JPH04505610A - エナンチオマー的に純粋なポリ置換された１，４―ジヒドロピリジンの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 エナンチオマー　に　ｔボ１　された１　４−ジヒドロピリジンの　゛ ｉ二Ω且１ 現在臨床の目的に使用されている多数の薬剤は、１個または２個以上の不斉中心 を含有しているキシル分子である。多くの場合において、これらの薬剤は、たと えその治療作用が時にはラセミ混合物を形成する異性体の１種のみによるもので あるとしても、ラセミ混合物として使用されている。

近年、生物学的に活性な分子の設計における立体選択的原理の役割が非常に注目 されている。

立体選択的原理は、例外なしに生物学における一般法則であるので、しばしば、 ラセミ混合物の成分の一方の成分［ニートマー（ｅｕｔｏｍｅｒ）　］のみが活 性な薬剤でありそしてレセプターに対して相補性でない他方の成分［シストマー （ｄｉｓｔｏｍｅｒ）　］は十分に活性でないかまたはたとえアンタゴニストで ないとしても不活性である。

ラセミ体がラセミ混合物の単一の成分よりもより活性であり、より低毒性であり またはより長い（または、より短い）持続作用を示す場合の少数の場合を除いて は、生体における生体異物的負荷を減少させるためにおよびシストマーまたはそ の代謝産物による有毒な副作用の危険を避けるために、ラセミ体の代りに純粋な エナンチオマーを使用することが、現在好まれているＣ例えば、Ｅ、Ｊ、　Ａｒ １ｅｎｓ、　”５ｔｅｒｅｏｃｈｅａ＋１ｓｔｒｙ。

ａ　ｂａｓｉｓ　ｆｏｒ　５ｏｐｈｉｓｔｉｃａｔｅｄ　ｎｏｎｓｅｎｓｅ　ｉ ｎｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ　ａｎｄ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｐｈａｒｍ ａｃｏＬｏｇｙ”。

Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｃ１１ｎ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、２６．６６３．　１９８４ 参照］。

ラセミ体の代りに治療に“ニートマー”を使用するニートマーの増大された使用 は、勿論、立体選択的合成および（または）ジアステレオ異性体およびラセミ体 の分離および分割の有効な、経済的なそして工業的に使用することのできる方法 の進歩を必要とする。光学分割は、しばしば、費用のかかる方法でありそして大 多数の方法は、少な（とも出発ラセミ物質の５０％の損失を伴う。

上述した考察は、また、高血圧、種々の病因のアンギナおよび種々の型の不整脈 を包含するいくつかの心臓欠陥病の治療用として最近の１０年の間に市場に導入 された１、４−ジヒドロピリジンＣａ−拮抗薬族の薬剤にも適用される。

１．４−ジヒドロピリジン（図１参照）のＣ−４炭素原子は、ブロキシル原子で ある。Ｃ２およびＣ１炭素原子に結合している置換分の少なくとも１個が環の対 称Ｃ６およびＣ６−位上の置換分と異なっている場合は、Ｃ−４炭素原子はキシ ルでありそして化合物はラセミ体である。

ニフェジピン［ジメチル２，６−シメチルー４−（２−二トロフェニル）−１， ４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート］は対称分子であるが、多 （の他の薬剤［例えば、ニトレンジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニカルジ ピン、ニルジビン、フェロジビン、イスラジビン、リオジビン、Ｆｒ２４２３５ 、アムロジピンおよびニカルジピン］は、ラセミ体として哺乳動物およびヒトに 使用されているキシル１，４−ジヒドロピリジンである。これらの化合物の若干 は、すでに市販されている。

たとえ、現在、立体選択的な原理がこの族の薬剤にも適用されることがよく確立 されているとしても、少数のジヒドロピリジンのみが純粋なエナンチオマーとし ての調査に利用することができるにすぎない。

１．４−ジヒドロピリジンのエナンチオマーの間の定性的および定量的相違は、 組織標本または”１ｎｔｏｔｏ”器官に対する試験管内研究により証明すること ができる［例えば、Ｈ，Ｇｌｏｓｓｍａｎｎ等、Ａｒｚｎｅｉｍ。

Ｆｏｒｓｃｈ、／Ｄｒｕｇ、　Ｒｅｓ、、　３５　（１２ａ）、　１９１７１９ ｇ５参照］。

さらに最近、Ｔ、　Ｋａｚｕｈａｒｕによるレポート［Ｊ。

Ｍｅｄ、　ＣｈｅＩｌｌ、、　２９．２５０４．１９８６　］は、立体選択性の 重要さを指摘している。４つの可能なジアステレオ異性体のうち、Ｓ、Ｓ、エナ ンチオマー［（Ｓ、Ｓ）　−ＹＭ−０９７３０１がもっとも大きい力価およびも つとも長い持続作用を有することを証明している。

エナンチオマー的に純粋な１．４−ジヒドロピリジンの使用は、最近ＥＰＯ２４ ０８２８および０２７３３４４において請求されている。

現在、少数のそして非常に複雑な方法が、エナンチオマー的に純粋なジヒドロビ ジンの製造に利用され得るにすぎない。

塩基性基（光学的に活性な酸を使用して塩を形成することができる）の不存在下 において、既知の方法は、エステル基を選択的に開裂してラセミモノカルボン酸 を形成させ、この化合物を光学的に純粋な塩基で塩形成することを必要とする。

ジアステレオ異性塩の混合物を分離してエナンチオマー的に純粋な酸を回収しそ して次にこの化合物をキシルおよび非キシルアルコールでエステル化して所望の 純粋なエナンチオマーを得る。このエステル化法に使用されるキシルアルコール は、ジアステレオ異性体の形成および分離を避けるために純粋なエナンチオマー でなければならない。すなわち、例えばニカルジピンエナンチオマーの製造（Ｊ 、　Ｓｈｉｂａｎｕｍａ等、Ｃｈｅｗ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、　２８゜２ ８０９、　凹）は、ラセミ１−エトキシ−５−メトキシカルボニル−２，６−シ メチルー４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボ ン酸の合成、シンコニンおよびシンコニジンによるジアステレオ異性塩の結晶化 次いで適当なアミノ−アルカノールによる得られたＳ−およびＲ−カルボン酸の エステル化および最終のＮ−エトキシメチレン保護基の除去からなる。さらに最 近、同じ操作および中間体が４つのＹＭ−０９７３０ジアステレオ異性体の合成 に使用されている（上述したＴ、　Ｋａｚｕｈａｒｕの文献）。

両者の場合において、ラセミ酸の合成は、突然変異誘発性がよく確かめられてい るエトキシ−メチレンクロライドの使用を包含する。

さらに最近、この欠点を克服するために、モノ第３ブチルエステルがラセミ１， ４−ジヒドロピリジンのカルボキシ基のプレカーサーとして導入された；第３ブ チルエステルは、トリアルキルシリルアイオダイドとの反応により選択的に開裂 することができる（ＪＰ特許出願１１６１−２６３）。この操作は、特に、存在 する場合に同時に開裂することのできる他のエーテルおよび／またはチオエーテ ル基の不存在下において、有利である。他の操作は、カルボキシ基の１個が光学 的に活性なアルコールによりエステル化されている光学的に活性な１．４−ジヒ ドロピリジンのジアステレオ異性混合物の合成からなる。混合物の成分は、分別 結晶またはクロマトグラフィー技術により分離することができるので、次のキシ ルアルコールの選択的除去は、非キシルアルコールでエステル化される純粋なエ ナンチオマー酸を与える（Ｅ、　ｌｉｎｇｅｔ等、ＤＥ２９３５４５１．１９８ １）、エナンチオマーＣａ−アゴニストまたはＣａ−アンタゴニストである４− アリール−５−ニトロ−１，４−ジヒドロピリジンは、この操作を使用して製造 された（ＥＰ１８６０２８）、光学的に活性な２−メトキシ−２−フェニルエタ ノールの除去は、選択的鹸化により行われる。キシルアルコールの除去（酢酸中 の亜鉛による還元的開裂によって可能）中の全体の選択性を達成するために、Ａ 、Ｊ、Ｇ、　Ｂａｘｔｅｒ等（Ａｂｓｔ、　３１０．　ＩＸＭｅｄｉｃｉｎａｌ 　Ｃｈｅｗ、　Ｓｙｍｐ、、　Ｂｅｒｌｉｎ、　（１９８６）はジアステレオ選 択性を与える代るべき手段として（Ｓ）−１−フェニル−２−トリクロエタノー ルを使用した；この方法において、ＥＰＬ６１８１０ＸＸの両エナンチオマーが 製造された；これらのエナンチオマーの一方である（＋）エナンチオマーのみが Ｃａ−拮抗性を示した。これらの方法のもつとも明らかな欠点は、（ａ）ジアス テレオ異性体の分離中の費用のかかるそして複雑な操作 （ｂ）還元的開裂によって除去した場合に再循環することのできない安価なエナ ンチオマー的に純粋なアルコールの利用 である。

最後に、ＥＰ２７３３４９は、おそら（直接的なハンッシェ合成により得られる 遊離カルボキシ基を有するラセミ１，４−　（ＬＨ）−ジヒドロピリジンの光学 的に活性な塩基による塩形成からなる分割方法を開示している。この方法と使用 される試薬およびエステル化法との適合性は明らかであらねばならない。

ｌ豆立皿塁 本発明は、 １、（ａ）イソチオウレイド部分をキラル酸で塩形成し くｂ）ジアステレオ異性体イソチオウロニウム塩を分離しそしてこれらの塩をイ ソチオウレイド部分に変換するかまたは非キラル酸で他のイソチオウロニウム塩 に変換し くＣ）場合によっては、（ｂ）で得られた化合物を脱硫、加水分解、Ｓ−アシル 化、Ｓ−アルキル化、エステル化の反応によって変換することからなる置換分の １個が１個のイソチオウレイド部分を含有する不斉のポリ置換された１、４−ジ ヒドロピリジンの光学分割方法 を開示する。

第一に、本発明は、適当な分割および塩形成中心としてイソチオウレイド基を使 用する分割方法を開示する。光学的な活性なイソチオウロニウム塩の２つの従来 の既知の例は、光学的に活性なカルボン酸の塩と非キラル酸とのラセミイソチオ ウロニウム塩の塩との間の交換反応およびジアステレオ異性体混合物の分別結晶 化からなる［Ｍｏｎａｔｓｈ、　Ｃｈｅｗ、　８７．３４６．１９５６およびＣ ｈｅｍｉｃａｌ　５ｃｒｉｐｔａ　２０．３２．１９８２　］　ａ交換反応に基 づくこれらの分割方法は、一般的適用性を欠きそして次に示すような多くの不利 点を示す。

−プロトン性溶剤の使用は、イオン性化合物の間の交換反応を助けるけれども、 しばしばジアステレオ異性体の結晶化を困難にする。

−プロトン性および水性溶剤中において、過剰の塩を起し、チオールおよびチオ 尿素またはその塩を放出する。

−塩の共沈澱（非キシル対イオンから生ずる）は、所望のジアステレオ異性体イ ソチオウロニウム塩の精製を困難にする。

−分割キラル酸が適当なカチオンと塩形成して、分割酸のエナンチオマー純度を 減少する危険を与える付加的な方法のために費用が増大する。

本発明は、遊離の塩基としての新規なイソチオ尿素を普通のキラル酸と直接反応 させることからなる簡単な且つ経済的な光学分割方法を提供する。本発明の利点 は、現在まで上記イソチオ尿素は未知の化合物でありそして十分に安定でなくそ して分割方法に使用するのに不適当であると考えられる点において、非常に驚（ べきことである。

既知の方法とは異なって、本発明の方法は、商業的に入手できないときに、それ がために製造しなければならない分割酸の塩の使用を回避することができる。本 発明の方法は、また、高光学純度のエナンチオマーの非常に高い収率を与える。

必要に応じて、ラセミイソチオ尿素を結晶性の中間体として単離することなしに 、１一工程の操作で遂行することができる。

１．４−ジヒドロピリジンにおいては、イソチオウレイド基は容易に導入するこ とができそしてイソチオ尿素は容易に変換されるので、本発明の方法は、特に柔 軟であってそして種々な合成操作に適している。

本発明の方法は、１．４−ジヒドロピリジン環上のインチオウレイド基の位置と は無関係に、イソチオウレイド基が分子中に存在する場合に、有効に実施するこ とができる。しかしながら、本発明の開示によれば、好ましくは、アルキルイソ チオウレイド基が１゜４−ジヒドロピリジン環の２−（または６−）炭素原子に 結合している。該基は、多くの既知のラセミジヒドロピリジンを特徴づける他の 基に変換することができる。

本発明は、式Ｉ のエナンチオマーの製造に関するものである。

上記式において、 Ａは、水素、−３Ｃ−（＝Ｎ−Ｒ□）−Ｎ　ＲＮ＠−Ｒ＊　ｓ、−３Ｈ１−３− （Ｃ，〜Ｃ，，）−アシル、−５Ｒｔまたは式−Ｓ、　”　ＲｚｓＲ２？Ｙ　’ −’のスルホニウム塩であり、 Ｒ３は、遊離またはエステル化されたカルボキシ基（−ｃｏ＊Ｒ−１）であり、 Ｒ４は、 置換されているかまたは置換されていないフェニル、 置換されているかまたは置換されていないα−またはβ−ナフチル Ｎ、ＳおよびＯから選択された少な（とも１個の異種原子を含有する置換されて いるかまたは置換されていない５−員または６−員の複素環式環、好ましくはフ ェニル環を経て結合した上述したようなベンゾ−融合した５−員または６−員ま たは複素環式環 からなる群から選択された１種であり、Ｒ５は、遊離またはエステル化されたカ ルボキシ基（−ＣＯｘ　Ｒｓｒ）　、Ｃ５ｉ　Ｎ、−Ｎｏ、　、−Ｇｏ−ＮＨ− Ｒ８Ｉ、−Ｐ　（０）（ＯＲ＋ｚ）＊またはＣｏ−Ｒ１，基であり、 Ｒ，は、（Ｃ，−Ｃ，）−アルキル、（Ｃ，〜Ｃ４）−へローアルキル、−ＣＨ ｏｌ−Ｃ＝Ｎ、カルボキシエステル（−Ｇｏ、Ｒ，、）　、アセタール−ＣＨ（ ｏ　Ｒ，、）　（ＯＲｓ□）または線状または環状のチオアセタール−ＣＨ（Ｓ Ｒｓ＋）（ＳＲｓ□）であり、Ｒ２は、 置換されているかまたは置換されていないフェニル、 （ＣＨｉ）、、−Ｈｅｔ基（式中、Ｈｅｔは上述したよりな複素環式環である） 、 （Ｃ，〜ｃｍ）アルケニルまたはアルキニル鎖、置換されていないかまたは遊離 のまたはエステル化されたカルボキシ基（−Ｃｏ、Ｒ，、）　、−（ｊＮ、−Ｏ −Ｒ＊４、−５−Ｒｘ４、−Ｎ　（Ｒｘ４）　Ｒ−ｇ、Ｃ２、Ｂｒ、工、置換さ れたまたは置換されないフェニル、場合によってはＮ、Ｓおよび０から選択され た１個または２個以上の異種原子により置換されていてもよい５−員または６− 員の環状脂肪族環、カルボニル、シスまたはトランスオキシランおよび／または アジリジン基から選択された１個または２個以上の置換分により置換されている （Ｃ，〜Ｃ５）−アルキル鎖からなる群から選択された１種であり、Ｒｉ＋ｍＲ ｉｘおよびＲａｓは、独立して、水素、（Ｃ，〜Ｃ，）−アルキル、フェニル− （Ｃ，〜Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ，−Ｃ，）−アシルから選択されたもので あり、またはＲ１＋およびＲ２，はそれらが結合している炭素原子と一緒になっ て基−（ＣＨ，）、−（ｍは２〜４の整数である）を形成し、 Ｒ２４およびＲ□は、独立して、水素、（Ｃ，〜Ｃ，）−アルキル、フェニル（ Ｃ，〜Ｃ４）−アルキル、シアノ−（Ｃ，〜Ｃ，）−アルキル、（Ｃ，〜Ｃ，） −アルコキシカルボニル−（Ｃ，〜Ｃ，）−アルキル、ベンゾイル、（Ｃ，〜Ｃ ４−アシル）であり、 ＲａｍおよびＲ２？は、同一または異なりで、（Ｃ，〜Ｃ５）−アルキルまたは アリール−（Ｃ，−Ｃ，）−アルキル基であり、 Ｒ□、Ｒｓｒ、ＲａｍおよびＲ１４は、同一または異なりで、（Ｃ，〜Ｃ４）− アルキル、（Ｃ，−Ｃ，）−アルコキシ−（Ｃ，〜Ｃ，）−アルキル、（ｃｉ〜 Ｃ５）−アルケニルまたはフェニル−（Ｃｔ〜Ｃ５）−アルケニル、モノ−、ジ ーまたはトリーハローアルキルから選択されたものであり、 Ｒ＠Ｉは、（Ｃ，〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ，〜Ｃ１）−アルコキシ−（Ｃ，〜 Ｃ，）−アルキル、アリールまたはアリール−（０１〜Ｃ４）−アルキルであり 、Ｒ８１は、（Ｃ，〜Ｃ４）−アルキルまたはフェニルであり、 Ｒ８１およびＲ１は、（Ｃ，〜Ｃ，）−アルキルまたはフェニル−（Ｃ，〜Ｃ， ）−アルキルでありそしてＯＲ□、ＯＲ６，、ＳＲ，、またはＳＲ，□のそれぞ れはこれらが結合している炭素原子と一緒になってそれぞれ１．３−ジオキソラ ンまたは１．３−ジチオラン環（該環は場合によっては（Ｃ，〜Ｃ，）−アルキ ルまたはハロー（Ｃ，〜Ｃ，）−アルキルにより置換されていてもよい）を形成 し、 Ｙ＋−１は、塩素、臭素、沃素およびＢＦ４−（−）から選択された１価のアニ オンであり、 （Ｃ，〜Ｃ２４）アシルは、脂肪族、芳香族、環状脂肪族、アリール脂肪族、複 素環式、ヘテロ脂肪族およびヘテロアリール脂肪族カルボン酸の残基であり、 ｎは、１〜４の整数である。

Ｒｓ、Ｒ，、Ｒ，、ＲｓおよびＲ６の１個が置換されたフェニルである場合は、 フェニル環は、好ましくは、独立して、ハロゲン（Ｆ、ＣＡ、Ｂｒ、■）ニトロ 、シアノ、−ＣＦａ　、−ＣａＩ２．　、モノ−またはポリフルオロアルキル（ １〜５個のＣ原子）、ホルミル、（Ｃ，〜Ｃ，）−アルキル、（Ｃ，−Ｃ，）− アルコキシ、フェノキシ、ＯＣＲ，Ｆ、ＯＣＦ、　、モノ−またはポリフルオロ アルキルチオ（１〜５個のＣ原子）、アルキルスルフィニル（１〜５個のＣ原子 ）、−ＣＯＮＨ□　、　−５ｏｎ　ＮＨＲ、−５ｏｌ　ＮＨ−（Ｃ，〜Ｃ，）− アルキル、アジド、（Ｃ，〜Ｃ，）−アルキルチオ、（Ｃ３〜Ｃ４）−アシルア ミノ、ＮＨ−ｓｏ＊　−（Ｃ，〜Ｃ，）−アルキル、−ＮＨ５Ｏ□Ｃ。

Ｈｓ％モノ−（Ｃ，−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジー（Ｃ，〜Ｃ，）−アルキル アミノ、−ＣＯｉＲｓｌ、シス−またはトランス−（Ｃ，〜Ｃ６）−アルケニル −ＣＯａＲ，ｌ、シス−またはトランス−（Ｃ，〜Ｃ６）−アルケニル−ＣミＮ 、−（０２〜Ｃ，）−アルキニル−Ｃｏ、Ｒ，、、−（０２〜Ｃ５）−アルキニ ル−Ｃ＝Ｎから選択された１〜３個の置換分により置換されている。

Ｒ２およびＲ４の置換された５−員または６−員の複素環式環は、独立して、フ ェニル−（Ｃ，〜Ｃ，）−アルキル、（ｃｉ〜Ｃ，）−アルケニル、（Ｃ鵞〜Ｃ ，）−アルキニル、（Ｃ，〜Ｃ，）−アルキルチオ、（Ｃ，〜Ｃ４）−アルコキ シ、−ＣＯＲｉ、、Ｃ＝Ｎ。

