当する実施例から明らかなように、この還元方法は経済
的でなくしかも極めて実施し難いものである。いくつか
の欠点の中でも、６−α−ブロモ−および６　、６−−
）フｏモー　ペニシラン酸の構造の５員環中の裸のチオ
エーテル結合は多量の触媒の使用を必要とし、加えて時
として新しい触媒量による還元順序のくシ返しを必要と
し、かつ長い反応時間および大気圧より高い水素ｘ力下
での操作を必要とするからである。

それ故、発明者らがこの種の反応に相当経験をつみ重ね
た後ですら、オランダ特許出願第７８０６１２６号に記
載の方法の０．３モルスケール１ でめ追試に費やした多くの試みに於て約１０％の叱括平
均収率（高々１５％に満たない）を得ることができなか
ったことは爾〈べきことではない。

冑、本明細書で総括収率という用語は、出発原料として
の６−β−アミノーイニシラン酸に基いて、４を算した
収率を意味する。

第二の系列の特許出願、例えばオランダ特許出願第８０
　０１２８５（英国特許出願第２０４５７５５Ａに相当
）には、上記の最後の二つの工程を逆にすることにより
、総括収率を高めることができたことが開示されている
。

すなわち、最後の工程に於て式 の化合物の混合物について行なう還元は常圧より°　高
い圧力Ｆで操作して約１７５の触媒の使用を伴ない、こ
れは従来の使用量よりも有意に少ないものであシ、しか
も還元順序のくり返すも殆んどないものであることが見
い出された。しかしながら、この方法により６−α−プ
ロモーイニシラン酸を過マンガン酸塩で式■の化合物に
酸化する操作を完全に行なうと約８０チ以上の収率を序
なうが。

有用でかつ通常少量の剛生成物の６．６−ジプロモーイ
ニシラン酸の酸化は収率が良くない、　ＰＡＳ（×が水
素を表わす弐Ｉの化合物）の総括収率は最高２０俤を越
えられなかった。広範な研究と実験の結果、不充分な先
行技術のジアゾ化−臭素化操作のみならず、／４ラジウ
ム触媒による還元工程の不充分な結果によって−低い総
括収率が得られることが見い出された。これは、オラン
ダ特許出願第８００１２８５（英国特許出願２０４５７
５５Ａ号に相当）がトリアルキルスズハイドライド（例
えばトリブチルスズハイドライド）によゐ還元、また極
めて不明線表記載ではあるが酢酸、ギ酸またはリン酸塩
緩衝剤中の亜鉛による還元の如きその他の還元方法につ
き記載していることからもわかるように、同様のことが
推定し得石。

ＰＡＲの経済的でかつ工業的に適用し得る合成を開発す
ることについての要求から見て、トリブチルスズハイド
ライドは実施不能な程高価な試薬であり、更に酸中量体
の還元にあまり適さないことけ明らかであり、一方リン
酸塩緩衝剤中の亜鉛による還元は１本発明者らの知る限
りではノ臂ラジウム触媒による還元により得られる収率
よりも低収率をもたらし、を九酢酸中の亜鉛による還元
は、・比較的、良好な収率を与えるとは犬え、依然とし
て満足のゆくものではないことが明らかである。

広範々実験の結果、ＰＡＳの殆ど定量的な収率（例えば
９０チ）を亀たらＬ得る、極めて容易に適用し得る式璽
および■の化合物の還元方法が亜鉛と水中で測定したｐ
Ｋａが３．５以下の酸、好ましくは塩酸、臭化水素酸、
クエン酸または硫酸とを用いる２、５〜６、好ましくは
３〜５の調節されたｐＨでの還元により達成されること
が、驚くべきことに令兄い出された。塩酸、臭化水素酸
または硫酸を使用することが最も好ましい。

前記の同日出願の方法によってブロモ化合物がつくられ
る出発原料としての６−β−アきノペエシラン酸１，１
−ゾオ中サイドに基いて計算した総括収率が６０〜７０
％である（一方、オランダ特許出願第８００１２８５号
に記載のシグナネラ（Ｃｌｇｎａｒｓｌｌａ　）のジア
ゾ化−臭素化操作および過マンガン酸塩による酸化につ
いての適尚表操作が３３〜３８１最高可能な４０−の総
括収率を与える）という事実から、本発明の還元方法の
利点は明らかであることが当業者に認められよう。

本発明の還元方法につき、以下説明する。本発５ 明に至る研究に於て主目的の一つは、弐■および■の臭
化物を式璽の最終生成物に還元するための極めて価値あ
る実用的で簡単かつ経済的な方法を見い出すことであっ
た。