−ＣＯＮＨ２、アミノ、モノ−（Ｃ３〜Ｃ４）−アルキルアミノ、ジー（Ｃ，〜 Ｃ，）−アルキルアミノ、ＣＩ２、Ｂｒ、Ｆ、工、モノ−またはポリフルオロ− （Ｃ，〜Ｃ，）−アルキル、ニトロ、アジド、（Ｃ，〜Ｃ，）−アシルアミノ、 （Ｃ＋〜Ｃ４）−アルキル、スルホニルアミノ、フェニル、ｐ−トリルスルホニ ルアミノ、−５ｏｎ　ＮＨＲ、Ｓｏｗ　−（Ｃ＋〜Ｃ，）アルキル、Ｃ＝０、Ｃ 工ＳまたはＮＯからなる群から選択された１〜３個の置換分により置換されてい る。

式Ｉの化合物および該化合物中の種々な置換分の適当な意義の例は、例えばＷＯ ／Ｅ　Ｐ／８７００８３６に開示されている。

式Ｉのエナンチオマーは１次の工程からなる方法により製造される。

（ａ）式■ （式中、Ｒ２１ｓ　Ｒ２ｍ、Ｒｏ、Ｒ，、Ｒ，およびｎは上述した通りであり、 Ｒｓ’およびＲ１′は、遊離カルボキシ基が除かれる以外は、上述したＲ１およ びＲ，と同じである）のラセミイソチオ尿素と式ＨＢ’のキラル酸とのエナンチ オマーの塩を形成し、 （ｂ）式（Ｉａｉ　・ＨＢ　”）のジアステレオ異性体塩から式（Ｉ　ａ、・Ｈ Ｂ　”）のジアステレオ異性体塩を分離しそして場合によってはそれぞれの塩を それぞれの遊離塩基、すなわち、式Ｉａ、またはＩａｉのインチ（式中、Ｒ３′ 、Ｒ４，Ｒ，’、Ｒａ　ｓ　Ｒ１１％　Ｒａｗ、Ｒｉｓおよびｎは上述した通り である）そして次に必要に応じて該遊離塩基を非キシル酸で処理することにより 他のイソチオウロニウム塩に変換し くｃ）場合によっては、式Ｉ　ａｌ　、Ｉ　ａｘ（またはその塩）のエナンチオ マーイソチオ尿素をそれぞれ式Ｉ、および式１ｇ（式中、Ａ′はＳＨ，Ｓ−（Ｃ １〜Ｃ１４）アシル、−Ｓ　Ｒｘまたは−Ｓ　”’　（Ｒａｓ）　Ｒ＊ｙＹ′− １でありそしてＲｓ、Ｒｓ、Ｒ４，Ｒ１、Ｒｓ、Ｒｘｍｓ　Ｒ＠ｔ、Ｙ（−）お よびｎは上述した通りである）の他のエナンチオマーに変換し くｄ）場合によっては、式Ｉｔ、Ｉｓ、Ｉａ＋またはＩａｇのエナンチオマーを 脱硫して式１　（式中、Ａは水素である）のエナンチオマーを得る。

中、Ｒ，およびＲ，は、選択的な独立した開裂を可能にするために相互に異なっ ているカルボキシエステル基でありそして−（ＣＨ，）ｎ−ＡおよびＲ６は同じ 基であるかまたはこれらの基の一方の基を他方の基に変換できるような基である ）のラセミ化合物から式１の純粋なエナンチオマーを製造する方法である。

エナンチオマーを対立するエナンチオマーに変換することができるように、異な る反応順序によって、−歩一歩、２個のＲｓおよびＲｓエステル基の一方を選択 的にそして区別的に開裂してモノカルボン酸な得そしてそれからこのカルボン酸 を再びエステル化（または、場合によってはアミド−Ｃｏ−ＮＨ−Ｈ□に変換す る）することができる。

次の反応スキームは、（ＣＨ，）Ｉ、ＡおよびＲ６の両方がメチルである式１′ のエナンチオマーに関して、本発明の上記見地を説明する。ＮおよびＭは、選択 的に且つ独立的に開裂できるエステル残基である。−ＣＯ□Ｎまたは−ＣＯ□Ｍ に対して、アリルエステルは、特に好ましい基である。

同じ反応スキームは、また、（ＣＨｔ）。ＡおよびＲ８が異なっておりそして但 し、これらの基の一方を合成方法の何れかの工程で他方の基に変換される場合に も適用できる。

塩および／またはアミドのジアステレオ異性体混合物は、式Ｈのラセミイソチオ 尿素をキラルエナンチオマー酸で処理することにより得ることができる。次に、 これらの混合物に、例えば、エナンチオマー的に純粋なキシル溶剤からのジアス テレオ異性体混合物の結晶化を包含する既知の操作を使用して、結晶化、蒸溜、 濾過、抽出、薄層クロマトグラフィーおよび／または不活性またはキシル支持体 上の高圧、低圧または室内圧クロマトグラフィーによりジアステレオ異性体の分 離に基づ（光学分割法をうけさせる。

式■のラセミ体の好ましい分割技術は、該ラセミ体をエナンチオマー的に純粋な キラル酸ＨＢ”で塩形成して式（■・ＨＢ　”）のイソチオウロニウム塩のジア ステレオ異性体混合物を形成し、それから、この混合物をそれぞれの式（工ａｌ 　−ＨＢ＠）および式（Ｉａ冨・ＨＢ　”）の単一のジアステレオ異性体的に純 粋な塩に分離することからなる。

この分離は、好ましくは、溶剤、例えば水、（Ｃ，〜Ｃ１）−アルコール、（Ｃ ，〜Ｃ，）−アルキルアセテートおよび／またはホルメート（例えば酢酸エチル ）、環状脂肪族または芳香族炭化水素（シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、 ０−１ｍ−１ｐ−キシレン）、エーテル（テトラヒドロフラン、ジメトキシエタ ン、１，４−ジオキサン、メチラール、ジエチルエーテル）、ケトン（アセトン およびメチルエチルケトン）、アミド（ホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルム アミド、Ｎ−メチルピロリドン）、スルホキシド（ジメチルスルホキシド）など およびこれらの混合物中における分別結晶によって、実施される。

一般に、好ましいエナンチオマー的に純粋なキラル酸ＨＢ”は、最小の回数の再 結晶により最良の分割方法を可能にするキラル酸である。

本発明の特別の場合において、式（Ｉａｉ　・ＨＢ　”）の塩からの式（Ｉ　ａ ｌ　＊　ＨＢ”）のジアステレオ異性体的に純粋な塩の完全なまたは殆ど完全な 分離は、しばしばはじめの結晶化工程において得られる。９９．９％またはそれ 以上の光学純度に達するのに、１回またはせいぜい２回の再結晶で十分である。

広く入手できる安価な且つ普通の光学的に純粋な酸が、非常に有効でありそして 有利に使用することができる。

該酸の適当な例は、樟脳酸、マンデル酸、アビエチン酸、３−プロモーカムホー １０−スルホン酸、酒石酸およびその０，０′−ジエステル、例えばｏ、ｏ′− ジベンゾイル酒石酸または０．０′−ジ−ｐ−トリル酒石酸、リンゴ酸およびそ のエステル、α−メトキシ−フェニル酢酸、α−メトキシ−α−トリフルオロメ チル−フェニル酢酸、α−アミノ酸右よびそのアミド、例えばアラニン、プロリ ン、フェニルグリシン、フェニルアラニン、スレオニン、システィン、シスチン 、ホモシスティン、ホモシスチン、アスパラギン酸、グルタミン酸およびアミド 、例えばＮ−ベンゾイル、Ｎ−アセチル、Ｎ−フタロイル、Ｎ−ＢＯＣまたはＮ −第３ブトキシカルボニルアミド、または１，３−チアゾリジン−４−カルボン 酸またはＮ−チア−３−アザシクロ−ヘキサン−４−カルボン酸およびそのアミ ド（例えばＮ−ベンゾイル、Ｎ−アセチル、Ｎ−ＢＯＣ）　、キシルホスホン酸 などである。本発明は、また、本明細書に具体的に記載されていない分割剤もま た包含する。エナンチオマー的に純粋なキラル酸ＨＢ゛による式■のラセミ体の 塩形成法は、試薬の完全な溶解を得るために約室温乃至溶剤の還流温度の範囲の 温度で塩１ｇに対して溶剤５〜６０−の範囲の溶質／溶剤比において実施される 。熱溶液を−３０”Ｃ〜＋５０℃の範囲の溶剤の氷結点と矛盾しない温度に冷却 して式（ｒａｔ　・ＨＢ　”）の低可溶性のジアステレオ異性体塩を結晶化させ 次にこの塩をｉ濾過および／または遠心分離により分離する。好ましくは、反応 は、溶剤の混合物よりはむしろ溶剤単独を使用して室温で実施される。

式（ＩＩ）のラセミ体または式（Ｉａ、）および／または（Ｉａｉ）の単一のエ ナンチオマーのようなチオ尿素は一塩基性の化合物であるので、多塩基性の分割 酸ＨＢ０は、等モル量〜等量の範囲で使用し得る。等モル量が好ましい。

分割方法中、低可溶性のジアステレオ異性体塩の結晶化からの母液は、他のエナ ンチオマーに富んでおり、そして必要に応じて、このエナンチオマーは、母液を 化学量論的な量または僅かに過剰な量の塩基で処理することによってイソチオ尿 素遊離塩基として採取することができる。これらの塩基は、固体の形態または種 水溶液としてのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、重炭酸塩また は炭酸塩から選択することができる。これに代るべき方法として、中和は、アン モニアまたはその水溶液による処理により実施される。遊離塩基としての粗製の イソチオウレイドエナンチオマーは、上述したＨＢ”分割酸の対立する光学対本 体を使用した塩形成によって分割することができる。この点に関して、中和方法 中、特に好ましい溶剤は、水と不混和性でありそして有機溶剤中に遊離塩基とし て溶解したイソチオ尿素を維持するのに適した溶剤（例えば、酢酸エチル、ベン ゼンおよびトルエン）である。同時に、キラル分割酸は、水性アルカリ洗浄によ り水性相中に除去されるそしてこの洗液を集めそして酸性にしてキラル酸を回収 し、次にそれを再循環することができる。式（Ｉ　ａ＋　・ＨＢ”）および（Ｉ ａｚ　・ＨＢ　’）のエナンチオマー的に純粋なイソチオウロニウム塩は、７０ 〜７５％からさらに８５〜９０％のような高い価までの範囲の収率で得られる。

上述したようなイソチオウロニウム塩（Ｉａ−ＨＢ”）からの式Ｉａのイソチオ 尿素の採取後、エナンチオマーＭＨＢ’は、また、少なくとも８５〜９５％の高 い収率で回収される。

式ＩＩａ、Ｉａ＋またはｒａａの遊離塩基としてのイソチオ尿素への式（Ｉｒ− ＨＢ）または（ｒａｔ　・ＨＢ　”）および／または（Ｉ　ａ、　・Ｉ（Ｂ”） のイソチオウロニウム塩の変換は、好ましくはＯ℃〜４０℃そして好ましくは５ ℃〜２０℃の範囲の温度で不活性のガス雰囲気下で実施される。必要に応じ、式 Ｉａ＋またはＩａｚのエナンチオマーイソチオ尿素は、非キシル酸で塩形成して 式（Ｉ　ａ、・ＨＢ）および／または（Ｉａｉ　・ＨＢ）のイソチオウロニウム 塩を得ることができる。

適当な溶剤、例えば（Ｃ，〜Ｃ，）−アルコール、芳香族炭化水素（ベンゼン、 トルエン）、ハロゲン化炭化水素（ジクロロメタンまたは１，２−ジクロロエタ ン）、エステル［（Ｃ１〜Ｃ，）−アルキルホーメートおよび／またはアセテー ト〕、水またはこれの混合物中の式（ＩＩ・ＨＢ、Ｉａ、・ＨＢ、Ｉａｌ　・Ｈ Ｂ”　、Ｉ　ａｘ　・ＨＢまたはＩａ、・ＨＢ”）の適当なインチオウロニウム 塩の懸濁液は、無機塩基、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化 物、重炭酸塩および／または炭酸塩の濃水溶液、アンモニアおよびその水溶液で または上記溶剤の（Ｃ＋〜Ｃ，）−ジアルキル−または（Ｃ，〜Ｃ，）−トリア ルキルアミンの溶液で処理することによって（■・ｒａｔまたはＩａａ）のイソ チオ尿素に変換することができる。反応は、好ましくは、低級アルコール、例え ばメタノールまたはエタノール中の上記イソチオウロニウム塩のはげしく攪拌し た懸濁液を、５〜２０℃で数分〜１２時間の範囲の時間、少なくとも等モル量の 塩基、例えばナトリウムまたはカリウムの水酸化物、重炭酸塩または炭酸塩を含 有する水溶液で処理することにより実施される。

水および水−不混和性溶剤の混合物中のイソチオウロニウム塩のはげしく撹拌し た懸濁液に等モル量の塩基を徐々に添加して、イオン交換反応により形成される イソチオ尿素の有機相中における溶解を確・保することが特に好ましい。必要に 応じ、イオン交換反応の終りにおいて、有機相を分離しそして洗浄して中性とな し、乾燥しそしてそれから溶液を真空濃縮することによって遊離塩基としてのイ ソチオ尿素を結晶形態で単離することができる。

たとえイソチオ尿素が、種水性弱塩基で処理することにより容易に開裂されそし てメルカプタンに変換されることが知られているとしても、本発明の化合物の特 定の場合においては、上記反応条件は、特におだやかでありそしてイソチオウロ ニウム塩から殆ど定量的収率で高純度のイソチオ尿素を製造するのに適している 。事実、チオールを製造する既知方法は、アルキルハライド（またはスルホン塩 エステル）をチオ尿素またはＮ−アルキルイソチオ尿素と反応させてイソチオウ ロニウム塩を得、このものを水性塩基で処理することにより加水分解してチオー ルにすることからなる。容易にジスルフィドに酸化されるチオールに反して、イ ソチオウロニウム塩は空気酸化に対して全（安定でありそしてこれらの化合物は 容易に変換することができるので、これらの化合物は有機合成において好ましく そして遮蔽チオール基として使用される。

したがって、望ましい場合は、種水性塩基で処理することによって、式（ｒａｔ −ＨＢ、ｒａｔ　・ＨＢ”　、Ｉ　ａｘ　４　ＨＢおよび／またはＩａ、・ＨＢ ”）の純粋なエナンチオマーインチオウロニウム塩からＡがＳＨである式（Ｉ） のメルカプタンを製造することができる二次に、このチオールは、０１〜Ｃａ４ −脂肪族、環状脂肪族、芳香族、アリール脂肪族またはへテロ芳香族酸などの適 当な活性化形態（例えば無水物、混合無水物、イミダゾリド、クロライド）との 反応によって式１　（式中、Ａは、−Ｓ−（Ｃ，〜Ｃ＊４）−アシルである）の 他の化合物に変換することができる。

式ＩＩ　（ｎは１の整数でありモしてＢは好ましくは塩素または１価の非キシル 有機酸の残基である）のラセミイソチオウロニウム塩は、ＷＯ３７００８３６お よびイタリー出願Ｎ１２１８７６Ａ／８５に記載されている。

式（■・ＨＢ）（式中、ｎは１とは異なる整数である）のイソチオウロニウム塩 は、新規でありそしてよく知られている方法により式（ＩＩ／）（式中、Ａ　Ｉ Ｖは塩素、臭素、沃素またはスルホネートエステルでありそしてＲｓ　、Ｒ４、 ＲｓおよびＲ６は上述した通りである）の化合物をチオ尿素およびそのＮ−アル キル誘導体で処理することによって製造することができる。イソチオウロニウム 塩は、好ましくはハライドまたはスルホネートから、固体の試薬の混合物を融解 するかまたはジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキ シド、エタノール、メタノール、アセトニトリル、水またはこれらの混合物から 選択された溶剤中の試薬の溶液を加熱することにより、製造される。

式（ＩＶ）の１，４−ジヒドロピリジンは、ＥＰ８３３１５、ＤＥ２６２９８９ ２．５ｙｎｔｈ、　Ｃｏｍｍ、　１６゜５２９、１０８６およびＴｅｔｈｒ、　 Ｌｅｔｔ、　２９．６３３５．１９８８から、よく知られている。

他のイソチオウロニウム塩は、ＥＰ２２５１７５に開示されている。式■、ｒａ ｔおよびＩａのイソチオ尿素は新規でありそしてその製法とともに本発明の目的 である。

式Ｉａ＋Ｉａｔのイソチオ尿素および／またはそのイソチオウロニウム塩、およ び式Ｉ　（Ａ＝ＳＨ１０１〜Ｇ　１４−アシル−８）のチオールおよび／または その（Ｃ，〜Ｃ２４）−アシルチオエステルは、式Ｒ，−φの電子性化合物と反 応させた場合に、式Ｉ　（式中ＡはＳＲ，基である）の化合物を生成する。

式Ｒ２−φの好ましい電子性化合物は、（ａ）φがジアゾニウム基でありそして Ｒ２がアリールおよび／またはへテロアリール基であるジアゾニウム塩、（ｂ） Ｒ，が３−員の複素環式環、例えばオキシラン、チイラン、アジリジン、Ｎ−（ Ｃ，〜Ｃ，）アルキルアジリジンを含有し得る上述したようなアルキル基であり そしてφがハロゲン（Ｃβ、Ｂｒ、ｒ）または適当なスルホネート残基、例えば ＣＨ＊　ＳＯｓ　−１Ｃｓ　Ｈｓ　５Ｏ−−１ｐ−メチル−Ｃ，Ｈ，ｓｏｗ−ま たはカルホスルホネートまたはトリフルオロメタンスルホネート（ＦｓＣ−ＳＯ ｓ）である置換されたまたは置換されないアルキルハライドおよび／または適当 な置換されたまたは置換されないアルコールのスルホネート、（ｃ）Ｒｉが（Ｃ ｘ　〜Ｃｓ）−アルク−１−エンまたは（Ｃ，〜Ｃ５）−アルク−１−インであ りモしてφが−Ｎｏ、　、−ＣミＮ、−ＣＯＮＨ，、−Ｃｏ、Ｒ，、、−Ｃｏ　 （Ｃ，−Ｃ，）−アルキル、−ＣｏＣ−Ｈ−、−Ｃｓ　Ｈａ　−（ＣＩ−Ｃ４） −アルキル−Ｃｏ−基から選択された活性基であるマイケルアクセプターから選 択される。

物との該反応は、好ましくは、ジスルフィド副生成物の形成を避けるために塩基 の存在下でそして不活性ガス雰囲気下で実施される。この塩基の量は、触媒量〜 化学量論的な量またはＨ−φ酸が反応中に放出される場合は化学量論量より大な る量の範囲にある。好ましくは、過剰の塩基が使用される。好ましい塩基は、有 機塩基、例えば第３アミン、例えばトリエチルアミン、ジアザビシクロノネン、 ジアザビシクロウンデセン、または芳香族アミン、例えばとリジン、アルキル− 置換されたピリジン、テトラメチル−ピリジン、またはアニオン性イオン交換樹 脂、または、より好ましくは、無機塩基、例えばアルカリ金属またはアルカリ土 類金属の酸化物、水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩または（Ｃ，〜Ｃ，）−アル コレートである。これらの塩基は、固体物質としてまたは水、（Ｃ１〜Ｃ３）− アルコール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、（Ｃ，−ＣＳ）−グリコールお よびこれらの混合物のような媒質中の稀釈溶液として使用することができる。

アンモニアおよび同じ媒質中のその溶液もまた使用することができる。もっとも 好ましくは請求電子性化合物とこのような反応は、必ずしも必要でないが溶液中 では塩基を固体として　使用し得るように、“相間移動”条件を使用して実施さ れる。好ましい溶剤は、塩形成および分割工程中に以前に使用された水と不混和 性の溶剤である０反応温度は、室温〜溶剤の還流温度である０反応時間は、数分 〜数日の範囲にあり得るが、通常室温で６〜８時間の時間を超えない０式１の化 合物において、Ｒ３およびＲ６の一方または両方がアリルエステルである場合は 、これらの基は、ホスフィンおよび水素移動触媒の存在下においてアンモニウム および／またはアルキルアンモニウム塩で処理することによって、非常におだや かな条件下における“移動水素化分解”により選択的に開裂することができる。

ギ酸アンモニウムは、好ましい塩である。トリフェニルおよびトリブチルホスフ ィンは、特に有用である。

好ましい移動触媒は、２〜１５％の濃度において細かく分散したパラジウム（Ｐ ｄ）付炭素である。好ましい溶剤は、（Ｃ，〜Ｃ＠）−アルコール、アセトニト リルおよび他の脂肪族ニトリル、エーテル、例えばテトラヒドロフラン、ジオキ サン、ジメトキシエタン、アミド、例えばジメチルホルムアミド、ホルムアミド 、水およびこれらの混合物である０反応は、０℃〜溶剤の還流温度の範囲の温度 で数分〜数時間の範囲の時間実施することができる。

これらのアリルエステルの加水分解は、殆ど理論的な収率で起る。

必要ならば、これらのジヒドロピリジン酸のそれぞれは、既知の方法を使用して 、適当なアルコールでエステル化することにより、式１の他の化合物に変換する ことができる。Ｒ，およびＲ４が選択的に加水分解し得るカルボキシエステル基 である場合（例えば、一方がアリルエステルでありそして他方の基がｔ−ブチル またはトリクロロエステルである）は、エナンチオマー的に純粋な１．４−ジヒ ドロピリジンは、上述したスキームに示されたように、選択的な開裂およびラセ ミ体または光学的に純粋な適当なアルコールとの反応の適当な順序によって鏡の エナンチオマーに変換することができる。

さらに、本発明の他の利点は、本発明の操作によって、″および／または５−位 に遊離カルボキシ基を有するエナンチオマージヒドロピリジンを光学的に活性な アルコールまたはアミンと反応させた場合のジアステレオ異性体ジヒドロピリジ ンの単一のエナンチオマーの製造である。

スルホニウム塩は、式１（式中、Ａはより好ましくは−ＳＲ，である）の化合物 を過剰の（Ｃ，〜Ｃ，）−アルキルハライドまたはフェニル−（Ｃ＋〜Ｃ，）− アルアルキルハライドでまたは式［（Ｒｉ−）＊Ｏ”’　Ｒ＊、］］ＢＰ、１− １式中、ＲａｍおよびＲａｙは上述した通りである）のトリアルキルオキソニウ ムテトラフルオロボレートで処理することにより製造することができる。

好ましい反応条件は、不活性溶剤の存在下または不存在下における過剰の選択さ れたハライドの使用を包含する。適当な溶剤は、ジオキサン、テトラヒドロフラ ン、ジメトキシエタン、芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、アミド、 例えばジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンまたはエステル、例えば酢 酸エチルおよびこれらの混合物である。好ましい温度は、室温〜混合物の還流温 度の範囲である。

室温で数時間、ジメトキシエタン中で僅かにモル過剰のトリアルキルオキソニウ ムテトラフルオロボレートを使用することが、特に好ましい、しばしば、スルホ ニウム塩は、反応混合物から結晶性の生成物として分離される。

式１　（式中、Ａは水素である）のエナンチオマー的に純粋な１，４−ジヒドロ ピリジンは、上述したスルホニウム塩の１種を、ナトリウム、リチウム、亜鉛ま たはテトラアルキルアンモニウム（例えばテトラブチルアンモニウム）硼水素化 物、トリー（第３ブチル）アルミニウム水素化物、ジイソブチル−アルミニウム 水素化物またはリチウムアルミニウム水素化物と反応させることにより得られる 。

スルホニウム塩の脱硫は、非常におだやかな条件下で起る非常に選択的な方法で ある。溶剤の選定および好ましい実験条件は、選択された水素化物に依存する。

アルミニウム水素化物を使用する場合は、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒ ドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、トルエン、ベンゼンまたはこれら の混合物のような無水の溶剤が有利に使用され、他方、硼水素化物の場合におい ては、追加的な溶剤、例えば非プロトン性の双極性溶剤、例えばＮ、Ｎ−ジメチ ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−ピロリドン、スルホラン 、（Ｃ＋〜Ｃ，）−アルコール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール 、ハロゲン化溶剤、例えば１．２−ジクロロエタンおよびジクロロメタンまたは これらの混合物を有利に使用することができる。好ましくは、Ｏ℃〜還流温度で 、モル過剰の水素化物が使用される。室温で数分〜４時間の範囲の時間、硼水素 化物を使用することが好ましい。

スルホニウム基の水素化物−促進除去は、水素化物に対する反応性が知られてい る［例えば、Ａ、　５ａｕｖｉｎｓ等：　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ　２７．２ ９１．坦卦参照］１．４−ジヒドロピリジンまたは他の可能還元性基に影響を与 えることなしに、特におだやかな且つ選択的条件下で行われる。

例えば、ジメチル−［６−メチル−５−カルボメトキシ−３−カルボエトキシ− ４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル１−メチル −エチル−スルホニウムテトラフルオロボレートの（＋）および（−）エナンチ オマーは、ジメチルホルムアミド中で５〜１０℃で水素化硼素ナトリウムと反応 させることによって、定量的に脱硫して相当する２、６−シメチルー３−カルボ エトキシ−５−カルボメトキシ−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒド ロピリジンの結晶性（＋）および（−）エナンチオマーを得ることができる。

上述した方法の代りに、脱硫法においてＮｉ−ラネーまたはＮ　ａ　／　Ｈｇア マルガムのような古典的な試薬を使用する方法は、アミノ基へのニトロ基の付随 的な還元のために有用でないことが推考される。

しかしながら、式Ｉの硫化化合物のフェニル基Ｒ４がニトロ基またはアジド基に より置換されていない場合は、式Ｉ　（式中、Ａは水素である）のエナンチオマ ー的に純粋な１．４−ジヒドロピリジンを製造するために、Ｎｉ−ラネーまたは Ｎ　ａ　／　Ｈｇアマルガムのような古典的な脱硫剤もまた使用することができ る。しばしば、形成したアミノ基はジアゾニウム塩を経て他の基に変換すること ができるので、Ｒ４置換分のニトロ基の還元は合成的に有用である。Ｈｇアマル ガム中のＮａの好ましい濃度は、２〜１０％の範囲にある。硫化基質と脱硫試薬 （Ｎｉ−ラネー）またはＮ　ａ　／　Ｈｇとの間の好ましい比は、等モル−５２ ０倍モル過剰の範囲にある。

Ｎ　ａ　／　Ｈｇアマルガムを使用する場合に使用される無水の溶剤は、（Ｃ， 〜Ｃ６）−アルコール、テトラヒドロフラン、１．２−ジメトキシエタン、ジオ キサン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンを包含し、Ｎｉ−ラネー の場合においては、また、水およびアセトンまたはこれらの混合物を使用するこ とができる。反応温度は、４０℃〜混合物の還流温度の範囲にある。Ｎｉ−ラネ ーを使用した脱硫において一連の副反応（オレフィンおよび芳香族の飽和、ケト ンからのアルコール形成、転位および縮合反応な、どを包含する）が起ることが 報告されている［例えば、Ｇ、Ｒ。

Ｐｅｔｔｉｔ、”Ｄｅｓｕｌｆｕｒａｔｉｏｎ　ｗｉｔｈ　Ｒａｎｅｙ　Ｎ１ｃ ｋｅｌ”。

Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ　ｖｏｌ、　ＸＩＩ、３６０３６２頁、Ｒ ，Ｅ。

Ｋｒｉｅｇａｒ　Ｐｕｂｌ、　Ｃｏ、　Ｈａｌａｂａｒ、　Ｆｌｏｒｉｄａ　１ ９７５参照］けれども、１．４−ジヒドロピリジン環の酸化または三量化または テトラヒドロ−またはへキサヒドロピリジンへの還元のような副反応は観察する ことができない。

驚（べきことには、式Ｉ　（ＲｓがＮ　Ｏｘである場合）の化合物のニトロビニ ル基は、Ｎｉ−ラネーまたはＮ　ａ　／　Ｈｇのような脱硫剤の還元作用に対し て実質的に不活性である。該ニトロビニル基の実質的な安定性は、これに対して 部分的にまたは完全にアミノ基に還元されるＲ４フェニル置換分中に存在し得る オルト、メタ−またはバラ−ニトロ基の安定性に比較したときに著しい。

また、式１のエナンチオマーにおいて、０−ｌｍ−およびｐ−ニトロフェニルＲ ４置換分に関して、ニトロ基の位置がバラからオルトに変化するにつれて最大〜 最小の速度の範囲のアミノへの異なる還元速度が観察されるということに注目す べきである。短時間の反応後に、Ｃ−４ｍ−または０−ニトロフェニル置換され た化合物の脱硫は、これらのニトロ基の目だった還元なしに、４０〜５０％の程 度進行する。

以下に記載する例は、さらに本発明を説明するために示すものである。これらの 例において、次の略号が使用される。ＭｅＯＨ＝メタノール、ＥｔＯＨ＝エタノ ール、Ａｃ０Ｅｔ＝酢酸エチル、Ａｃ０Ｈ＝酢酸、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン 、ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、還流＝還 流温度。

製造Ｉ ＥｔＯＨ（１ＯＮ１）中の（±）−２−クロロメチル−３−カルボエトキシ−５ −二トロー４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジ ン（１，１ｇ）、チオ尿素（０，２３ｇ）の溶液を、２時間加熱還流する。

冷却後、（±）−Ｓ−［（６−メチル−３−カルボエトキシ−５−ニトロ−４− （ｍ−二トロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）−メチル］− インチオウロニウムクロライドの結晶性沈澱（１，２６ｇ、ｍ、ｐ、１９８〜２ ００℃）を、を濾過によって集める。

製造２ ＭｅＯＨ（５０ｄ）中の（±）−２−クロロメチル−３，５−ジカルボエトキシ −４−（３−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン（６ｇ ）および３，４，５．６−テトラヒドロ−２−メルカプトピリミジン（１，８ｇ ）の溶液を、２時間加熱還流する。室温に冷却した後、（±）−２−［（１゜４ ．５．６−テトラヒドロビリミジン−２−イル）チオー］−メチルー３．５−ジ カルボエトキシ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロ ピリジン塩酸塩（ｍ、ｐ、　２１７〜２１９℃）７ｇを得る。

製造３ ベンゼン（２ＯＮＩ）中の（±）−２−クロロメチル−３−カルボメトキシ−５ −カルボエトキシ−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−６−メチル−１ ，４−ジヒドロピリジン（１，５ｇ）および２−イミダゾリジンチオン（０，５ ｇ）の溶液を、６時間加熱還流する。冷却後、（±）−２−（（４，５−ジヒド ロイミダゾール−２−イル）チオー］−メチルー３−カルボメトキシ−５−カル ボエトキシ−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−６−メチル−１，４− ジヒドロピリジン塩酸の沈澱（ａ＋、ｐ、　１９０〜１９２℃）を、濾過によっ て集める。

製造４ （±）−２−クロロメチル−３，５−ジカルボエトキシ−４−（３−ニトロフェ ニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン（６ｇ）、チオ尿素（１，２ｇ ）およびＥｔＯＨ（６０ｄ）の混合物を、３時間加熱還流する。室温に冷却した 後、（±）−Ｓ−［（６−メチル−３，５−ジカルボエトキシ−４−（３−ニト ロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）−メチルコーイソチオウ ロニウムクロライド（ｍ、ｐ、２１９〜２２０℃）４．８ｇを得る。

製造５ エチル４−クロロ−３−オキソブタノエート（ｔ２．１ｇ）、ベンゾ−［Ｃ］− フラザンー４−アルデヒド（１０ｇ）、酢酸（０，２ｉＪ）およびベンジルアミ ン（０，３７Ｗ１）の混合物を、室温で２４時間撹拌しそして次にアセトニトリ ル（９５ｄ）でうすめる。メチル３−アミノクロトネート８．５ｇの添加後、溶 液を３時間６０”Ｃに加熱し、３５℃に冷却しそしてそれからｐ−トルエンスル ホン酸４．８ｇで処理する。さらに３０分後に、撹拌溶液を水酸化アンモニウム の２８％溶液２１ｄで処理し、％容量に真空濃縮しそして最後に水（１５０１１ １）でうすめる。酢酸エチル（３Ｘ４０ＭＩ）による抽出および普通の処理後、 溶剤の蒸発および結晶化によって、２−クロロメチル−６−メチル−３−カルボ エトキシ−５−カルボメトキシ−４−（ベンゾ−［ｃｌ−フラザンー４−イル） −１，４−ジヒドロピリジン１８ｇを得る。ｍ、ｐ。

１２１〜１２２℃（ＭｅＯＨから）　、　ｍ、ｐ、９２〜９４℃（Ｅｔｉ　Ｏか ら）。

同じ方法において、ベンゾ−ＣＣ］−フラザンー４−アルデヒドを適当なアルキ ル４−クロロ−３−オキソブタノエートおよびアルキル３−アミノクロトネート 、３−アミノクロトニトリルおよび２−アミノ−１ニトロプロブ−１−エンから 選択された適当なエナミンと反応させることによって、次の化合物が得られる。

２−クロロメチル−６−メチル−３−カルボエトキシ−５−シアノ−４−（ベン ゾ−［Ｃ］−フラザンー４−イル）−１，４−ジヒドロピリジン、ｍ、　ｐ。

１２５〜１２６℃； ２−クロロメチル−６−メチル−３−カルボメトキシ−５−インプロポキシカル ボニル−４−（ベンゾ−［ｃｌ−フラザンー４−イル）−１，４−ジヒドロピリ ジン、ｍ、ｐ、　１４６〜１４８℃；２−クロロメチル−６−メチル−３−カル ボエトキシ−５−ニトロ−４−（ベンゾ−［ｃｌ−フラザンー４−イル）−１， ４−ジヒドロピリジン；２−クロロメチル−６−メチル−３−カルボメトキシ− ５−アリルオキシカルボニル−４−（ペンゾー［Ｃ］−フラザンー４−イル）− １，４−ジヒドロピリジン。

メタノール（４０ｄ）中の２−クロロメチル−６−メチル−３−カルボメトキシ −５−アリルオキシカルボニル−４−（ベンゾ−［Ｃ］−フラザンー４−イル） −１，４−ジヒドロピリジン（２，４ｇ）およびチオ尿素（０，６ｇ）の溶液を 、４時間加熱還流する。冷却後、（＋）−Ｓ−［（６−メチル−３−カルボメト キシ−５−アリルオキシカルボニル−４−（ベンゾ−［ｃｌ−フラザンー４−イ ル）−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）−メチル］−インチオウロニウム クロライドの固体（２，２３ｇ）を分離し、を濾過し次に真空乾燥する。

製造６ 製造５の操作において上記アルデヒド、５−ホルミルベンゾ−［ｂｌ−１，４− ジオキサンおよび６−ホルミルベンゾ−［ｃｌ−１，４−ジオキサンを使用して 、次の化合物を製造する。

２−クロロメチル−６−メチル−３−カルボエトキシ−５−第３ブトキシカルボ ニル−４−（ベンゾ−［ｂｌ−１，４−ジオキサン−５−イル）−１，４−ジヒ ドロピリジン、ｍ、ｐ、１２８〜１３０℃；２−クロロメチル−６−メチル−３ −カルボエトキシ−５−第３ブトキシカルボニル−４−（ベンゾ−［ｃｌ−１， ４−ジオキサン−６−イル）−１，４−ジヒドロピリジン、ｍ、ｐ、　１１５〜 １１７℃；２−クロロメチル−６−メチル−３−カルボエトキシ−５−カルボメ トキシ−４−（ベンゾ−［ｂｌ−１，４−ジオキサン−５−イル）−１，４−ジ ヒドロピリジン、ｍ、ｐ、　１２１〜１２２℃；２−クロロメチル−６−メチル −３−カルボエトキシ−５−第３ブトキシカルボニル−４−（ベンゾ−［ｃｌ− Ｌ、４−ジオキサン−６−イル）−１，４−ジヒドロピリジン、ｍ、ｐ、　１３ ７〜１３９℃；２−クロロメチル−６−メチル−３−カルボエトキシ−５−シア ノ−４−（ベンゾ−（ｂｌ−１，４−ジオキサン−５−イル）−１，４−ジヒド ロピリジン、ｏ＋、ｐ、１３０〜１３２℃。

不活性ガス雰囲気下において、Ｎ−メチルピロリドン５ｗ１中の２−クロロメチ ル−６−メチル−３−カルボエトキシ−５−シアノ−４−（ベンゾ−［ｂｌ−１ ，４−ジオキサン−５−イル）−１，４−ジヒドロピリジン（３，７ｇ）および チオ尿素（０，８２ｇ）の撹拌懸濁液を、９５〜１０５℃で２０分加熱する。こ の透明な溶液を冷却し、ＥｔＯＨ（２０ｄ）でうすめて（±）−Ｓ−［（６−メ チル−５−シアノ−４−（ベンゾ−［ｂｌ　−１，４−ジオキサン−５−イル） −３−カルボエトキシ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）−メチル〕イソ チオウロニウムクロライド３．８ｇを得る。　１１．１）、２３５〜２３７℃。

製造７ ３−シアノ−３−アミノプロペン酸エステル（例えばエチル３−シアノ−３−ア ミノプロペノエート１．４５ｇ）およびエチルα−（２−クロロアセチル）−３ −クロロシンナメートのＥｔＯＨ（５０ｍｔ’）溶液を、３時間加熱還流し、４ ０℃に冷却しモしてＥｔｏ）（（１０ｄ）中のｐ−１ルエンスルホン酸（１，９ ｇ）の溶液で処理する。２時間後に、混合物を濃縮して小容量となし、水でうす め次にＡｃ０Ｅｔ（３Ｘ２５ｉＪ）で抽出する。有機相を合し、水、５％水性に □ＣＯ＊　、水で洗浄し、乾燥しそして蒸発乾固する。シリカゲルカラム上のク ロマトグラフィー（Ｓ　ｉ　Ｏ＊　８０　ｇ、溶離剤Ａｃ０Ｅｔ／ヘキサン３／ ７）によって、２−クロロメチル−６−ジアツー４−　（３−クロロフェニル） −３，５−ジカルボエトキシー１．４−ジヒドロピリジン３．１ｇを得る。

ＤＭＦ５−中の上記化合物とチオ尿素（０，８ｇ）との撹拌混合物を、９５〜１ ０５℃に３０分加熱し、冷却し、ＥｔＯＨ（１５ｉｄ）で薄めて、（±）−Ｓ− ［（６−ジアツー４−（３−クロロフェニル）−３，５−ジカルボエトキシー１ ．４−ジヒドロピリジン−２−イル）−メチル］−イソチオウロニウムクロライ ドの結晶性沈澱を得る。

製造８ 製造７の操作において、エチル３−シアノ−３−アミノ−プロペノエートの代り にエチル３，３−ジェトキシメチル−３−アミノ−プロペノエートおよびエチル ３−エトキシカルボニル−３−アミノ−プロペノエートを使用して、次の化合物 を製造する。

２−クロロメチル−６−ジェトキシメチルー４−（３−クロロフェニル）−３， ５−ジカルボエトキシー１，４−ジヒドロピリジン； ２−クロロメチル−６−エトキシカルボニルー４−（３−クロロフェニル）−３ ，５−ジカルボエトキシー１．４−ジヒドロピリジン； （±）−Ｓ−［（６−ジェトキシメチルー４−（３−クロロフェニル）−３，５ −ジカルボエトキシ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）−メチル］−イソ チオウロニウムクロライド； （±）−Ｓ−［（６−エトキシカルボニルー４−（３−クロロフェニル）−３， ５−ジカルボエトキシー１．４−ジヒドロピリジン−２−イル）−メチル］−イ ソチオウロニウムクロライド。

製造９ 製造５の操作において、ベンズアルデヒド、α−ピリジニルカルボキシアルデヒ ドおよび２−チオフェンカルボキサアルデヒドからなる群のアルデヒドおよびメ チル−３−アミノクロトネートの代りに１−アセチル−２−アミノプロペン、１ −ベンゾイル−２−アミノプロペンおよび１−（２−フェニルアセチル）−２− アミノプロペンからなる群のエナミンを使用して、次の化合物を製造する。

２−クロロメチル−６−メチル−３−カルボエトキシ−５−アセチル−４−フェ ニル−１，４−ジヒドロピリジン； ２−クロロメチル−６−メチル−３−カルボエトキシ−５−アセチル−４−（２ −チェニル）−１，４−ジヒドロピリジン； ２−クロロメチル−６−メチル−３−カルボエトキシ−５−ベンゾイル−４−（ ２−チェニル）−１，４＝ジヒドロピリジン； ２−クロロメチル−６−メチル−３−カルボエトキシ−５−（２−フェニルアセ チル）−４−（ピリジン−２−イル）−１，４−ジヒドロピリジン。