先行技術、例えば好ましい態様に於て、その特許出願の
最後の式を記載する頁の反応式Ｖに従って例えば実施例
ＸＸＩＩ　　の工程４から誘導し得るような２．２，２
−トリクロロエテル６−α−プロモー２−βクロロメチ
ル−２−メチル−ペナム−３−カルがキシレート１，１
−ジオキサイＦを出発原料として酢酸およびジメチルホ
ルムアミＰの混合液中の亜鉛により臭素原子と２．２．
２−１リクロロエチル保護基の水素への相伴なう置換を
用いてわずかに３７優の収率で所望の２−β−クロロメ
チル−２−メチル−ベナム−３カルがン酸１．１−ジオ
キサイドを得る関連化合物すなわちβ−メチル基に於て
塩素原子で置換されたＰＡＳ銹導体の製造に関するオラ
ンダ特許出願第８００１２８５号、同第７８０６１２６
号および未公開オランダ特許出願第８１　００２０９号
（英６ 国特許出願第２０７０５９２Ａ号に相当）に既に開示さ
れたものから見て１本発明に於ける弐■および■の化合
物の臭素原子を置換するための満足な還元方法は狭く限
定された条件により特徴づけられることが藺められよう
。　　　　　　□亜鉛金属、例えば亜鉛微粉末により得
られる予期されぬ驚くべき程有効な還元方法は事実狭く
制限された反応条件と関連する。

かくしてＲが水素である場合には、 −水中で、必要によりアセトニトリル、酢酸メチルまた
は酢酸エチルの如き、不活性有機溶媒で希釈した水中で
（後者の場合には二層系中でめ還元を伴なう。好ましく
は少くとも５チの量の水を使用する。） −ｐＨ２，５〜６で、好ましくはｐＨ！ｉ、５〜５で −ｐＨ２，５〜６、好ましくは３．５〜５を保つため３
．５以下の水中のｐＫａ値を有する酸、好オしくは希塩
酸もしくは希臭化水素酸または希硫酸を添加、好ましく
は連続式で添加しながら、 −０〜２０℃で変化し得る温度で、好ましくはモノ臭化
物については１５℃以下の温度で、式Ｗのゾ臭化物につ
いては１０℃以下の温度で。

−一般には亜鉛金属、好ましくは亜鉛微粉末を用いて −導入された臭素原子数に関して、式■のモノ臭化物１
モルの還元については約１．２〜約２モルの亜鉛、式■
のジ臭化物１モル当り約２．４〜約４モルの亜鉛を用い
て、 （殆んど）純粋な式■および／または■の化合物が比較
的濃厚な浴液中で還元される理想の状況に関しては約２
０％の最小過剰量で、一方一層希釈された場合またはジ
アゾ化−臭素化反応後の調節（ｍａｎｌｐｕｌａｔｌｏ
ｎ　）　　の数が相当減少されている場合には実質的に
より過剰の蓋が使用される。

上記還元工程に於て亜鉛と共に使用し得る希塩酸、布臭
化水累酸および希硫酸以外の３．５以下の水中ｐＫａ値
を有する酸は、例えば過塩素酸、アリールスルホン酸（
例えばｐ−トリルスルホン酸）および充分酸性のアルカ
ン酸、アルカンジ酸（例えばマロン酸）およびクエン酸
である。

式ＩＶ（Ｒが水素）のジ臭化物を出発原料とする式Ｉの
実際に純粋な化合物の転化収率並びに実際の単離収率は
少くとも８５チ、通常的９０％である。式１１［（Ｒが
水素）のモノ臭化物を出発原料とする転化収率は１００
俤に近く、実質的に純粋な９ 生成物の９５−以上の単離収率を与える。

Ｒが水素以外の基を表わす場合には、酢酸メチルおよび
酢酸エチルの如きその他の水混和性溶媒もしくは一部水
混和性溶媒が使用し得るが、好ましい主たる溶媒は亜鉛
、酸および溶解した臭素化物質の間の不均一反応に於け
る充分な接触を確実にするのに充分かつ少量の水、す表
わち約１０容量−の水を含有するアセトニトリルである
こと以外は反応条件は帥記のものと東質的には同じであ
る。Ｒがその他の基を表わす場合には物質がモノ臭化物
であるかジ臭化物でおるかは重要ではない。

両者の場合転化収率ならびに実質的に純粋な生成物の実
際の単離収率は８５％を越えて良好でおるからである。

極めて価値ある経済的でかつ調節し易いことは別として
、この驚くべき程有効な還元方法は、簡単な単離操作並
びに還元中に副生成物が実際に非抽出性の化合物に殆ど
変換されるという偶発性の状況とも関連する。それ故、
実質的に不純なブロモ誘導体を出発原料とした場合でさ
えも、特にＲ２Ｏ が水素の場合に複雑でかい抽出操作が実質的により純粋
な最終生成物をもたらす。