製造１０ １〜７の製造の操作により、（±）−２−クロロメチル−１，４−ジヒドロピリ ジンをチオ尿素および／またはＮ−メチルチオ尿素、Ｎ、Ｎ′−ジメチルチオ尿 素、２−イミダゾリジンチオン、１−メチル−２−イミダゾリジンチオン、３， ４，５．６−テトラヒドロ−２−メルカプトピリミジンから選択されたＮ−アル キルチオ尿素で処理することによって、次のラセミ体を得る。

Ｓ−［（６−メチル−５−シアノ−４−（３−ニトロフェニル）−３−カルボエ トキシ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル］−イソチオウロニウム クロライド、ｍ、ｐ、　１９８〜２００’Ｃ１（イソチオ尿素、遊離塩基、ｍ、 ｐ、　１２３〜１２５℃）；Ｓ−（（６−メチル−５−アセチル−４−フェニル −３−カルボエトキシ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル１−イソ チオウロニウムクロライド； Ｓ−［（６−メチル−５−カルボメトキシ−４−（３−ニトロフェニル）−３− カルボエトキシ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル］−イソチオウ ロニウムクロライド、＋ｏ、ｐ、１７３〜１７６℃；　（イソチオ尿素遊離塩基 ｍ、ｐ、　１３１〜１．３３℃）；Ｓ−［（６−メチル−５−カルボイソプロポ キシ−４−（３−ニトロフェニル）−３−カルボエトキシ−１，４−ジヒドロピ リジン−２−イル）メチル】−イソチオウロニウムクロライド； Ｓ−［（６−メチル−３，５−ジカルボエトキシ−（２−クロロフェニル）−１ ，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル］−イソチオ尿素；Ｓ−［（６−メ チル−５−カルボメトキシ−３−カルボエトキシ−（３−クロロフェニル）−１ ，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル］−イソチオつロニウムクロライド ； Ｓ−［（６−メチル−３，５−ジカルボエトキシ−４−（２−トリフルオロメチ ルフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル］−イソチオウロ ニウムクライド； Ｓ−［（６−メチル−５−カルボメトキシ−３−カルボエトキシ−４−（２−ト リフルオロメチルフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル］ −Ｎ−メチルイソチオウロニウムク口ライド；Ｓ−［（６−メチル−３−カルボ エトキシ−５−シアノ−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，４−ジ ヒドロピリジン−２−イル）メチル］イソチオウロニウムフマレート； Ｓ−［（６−メチル−５−カルボメトキシ−３−カルボエトキシ−４−（４−フ ルオロフェニル）−１゜４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル］　−Ｎ。

Ｎ′−ジメチルイソチオウロニウムクロライド；５−（（６−メチル−５−カル ボメトキシ−３−カルボエトキシ−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）− １，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル１ゼンチオウロニウムクロライド ； Ｓ−［（６−メチル−５−カルボメトキシ−３−カルボエトキシ−４−（４−ニ トロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル］−イソチオウ ロニウムクロライド； Ｓ−［（６−メチル−５−カルボメトキシ−３−カルボエトキシ−４−（２−ニ トロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル］−イソチオウ ロニウムクロライド； ２−　［（１，４，５，６−テトラヒドロビリミジン−２−イル）チオ］−メチ ルー５−カルボメトキシ−３−カルボエトキシ−６−メチル−４−（３−ニトロ フェニル）１．４−ジヒドロキシピリジン塩酸塩、ａ＋、ｐ、　２４０〜２４２ ℃； ２−［（４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イル）チオコメチル−３−カルボ メトキシ−５−カルボメトキシ−４−（３−トリフルオロメチルフエニル）−６ −メチル−１，４−ジヒドロピリジン、ｍ、　ｐ。

１９０〜１９２℃； ２−［（４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イル）チオコメチル−３，５−ジ カルボエトキシ−４−（３−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ ピリジン塩酸塩、ａ＋、ｐ、２１１〜２１３℃；２−　［（１，４，５，６−テ トラヒドロビリミジン−２−イル）チオコメチル−５−第３ブトキシカルボニル −３−エトキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４ −ジヒドロピリジン、Ｈ（１、ｍ、ｐ、２０３〜２０４℃；２−［（１−メチル −４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イル）チオ］−メチルー３，５−ジカル ボエトキシ−４−（３−クロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリ ジン塩酸塩； ２−［（１−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イル）チオコメチル −３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４−（３−シアノフェニル）−６ −メチル−１，４−ジヒドロピリジン塩酸塩； ２−［（１−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イル）チオコメチル −３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４−（４−クロロフェニル）−６ −メチル−１，４−ジヒドロピリジン塩酸塩； ２−［（１−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イル）チオコメチル −３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４−（２，３−ジクロロフェニル ）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン塩酸塩； ２−（（４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イル）チオＪメチルー３．５−ジ カルボエトキシ−４−（３−クロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ ピリジン塩酸塩； ２−［（４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イル）チオコメチル−３−カルボ エトキシ−５−ニトロ−４−（３−）−リフルオロメチルフェニル）−６−メチ ル−１，４−ジヒドロピリジン塩酸塩；Ｓ−（（６−フルオロメチル−３，５− ジカルボメトキシ−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン− ２−イル）メチル］−イソチオウロニウムクロライド； Ｓ−［（６−ホルミル−３，５−ジカルボエトキシ−４−（３−クロロフェニル ）−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）−メチル］−イソチオウロニウムク ロライド； Ｓ−［（６−ジェトキシメチル−３−カルボエトキシ−４−（３−クロロフェニ ル）−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル］−イソチオウロニウムク ロライド； Ｓ−［（６−ジアツー３−カルボエトキシ−５−（２−メトキシエトキシ）−カ ルボニル−４−（３−チェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチ ル］−イソチオウロニウムクロライド；Ｓ−［（６−ジアツー５−カルボエトキ シ−３−インプロポキシカルボニル−４−（ベンゾ−［ｂ］　−１，４−ジオキ サン−５−イル）−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル］−イソチオ ウロニウムクロライド； Ｓ−［（６−ジアツー３，５−ジカルボエトキシ−４−（ベンゾ−［ｃ］−フラ ザンー４−イル）−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）−メチル］−イソチ オウロニウムクロライド； Ｓ−［（６−ジアツー３，５−ジカルボメトキシ−４−（３−）−リフルオロメ チルフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル］−インチオウ ロニウムクロライド； Ｓ−［（６−メチル−３−カルボエトキシ−５−アリルオキシカルボニル−４− （３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル］−イ ソチオウロニウムクロライド； Ｓ−４（６−メチル−３−カルボメトキシ−５−（２−ブテノキシカルボニル） −４−＜２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル 〕−インチオウロニウムクロライド：Ｓ−［（６−メチル−３−カルボエトキシ −５−第３ブトキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒド ロピリジン−２−イル）メチル］−イソチオウロニウムクロライド； Ｓ−［（６−メチル−３−カルボメトキシ−５−アリルオキシカルボニル−４− （３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル］−イ ンチオウロニウムクロライド； Ｓ−［（６−メチル−３−アリルオキシカルボニル−５−カルボメトキシ−４− （３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル］−イ ソチオウロニウムクロライド； Ｓ−［（６−メチル−３，５−ジアリルオキシカルボニル−４−（３−ニトロフ ェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル］−イソチオウロニウ ムクロライド； Ｓ−［（６−メチル−３−カルボメトキシ−５−アリルオキシ力ルボニル−４− （２，３−ジクロロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル １ゴンチオウロニウムクロライド； Ｓ−Ｃ（６−メチル−３−カルボエトキシ−５−アセチル−４−（２−チェニル ）−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル］−インチオウロニウムクロ ライド； Ｓ−［（６−メチル−３−カルボエトキシ−５−ベンゾイル−４−（２−チェニ ル）−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル］−イソチオウロニウムク ロライド： Ｓ−［（６−メチル−３−カルボエトキシ−５−（２−フェニルアセチル）−４ −（ピリジン−２−イル）−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル］− イソチオウロニウムクロライド；Ｓ−［（６−メチル−３−カルボエトキシ−５ −カルボメトキシ−４−（ベンゾ−［０１−フラザンー４−イル）−１，４−ジ ヒドロピリジン−２−イル）メチル］−イソチオウロニウムクロライド；Ｓ−［ （６−メチル−３−アリルオキシカルボニル−５−カルボメトキシ−４−ベンゾ −［ｃｌ−フラザンー４−イル）−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチ ル］−インチオウロニウムクロライド。

例ｌ Ａｃ０Ｅｔ（２ＯＮ１）および水（１０ｄ）中の（＋）−Ｓ−［（６−メチル− ３，５−ジカルボエトキシ−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピ リジン−２−イル）メチル］イソチオウロニウムクロライド（１ｇ）の懸濁液に 、室温でそしてはげしい撹拌下で、重炭酸ナトリウム（０，１ｇ）を３０分で添 加する。相を分離しそして水性相をＡｃ０Ｅｔ　（２ｘ５ｄ）で抽出する。有機 抽出液を合し、Ｎａ０ｇ飽和溶液で洗浄し次にＮａｇ　ＳＯ４上で乾燥する。溶 剤を蒸発しモしてＥｔａ　Ｏから結晶化した後、（±）−Ｓ−［（６−メチル− ３，５−ジカルボエトキシ−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピ リジン−２−イル）メチル］−イオチオ尿素０．９ｇを得る。　ｍ、ｐ。

１１９〜１２１℃。

例２ （±）−Ｓ−［（６−メチル−３，５−ジカルボエトキシ−４−（ｍ−ニトロフ ェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル］−イソチオ尿素（２ １ｇ）　、Ｏ，Ｏ”−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸（１８ｇ）およびアセトニトリ ル（６００１ｄ）の混合物を、１時間還流部度に加熱する。室温で自然に冷却し た後、溶液を０℃に冷却しそして１時間撹拌して固体を析出させ、この固体を濾 過しそしてアセトニトリル（４０ｉｔ７）で洗浄する。この結晶性の物質（１５ ，８ｇ、ｍ、ｐ、１５８〜１６０℃、［ａＪｏ＝＋８０．８°、［α］５ｙｓ＝ ＋８５．５１”、Ｃα１＠４６＝＋１０３．　７　°　（ｃ＝２１．　１．　Ｍ ｅＯＨ）　コ　を、還流温度で１時間アセトニトリル（２４０ｄ）中で加熱する ことにより結晶化させる。この溶液を室温に冷却しモして０℃で１時間撹拌して （＋）−Ｓ−Ｃ（６−メチル−３，５−ジカルボエトキシ−４−（３−二トロフ ェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル］イソチオウロニウム ０．０′−ジベンゾイル−Ｄ−タートレート［ａ＋、ｐ、１６１〜１６２℃、［ α］Ｄ＝＋８１．５°、［α］５ｔａ＝　＋　８５　、４°、〔α］５４ｓ＝　 ＋　１０２　、　１°　（ｃ＝１．４、ＭｅＯＨ）コ　１４．５ｇを分離する。

はじめの結晶化からの母液を、真空蒸発乾固する。残留物をＡｃ０Ｅｔ　（２５ ０１ｄ）および重炭酸ナトリウムの１．１％水溶液（２〜５０１１ｄｌ）の間に 、１．５時間撹拌することにより分配する。水性相の分離除去後、有機相を食塩 水で洗浄し、乾燥（Ｎ　ａ　＊　Ｓ　Ｏ４）　シ次に蒸発乾固する。アセトニト リル（５９０ｉｄ）中の粗製残留物（１４，１５ｇ）および０．０′−ジベンゾ イル−Ｌ−酒石酸の撹拌溶液を、室温に６時間そしてそれから４℃に一夜放置し て沈澱を析出させ、このものを次に炉遇しそして冷アセトニトリル（５０Ｗｉ） で洗浄する。この結晶性物質［１５，０６ｇ、ｍ、ｐ、１５６〜１５８℃、［α １゜＝−７６，８°、［α１ｓ−ａ＝　−９１、４°　（ｃ＝１．４、ＭｅＯＨ ）］を、熱アセトニトリル（２３゜ｄ）に溶解する。この撹拌溶液を室温に冷却 し、４℃に６．５時間保持して（−）−５−［６−メチル−３，５−ジカルポエ トキシ−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル） メチル１ゼンチオウロニウムｏ、ｏ’−ジベンゾイル−Ｌ−タートレート［ｍ、 ｐ、　１６０〜１６１℃、　［αＪゎ＝−７２，４°　、　［αＪ　Ｉ？１１＝ −７７，４°、［（！ｌ５４ｓ＝−９２，９°　（ｃ　＝１．６、ＭｅＯＨ）］ 　１２．Ｉｇを分離する。

キラルイソチオウロニウム塩を塩基で処理することによって、キシルイソチオ尿 素を遊離塩基として得る。すなわち、重炭酸ナトリウム（０，１０５ｇ）を、二 相性の水／Ａｃ０Ｅｔ　（１：　１．４０ｉＪ）混合物中の上記の０，０゛−ジ ベンゾイルタートレートイソチオウロニウム塩（１ｇ）の撹拌懸濁液に加える。

１０分後に、水性相を分離し、Ａｃ０Ｅｔ　（２ｘ５ｍ１）で洗浄しそしてすて る。有機相を合し、５％Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ水溶液（２ｘ　５Ｅｔ）で洗浄し次に 乾燥する。残留物をＥｔ、Ｏ（７ｍ／）とともにすりつぶして（＋）−３−１， （６−メチル−３，５−ジカルボエトキシ−４−（３−ニトロフェニル）−１， ４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチルゴーイソチオ尿素［０，８５ｇ、　ｍ 、ｐ、１２４〜１２６℃。［αＩＤ＝−６９，４°、［α］５ｙａ＝　−７３、 ０１、［α］ｓ４゜＝−８３，５°　（ｃ＝１．３、ＣＨｚ　Ｃ１２ｘ　）　］ を得る。

キシルトリス−［３−（トリフルオロメチルヒドロキシメチレン）−ｄ−カムホ レート］−ブラセオジミウム（ＩＩＩ）ランタナイド試薬の存在下におけるＩＨ ＮＭＲ分析により確認された単一のエナンチオマーの光学純度は、〉９８％であ る。

ＫＨＣＯ，（１０６，３ｇ）水溶液（１，ｌｏｏＭＩｌ）および２８％水性アン モニア（３５Ｍｌ）を、＋３５℃に冷却したＡｃ０Ｅｔ　（５，０００Ｗｉ）中 の（±）−５−［（６−メチル−５−カルボメトキシ−３−カルボエトキシ−４ −（３−ニトロフェニル）−４，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル］− インチオウロニウムクロライド（５００ｇ）の撹拌懸濁液に加える。３０分後に 、有機相を分離し、食塩水（２×８０ＯＮりで洗浄し、Ｎ　ａ　ｘ　Ｓ　Ｏ４（ ４００ｇ　）上で乾燥し次に濾過する。

次に、このようにして遊離塩基として得られたラセミ−イソチオ尿素のＡｃ０Ｅ ｔ中の撹拌溶液に、Ｌ−（＋）−マンデル酸（９８％、１６４．８ｇ）を加えて 、４時間後に結晶性の固体を得、これをｔ濾過し［２６０ｇ、　ｍ、ｐ、１６４ 〜１６６℃。［α１゜＝＋２０．９°　（ｃ＝２．１、ＤＭＦ）］そしてＥｔＯ Ｈ（１，３００ｄｌ、５０℃、１時間）から結晶化して（＋）−３−［（６−メ チル−５−カルボメトキシ−３−カルボエトキシ−４−（３−ニトロフェニル） −１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル］−イソチオウロニウムＬ−マ ンプレート［ｍ、ｐ、　１６８〜１６８℃、［α］ｏ＝＋２０．９＠、［α］ｓ ＜ｓ＝＋１９．９＠　（ｃ＝２．３、ＤＭＦ）］２４０ｇを得る。

酢酸エチル（５，０ＯＯｉｄ）からのはじめの結晶化からの母液を、＋３５℃で 真空下および撹拌下で濃縮して半容量にし、ＫＨＣＯ，（６７ｇ）の水溶液（７ ００ｍ１）で処理しそしてそれから２８％水性アンモニア（３０ｉａｆ）で処理 し、３０分後に有機相を分離し、食塩水（２Ｘ３５０−）で洗浄し、Ｎａｇ　５ Ｏ４（２５０ｇ）上で乾燥し次に濾過する。

これにＤ−（−）−マンデル酸（９８％、９６ｇ）を添加しそして室温で６時間 撹拌した後、固体［２８２ｇ、　ｍ、ｐ、１６３〜１６６℃、［α］ｏ＝−１９ ，０’　（ｃ＝２．７、ＤＭＦ）］を得、これをＥｔＯＨ（１，３００ｉＪ、５ ０℃、１時間）から結晶化して（−）−３−［（６−メチル−５−カルボメトキ シ−３−カルボエトキシ−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリ ジン−２−イル）メチルコーイソチオウロニウムＤ−マンプレート［ｍ、ｐ。

１６５〜１６７℃、Ｃα１゜＝−２１，３°、［α１，７８＝−２１，３°、［ α］、、、＝−２０，８°　（ｃ＝２．２、ＤＭＦ）１２６０ｇを得る。

遊離塩基： 例２　（Ａ　ｃ　ＯＥ　ｔ　／　Ｈｚ　Ｏ／　Ｎ　ａ　ＨＣＯ−）の操作を使用 してＬ−２よびＤ〜マンデレートイソチオウロニウム塩によって、（＋）−ｓ− ［（６−メチル−５−カルボメトキシ−３−カルボエトキシ−４−（３−ニトロ フェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチルゴーイソチオ尿素［ ｍ、ｐ、　１２２〜１２４℃、　［α］　。＝＋４３４．２°　、　［α］　８ ？ａ＝６７．３＠、［α１８４８＝　７　ｓ　、　ｓｏ　（ｃ＝２．０、ＣＨ， Ｃβ２ン］およびその（−）−エナンチオマー［ｍ、ｐ、１２３〜１２４℃、　 ［ａｌｏ＝−６４，４°　、［α１６ア、＝−６６，９°　、　［α１，４．＝ 　−７５、６゜（ｃ＝２．０．ＣＨ，Ｃｉ！、、）］を得る。

例４ 例２の操作において、（±）−Ｓ−［（６−メチル−５−カルボメトキシ−３− カルボエトキシ−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−２ −イル）メチルゴーイソチオ尿素の分割剤としてＢＯＣ−Ｌ−フェニルアラニン およびＢＯＣ−Ｌ−ロイシンを使用して次のインチオウロニウム塩を得る。

（＋）−Ｓ−［（６−メチル−５−カルボメトキシ−３−カルボエトキシ−４− （３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル］−イ ンチオウロニウムＬ−ＢＯＣ−フェニルアラニレート［ｍ、ｐ、　１５５〜１５ ８℃、［α１゜＝＋２５．３°、［α１ｓｙａ＝＋　２７　、６　＠、［α１６ ４６＝＋３４．　８’　（ｃ＝２．　Ｌ　、　ＭｅＯＨ）　コ　：（＋）−ｓ− ［（６−メチル−５−カルボメトキシ−３−カルボエトキシ−４−（３−ニトロ フェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル］−インチオウロニウムＬ− ＢＯＣ−ロイシネート［ａ＋、ｐ、　１３６〜＋３．２°　、　［ａｌｓ４ｍ＝ ＋６．７ａ　（ｃ＝２．５、ＭｅＯＨ）］ 例５ 粉末状のＫＨＣＯｓ（１７ｇ）および水（２８０ｍ１１）を、＋１０／＋２０℃ に冷却したＥｔＯＨ（２８０ｍｌ）中の（±）−Ｓ−［（６−メチル−５−ニド ロー−４−（３−ニトロフェニル）−３−カルボエトキシ−１，４−ジヒドロピ リジン−２−イル）−メチル〕イソチオウロニウムクロライド（７０ｇ）の撹拌 懸濁液に加える。室温（２３〜２５℃）で１時間後に、固体物質を７戸遇しそし て水（３００ｍｌ’）で洗浄して（±）−３−［（６−メチル−５−ニトロ−４ −（ｍ−ニトロフェニル）−３−カルボエトキシ−１，４−ジヒドロピリジン− ２−イル）メチル］イソチオ尿素（６４ｇ、　ｍ、ｐ、　１４３〜１４４℃）を 得、これをアセトニトリル（８００ｍＮ）中のＬ−（＋）−マンデル酸（２４ｇ ）の溶液に加える。混合物を透明な溶液が得られるまで４０〜５０’Ｃに加温し 、次にこれをｉ濾過し、冷却しそして室温で一夜放置する。