一般式■およびＶの６−ブロモーおよび６．６−ゾプロ
モベエシラン酸誘導体を脱臭素するだめの前記の特別の
方法は特異であり、特に還元剤が安価で普通に入手し得
る塩酸、臭化水素酸または硫酸と組合せた亜鉛である場
合に６−ブロモおよび／ｌたは６，６−ジブロモベニシ
ラン酸化合物の脱臭素について先行技術、例えばＩＩｆ
Ｉ配した特許に開示された従来の操作よりも曳好な収率
を与える。

本発明を次の実施例および製造例によし示すが。

これらは本発明の範囲を制限するものではない。

実施例１ ６．６−ジプロモペニシラン酸１．１−ジオキサイドお
よび６α−ブロモペニシラン酸１．１−ジオキサイドの
粗製混合物のペニシラン酸１．１−ジオキサイドへの還
元。

（ａ）　　同時出願の実施例１に従い製造したブロモ化
合物の粗製混合物ｚｔ５ｆｔ−ｓかａｔぜて水２０−と
アセトニトリル１０−の水冷混合物に懸濁した。４Ｎ水
酸化ナトリウムを添加するとｐＨ５，２で透明溶液とな
った。ついで、亜鉛粉末２？を激しく、か１！まぜて加
えた。０〜１０℃で４Ｎ塩酸を徐々に導入し、ｐＨが５
．５〜４．０に急速に減少した。約２０分後、薄層クロ
マドグ２フイーで明らかなように、転化は明確に完結し
た。過剰の亜鉛を濾過で除去し、水洗した。アセトニト
リルを除くため、巣めたＦ液を若干減圧で濃縮した。残
存水溶液’ｔ：ｐＨ２で酢酸エチルで反覆抽出した。集
めた抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液の少量で洗い、
無水硫酸マグネシウムで乾かし、−過し、減圧で蒸発し
、減圧で強く乾燥した。わずかに着色した固体１．１１
を得た。

薄層クロマトグラフィーにより生成物を分析し、良好な
純度でおることがわかった。単離生成物のプロトン核磁
気共鳴（ＰＭＲ）スペクトルによって、このものは１３
対０．７対０．８モル比のペニシラン酸１，１−ジオキ
サイド、１ｍの未知副生物、酢酸エチルからなっていた
。

これは少なくと４．９０重量−の純変、すなわち原料２
．０ノから出発し所望の生成物的１゜０？を意味し、約
５５−の総括収率を意味する。

ＰＭＨによる同定（ｄ６−　ＤＭＳＯ、δ値ｐｐｍで、
テトラメチルシラン、６０　Ｍｃ　）　：　Ｃ（ＣＨｓ
　）２−１゜３６（−重線、３Ｈ）および１．４８（−
重線、３Ｈ）、Ｃ６−８２％３．０８〜３．９（四重−
１ＪＡＢ　１６−２　ｃｐｓ　、　２　Ｈ％　Ｊ５−６
１　、９　ｃｐｓ高磁場半分にみられる、Ｊ５−６４　
、２Ｃρ＄分裂）母タンの低磁場半分にみられる）、ｃ
３−　Ｈｓ　　４−２７　（−重線、ＩＨ）、Ｃｓ−Ｈ
１約５．１５（狭い四重線、Ｊ　　値約１．９、−６ ４　、２　Ｃ１）Ｓ、ＩＨ）。

（ｂ）　　同時出願の実施例１ｂに従い製造したブロモ
化合物の粗製混合物（ただしくａ）の混合物よりも若干
さらに精製した）を、存在する過剰のゾ臭化物にさらに
適した条件を使い亜鉛で同様に還元した、すなわち０〜
５℃でｐＨ４，２〜４．７で還元した。単離した粗製ペ
ニシラン酸１．１−ゾオキサイドは上記で得られたもの
よりも純粋であった。実際の総括収率は少なくとも６゜
チであった。

実施例２ ブロモ化合物の粗製混合物の還元。

原料は同時出願の実施例１１に従い６β−アミノペニシ
ラン酸１．１−ジオ中シトのジアゾ化−臭素化によって
得たブロモ化合物からなっていた。

ジアゾ化−臭素化工１後、アセトニトリルを減圧で除去
し、ついでジクロロメタンおよび酢酸エチルで抽出した
。集めた酢酸エチル抽出液を少量の飽和塩化ナトリウム
溶液で２回洗い、冷水１５０−と混合し、４Ｎ水酸化ナ
トリウムを添加してｐＨｔ−５，５にした。

混合物１−１０℃で激しくかきまぜ、亜鉛粉末５？を４
回に分け１５分で添加し、その間ｐＨが３．５〜４．０
に留まるような速度で４Ｎ塩酸を滴下した。その後亜鉛
粉末３？を加えｓ　ｐＨ補正が最早必要となくなるまで
、かくはんを約２Ω分続けた。濾過助剤で補強したガラ
ス濾過器を通し３ 濾過によって亜鉛を除き、水および酢酸エチルで洗った
。集めたＰ液を４Ｎ塩酸でｐＨ２，０にし、層を分離さ
せた。水層を酢酸エテル１５０−で４回抽出し、集めた
抽出液を少量の飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗い、無
水硫酸マグネシウムで乾かし、濾過し、減圧で蒸発し、
Ｑ、５ｓａｌＨｇ　　で強く乾燥した。わずかに着色し
た大きな結晶性生成物１０．Ｏｆを得た。薄層クロマト
グラフィーおよびＰＭＲスペクトルによって、未知の分
解生成物の存在に関してはすぐれた品位であることがわ
かった。

実施例３ 亜鉛および塩酸による６、６−ジブロモおよび６α−ブ
ロモペニシラン酸１．１−ジオキサイドの還元とリン酸
塩−クエン酸塩緩衝液中の亜鉛による還元との比較。

両実験においては、６．６−ジプロモペニシラン酸１．
１−ジオキサイドとはるかに少量の６α−プロ七Ｒニジ
ランＭ１．１−ゾオキサイドの同一の完全に純粋ではな
い混合物の同一量を使った。

４ できるだけ反応条件と単離操作を同様に保った。

（ａ）　　クエン酸の０゜１モル１度Ｃ２１Ｐ／１３　
）水溶液６８ｙｄおよびＮｓ、、ＨＰＯ４”　２８２０
　０　、２　モル濃度（３５，６ｐ／Ｊ）水溶液５２−
から、マツクイルペンに従いＰＨ５，６のリン酸塩／ク
エン酸塩緩衝液をつくった。実際のｐＨは５．６に近か
った。

６℃で、酢酸エテル１〇−中の数回のジアゾ化−臭素化
実験の単離物の均質混合物からの臭化物の粗製混合物３
．ＯＦの懸濁液を、激しくか１！まぜて上記でつくっ九
緩衝液１００−と混合し５ｐＨ５，ａとなった。亜鉛粉
末の秤量した量（６））から、少量を直ちに添加し、　
ｐＨの迅速な上昇を期待した。これが起ら々がったので
、４Ｎ水酸化ナトリウム数滴を添加してｐＨを３．５に
上げ、ついで直接さらに亜鉛を導入した。亜鉛的３１の
導入後、ｐＨは４．［］までになり、６℃で連続操作し
た。ついで、亜鉛の残りの量を−ばに添加した。還元中
Ｉｉ度は上がらなかった。開始３０分後つくった薄層り
ロマトグラムは原料の完全な転化を示したが、きれいな
様式ではなかった。プレートは多くの分解を示し九。混
合物１ｙラス濾過器を通し一過し、未反応亜鉛を水て洗
った。ｐＨ４，０を有する集めたＰ液を４Ｎ塩酸の添加
によりｐＨ２，０とし、ついで酢酸・エチル５０−で４
回抽出し、薄層クロマトグラフィーで検査し水からペニ
シラン酸１．１−ジオ中すイドが完全に除去された。飽
和塩化ナトリウム溶液１０−で１回洗った後、集めた抽
出液を水浴中で無水硫酸マグネシウムおよび活性炭０．
５１とかきまぜた。Ｆ遇し、濾過クー中を酢酸エチルで
洗った後、集めたなお着色したＦ液を減圧で蒸発し、つ
いで減圧で強く乾燥した。着色生成物０．８２０ｔを得
た。生成物が純粋であれば、原料の組成と純度を考慮し
、収率・は５０％でめった。

生成物のＰＭＲスペクト々によって、この本のは・クエ
ン°酸５モルチと酢酸エチル１註を含んでいた。他の不
純物本存在するから、ペニシラン酸１．１−ジオキサイ
ドの実際の収率は４０％より多くなかった。

（ｂ）　　氷ｆ冷した酢酸エチル１０ｄ中の同一原料３
、０？の懸濁液に、かきまぜて氷水４５−を加え、つい
でｐＨ４．Ｑで完全に溶けるまで・・４Ｎ水酸化ナトリ
ウムを注意して添加した。亜鉛粉末の６１の秤量した量
から、少量を激しくかきまぜて加え、直ちに４Ｎ塩酸を
導入しｐＨ５、５とした。反応温度を６℃付近に保ち、
亜鉛の約半分ｅ１５分以内に加え、その間４Ｎ塩酸の添
加によりｐＨ　　を４．０に保った。１５分反応後、残
りの亜鉛を一度に添加した。（ａ）のように開始３０分
後かくはんを止めたが、転化は２０分後に完結していた
。薄層クロマトグラフィーは臭化物の完全な消失を示し
、また実験（ａ）に比ベベニンラン酸１．１ージオキサ
イドのはるかに多い選択的生成を示した。若しく極性の
分解生成物に関連するプレートの原点の斑点は比較的は
るかに小さく、また実験（・）の生成物に対比し、一層
大きいＲ，値を有する所望の化合物より極性の小さい不
純物は存在しなかった。