集めた沈澱（３３，４ｇ、　ｍ、ｐ、１４５〜１４７℃、［ａ　ｌｏ−−２７、 ５°、ｃ＝２．１、ＤＭＦ）を、アセトニトリル（２７０１１１りから再結晶し てエナンチオマー的に純粋な（−）−Ｓ−［（６−メチル−５−二トロー４−　 （３−ニトロフェニル）−３−、！フルボエトキシー１．４−ジヒドロピリジン −２−イル）メチル】−イソチオウロニウムし一マンデレー）　［＋ａ、ｐ。

１４７〜１４８℃、［α］Ｄ”’−２９，５＠、［α１６．。

＝−３５，０°　（ＤＭＦ中ｃ＝２．０）］　３２．７ｇを得る。

はじめの母液を、蒸発乾固し、粗製残留物（５３ｇ）をＥｔＯＨ（２００ｄ）中 でＫＨＣＯ３（１０，５ｇ）および水（３００ｉｄ）で処理して固体物質３５． ２ｇを分離し、これを、アセトニトリル（３９０ｉｄ）中のＤ−（−）−マンデ ル酸（１３，３ｇ）の溶液に溶解する。４℃で一夜後、得られた固体［３６，７ ｇ、　ａ＋、ｐ、１４６〜１４７℃、［α］、＝＋２９°　（ｃ＝２．０、ＤＭ Ｆ）］をアセトニトリルから再結晶して（＋）−Ｓ−［（６−メチル−５−ニト ロ−４−（３−ニトロフェニル）−３−４ルポエトキシ−１，４−ジヒドロピリ ジン−２−イル）−メチル］−イソチオウロニウムＤ−マンプレート［ｍ、ｐ。

１４６〜１４７℃、［α］Ｄ＝＋２９．０＠、［α］６７゜＝＝＋３４．０°　 （ｃ＝１．９、ＤＭＦ）］　］３５．３を得る。

例６ アセトニトリル（４００ｄ）中の（±）−８−［（６−メチル−５−シアノ−４ −（３−ニトロフェニル）−３−カルボエトキシ−１，４−ジヒドロピリジン− ２−イル）メチル〕−イソチオ尿素（３７ｇ）およびＬ−（＋）−マンデル酸（ １３，９ｇ）の溶液を、室温で４時間撹拌する。＋４℃で一夜後、固体［［ａｌ 、＝＋１２８．５℃（ｃ＝１．２、ＭｅＯＨ）１１０．２ｇを炉遇しそして母液 を真空下で蒸発乾固する。１．２−ジクロロエタン（１０〇−）中の粗製残留物 の溶液を、室温で一夜撹拌して第２の結晶性の得量［９，９ｇ、［α］。＝＋１ １９．５°、（ｃ＝１．３、ＭｅＯＨ）］を得る。合した結晶をアセトニトリル （１００−）から再結晶して（＋）−Ｓ−［（６−メチル−５−シアノ−４−（ ３−ニトロフェニル）−３−カルボエトキシ−１，４−ジヒドロピリジン−２− イル）メチル］イソチオウロニウムＬ−マンプレート［ｍ、ｐ、　１６１〜１６ ３　℃、［αｌｏ＝　＋　１　２　９．　５　＠　、［α］　ｓ’ｒｓ＝＋１３ ３．５”、Ｃα］５４ｓ＝　＋　１６１　、　３°、［α］４ｉａ＝　＋　４６ ０　、　１°　（ｃ＝０．９７、ＭｅＯＨ）、イソチオ尿素遊離塩基［α１ゎ＝ ＋２１７．７°、［α１ｓｙｓ＝　＋　２３５　、５°、［］ｓ４ｇ＝＋８１６ ．　９＠（ｃ＝ｏ、、７、ＣＨｉ　ｃｉ□ン］　１８．２ｇを得る。

１．２−ジクロロエタン母液を、Ｎ　ａ　ＨＣＯｓの５％水溶液（２Ｘ１００ｄ ）、水（２Ｘ５０−）で処理し、Ｎａｇ　ＳＯ４上で乾燥し、０，０′−ジベン ゾイル−Ｌ−酒石酸（２１，３ｇ）と合しそして次に真空蒸発乾固する。アセト ニトリル（６００１ｄ）中のこの残留物の撹拌溶液は、室温で４時間後に結晶性 沈澱［３４ｇ、［ｃｃｌ、＝−９９，６°　（ａｗｌ、２、ＭｅＯＨ］を分離す る。この物質をアセトニトリル（６００Ｗ１）から再結晶して（−）−Ｓ−［（ ６−メチル−５−シアノ−４−（３−ニトロフェニル）−３−カルボエトキシ− １，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル〕−イソ゛チオウロニウムｏ、ｏ ’　−ジベンゾイル−Ｌ−タートレート［ｍ、ｐ、　１５６〜１５８℃、［α１ ゜＝−１０３°　、［αＪ６テ、＝　−１０８°　、［α１８４＠＝−１３１° 、［α］４ｓｇ＝　−３５５°　（ｃ＝１．０．ＭｅＯＨ）、イソチオ尿素遊離 塩基：［α１゜＝−２０８’　、［α１ｓｙａ＝　−２３０°　、［α］Ｓ４＠ ＝−２８３°、Ｃα１４ｓａ＝　−８１６°　（ｃ＝０．５、ＣＨｓ　０１２ｇ ）１３２　ｇを得る。

例７ 微細な粉末状のＮ　ａ　ＨＣＯｘ　３　、４　ｇを、撹拌上室温で、Ａｃ０Ｅｔ 　（６００ｄ）中の（±）−８−［（６−メチル−３−カルボエトキシ−５−カ ルポメトキシー４−　（２，３−ジクロロフェニル）−１，’４−ジヒドロピリ ジンー２−イル）メチル］−インチオウロニウムクロライド２０ｇの溶液に加え る。３０分後に、有機相を、水（３Ｘ１００ｄ）、水性重炭酸ナトリウム（５％ 、３ｘｌＯＯｄ）および食塩水（２Ｘ　５０ｄ）で洗浄しそして最後にＮａａ　 ＳＯ４上で乾燥する。有機相を、それぞれ３０ＯＮｌの２つの部分に分割しそし てそれぞれ０．０′−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸（７，６ｇ）および０．Ｏ゛− ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸（７，６ｇ）で処理する。両方の溶液を、室温で一夜 放置しそして次にン濾過してそれぞれ、左旋性塩［Ｃａｌ。＝−９０”　（ｃ＝ ０．５、ＭｅＯＨｌ　１１．３ｇおよび右旋性塩［［α］、＝十８９°　（ｃ＝ ０．５、ＭｅＯＨ）１１１．１ｇを得る。

熱メタノール（２２０ｄ）からの結晶化後、これらの塩は、それぞれ（−）−Ｓ −［（６−メチル−３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４−（２゜３− ジクロロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル］イソチオ ウロニウム０゜Ｏ′　−ジベンゾイル−Ｌ−タートレート［［α１゜＝−９０’ 　、゛［ａ］５−＝−９２＠　、［αｌｓ４ｇ＝−１１Ｏ°、［α１４ｍ５−− ３１０°　（ｃ＝０．５、ＭｅＯＨ）］および（＋）−ｓ−［（６−メチル−３ −カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４−（２，３−ジクロロフェニル）− １，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル］イソチオウロニウム０．０′− ジベンゾイル−Ｄ−タートレート［［ａｌｏ＝＋８９°、［α］５ｙａ＝　＋　 ９４°、［ａ　Ｊ、４６＝＋１１４°、［αＬｓｓ＝＋３１３＠　（Ｃ＝０．５ 、ＭｅＯＨ）］を与える。

イソチオ尿素をインチオウロニウム塩から遊離塩基として単離する場合、偏光平 面の偏差の符号の逆転が観察される。（＋）−Ｓ−［（６−メチル−３−カルボ エトキシ−５−カルボメトキシ−４−（２，３−ジクロロフェニル）−１，４− ジヒドロピリジン−２−イル）メチル］イオチオ尿素〔［α］Ｉ）＝＋４５°、 ［α］５ｙｓ＝　＋　４１°、［α］Ｓ４１＋＝　＋　４６゜（ｃ−０，２、Ｍ ｅＯＨ）］が（−）−］イソチオウニニウム０．０′−ジベンゾイルＬ−タート レート塩から出発して得られ、そして他方、左旋性の（−）−Ｓ−（（６−メチ ル−３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４−（２，３−ジクロロフェニ ル）−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル］イソチオ尿素〔［α１゜ ＝−３９’、［α１．、、＝　−４０°、［ａｌｓ４ｇ＝−４ｓ°（ｃ＝０．３ 、ＭｅＯＨ）　］が（＋）−インチオクロニウム０．０″−ジベンゾイル−Ｄ− タートレート塩から得られる。

例８ 例１〜７の何れかの例に記載した操作を使用して、次にイソチオ尿素の純粋な（ Ｓ）および（Ｒ）−エナンチオマーが得られる。

Ｓ−［（６−メチル−５−シアノ−４−（３−ニトロフェニル）−３−カルボエ トキシ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチルゴーイソチオ尿素； Ｓ−［（６−メチル−５−アセチル−４−フェニル−３−カルボエトキシ−１， ４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチルゴーイソチオ尿素； Ｓ−［（６−メチル−５−カルボイソプロポキシ−４−（３−ニトロフェニル） −３−カルボエトキシ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチルゴーイソ チオ尿素； Ｓ−［（６−メチル−３，５−ジカルボエトキシ−４−（２−クロロフェニル） −１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチルゴーイソチオ尿素；Ｓ−［（６ −メチル−５−カルボメトキシ−３−カルボエトキシ−４−（２−クロロフェニ ル）−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル］−インチオ尿素； Ｓ−［（６−メチル−５−カルボメトキシ−３−カルボエトキシ）−４−（３− クロロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチルゴーイソチオ 尿素； Ｓ−［（６−メチル−３，５−ジカルボエトキシ−４−（２−トリフルオロメチ ルフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル］−インチオ尿素 ； Ｓ−［（６−メチル−５−カルボメトキシ−３−カルボエトキシ−４−（２４リ フルオロメチルフェニル−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ −メチル］−インチオ尿素； Ｓ−［（６−メチル−３−カルボエトキシ−５−シアノ−４−（２−トリフルオ ロメチルフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチルゴーイソチ オ尿素； Ｓ−［（６−メチル−５−カルボメトキシ−３−カルボエトキシ−４−（４−フ ルオロフェニル）−１゜４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ。

Ｎ′−ジメチルイソチオ尿素； Ｓ−［（６−メチル−５−カルボメトキシ−３−カルボエトキシ−４−（３−ト リフルオロメチルフェニル）−４，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル〕 イソチオ尿素： Ｓ−［（６−メチル−５−カルボメトキシ−３−カルボエトキシ−４−フェニル −１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ、Ｎ’−ジメチルイソチ オ尿素； Ｓ−［（６−メチル−５−カルボメトキシ−３−カルボエトキシ−４−（４−ニ トロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチルゴーイソチオ尿 素； Ｓ−［（６−メチル−５−カルボメトキシ−３−カルボエトキシ−４−（２−ニ トロフェニル）−１；４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル］イソチオ尿素 ； ２−　［（１，４，５，６−テトラヒドロビリミジン−２−イル）チオコメチル −５−カルボメトキシ−３−カルボエトキシ−６−メチル−４−（３−ニトロフ ェニル）−１，４−ジヒドロピリジン；２−［（４，５−ジヒドロイミダゾール −２−イル）チオコメチル−３，５−ジカルボメトキシ−４−（３−トリフルオ ロメチルフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン； ２−［（４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イル）チオコメチル−３，５−ジ カルボエトキシ−４−（３−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ ピリジン； ２−　［（１，４，５，６−テトラヒドロビリミジン−２−イル）チオコメチル −５−第３ブトキシカルボニル−３−エトキシカルボニル−４−（３−ニトロフ ェニル）−６−メチル］−１，４−ジヒドロピリジン； ２−（（１−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イル）チオコメチル −３，５−ジカルボエトキシ−４−（３−クロロフェニル）−６−メチル−１， ４−ジヒドロピリジン； ２−［（１−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イル）チオコメチル −３−ジカルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４−（３−シアノフェニル）− ６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン；２−　［（１−メチル−４，５−ジヒ ドロイミダゾール−２−イル）チオコメチル−３−カルボエトキシ−５−カルボ メトキシ−４−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジ ン；２−（（１−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イル）チオコメ チル−３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４−（２，３−ジクロロフェ ニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン； ２−［（４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イル）チオコメチル−３，５−ジ カルボエトキシ−４−（３−クロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ ピリジン； ２−　［（１，４，５，６−テトラヒドロビリミジン−２−イル）チオコメチル −５−［２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル）−アミノコ−エトキシカルボニル− ３−エトキシカルボニル−４−（３−二トロフェニル）−６−メチル−１，４− ジヒドロピリジン；２−　［（４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イル）チオ コメチル−３−カルボエトキシ−５−ニトロ−４−（３−トリフルオロメチルフ ェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン； Ｓ−［（６−フルオロメチル−３，５−ジカルボメトキシ−４−（３−ニトロフ ェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル］−インチオ尿素； ｓ−ｃ＜ｅ−エトキシカルボニル−３，５−ジカルボエトキシ−４−（３−クロ ロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル］−インチオ尿素 ： Ｓ−［（６−ジェトキシメチル−３−カルボエトキシ−５−ニトロ−４−（β− ピリジニル）−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチルツーインチオ尿素 ； Ｓ−［（６−ジアツー３−カルボエトキシ−５−（２−メトキシエトキシ）−カ ルボニル−４−（３−チェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチ ル］−イソチオ尿素； Ｓ−［（６−ジアツー５−カルボエトキシ−３−カルボイソプロポキシ−４−（ ベンゾ−［ｂ］−１，４−ジオキサン−５−イル）−１，４−ジヒドロピリジン −２−イル）メチル］イソチオ尿素；Ｓ−［（６−ジアツー３．５−ジカルボエ トキシー４−（ベンゾ−［ｃｌ−フラザンー４−イル）−１゜４−ジヒドロピリ ジン−２−イル）メチル］−イソチオ尿素； Ｓ−［（６−ジアツー３，５−ジカルボメトキシ−４−（３−トリフルオロメチ ルフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル］−イソチオ尿素 ； Ｓ−［（６−メチル−３−カルボエトキシ−５−アリルオキシカルボニル−４− （３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル］イソ チオ尿素 Ｓ−［（６−メチル−３−カルボメトキシ−５−（２−ブテノキシカルボニル） −４−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル ］−インチオ尿素； Ｓ−［（６−メチル−３−カルボエトキシ−５−第３ブトキシカルボニル−４− （３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチルゴーイ ソチオ尿素； Ｓ−［（６−メチル−３−カルボメトキシ−５−アリルオキシカルボニル−４− （３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチルゴーイ ソチオ尿素； Ｓ−［（６−メチル−３−アリルオキシカルボニル−５−カルボメトキシ−４− （３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチルゴーイ ソチオ尿素； Ｓ−［（６−メチル−３，５−ジアリルオキシカルボニル−４−（３−ニトロフ ェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチルゴーイソチオ尿素； Ｓ−［（６−メチル−３−カルボメトキシ−５−アリルオキシカルボニル−４− （２，３−ジクロロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル ］−インチオ尿素； Ｓ−［：　（６−メチル−３−カルボエトキシ−５−アセチル−４−（２−チェ ニル）−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル］−インチオ尿素；Ｓ− ［（６−メチル−３−カルボエトキシ−５−ベンゾイル−４−（２−チェニル） −１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチルゴーイソチオ尿素；Ｓ−［（６ −メチル−３−カルボエトキシ−５−（２−フェニルアセチル）−４−（ピリジ ン−２−イル）−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル］−インチオ尿 素； （−）　−Ｓ−［（６−メチル−３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４ −（ベンゾ−［ｃｌ−フラザンー４−イル）−１，４−ジヒドロピリジン−２− イル）メチルゴーイソチオ尿素； （−）−Ｓ−［（６−メチル−３−アリルオキシカルボニル−５−カルボメトキ シ−４−（ベンゾ−［Ｃ］−フラザンー４−イル）−１，４−ジヒドロピリジン −２−イル）メチルゴーイソチオ尿素；Ｓ−［（６−メチル−３−アリルオキシ カルボニル−５−第３ブトキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−１， ４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル］−インチオ尿素； Ｓ−［（６−メチル−３−アリルオキシカルボニル−４−第３ブトキシカルボニ ル−（２，３−ジクロロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メ チルゴーイソチオ尿素； 例９ ＮａＯＨの水溶液（２０％、１１．５ｄ）を、窒素雰囲気下において、エタノー ル／水（５０１５０，５０−）中の（−）−Ｓ−［（６−メチル−５−シアノ− ４−（３−ニトロフェニル）−３−カルボエトキシ−１，４−ジヒドロピリジン −２−イル）メチル］−インチオウロニウム０．ｏ′−ジベンゾイル−Ｌ−ター トレート（Ｌｏｇ）および２−ブロモエチルアミン臭化水素酸塩（６，５６ｇ） の撹拌溶液に加える。室温で１時間後に、混合物を水（１００ＷＩＪりでうすめ そしてＡｃ０Ｅｔ　（５Ｘ５０ｍｌ’）で抽出する。

合した有機相を、７．５％水性酢酸（４Ｘ　５０ｄ）で数回抽出しそして次に除 去する。合した水性抽出液をＥｔ、　Ｏ（３Ｘ３０−１１りで再抽出して中性不 純物を除去し、水性重炭酸ナトリウムによりアルカリ性（ｐＨ＝８．５まで）に しそして最後にＡｃ０Ｅｔ（４ｘ４ｏ−）で抽出する。上記有機抽出液を合し、 乾燥し次に蒸発乾固する。５ｉｎｓ上のカラムクロマトグラフィー　（Ｓｉｎｇ 　３０ｇ、溶離剤９５１５のＣＨＣβｓ　／　Ｍ　ｅ　ＯＨ）により残留物をク ロマトグラフィー精製して（−）＝２−（アミノエチルチオ）−メチル−３−カ ルボエトキシ−５−シアノ−４−（３−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４ −ジヒドロピリジン（ｍ、ｐ、　１４２〜１４４℃、Ａｃ０Ｅｔ）３．４ｇを得 る。［α１゜＝−１８４”、［α］Ｓ？Ｍ＝−１９６°、［α１１Ｉ４６＝−２ ４０°、［α１４ｇｍ＝−６９８°、ｃ＝１．０％ＭｅＯＨ 同じ操作において、（＋）−Ｓ−［（６−メチル−３−カルボエトキシ−５−シ アノ−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メ チル〕−イソチオウロニウムＬ−マンプレート（４ｇ）を使用して、（＋）−３ −２−（アミノエチル）−チオメチル−３−カルボエトキシ−５−シアノ−４− （３−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン［２，４ｇ、 ｍ、ｐ、＝１４０〜１４４℃、［α］＝＋１８６°、［α］５ｙｓ＝　＋　１９ ７°、［αｌｓ４ｇ＝　＋　２４０　＠、［α］＋＊ｓ＝　＋　ｓ　９８°、ｃ ＝０．９、ＭｅＯＨ］が得られる。

例１０ ＤＭＦ　（７０Ｊ）中の（＋）−ｓ−［（６−メチル−５−カルボメトキシ−３ −カルボエトキシ−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン− ２−イル）メチル］−イソチオウロニウムＬ−マンプレート（８，５ｇ）　、Ｎ −（２−クロロエチル）−Ｎ−（２−シアノエチル）−ホルムアミド（２，８ｇ ）８よびＬｉＯＨ（１，３ｇ）（７）溶液を、室温で５０分間撹拌し、氷および 飽和ＮａＨｓ　ＰＯ４水溶液（３００ｉｄ）に注加しそしてＡｃ０Ｅｔ　（３Ｘ １００−）で抽出する。合した有機相を食塩水（３Ｘ２０１１１１）で洗浄し、 乾燥（Ｎ　ａ！　Ｓ　Ｏ４）シそして真空蒸発乾固する。クロマトグラフィー（ ＳｉＯ＊２５０ｇ、溶離剤Ｅｔｔｏ）により残留物（７，９ｇ）を精製した後、 無定形の固体として（−）−２−［２−Ｎ−ホルミル−Ｎ−（２−シアノエチル ）−アミノエチルチオコメチル−３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４ −（３−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン５．８ｇを 得る。［α１゜＝−１７，９°、［αｌｓ？ｍ＝　−２０＠　、［αｌ　＠４１ １＝−２５，２＠、ｃ＝１．６、ＣＨ，ＣＪ、。