７ 反応混合物を上記のように処理した。最終Ｐ液は一層着
色が少なく、そこで結晶性最終生成物も着色が少々かっ
た。収量は１．４８Ｐで、上記で得たものよりかなり多
かった。生成物が純粋であれば、収率は９０．２−とな
る。実験（ａ）の生成物に比べ、生成物（ｂ）のかなり
よい品位のために、ＰＭＲによりペニシラン酸１，１−
ジオキサイド含量の決定を可能にした。この測定は９１
重量−の純度を与えた。これは８２．１−の収率を意味
し、実験（ａ）で得たものより少なくとも２倍多い。

さらに変化させた一抽出操作によって、勿論実験（、）
から一層純粋な生成物をまた実験（ｂ）から実際上純粋
な生成物を得ることが．可能であるが、このような操作
は若干の損失をきたし、最後には単離生成物の量の多分
なお一層大きい差をきたす。原料は約９対１の比でゾ臭
化物とモノ臭化物を含んでいた。

実施、例・４ 亜鉛とハロダン化水素酸による６．６−ゾブロ８ モおよび６α−ブロモペニシラン［１，１−ジオ午すイ
ドの還元とリン酸塩緩衝液中の亜鉛による還元とのさら
に比較。

原料は次のようにしてつくった。同時出願の実施例８お
よび９に記載のような種々の小規模実験から得られた多
数の単離物を集め、その後酢酸エチルと水の混合物に懸
濁した。原料が完全に溶けるまで希水酸化ナトリウムを
加え、その後ｐＨ６、５で層を分離させた。有機層を捨
て、水層をｐＨ　２．５で酢酸エチルで抽出し友。この
抽出液を集め、少量の飽和−塩化ナトリウム溶液で２回
洗い、硫酸マグネシウムで乾かし、−過し、減圧で蒸発
し、減圧で乾燥した。

ジ臭化物がモノ臭化物より著しく過剰でおるこの均一な
比較的、純−粋な臭化物混合物ｔ１秤量した量の内部標
準の添加を含むＰＭＨの測定により分析した。次の還元
実験のためのこの原料につき。

正確な含量およびジ臭化物／モノ臭化物モル比□をこの
方式で決定した。

（ａ）　　臭化物の上記混合物５１をか！まぜ氷で冷し
て、酢酸エチル２０−および蒸留水１看中のＮａ２ＨＰ
Ｏ４’　２Ｈ２０３５゜６１の溶液にｐＨ６，５まで１
０％リン酸を加えることによりつくったリン酸塩緩衝液
４０ｍの混合物に懸濁した。原料は溶解し、ｐＨ４，０
の透明混合物を生じた。

混合物がｐＨ５，５となるまで希リン酸を加えた。４℃
で亜鉛５１を５分で添加した。これはｐＨまたは温度に
変化を生じなかった。亜鉛５ｉを添加後、もう一度温度
を６℃に上げた。

ｐＨのわずかな降下と温度の小さな上昇によって、反応
が起ったことがわかった。６〜８℃でさらに約１５分か
くはん後、反応を止めた。薄層クロマトグラフィーは原
料の完全な転化を示した。プレートは実施例３の実験（
ａ）のものと類似であったが、わずかに多い選択的還元
を示した。反応混合物を実施例３に記載と同一方法で処
理した。帯黄色生成物の収量１，４Ｂｆで、実施例３、
実験（ａ）の物質よが良好な印象を与えた。単離生成物
および対照化合物の秤量した量の混合物でとったＰＭＲ
スペクトルから〜・単離生成物は９５．３重旨優の純度
をもつと計算できた。主な不純物は酢酸エチル（３，４
重量係）であった。これは１．５８１？のまたは４７．
０優の実際収率を意味する。

生成物の収率（なお低いが）および品位は実施例３の実
験（ａ）で得たも′のより実質上良好であった。原料の
使用一度は両実験で同一でなかったから、−クエン酸陰
イオンがリン酸陰イオンよ゛りも有害であると結論する
ことは正しくない。

（ｂ）　　この実験は実験（ａ）のできるだけ正確なく
り返しであったが、ただし一つの計画的変化を行なった
。ハロゲン陰イオンが触媒効果を本つことができるかお
よび（または）リン酸陰イオンの明らかに有害な効果を
減少できるかを確定するために、臭化ナトリウム１？を
リン酸塩緩衝液に加えた。しかし、これは還元工程から
も、または薄層クロマトグラフィーからも、または単離
生成物の収率と品位からも明らかではなかった。収ｉｔ
１．４ｏｙｏｐＭＲによシ決定した純度はわずかに７１
．８重量幅であった。これは１ わずかに０．９９７Ｆ、すなわち３３．９憾の実際収率
を意味する。

実施例６および４の実験から、従来の当該技術で提案さ
れた推奨に対比し、リン酸塩緩衝液は使ってはならない
ことが全く明らかである。

純粋に科学的見地から１本実施例の実験（ａ）および（
ｂ）の比較で明らかなようなイオン強度の増加は、求核
置換と関連したまたはそれにより生じる一つの方法また
は他の方法で、望ましくない副反応の相対割合を拡大で
きると主張できる。

一部分これは事実であり得るが、一部分にすぎない。本
発明の開発実験中、ブロモ化合物の製造型後行なう還元
、そこで酢酸エテルにより臭化物を中間抽出しついで水
等と混合せずに還元すると、最高約２０係低い収率を生
じ得ることを経験した。すなわち同一助剤で全収率は５
５〜６０優の代り［４５〜５０優で・あり、また中５間
抽出を８含む操作に比較し、相対的に一層多くの亜鉛を
使う必要があった。しかし、このような条件では、イオ
ン強度は実施例３および４の２ リン酸塩緩衝液実験の場合よりなお大であり、面接行な
う還元の時として低い収率は、実質上一層多い分解生成
物の存在のような、他の原因があり得る。□　　　　　
　゛ （ｃ）　　同一原料５ｆを氷で冷して酢酸エテル２”　
０’　ｄと冷水５０−の混合物に懸濁した。ｐＨ５で完
全に溶けるまで４Ｎ＊酸化ナトリウムを加えた。

激しくかきまぜた混合物が４℃でｐＨ５，８に運する壕
で、約４Ｎの臭化水素酸を滴下した。

亜鉛・粉末４ｔを徐々に４回に分け１５分で導入し、そ
の間Ｄ・１３．５〜４を保つために希臭化水素酸を滴下
した。・はじめに温度は１ｏ℃に上ったが、そのｖｋ６
〜８℃におさまった。亜鉛の最°後の部分を導゛入後、
ｐＨはまもなく一定となり、完全に転化したことを示し
た。さらに亜鉛を添加する理由□はなかったが、実験（
ａ）および（ｂ）の条件に類似させるために、混合物”
を８′〜１゛０℃でさらに１５分かきまぜ゛た。ふつう
の単離操作に従った。収ｔ２．４６Ｎ。純粋なら゛ば、
どの重さは９０．１１の収率を意味する。ＰＭＲで１０
０優にごく近い純度であることがわかった。そこで実際
収率は少なくとも８９係であった。

（ｄ）　　この実験は実験（ａ）に比べ若干低濃度で実
施され、リン酸塩緩衝液に塩化ナトリウムの添加を含ん
だ。成分は臭化物の同一混合物３？、酢酸エチル２０　
ｙｅｓ　！Ｊン酸塩緩衝液４０ｍ／、塩化ナトリウム２
００１ｎｇ、混合物をｐＨ３，７に酸性にするための希
リン酸であった。反応中温度を直接６〜８℃にした。亜
鉛粉末３１を４回に分け１５分で加えた。その後亜鉛粉
末２を一度に加え、ついで６〜１０℃でさらに１５分か
くはんした。薄層クロマトグラフィーは完全な転化を示
したが、また多くの分解も示した。半固体生成物の収量
０．８２０？、１００４純粋ならば４６　、５１収率。

薄層クロマトグラフィーは実験（ａ）の生成物に比べ幾
分低い純度を示した。

実際収率は４０〜４２憾と見積られた。

実施例５ 亜鉛とｆｊＩｒ酸によるおよびリン酸中の亜鉛による６
、６−ジブロモおよび６α−ブロモペニシラン酸１，１
−ジオキサイｒの還元の比較。

上記２つの実施例で示したようにリン酸塩緩衝液中の亜
鉛粉末による還元の劣った結果は、ある程度緩衝液中の
比較的商いイオン強度によって生じたから１本実施例で
は希リン酸を硫酸と比較した。原料は大規模実験でつく
り、さらに精製することなく使った。この原料はソ臭化
物８４．５重！優とモノ臭化物６．０係を含んでいた。