例１１ 例１０の操作においてＮ−（２−クロロエチル）−Ｎ−（２−シアノエチル）− ホルムアミドの代りにＮ−（２−クロロエチル）−ホルムアミドを使用して、次 の化合物を得る。

（−）　−２−［２−（Ｎ−ホルミル）アミノエチルチオ］−３−カルボエトキ シ−５−カルボメトキシ−４−（３−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４− ジヒドロピリジン［［α１゜＝−１４°　（ｃ＝１．３、Ｍ　ｅ　ＯＨ）　、ｍ 、ｐ、８０〜８２℃（ＥｔａＯから、白色）、１０２〜１０３℃（ＡｃＯＥｔか ら、黄色）］ （＋）−２−（２−（Ｎ−ホルミル）アミノエチルチオ］−３−カルボエトキシ −５−カルボメトキシ−４−（３−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジ ヒドロピリジン［［ａｌｏ＝＋　１３．７０＠　（Ｃ＝１．３、ＭｅＯＨ）、ｍ 、り−８１〜８３℃（Ｅｔａ　Ｏから、白色）］ 例１２ （＋）−Ｓ−［（６−メチル−５−二トロー４−（３−ニトロフェニル）−３− カルボエトキシ−１゜４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル］−イソチオウ ロニウムＤ−マンデレー）　（４，０ｇ）　、２−ブロモエチルアミン臭化水素 酸塩（１０，７ｇ）、ヘキサデシル−トリブチル−ホスホニウムブロマイド（１ ，０ｇ）、ベンゼン（４０１ｄ）およびＮａ０Ｈ（２０％、１１．４ｄ）の混合 物を、１０分間はげしく撹拌しそしてそれから水（２００ＭＩ）およびＡｃ０Ｅ ｔ　（１００１ａ１）の混合物でうすめる。相の分離後、水性相をＡｃ０Ｅｔ　 （２ｘ３０ｄ）で再抽出しそして除去する。有機相を合し、ＮａＨＣＯ−（飽和 溶液２　ｘ　５０１１ｄりで洗浄し、乾燥（Ｎａ、５Ｏ４）しそして次にＳ　ｉ 　０−（１５ｇ）の存在下で蒸発乾固する。

残留物を、溶離剤としてＭ　ｅ　ＯＨ／　ＣＨＣ１２３（１０／９０）を使用し て、クロマトグラフィーカラム（ＳｉＯｉ６０ｇ）を通して溶離する。

所望のアミンを含有する溶離フラクションを合しそしてフマール酸（０，６ｇ） の添加後、真空蒸発乾固する。

残留物をＥｔｚ　Ｏとともにすりつぶすことによって、（＋）−２−（２−アミ ノエチルチオ）−メチル−５−二トロー４−（３−ニトロフェニル）−６−メチ ル−３−カルボエトキシ−１，４−ジヒドロピリジン半フマレート［［α］ｏ＝ 　＋　５６　＠（ｃ　＝　２　、　０、ＤＭＦ）］　２．２ｇを得る。

同じ操作において、左旋性イソチオウロニウム塩を使用して、（−）−２−（２ −アミノエチルチオ）メチル−５−ニトロ−４−（３−ニトロフェニル）−３− カルボエトキシ−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン半フマレート［［α］ 。＝５４°　（ｃ＝２．０、ＤＭＦ）１を得る。

例１３ １−ホルミルイミダゾールの溶液［ＴＨＦ　（３０ｄ＞中で０℃でカルボニルジ イミダゾール３．３ｇをギ酸０．８０−と反応させることにより製造した］を、 ０℃に冷却した乾燥ＴＨＦ（１５１１Ｉｉ）中の（−）−２−［（１，４，５， ６−テトラヒドロビリミジン−２−イル）チオ］メチル］−３，５−ジカルボエ トキシ−４−（３−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン ［５，１ｇ；遊離塩基、Ａｃ０Ｅｔ／水性Ｎａｇ　ＣＯ３で処理することにより マンプレート塩から単離］の溶液に滴加する。

この混合物を、室温で１時間撹拌し、水（１５０ｗ１）でうすめ次にジエチルエ ーテル（３Ｘ　３０１１Ｉｌ）で抽出する。合した有機相を乾燥（Ｎａ、５ｏ４ ）Ｌ、真空蒸発しそして残留物を冷エタノールとともにすりつぶして（−）　− ２−Ｃ（１−ホルミル−１，４゜５．６−テトラヒドロビリミジン−２−イル） チオコメチル−３，５−ジカルボエトキシ−４−（３−ニトロフェニル）−６− メチル−１，４−ジヒドロピリジン４．５ｇを得る。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣム）δ：１．０〜１．２　（６Ｈ）、１．８〜２．３　（５ Ｈ）、４．４〜４．８　（６Ｈ）、５．１　（ＩＨ）、６．９　（ＩＨ）、７． １〜８．２　（４Ｈ）、９．２　（ＬＨ） 例１４ （＋）−ｓ−［（５−カルボメトキシ−３−カルボエトキシ−４−（３−ニトロ フェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル］−イ ンチオウロニウムクロライド（５６０ｍｇ）、クロロ酢酸ｔ−ブチル（２３０ｍ ｇ）　、ＮａＯＨ（３５％、２−）、ベンジルトリエチルアンモニウムブロマイ ド（ＢＴＥＡＢ、７３　ｍｇ）および１．２−ジクロロエタン（５−）の混合物 を、室温で２時間撹拌し次に水（５−）でうすめる。有機相を分離し、水（４ｘ ３ｄ）で洗浄し、乾燥（ＮａｇＳＯ４）Ｌ次に真空蒸発し、ジエチルエーテルか ら、（＋）−２−（第３ブトキシカルボニルメチルチオ）メチル−３−カルボエ トキシ−５−カルボメトキシ−４−（３−ニトロフェニル）−６−メチル−１， ４−ジヒドロピリジン０．４８ｇを得る。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ）、）δ　：　０．９〜１．２　（１２）１）、　２．１　 （３Ｈ）、３．４〜３．８　（４Ｈ）、４．３〜４．８　（６Ｈ）、５．１　（ ＬＨ）、７．０〜８．２　（５Ｈ）。

例１５ （−）−Ｓ−［（５−シアノ−３−カルボエトキシ−４−（３−ニトロフェニル ）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル１イソチオ尿素 （５００ｍｇ）　、　３−クロロメチルピリジニウム塩酸塩（１９０ｍｇ）、ベ ンジルトリエチルアンモニウムクロライド（ＢＴＥＡＣ８０ｍｇ）、ＫＯＨ（４ Ｍ、２１ｄｌ）およびベンゼン（５−）の混合物を、室温で１５分撹拌して沈澱 を分離させ、これを炉遇しそしてジエチルエーテルとともにすりつぶして（−） 　−２−（３−ピリジニルメチルチオ）メチル−５−シアノ−３−カルボエトキ シ−４−（３−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン４５ ０ｍｇを得る。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣム）δ：１．９〜１．１　（３Ｈ）、２．３　（３Ｈ）、４ ．３〜４．９　（６Ｈ）、５．１　（ＩＩ（）、６．８　（ＬＨ）、７．２〜８ ．２　（４Ｈ）。

例１６ ベンゼン（５−）中の（＋）−３−［（５−カルボメトキシ−３−カルボエトキ シ−４−（３−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−２ −イル）メチル１イソチオ尿素（５００ｍｇ）、２．４−ジフルオロベンゼンジ アゾニウムテトラフルオロボレート（２４２ａ＋ｇ）、Ｋｉ　ＣＯｓＣ０５（４ ４０およびＢ　Ｔ　Ｅ　Ａ　Ｃ（７３ｍｇ）の混合物を、室温で６時間撹拌する 。通常の処理およびＳｉＯ□上のクロマトグラフィー精製［１５ｇ、ヘキサン／ ジイソプロピルエーテル（５０１５０）Ｊよびヘキサン／酢酸エチル（８０／２ ０）で溶離］後、（＋）　−２−（２，４−ジフルオロフェニルチオ）−メチル −３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６ −メチル−１，４−ジヒドロピリジン３０ｍｇ）　（無定形の固体として）を得 る。

’ＨＮＭＲ（δＣＤＣム）　＝　８．０５〜６．６５　（８）１．　ｍ）、５． ０５　（ＩＨ，ｓ）、４．４１　（２Ｈ，ｓｂ）、４．１０　（２Ｈ，ｑ）、３ ．６０　（３Ｈ，ｓ）、２．１８　（３Ｈ，ｓ）、 １．１４　（３Ｈ，ｔ）。

例１７ （−）−２−［（１，４，５，６−テトラヒドロビリミジン−２−イル）チオコ メチル−３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル ）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン（２ｇ）、ヘキサデシルトリブチル ホスホニウムブロマイド（１８０ａ＋ｇ）、２−ブロモエチルアミン臭化水素酸 塩（９００ｍｇ）、ＮａＯＨ（３５％、８Ｎ１）およびベンゼンの混合物を、室 温で４０分撹拌する。通常の処理後、油状の残留物を得、これを酢酸エチルに溶 解しそしてフマール酸で処理して、（−）−２−（アミノエチルチオ）メチル− ３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４−（３−ニトロフェニル）−６− メチル−１，４−ジヒドロピリジンフマレート１．９ｇを得る。ｍ、ｐ、１０４ 〜１１０℃、（ａ７ｏ＝−１１（ＭｅＯＨ中Ｃ＝４）。

例１８ 例１３〜１７に記載した操作において、ベンゼン、トルエン、１．２−ジクロロ エタン、塩化メチレン、酢酸エチルの群から選択された溶剤、Ｋ、ＣＯ，、Ｎａ ｇ　ＣＯ−、ＫＯＨおよびＮａＯＨの群から選択された塩基、およびテトラブチ ルアンモニウムブロマイド、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド、ベン ジルトリエチルアンモニウムブロマイド、ドデシルトリメチルアンモニウムブロ マイド、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムクロライドおよびヘキサデシルト リメチルアンモニウムブロマイドの群から選択された相間移動触媒を使用し、適 当な電子性試薬（アルキルハライドおよびサルフェートまたはスルホネート、ジ アゾニウム塩およびマイケルアクセプター例えばα−およびβ−不飽和エステル 、ケトンおよび／またはニトリルの群から選択した）を製造１〜５に記載した化 合物のようなＳ−（１，４−ジヒドロピリジン−２−イル−メチル）−イソチオ ウロニウムのラセミ塩と、および／または例２〜８のジアステレオ異性体に純粋 なイソチオウロニウム塩とおよび（または）エナンチオマー的に純粋なＳ−（１ ，４−ジヒドロピリジン−２−イルメチル）−インチオ尿素と反応させることに よって、純粋なエナンチオマーおよび／またはラセミ体（±）として次の６−メ チル−１，４−ジヒドロピリジンを得る。

２−（２−シアノエチルチオメチル）−５−シアノ−３−カルボエトキシ−４− （３−ニトロフェニル）、（＋）　ｍ、ｐ、　１３６〜１３７℃；２−（２−シ アノエチルチオメチル）−５−カルボイソプロポキシ−３−カルボエトキシ−４ −（３−ニトロフェニル）、（＋）　ｍ、ｐ、９５〜９８℃；２−（２−シアノ エチルチオメチル）−３，５−ジカルボエトキシ−４−（２−クロロフェニル） ；２−（２−シアノエチルチオメチル）−５−カルボメトキシ−３−カルボエト キシ−４−（２−クロロフェニル）； ２−（２−シアノエチルチオメチル）−５−カルボメトキシ−３−カルボエトキ シ−４−（３−クロロフェニル）； ２−（２−シアノエチルチオメチル）−３，５−ジカルボエトキシ−４−（２− トリフルオロメチルフェニル）； ２−（２−シアノエチルチオメチル）−５−カルボメトキシ−３−カルボエトキ シ−４−（２−）−リフルオロメチルフェニル）； ２−（２−シアノエチルチオメチル）−５−カルボメトキシ−３−カルボエトキ シ−４−（３−１リフルオロメチルフエニル）； ２−（２−シアノエチルチオメチル）−５−カルボメトキシ−３−カルボエトキ シ−４−（フェニル）； ２−（２−シアノエチルチオメチル）−５−カルボメトキシ−３−カルボエトキ シ−４−（４−ニトロフェニル）； ２−（２−シアノエチルチオメチル）−５−カルボメトキシ−４−（２−ニトロ フェニル）；２−（２−アミノエチルチオ）メチル−５−カルボメトキシ−３− カルボエトキシ−４−（３−メトキシフェニル）、（＋）　ｍ、ｐ、　１２４〜 １３０℃（フマレート）； ２−（２−アミノエチルチオ）−メチル−５−カルボメトキシ−３−カルボエト キシ−４−（３−シアノフェニル）、（＋）　ｍ、ｐ、１７２〜１７４℃（フマ レート）、９９〜１００℃（塩基）； ２−（２−アミノエチルチオ）−メチル−５−カルボメトキシ−３−カルボエト キシ−４−（２，３−ジクロロフェニル）、（＋）　ｍ、ｐ、　１２８〜１３０ ℃（フマレート）； ２−（２−アミノエチルチオ）−メチル−５−カルボメトキシ−３−カルボエト キシ−４−（４−クロロフェニル）、（＋）　ｍ、ｐ、８９〜９１’Ｃ（塩基） ；２−（２−アミノエチルチオ）−メチル−５−カニドロー３−カルボエトキシ −４−（３−ニトロフェニル）、（＋）　ｍ、ｐ、　１８２〜１８５℃（フマレ ート）； ２−　（２−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミンエチルチオ）−メチル−５−カルボメトキ シ−３−カルボエトキシ−４−（３−ニトロフェニル）、（＋）　ｍ、ｐ、１９ １〜１９４℃（塩酸塩）； ２−（２−Ｎ−メチルアミノエチルチオ）−メチル−５−カルボメトキシ−３− カルボエトキシ−４−（３−ニトロフェニル）、（−１−）　ｍ、ｐ、２０５〜 ２０７℃（フマレート）； ２−　（２−Ｎ−ブチルアミノエチルチオ）−メチル−３，５−ジカルボエトキ シ−４−（３−ニトロフェニル）、（＋）　ｍ、ｐ、　１２９〜１３１℃（塩酸 塩）；２−（２７，Ｎ−アセチルアミノエチルチオ）−メチル−５−カルボエト キシ−３−カルボメトキシ−４−（３−ニトロフェニル）、（＋）　ｍ、ｐ、　 １１５〜１１６℃； ２−　（２−Ｎ−ホルミルアミノエチルチオ）−メチル−５−カルボエトキシ− ３−カルボメトキシ−４−゛（３−ニトロフェニル）、（＋）　ｍ、ｐ、　１１ １〜１１２℃； ２−　［２−Ｎ−（２−シアノエチル）アミノエチルチオゴーメチル−３，５− ジカルボエトキシ−４−（３−ニトロフェニル）、（＋）　ｍ、ｐ、　１０５〜 １０７℃（フマレート）； ２−　［２−Ｎ−ホルミル−Ｎ−（２−シアノエチル）アミノエチルチオ］メチ ルー５−カルボメトキシ−３−カルボエトキシ−４−（３−ニトロフェニル）、 （＋）　ｍ、ｐ、　１１４〜１１５℃；２−　（２，３−ジヒドロキシエチルチ オ）メチル−３，５−ジカルボエトキシ−４−（３−ニトロフェニル）、（＋） 　ｍ、ｐ、９８〜ｌ　Ｏ２℃：２−　（２，３−ジヒドロキシエチルチオ）メチ ル−５−カルボメトキシ−３−カルボエトキシ−４−（２−クロロフェニル）； ２−（２−ヒドロキシエチルチオ）メチル−３，５−ジカルボエトキシ−４−（ ３−ニトロフェニル）、（±）　ｍ、ｐ、１１９〜１２０℃；　（−）　ｍ、ｐ 、１２７〜１２８℃［ａｌｏ＝−ｓ、１　：　（＋）　ｍ、ｐ、１２８〜１２９ ℃［ａ　］ｏ＝　＋　９℃（ｃ＝Ｉ　ＭｅＯＨ）；２−アリルチオメチル−５− カルボメトキシ−３−カルボエトキシ−４−（３−ニトロフェニル）、（＋）　 ｍ、ｐ、７４〜７７℃； ２−（２−プロパルギルチオメチル−５−カルボメトキシ−３−カルボエトキシ −４−（３−ニトロフェニル）、（＋）　ｍ、ｐ、　１１０〜１１２℃；２−エ チルチオメチル−３，５−ジカルボエトキシ−４−（３−ニトロフェニル）、（ ＋）ｍ、ｐ。

１２０〜１２１℃； ２−ベンジルチオメチル−３，５−ジカルボエトキシ−４−（３−ニトロフェニ ル）、（＋）　ｍ、ｐ、９１〜９３℃； ２−フェニルエチルチオメチル−３，５−ジカルボエトキシ−４−（３−ニトロ フェニル）、（＋）ａ＋、ｐ。

７３〜７５℃； ２−（２−ニトロフェニルチオ）−メチル−３，５−ジカルボエトキシ−４−（ ３−ニトロフェニル）、（＋）　ｍ、ｐ、　１３５〜１３６℃；２−フルフリル チオメチル−３，５−ジカルボエトキシ−４−（３−ニトロフェニル）、（＋） ｍ、ｐ。

７３〜７５℃； ２−（３−ビリジニ！メチル）−チオメチル−３゜５−ジカルボエトキシ−４− （３−クロロフェニル）； ２−フルフリルチオメチル−３，５−ジカルボエトキシ−４−（３−クロロフェ ニル）； ２−　［２−（２−フェニル−２−オキジエチル）−チオ］−メチルー３−カル ボエトキシ−５−カルボメトキシ−４−（３−ニトロフェニル）、（＋）ｍ、ｐ 。

１５２〜１５４℃； ２−［（オキシラン−２−イル）メチルチオ］−メチルー３，５−ジカルボエト キシ−４−（３−ニトロフェニル）、（＋）　ｍ、ｐ、　１０７〜１０９℃；２ −［（オキシラン−２−イル）−メチルチオ］−メチルー３−カルボエトキシ− ５−カルボメトキシ−４−（３−クロロフェニル）　（＋）　ｍ、ｐ、８０〜８ ４℃； ２−　（４−（Ｎ−フタルイミド）−ブチルチオ］−メチルー３−カルボエトキ シ−５−カルボメトキシ−４−（３−ニトロフェニル）、（＋　）　ｍ、ｐ、　 １２５〜１２７℃； ２−（２−アミノエチルチオ）−メチル−５−［２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチ ル）−アミノコ−エトキシカルボニル−３−エトキシカルボニル−４−（３−ニ トロフェニル）、（＋）　ｍ、ｐ、　１３５〜１３６℃（，２ＨＣβ、Ｈｚ　ｏ ）； ２−　［２−（Ｎ−Ｎ−ブチルアミノエチルチオ）−メチル−３−カルボエトキ シ−５−二トロー４−（３−ニトロフェニル）、（＋）　ｍ、ｐ、　１９８〜２ ００℃（フマレート）； ２−（２−アミノエチルチオ）−メチル−３−カルボエトキシ−５−二トロー４ −（３−トリフルオロメチルフェニル）、（＋）　ｍ、ｐ、　１５２〜１５５℃ （フマレート）； ２−（２−アミノエチルチオ）−メチル−３−カルボエトキシ−５−シアノ−４ −（３−ニトロフェニル）、（＋）　ｍ、ｐ、１８１〜１８３℃（フマレート） ； ２−（２−アミノエチルチオ）−メチル−５−第３ブトキシカルボニル−３−エ トキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニル）； （＋）　−２−（２−Ｎ−ホルミルアミノエチルチオ）−メチル−３−カルボエ トキシ−５−シアノ−４−（３−ニトロフェニル）　、ｍ、ｐ、１４３〜１４６ ℃；　［α１゜＝＋１６４．５°　、　（ｃ＝１．４ＭｅＯＨ）　； （−）−２−（２−Ｎ−ホルミルアミノエチルチオ）−メチル−３−カルボエト キシ−５−シアノ−４−（ｍ−二トロフェニル）、ｍ、ｐ、１４３〜１４５℃； ［ａ　ｌｏ−１６５°、ｃ＝１．５、ＭｅＯＨ）；（＋）−２−（２−Ｎ−ホル ミル−Ｎ−２−シアノエチルアミノエチルチオ）−メチル−３−カルボエトキシ −５−シアノ−４−（３−ニトロフェニル）、［ａｌｏ＝：＋１１３’　、ｃ＝ １．７、ＭｅＯＨ）；（−）−２−（２−Ｎ−ホルミル−Ｎ−２−シアノエチル アミノエチルチオ）−メチル−３−カルボエトキシ−５−シアノ−４−（３−ニ トロフェニル）、［ａ　１ｏ＝−１１１°、ｃ＝１．７、ＭｅＯＨ）；（＋）− ２−（アミノエチルチオ）−メチル−３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ −４−（３−ニトロフェニル）フマレート（〔α］。＝＋１３°、ｃ＝４、Ｍｅ ａ！（）； （−）−２−（アミノエチルチオ）−メチル−３−カルボエトキシ−５−カルボ メトキシ−４−（３−ニトロフェニル）フマレート（［α１゜＝−１１＠、ｃ＝ ４、ＭｅＯＨ）； （＋）　−２−（２−Ｎ−ホルミルアミノエチルチオ）−３−カルボエトキシ− ５−二トロー４−（３−ニトロフェニル）、（［α］。＝＋６．２°、ｃ＝２． ０　ＤＭＦ）。