そこでこの生成物５ｆ中には、有用化合物１１．７７（
リモルが存在していた。

（ａ）　　酢酸エチル２０　ｍｌおよび氷水５〇−中の
臭化物の粗製混合物５？の懸濁液に、ｐＨ５，０で透明
液となるまでかきまぜて４　Ｎ　ＮａＯＨを滴下した。

８℃でｐＨ３，８となるまで１０係リン酸を滴下した。

亜鉛粉末４？を８〜１０℃で４尋分て１５分以内に加え
た。上記実施例におけるように、リン＃Ｉ隘イオンはｐ
Ｈの初期低下を生じることが認められ、これはハロｒ／
隙イオンまたはけ＃陰イオンの存在下の還元中は決し５ て昭められなかった。１０憾リン酸を徐々に添加するこ
とにより、　ｐＨを６．５〜４．０に保った。亜鉛の添
加後、混合物をさらに８〜１０℃で５０分かきまぜた。

通常の操作後、ひどく着色した生成物１．８８Ｌｔが得
られた。原料と同様に、このにおいのある生成物および
６．４゜５−トリメトキシフェニル酢酸の秤量した曾を
使い、ＰＭＲによシ定量分析した。純粋ならば収率は１
．８８／２５５１０．０１１７７Ｘ１００係＝６８．５
５係である。しかし、　ＰＭＲスペクトルは幾つかの分
解生成物の存在の結果として、最高５８憾の純度を示し
た。そこで実際の収率はせいぜい４０４よりよくなかっ
た。

（ｂ）４Ｎ＠酸で、正確に同−実験を実施した。収量は
２．６２Ｐで、純粋なら９５．５４係収率である。ＰＭ
Ｒによる定量分析で少なくとも９１重量係の純度である
ことがわかった。そこで実際の収率は少なくとも８７嗟
であった。

実施例６ （ニジラン［１、１−オキサイドピバロイル第６ キシメチルエステルの製造。

アセトニトリル５〇−中の同時出願の実施例２１に従い
製造した６、６−ジブロモおよび６α−ブロモペニシラ
ン酸１，１−ジオキサイドのピノ９０イルオキシメチル
エステルの混合物２．５０？の溶液を２℃に冷した。冷
水５−および亜鉛粉末１　、Ｏｆｆを加えた。ついで１
Ｎ塩酸約１０−を５〜１０分で滴加し、その速度を２．
５以下でないｐＨと８℃より高くない温度になるよう調
節した。添加終了後、ｐＨは徐々に６に上った。その間
につくった薄層クロマトグラムは、所望の化合物にきれ
いに完全に転化したことを示した。反応混合物を濾過助
剤で補強したガラス濾過器を通し濾過し、アセトニトリ
ルで洗った。集めたほとんど無色のｐ液を冷水３０−で
ひきのばし、ついで減圧でアセトニトリルを共沸蒸留で
除き、油の沈殿を得た。種結晶を入れるために、減圧で
の濃縮を中断した。再び始めた濃縮で、油は結晶性生成
物に変化し、これを濾過で集め、冷水で洗い、五酸化リ
ン存在下に減圧で強く乾燥した。薄層クロマトゲラフイ
ーおよびＰＭＲスペクトルにより実際上純粋□な生成物
１．５９Ｆが得られた。最終生成物は原料より確かに一
層純粋であったから、収率は少なくとも８８係である。

ＩＲｃＫ日ｒディスク、ｃｒｎ−’での値）：２９９０
（中等）、１８０２（著しく強）、１７７８（著しく強
）、１７５５（著しく強）、１３２５（著しく強）、１
２８０（中等）・　１２００（強）、１１６５（’５ｍ
）、１１１０（著しく強）。

１０００（強）、９８２（強）。

ＰＭＲ（ｃｏｃｔ５．６０ＭＣ，ｐＰｍでのａ値ｔ　テ
トラメチルシラン）：　１．２２（−重線、９日）、１
．４３（−重線、３Ｈ）、１．５９（−重線、３Ｈ）、
５．４５（二重線、Ｊ＝３．３Ｈｚ。