（−）−２−（２−Ｎ−ホルミルアミノエチルチオ）−３−カルボエトキシ−５ −ニトロ−４−（３−ニトロフェニル）、（［α］。＝−５，７＠、ｃ＝２．０ ＤＭＦ）。

（＋）−２−（シアノエチルチオ）−メチル−５−カルボメトキシ−３−カルボ エトキシ−４−（２−クロロフェニル）； （−）−２−（シアノエチルチオ）−メチル−５−カルボメトキシ−３−カルボ エトキシ−４−（２−クロロフェニル）； （＋）−２−（メチルチオ）−メチル−５−ニトロ−３−カルボエトキシ−４− （３−ニトロフェニル）； （−）−２−（メチルチオ）−メチル−５−ニトロ−３−カルボエトキシ−４− （３−ニトロフェニル）； （＋）−２−（メチルチオ）−メチル−５−二トロー３−カルボメトキシ−４− （２−トリフルオロメチルフェニル）； （−）−２−（メチルチオ）−メチル−５−ニトロ−３−カルボメトキシ−４− （２−トリフルオロメチルフェニル）； （＋）−２−（メチルチオ）−メチル−５−シアノ−３−カルボメトキシ−４− （２−トリフルオロメチルフェニル）； （−）−２−（メチルチオ）−メチル−５−シアノ−３−カルボメトキシ−４− （２−トリフルオロメチルフェニル）； （＋）−２−（メチルチオ）−メチル−５−カルボメトキシ−３−カルボエトキ シ−４（３−ニトロフェニル）ｍ、ｐ、８７〜８８°　［０１０士＋２４．８° 、［α１ｓｙｓ＝　＋　２７　、１°、［α］５４ａ＝　＋　３６　、４　”、 ｃ＝２．Ｉ　ＥｔＯＨ； （−）−２−（メチルチオ）−メチル−５−カルボメ・トキシー３−カルボエト キシ−４−（３−ニトロフェニル）ｍ、ｐ、８８〜８９℃［α１゜＝−２４，５ °、［α１ｓｙｓ＝　−２６、７°、［αＪｓ−＝　−３６、２・、ｃ＝２．Ｉ 　ＥｔＯＨ； （＋）−２−（ベンジルチオ）−メチル−５−ニトロ−３−カルボエトキシ−４ −（１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）； （−）−２−（ベンジルチオ）−メチル−５−二トロー３−カルボエトキシ−４ −（１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）； （＋）−２−（ベンジルチオ）−メチル−５−シアノ−３−カルボエトキシ−４ −（１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）； （−）−２−（ベンジルチオ）−メチル−５−シアノ−３−カルボエトキシ−４ −（１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）； （＋）−２−（ベンジルチオ）−メチル−３，５−ジカルボエトキシ−４−（ベ ンゾジオキサン−５−イル）； （−）−２−（ベンジルチオ）−メチル−３，５−ジカルボエトキシ−４−（ベ ンゾジオキサン−５−イル）； （＋）−２−（３−ピリジニルメチル）−チオメチル−３，５−ジカルポメトキ シ−４−（ベンゾジオキサン−６−イル）； （−）−２−（３−ピリジニルメチル）−チオメチル−３，５−ジカルボメトキ シ−４−（ベンゾジオキサン−６−イル）　； （＋）　−２−（３−ピリジニルメチル）−チオメチル−３，５−ジカルボメト キシ−４−（ベンゾフラザン−４−イル）： （＋）−２−（３−ピリジニルメチル）−チオメチル−５−、シアノ−３−カル ボメトキシ−４−（ベンゾフラザン−４−イル）； （−）−２−（３−ピリジニルメチル）−チオメチル−５−シアノ−３−カルボ メトキシ−４−（ベンゾフラザン−４−イル）； （＋）−２−（３−ピリジニルメチル）−チオメチル−５−ニトロ−３−カルボ 第３ブトキシ−４−（ベンゾフラザン−４−イル）； （−）−２−（３−ピリジニルメチル）−チオメチル−５−ニトロ−３−カルボ 第３ブトキシ−４−（ベンゾフラザン−４−イル）； （＋）−２−（第３ブトキシカルボニルチオ）−メチル−５−二トロー３−カル ボエトキシ−４−（２゜３−ジクロロフェニル）； （−）−２−（第３ブトキシカルボニルチオ）−メチル−５−二トロー３−カル ボエトキシ−４−（２゜３−ジクロロフェニル）； （＋）−２−（第３ブトキシカルボニルチオ）−メチル−５−シアノ−３−カル ボエトキシ−４−（２゜３−ジクロロフェニル）； （−）−２−（第３ブトキシカルボニルチオ）−メチル−５−シアノ−３−カル ボエトキシ−４−（２゜３−ジクロロフェニル）； （−）−２−（第３ブトキシカルボニルチオ）−メチル−５−カルボメトキシ− ３−カルボエトキシ−４−（２，３−ジクロロフェニル）： （＋）−２−（アミノエチルチオ）−メチル−３−カルボエトキシ−５−カルボ メトキシ−４−（３−ニトロフェニル）フマレーｈ　（＋、ｐ、　１０５〜１１ ２℃［ａｌｏ＝＋３．６ａ　、ＭｅＯＨ，ｃ＝９．４）；（−）−２−（アミノ エチルチオ）−メチル−３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４−（３− ニトロフェニル）フマレート（ｍ、ｐ、　ｌ　Ｏ４〜１１５℃［ａ］、＝−３， ４°、ＭｅＯＨ％ｃ＝９．７）；（＋）−２−（２−アミノエチルチオ）−メチ ル−３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４−（３−クロロフェニル）； （−）−２−（２−アミノエチルチオ）−メチル−３−カルボエトキシ−５−カ ルボメトキシ−４−（３−クロロフェニル）； （＋）−２−（２−アミノエチルチオ）−メチル−３−カルボエトキシ−５−ア リルオキシカルボニル−４−（３−クロロフェニル）： （＋）−２−（２−アミノエチルチオ）−メチル−３−カルボエトキシ−５−ア リルオキシカルボニル−４−（３−クロロフェニル）； （＋）−２−（２−アミノエチルチオ）−メチル−３−カルボエトキシ−５−第 ３ブトキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニル）； （−）−２−（２−アミノエチルチオ）−メチル−３−カルボエトキシ−５−第 ３ブトキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニル）； （＋）−２−（２−Ｎ−ホルミルアミノエチルチオ）−メチル−３−第３ブトキ シカルボニル−５−シアノ−４−（３−ニトロフェニル）； （−）−２−（２−Ｎ−ホルミルアミノエチルチオ）−メチル−３−第３ブトキ シカルボニル−５−シアノ−４−（３−ニトロフェニル）； （＋）−２−（２−Ｎ−ホルミルアミノエチルチオ）−メチル−３−第３ブトキ シカルボニル−５−二トロー４−（２−トリフルオロメチルフェニル）；（−） −２−（２−Ｎ−ホルミルアミノエチルチオ）−メチル−３−第３ブトキシカル ボニル−５−二トロー４−　（２−１リフルオロメチルフエニル）；（＋）−２ −（２−”Ｎ−アセチルアミノエチルチオ）−メチル−３−カルボエトキシ−５ −カルボメトキシ−４−（３−ニトロフェニル）（ｍ、ｐ、１２７〜１３１’ｃ 、［ａｌｏ＝＋　１５．３°、ＭｅＯＨ，ｃ＝３．３）； （−）−２−（２−Ｎ−アセチルアミノエチルチオ）−メチル−３−カルボエト キシ−５−カルボメトキシ−４−（３−ニトロフェニル）（ｍ、ｐ、１２５〜１ ２８℃、［ａ］ｏ＝−１５，０”　、ＭｅＯＨ％ｃ＝３．７）； （＋）−２−（２−アミノエチルチオメチル−３−カルボエトキシ−５−カルボ メトキシ−４−（３−ピリジニル）； （−）−２−（２−アミノエチルチオメチル−３−カルボエトキシ−５−カルボ メトキシ−４−（３−ピリジニル）： （＋）　−２−（２−Ｎ−ホルミルアミノエチルチオ）−メチル−３−カルボエ トキシ−５−ニトロ−４−（３−ピリジニル）； （−）−２−（２−Ｎ−ホルミルアミノエチルチオ）−メチル−３−カルボエト キシ−５−二トロー４−（３−ピリジニル）； （＋）−２−（２−Ｎ−ホルミルアミノエチルチオ）−メチル−３−カルボエト キシ−５−シアノ−４−（２−フラニル）； （−）−２−（２−Ｎ−ホルミルアミノエチルチオ）−メチル−３−カルボエト キシ−５−シアノ−４−（２−フラニル）； （＋）−２−（ベンジルチオ）−メチル−３−カルボエトキシ−５−シアノ−４ −（２−フェニル）； （−）−２−（ベンジルチオ）−メチル−３−カルボエトキシ−５−シアノ−４ −（２−フェニル）； （＋）−２−（ベンジルチオ）−メチル−３゜５−ジカルボエトキシ−４−（３ −ニトロフェニル）（［α１゜＝＋２５．５°、［α］　８？ａ＝＋２６．４° 、［α］１４ｓ＝＋２９．８’　、Ｃ＝２．１ＣＨ，Ｃβ８）； （−）−２−（ベンジルチオ）−メチル−３゜５−ジカルボエトキシ−４−（３ −ニトロフェニル）（［α］、＝−２６．３°、［αＪ鴨、３＝−２７．２＠、 ［α］ｓ４ｇ＝−３０，４°、ｃ＝２．８ＣＨＩＣＩ２り； および次のジ置換された１、４−ジヒドロピリジン： （＋）−２−（ベンジルチオ）−メチル−３−カルボエトキシ−５−カルボメト キシ−４（３−ニトロフェニル）−６−フルオロメチル−１，４−ジヒドロピリ ジン； （−）−２−（ベンジルチオ）−メチル−３，５−ジカルポエトキシ−４−（３ −ニトロフェニル）−６−フルオロメチル−１，４−ジヒドロピリジン；（＋） −２−（２−アミノエチルチオ）−メチル−３−カルボエトキシ−５−カルボメ トキシ−４−（３−ニトロフェニル）−６−フルオロメチル−１，４−ジヒドロ ピリジン： （−）−２−（２−アミノエチルチオ）−メチル−３−カルボエトキシ−５−カ ルボメトキシ−４−（３−ニトロフェニル）−６−フルオロメチル−１，４−ジ ヒドロピリジン； （＋）−２−（２−Ｎ−ホルミルアミノエチルチオ）−メチル−３−カルボエト キシ−５−カルボメトキシ−４−（３−ニトロフェニル）−６−フルオロメチル −１，４−ジヒドロピリジン； （−）　−２−（２−Ｎ−ホルミルアミノエチルチオ）−メチル−３−カルボエ トキシ−５−カルボメトキシ−４−（３−ニトロフェニル）−６−フルオロメチ ル−１，４−ジヒドロピリジン； （＋）−２−（２−アミノエチルチオ）−メチル−３，５−ジカルボエトキシ− ４−（３−クロロフェニル）−６−ホルミル−１，４−ジヒドロピリジン； （−）−２−（２−アミノエチルチオ）−メチル−３，５−ジカルボエトキシ− ４−（３−クロロフェニル）−６−ホルミル−１，４−ジヒドロピリジン： （＋）−２−（２−Ｎ−ホルミルアミノエチルチオ）−メチル−３−カルボエト キシ−５−ニトロ−４−（３−ピリジニル）−６−シエトキシメチルー１゜４− ジヒドロピリジン； （−）−２−（２−Ｎ−ホルミルアミノエチルチオ）−メチル−３−カルボエト キシ−５−ニトロ−４−（３−ピリジニル）−６−シエトキシメチルー１．４− ジヒドロピリジン； （＋）−２−（ベンジルチオ）−メチル−３−カルボエトキシ−５−（２−メト キシエトキシ）−４−（３−チェニル）−６−ジアツー１．４−ジヒドロピリジ ン； （−）−２−（ベンジルチオ）−メチル−３−カルボエトキシ−５−（２−メト キシエトキシ）−４−（３−チェニル）−６−ジアツー１，４−ジヒドロピリジ ン； （＋）−２−（２−アミノエチルチオ）−メチル−３，５−ジカルボエトキシ− ４−（３−クロロフェニル）−６−ジアツー１，４−ジヒドロピリジン； （−）−２−（２−アミノエチルチオ）−メチル−３，５−ジカルボエトキシ− ４−（３−クロロフェニル）−６−ジアツー１．４−ジヒドロピリジン； ２−（２−アミノエチルチオ）−メチル−３−カルボエトキシ−５−カルボメト キシ−４−フェニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン。

例１９ 不活性ガス雰囲気下において、Ｎ−メチルピロリドン（２５１Ｒ１）中の（＋） −２−（２−クロロエチル）−３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４− （２，３−ジクロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン（６， ４ｇ）、チオ尿素（１，５ｇ）の撹拌懸濁液を、９５〜１０５℃で加熱して完全 な溶液を得る。２０分後に、混合物を４０〜５０℃に冷却し、Ａｃ０Ｅｔ（４０ ｙｄりでうすめそして濾過して（＋）−Ｓ−［（６−メチル−３−カルボエトキ シ−５−カルボメトキシ−４−（２，３−ジクロロフェニル）−１，４−ジヒド ロピリジン−２−イル）エチル］イソチオウロニウムクロライド６．２ｇを得る 。

１５分の期間内に、微細な粉末状のＮａＨＣＯ−をＡｃ０Ｅｔ／水（６０ｉｄ／ ２０ｉｄ）中ノイソチオウロニウム塩のはげしく撹拌した懸濁液に加え、混合物 を撹拌して試薬を完全に溶解させる。水性相を除去し、有機相からの普通の処理 後、Ｅ　ｔ　ｇ　Ｏ／　Ｍ　ｅ　ＯＨからの結晶化によって、（＋）−Ｓ−［（ ６−メチル−３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４−（２゜３−ジクロ ロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）エチル］イソチオ尿素５ ．６ｇを得る。

アセトニトリル（５０ｔｔｌ）中の上記チオ尿素の溶液を、（Ｌ）−マンデルＭ （２，０５ｇ）で処理して（＋）−５−［（６−メチル−３−カルボエトキシ− ５−カルボメトキシ−４−（２，３−ジクロロフェニル）エチル］イソチオウロ ニウムし一マンプレート２．３ｇを得る。

不活性ガス雰囲気下において、ＤＭＦ　（ｌｏｎ／）中のこの塩の撹拌溶液を、 ＫＨＣＯ＊（０，８ｇ）で処理しそして１０分後にＤＭＦ　（１０ｄ）中のＮｉ ラネー懸濁液（水性懸濁液Ｌｏｇ）で処理する。室温で１時間後に、混合物をセ ライト上で濾過し、ろ液を真空濃縮して小容量（５１Ｒ１）となし、水（５０Ｈ １）でうすめ次にＡｃ０Ｅｔ　（４Ｘ　１０ｄ）で抽出する。通常の処理後、溶 剤の蒸発およびＥｔａ　Ｏかもの結晶化によって、（＋）−２−エチル−６−メ チル−３−カルポエトキシー５−カルボメトキシ−４−（２，３−ジクロロフェ ニル）−１，４−ジヒドロピリジン１，１ｇを得る。同じ操作において、エナン チオマー（Ｄ）−マンデル酸を使用して、（−）−２−エチル−６−メチル−３ −カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４−（２，３−ジクロロフェニル）− １，４−ジヒドロピリジンが得られる。

例２゜ 不活性ガス雰囲気下において、ＥｔＯＨ（２０ｄ）およびＫＨＣＯ，（０，４ｇ ）中の（−）−２−［（１，４，５，６−テトラヒドロビリミジン−２−イル） チオコメチル−３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４−（３−）−リフ ルオロメチルフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン（６，５ｇ） の溶液を、ＥｔＯＨ中の撹拌Ｎｉラネー懸濁液（１３ｇ）に滴下する。３０分後 に、溶液を濾過し、真空蒸発乾固しそして残留物をＡｃ０Ｅｔ（３０ｔｔ＋）お よび水の間に分配する。

通常の処理およびＥｔａ　Ｏからの結晶化後、有機相から、（−）−２，６−シ メチルー３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４−（３−トリフルオロメ チルフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン（ｍ、ｐ。

１３４〜１３５℃）１．９ｇを得る。

例２１ ＤＭＦ（１０ｄ）中（ＤＫＨＣＯｓ（０，６７ｇ）および（−）−Ｓ−［６−メ チル−３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４−（２，３−ジクロロフェ ニル）−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル］イソチオウロニウムＬ −０，Ｏ’　−ジベンゾイルタートレート３ｇの溶液を、室温で１時間ＤＭＦ（ １０ｔｔｌ）に懸濁したＮｉ−ラネー（Ｌｏｇ）で脱硫して、（−）−２，６− シメチルー３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４−（２，３−ジクロロ フェニル）−１，４−ジヒドロピリジン［ｍ、　ｐ。

１４０〜１４１℃、［α］Ｄ＝−４，４°　（ｃ＝４．１、ＣＨａ　ｃｉ！、□ ）１１．０９ｇを得る。

例２２ 窒素雰囲気および撹拌下において、３０°に冷却した（＋）−２−エチルチオメ チル−３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４−（３−クロロフェニル） −６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン０．８５ｇのＭｅＯＨ溶液（１５ｉｄ ）を、Ｎ　ａ　Ｈ２Ｐ　Ｏ４（１、４５ｇ　）およびＮ　ａ　／　Ｈｇアマルガ ム（２，６４ｇ）（Ｎａ９１０％）で処理する。１５分後に、溶液を炉遇しそし て真空下で蒸発して小容量にする。残留物を水（２０ｍ）とＡｃ０Ｅｔ（３Ｘ　 ３０Ｊ）との間に分配し、有機相を集め、通常の処理後、（＋）−２，６−シメ チルー４−（３−クロロフェニル）−３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ −１，４−ジヒドロピリジン０．５６ｇを得る。［α］ｏ＝＋５．５＠　（ｃ＝ ４．１、ＣＨｘ　ＣＱ　２）。

例２３ 窒素雰囲気下において、ジオキサン（１５ｒ７）中の（＋）−２−エチルチオメ チル−３−カルボエトキシ−５−アリルオキシカルボニル−４−（２，３−ジク ロロフェニル）−メチル−１，４−ジヒドロピリジン（１，１ｇ）、ギ酸アンモ ニウム（０，４ｇ）　、）−リフェニルホスフィン（０，０２ｇ）の撹拌溶液を 、１０％Ｐｄ付炭素（０，０３ｇ）で処理しそして還流温度で１時間加熱する。

混合物を濾過し、濃縮して小容量となし、氷（Ｌｏｇ）およびＩＮ　ＮａＯＨ（ ３０Ｍｌ）テうすめそシテ最後ニＡ　ｃ　ＯＥ　ｔ　（２ｘ　８−）で抽出する 。有機抽出液を除去し、他方において水性相を２Ｎ　Ｈ２Ｓｏ４で酸性にしてｐ Ｈ１２にする。（＋）−２−エチルチオメチル−３−カルボエトキシ−５−カル ボキシ−４−（２，３−ジクロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピ リジンの沈澱（０，７８ｇ）を濾過により集めそして真空下で乾燥する。