２Ｈ）、４．３９（−重線、１Ｈ）、４．６２（三重線
、Ｊ＝５　、３ＩＨ２，Ｉ　Ｈ）、　５．６５〜６．０
０（ＡＢ四重線、ＪＡ８＝　５．４　Ｈ２，２Ｈ）。

実施例７ 亜鉛粉末による還元における種々の酸の比較。

全実験において、同一原料、すなわち助剤としてカプロ
ラクタムの使用を含む大規模実験から直接得られた臭化
物の粗製混合物３．６？を使った。

徹底的に除去しなかったため、原料はカプロラクタムの
かなシの残存量を含んでいた。最終生成物も種々の相対
量でカプロラクタムを含んでいた。

原料中の臭化物の実際含量は５．２１で、ジ臭化物とモ
ノ臭化物は４対３のモル比であり、すなわちジ臭化物５
．１２ミリモルおよびモノ臭化物５　、８４　ミＩＪモ
ルであった。合計有用化合物は８．９６ミリモルであっ
た。そこで１００係純粋な生成物の理論収量は２．０８
８ｐである。全実験は８〜１０℃での還元を含み、はじ
めの混合物は水５０−と酢酸エテル２０−で、亜鉛２？
を４回に分け１５分で添加し、亜鉛１ｆを一度に添加し
、ついで３０分さらにかくはんしたが、ただし最後の２
実験では、最初の６つの実験で保ったｐＨ３，５よりか
な如高いｐｉで約２時間かくはんを続けた。固体ホウ酸
の添加によシ酸性混合物をｐｉ１５　、５Ｋｌ、た最後
の実験以外は、他のすべての実験で亜鉛と酸を導入する
前に４　Ｎ　ＮａＯＨの添加に９ より混合物のｐＨを５にした。実験２〜６では約１０係
水溶液として酸を導入した。実験７および８では、水中
での減少した溶解度のために、酸を固体形で添加した。

０ Ｙ リン酸、ホウ酸、安息香酸は劣った収率となる。

後二者はまた実際上困難を与える。過塩素酸、アリール
スルホン酸、十分酸性のアルカン酸、アルカンニ酸、ク
エン酸は原則的に使用できるが、クエン酸を除いて、塩
酸、臭化水素Ｍ（実施例４（ａ）参照）、＠ｌ！（実施
例５（ｂ）参照）に比較し実質上良好でない収率を与え
る。

実施例８ ６−β−アミノペニシラン酸１，１−ノオキサイド（１
０５１’−、純度９０１．５６．５ミリモル）を６−α
−ブロモ化合物および６，６−ジブロモ化合物の混合物
に変換し、続いて実施例１に記載のようにしてこの混合
物の還元を行なった。この実験を、還元中興なるｐＨを
用いて２回くり返した。

結果： ｐＨＰＡＳの収率 ２．０　２７４（出発原料の５２憾かがお存在する）３
．５〜４．Ｑ　　６２係 ６．５　５４（出発原料の５７ｑ６がなお存在する）３ 第１頁の続き ＠）発明者　　ヘルマン・ピーチル・ファセルオランダ
国２６１３イックスゼット ・デルフト・ファン・デル・ヘ ールストラード１９ □

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）６α−プロモーおよび（ｉたは）６．６−ジプロ
   モベエシテン酸１．１＋・ジオキサイドの脱臭素による
   一般式 （ただしＸは水素またはハロダン原子またはアセトキシ
   基のような置換基を表わし、Ｒは水素または製薬的に許
   容し得る金属またはエステル基を表わす）のペニシラン
   酸１，１−ジオキサイドの製造法において、 次の一般式 および（または） （ただしＸおよびＲＨ上１記で定義した通りである）の
   物質の脱臭素を水含有媒体中で、水中で測定し３．５以
   下のｐＫＢ値を有する酸と組合せ比亜鉛で還元すること
   により行ない、所望により（Ｒ＝Ｈのと！ｒｉ）核酸を
   製薬的に許容し得る基筒たけエステルに変えることを特
   徴とする１配ペニシラン酸１．１−ジオキサイドの製造
   法。 （２）　　水含有媒体が不活性有機溶剤を含んでいる特
   許請求の範囲第（１）項記載の製造法。 （３）　　不活性有機溶剤がアセトニトリル、酢酸メチ
   ル、または酢酸エチルである特許請求の範囲第（２）項
   記載の製造法。 （４）　　脱臭素を行なうｐＨが２．５〜６である特許
   請求の範囲第（１）項〜第（３）項のいずれか一項記載
   の製造法。 （５１９Ｈが３〜５である特許請求の範囲第（４）項記
   載の製造法。 （６）　　亜鉛による還元を希塩酸、希臭化水素酸、ま
   たは希硫酸と組合せて行なう特許請求の範囲第（１）項
   〜第（５）項のいずれか一項記載の製造法。 （７）０〜２０℃、好ましくは０〜１０℃の温度で反応
   を実施する特許請求の範囲第（１）項〜第（６）項のい
   ずれか一項記載の製造法。 （８）　　原料中に存在する各臭素原子に対し、亜鉛１
   ．２〜２モルの量を使う特許請求の範囲第ｆｌ）項〜第
   （７）項のいずれか一項記載の製造法。 （９）　　得られるペニシラン酸１．１−ジオキサイド
   生成物をそのナトリウムまたはカリウム塩に変えるＲ＝
   Ｈである特許請求の範囲第（１）項〜第（８）項のいず
   れか一項記載の製造法。