例２４ 不活性ガス雰囲気下において、Ｎｉ−ラネー（３ｇ）の撹拌水性懸濁液を、ＤＭ Ｆ　（１２Ｍｌ１）中の（−）−５−［６−メチル−３−カルボメトキシ−５− ニトロ−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン −２−イル）メチル］イソチオ尿素１，５ｇの溶液に加える。室温で２０分後に 、混合物を濾過し、水でうすめ、２Ｎ　Ｈｓ　Ｓｏ。

で酸性にしてｐＨ２，３となしそしてＡｃ０Ｅｔ（３Ｘ　２０ｔ！＋）で抽出す る。有機相の通常の処理後、（−）−２，６−シメチルー３−カルボメトキシ− ５−ニトロ−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，４−ジヒドロピリ ジン１．０４ｇを得る。ｍ、ｐ、　１３１〜１３３℃、［α１゜＝−２２，１、 ［αｌ５４ａ”−３２，７（ｃ＝１．８８、ジオキサン）。

例２５ 例２４の操作において（−）−Ｓ−［６−メチル−３−カルボメトキシ−５−ニ トロ−４−（２−）−リフルオロメチルフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン −２−イル）メチル］イソチオウロニウム０．０−ジベンゾイル−Ｌ−タートレ ート［ｍ、ｐ、　１６３〜１６４℃、［ａｌｏ＝−７２（ｃ＝２．０３、ＭｅＯ Ｈ）　］および次のイソチオ尿素、すなわち（−）−３−［６−メチル−３−カ ルボメトキシ−５−ニトロ−４−（３−ニトロフェニル）−４，４−ジヒドロピ リジン−２−イル）メチル］−イソチオ尿素および（−）−Ｓ−［６−メチル− ３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４−（３−ニトロフェニル）−１， ４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル］イソチオ尿素を使用して、次の化合 物、すなわち、（＋）２．６−シメチルー３−カルボメトキシ−５−ニトロ−４ −（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン［ｍ、ｐ、 　６５〜７０℃、［ａｌｏ＝＋２０．１　（ｃ＝１．９１、ジオキサン）１，２ ．６−シメチルー３−カルボメトキシ−５−ニトロ−４−（３−ニトロフェニル ）−１，４−ジヒドロピリジンおよび２．６−シメチルー３−カルボエトキシ− ５−カルボメトキシ−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン ［ｍ、ｐ、　１５８〜１５９℃、［ａ］ｏ＝＋１６．３’（ｃ＝２．１、ＥｔＯ Ｈ）］が、４０〜４５％の収率で得られる。

例２６ 窒素雰囲気下において、無水の１，２−ジメトキシエタン中の（＋）−２−メチ ルチオメチル−６−メチル−５−カルボメトキシ−３−カルボエトキシ−４−（ ３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン（１，５ｇ）の撹拌溶液を、 室温で３０分、トリメチルオキソニウムテトラフルオボレート１．６ｇで処理し て結晶性沈殿物として（＋）−Ｓ−ジメチル−［６−メチル−５−カルボメトキ シ−３−カルボエトキシ−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリ ジン−２−イル］メチルスルホキソニウムテトラフルオボレート（１，８ｇ％ｍ 、ｐ、　１６５〜１６６℃）を分離する。

例２７ また、例２６の操作において、２−アルキルチオメチルおよび／または２−ベン ジルチオメチル−１，４−ジヒドロピリジンを使用して、次のスルホニウム塩が 又得られる。

（−）−Ｓ−メチル、エチル−［６−メチル−５−シアノ−３−カルボエトキシ −４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル］メチル スルホニウムテトラフルオボレート、（＋）−Ｓ−メチル、ベンジル−［６−メ チル−５−二トロー３−カルボエトキシ−４−（１，４−ベンゾジオキサン−５ −イル）−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル］メチルスルホニウムテトラフ ルオボレート、 （−）−Ｓ−［Ｎ−２−ホルミルアミノ］エチル、メチル−［６−メチル−５− カルボメトキシ−３−カルボエトキシ−４−（３−ニトロフェニル）−１，４− ジヒドロピリジン−２−イル］−メチルスルホニウムテトラフルオボレート。

例２８ ５〜１０℃に冷却したＤＭＳＯ（１６Ｍ１）中の例２６および２７のスルホニウ ム塩の溶液、例えば（＋）−Ｓ−メチルベンジル−［６−メチル−５−ニトロ− ３−カルボエトキシ−４−（１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）−１，４− ジヒドロビラン−２−イル］−メチルスルホニウムテトラフルオボレート（１， ８ｇ）の撹拌溶液を、少量づつ添加する水素化硼素ナトリウム０．１５ｇで処理 する。溶液を、室温でさらに１５分撹拌し、水（１００ｄ）でうすめそしてＡｃ ０Ｅｔ　（３Ｘ３０ｍｌ＋）で抽出する。有機相から、通常の処理およびエチル エーテルからの結晶化後に、（＋）−２，６−シメチルー５−二トロー３−カル ボエトキシ−４−（１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）−１，４−ジヒドロ ピリジン１．１ｇを得る。同じ方法において、次の化合物が製造される。

（＋）　−２，６−シメチルー５−カルボメトキシ−３−カルボエトキシ−４− （３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン （＋）　−２，６−シメチルー５−シアノ−３−カルボエトキシ−４−（３−ニ トロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン （−）−２，６−シメチルー５−カルボメトキシ−３−カルボエトキシ−４−（ ３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン。

例２９ （＋）−２−メチルチオメチル−６−メチル−５−カルボメトキシ−３−カルボ エトキシ−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン（１，９ｇ ）および沃化メチル（１９／）の混合物を、還？Ｍ温度で４８時間加熱する。濾 過後、溶液を蒸発乾固しそして残留物をＤＭＦ　（２（１ｙｄ）に溶解する。０ 〜５℃に冷却した撹拌溶液を硼水素化ナトリウムＯ，１８ｇで少量づつ添加する ようにして処理する。次に、混合物を室温で３０分放置しそして水（１００ｄ） でうすめそしてＡｃ０Ｅｔで抽出する。通常の処理およびＥｔａ　Ｏからの結晶 化後、（＋）−２，６−シメチルー５−カルボメトキシ−３−カルボエトキシ− ４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン１．６ｇを得る。ｍ、 ｐ、１５８〜１５９℃、［α］、＝＋１６．３’　、　［αｌｓ＜ｓ＝　＋　２ ０　、　５°　（ｃ＝２．１、ＭｅＯＨ）　。

例３０ 例２８および１９の操作の何れかの操作により製造したエナンチオマー的に純粋 なイソチオ尿素および／またはエナンチオマー的に純粋なイソチオウロニウム一 つの操作により製造したエナンチオマー的に純粋な２−チオアルキル−１，４− ジヒドロピリジンの脱硫によって、例１９〜２９の操作により製造したイソチオ 尿素および／またはイソチオウロニウム塩の１種から出発して、次のエナンチオ マー的に純粋な１．４−ジヒドロビリジンを製造する。

（＋）−２，６−シメチルー３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４−（ ２，３−ジクロロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン、ｍ、ｐ。

１３９〜１４１℃、［α１゜＝＋３．９＠、［α］Ｉ４８＝−４，９°　（ｃ＝ ４、ＣＨ！　Ｃｌ２ｘ）。

２−メチル−３−イソプロポキシカルボニル−５−カルボメトキシ−４−（２， ３−ジクロロフェニル）−６−フルオロメチル−１，４−ジヒドロピリジン、エ ナンチオマー（＋）　：　［αＬ＝＋４３°　；エナンチオマー（−）　：　［ α１゜＝−４２，８＠　（ｃ＝５、ＤＭＦ）　。

（＋）−２，６−シメチルー３−インプロポキシカルボニル−５−カルボメトキ シ−４−（ベンゾフラザン−４−イル）−Ｌ４−ジヒドロピリジン；（−）−２ ，６−シメチルー３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４−（３−ニトロ フェニル）−１，４−ジヒドロピリジン、ｍ、ｐ、　１５８〜１５９℃、［ａ］ ｏ＝−ｉ　ｓ、Ｂ°　（ｃ＝２．１、ＥｔＯＨ）； ２．６−シメチルー３−カルボメトキシ−５−インプロポキシカルボニル−４− （３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン、ｍ、ｐ、　１３３〜１３ ６℃；エナンチオマー（＋）　：　［α］ｏ＝　＋　２２°　；エナンチオマー （−）　：　［αＩＤ＝−２３，５°　（ｃ　＝２．７、ＥｔＯＨ）； （±）−２，６−シメチルー３−カルボエトキシ−５−インプロポキシカルボニ ル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン、ｍ、ｐ。

１３９〜１４１℃。

例３１ 室温および窒素雰囲気下において、ＭｅＯＨ（１２０１１１）中の（−）−Ｓ− ［６−メチル−３−アリルオキシカルボニル−５−カルボメトキシ−４−（３− ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル］−メチルイソチオ尿 素１３ｇの撹拌溶液を、沃化メチル（４，３ｇ）およびＮａＯＨの１０％水溶液 １５ｗ１で４時間処理する。

混合物を、真空下で濃縮して小容量にし、水でうすめ次にＡｃ０Ｅｔ　（３Ｘ４ ０ｍ／）で抽出して、通常の処理後、（−）−２−メチルチオメチル−６−メチ ル−３−アリルオキシカルボニル−５−カルボメトキシ−４−（３−ニトロフェ ニル）−１，４−ジヒドロピリジン１１．９ｇを得る。無水の１．２−ジメトキ シエタン（８０ｍ／）中のこの化合物の撹拌溶液を、０〜５℃に冷却しそしてト リメチルオキソニウムテトラフルオロボレート１２．３ｇで処理して、室温で約 ４５分後に、（−）−Ｓ−ジメチル−［６−メチル−３−アリルオキシカルボニ ル−５−カルボメトキシ−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリ ジン−２−イル］−メチルスルホニウムテトラフルオボレートの沈澱（１２，２ ｇ）を分離させ、これを炉遇しそしてＤＭＦ（６０ｄ）に溶解する。５〜１０℃ に冷却したこの撹拌溶液に、水素化硼素ナトリウム１．３ｇを５分の間に小量づ つ加える。４５分後に、混合物を水（３４０ｄ）でうすめそしてＡｃ０Ｅｔで抽 出する。通常の処理を行って、（−）−２，６−シメチルー３−アリルオキシカ ルボニル−５−カルボメトキシ−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒド ロピリジン９．７ｇを得る。

ジオキサン（１００ｄ）中の該化合物８ｇの溶液を、トリフェニルホスフィン（ ０，１５ｇ）、ギ酸アンモニウム（３，２ｇ）および１０％Ｐｄ付炭素（０，２ ５ｇ）で処理しそして混合物を１時間還流する。冷却および濾過後、を戸液を濃 縮して小容量となし、水でうすめ、Ｎ　ＮａＯＨでｐＨ８，２７８，５に調節し そしてＥｔＯ□（３Ｘ２５Ｎｄｌ）で抽出して中性の不純物を除去する。この塩 基性の水性相を２Ｎ　Ｈ，ＳＯ２で酸性にして、ｐＨ１，２において、（−）− ２，６−シメチルー３−カルボメトキシ−５−カルボキシ−４−（３−ニトロフ ェニル）−１，４−ジヒドロビランの結晶性沈澱（６，４ｇ）を分離させる。ｍ 、ｐ、２１５〜２１７℃、［ａ］Ｄ＝−２０゜（ｃ＝０．７、アセトン）。

例３２ 例３０の操作において、エナンチオマーイソチオ尿素を使用して、真空乾燥後、 （＋）−２，６−シメチルー３−カルボメトキシ−５−カルボキシ−４−（３− ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン［ｍ、ｐ、２１４〜２１８℃、［ ａｌｏ＝＋２ｘ°　（ｃ＝０．７、アセトン）］を得る。ジクロロメタン（１〇 −）中のこの化合物０．８ｇの溶液を、ｐｃＩ２゜（０，４２ｇ）と０℃で１５ 分、次いで室温で１時間反応させる。次に混合物を３０℃に冷却しそして２−（ Ｎ−ベンジル、Ｎ−メチルアミノ）エタノール（２，８９ｇ）の塩化メチレン溶 液で処理して、通常の処理およびカラム精製（Ｓ　ｉ　Ｏｚ　／　Ｅ　ｔ　＊　 Ｏ／Ａｃ０Ｅｔ　（９０／１０））後、（−）−２，６−シメチルー３−カルボ メトキシ−５−［２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル）−エトキシゴーカルボニル −４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン０．３ｇを得る。ｍ 、ｐ、１０５〜１０７℃、ｒ　ａ　］Ｄ＝　−２６°　（Ｃ＝５、ＭｅＯＨ）。

例３３ ＤＭＦ　（４０１１１１）中（７）Ｓ−［６−メチル−３−第３ブトキシカルボ ニル−５−アリルオキシカルボニル−４−（２，３−ジクロロフェニル）−１， ４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル］−インチオウロニウムＬ−マンプレ ート（６，９ｇ）　、Ｌｉ０Ｈ（１，３５ｇ）および塩化ベンジル（１，４ｇ） の溶液を、窒素雰囲気下および室温で、１時間撹拌しそして次に１０％ＮａＨｉ ＰＯ４水溶液（４００ｄ）でうすめる。Ｅｔａ　Ｏ（６Ｘ２５ｔｔ’）で数回抽 出した後、合した有機相を水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発乾固する。２−ベン ジルチオメチル−６−メチル−３−第３ブトキシカルボニル−５−アリルオキシ カルボニル−４−（２，３−ジクロロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジンの 残留物（４，９７ｇ）を、１．２−ジメトキシエタン（３５ｄ）に溶解しそして 溶液を０〜３℃に冷却しそしてトリエチルオキソニウムテトラフルオボレート（ １，９ｇ）で処理する。Ｓ−ベンジル、エチル−［６−メチル−３−第３ブトキ シカルボニル−５−アリルオキシカルボニル−４−（２，３−ジクロロフェニル ）−１，４−ジヒドロキシピリジン−２−イル］−スルホニウムの沈澱（５，０ ４ｇ）をＤＭＦに溶解しそして水素化硼素ナトリウム０．４ｇで処理してエナン チオマー的に純粋な２．６−シメチルー３−第３ブトキシカルボニル−５−アリ ルオキシカルボニル−４−（２，３−ジクロロフェニル）＝１．４−ジヒドロピ リジン３．９ｇを得る。

例３４ ＥｔＯＨ（２０１ｄ）およびＫＨＣＯ，（０，２１ｇ＞中の（＋）−２−エチル チオメチル−５−カルボキシ−４−（２，３−ジクロロフェニル）−６−メチル −１，４−ジヒドロピリジン０．７ｇの溶液を、ＥｔＯＨ（１０＋ｄ）中の撹拌 Ｎｉ−ラネー懸濁液に加える。３０分後に、触媒を濾過し、ろ液を濃縮して小容 量となし、水でうすめそして２Ｎ　Ｈ，ＳＯ２で酸性にしてｐＨ１２にする。（ ＋）−２，６−シメチルー３−カルボエトキシ−５−カルボキシ−４−（２，３ −ジクロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジンの結晶性沈澱（ ０，４７ｇ）を濾過により集めそして真空下で乾燥する。

例３５ 例２３．３１〜３４の操作において、３および／または５−カルボキシ−１，４ −ジヒドロピリジンの適当なアリルエステルを使用して、次のエナンチオマー的 に純粋なカルボン酸を得る。

２．６−シメチルー３−カルボメトキシ−５−カルボキシ−４−（３−ニトロフ ェニル）−１，４−ジヒドロピリジン、 ２．６−シメチルー３−カルボエトキシ−５−カルボキシ−４−（２−ニトロフ ェニル）−１，４−ジヒドロピリジン、 ２−メチル−６−フルオロメチル−３−カルボエトキシ−５−カルボキシ−４− （３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン、 ２−メチル−６−フルオロメチル−３−カルボエトキシ−５−カルボキシ−４− （２−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン、 ２−メチル−６−ホルミル−３−カルボエトキシ−５−カルボキシ−４−（３− ニトロフェニル）−１゜４−ジヒドロピリジン、 ２．６−シメチルー３−カルボメトキシ−５−カルボキシ−４−（３−メトキシ フェニル）−１，４−ジヒドロピリジン、ｍ、ｐ、２３５〜２３６℃；エナンチ オマー（＋）［α］。＝＋１．５６　；エナンチオマー（−）［αＩｏ＝−１． ７＠　（ｃ＝５　ＤＭＦ）、２．６−シメチルー３−カルボメトキシ−５−カル ボキシ−４−（３−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン、ｍ、ｐ、２ １３℃；エナンチオマー（＋）［α１゜＝＋９．５°、エナンチオマー（−）［ αｌ１１＝−７，５”　（ｃ＝４．７　ＤＭＦ）、（＋）−２，６−シメチルー ３−カルボキシ−５−二トロー４−（３−ピリジニル）−１，４−ジヒドロピリ ジン、 ２．６−シメチルー３−カルボメトキシ−５−カルボキシ−４−（ベンゾフラザ ン−４−イル）−１，４−ジヒドロピリジン、 ２．６−シメチルー３−カルボメトキシ−５−カルボキシ−４−（ベンゾジオキ サン−５−イル）−１゜４−ジヒドロピリジン、 ２．６−シメチルー３−カルボメトキシ−５−カルボキシ−４−（ベンゾジオキ サン−６−イル）−１゜４−ジヒドロピリジン、 （−）−２，６−シメチルー３−イソプロポキシカルボニル−５−カルボキシ− ４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン、＋１．ｐ、　１９４ 〜１９５°　；　［ａｌｏ＝−３０’　、ｃ＝５　ＤＭＦ、２．６−シメチルー ３−カルボキシ−５−シアノ−４−（２，３−ジクロロフェニル）−１，４−ジ ヒドロピリジン、 ２．６−シメチルー３−カルボキシ−５−ニトロ−４−（２，３−ジクロロフェ ニル）−１，４−ジヒドロピリジン、 ２．６−シメチルー３−第３ブトキシカルボニル−５−カルボキシ−４−（２， ３−ジクロロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン。

必要に応じて、それから、上記化合物を該カルボン酸の活性形態（混合無水物、 塩化物、イミダゾリド、ヒドロキシサクシンイミドエステル）に変換しそして次 に適当な第１および／または第２アミンおよび／または適当なアルコールと反応 させて上記のアミドおよびエステルを得る。

例３６ 不活性ガス雰囲気下において、ＤＭＦ　（７Ｗｌｌ）中の（＋）−［（６−メチ ル−３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４−（３−ニトロフェニル）− １゜４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル］イソチオウロニウムＬ−マンプ レート（１ｇ）の撹拌溶液を、ＤＭＦ　（３１！１１）中のＮｉ−ラネー懸濁液 （Ｌｏｇ）およびＫＨＣＯ＊（０，１９ｇ）に滴下する。１時間後に、溶液を濾 過し、水（２０ＯＮｌ）を加えそしてＡｃ０Ｅｔ　（３Ｘ４０Ｍりで抽出する。

得られた有機相を水（３ｘ１００Ｎりで洗浄し、Ｎａ１ＳＯ４上で乾燥しそして 溶剤を減圧下で蒸発する。粗製混合物をＥｔａ　Ｏかも再結晶して（−）−２， ６−ジメチル−３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４−（３−アミノフ ェニル）−１，４−ジヒドロピリジン４３０ｍｇを得る。＋ａ、ｐ、１７６〜１ ７９℃、［αＩＩ、＝−６．０８°、Ｃαｊｓ−＝−７，００＠、Ｃ（Ｘ１％４ ｍ＝−７，３°　（ｃ＝２．４、ＣＨｘ　Ｃ１２ｇ）−例３７ 不活性ガス雰囲気および撹拌下において、アセトン（１５ｄ）中のＮｉ−ラネー （４ｇ）の懸濁液を、２時間加熱還流する。室温に冷却した後、アセトン（１０ ｙｄ）中の（−）−［（６−メチル−３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ −４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）−メチ ル］イソチオ尿素（１，５ｇ）の溶液を、それに加える。混合物を２時間撹拌し 、１戸遇しそして蒸発乾固する。残留物をＡｃ０Ｅｔ（３０ｄ）と水性４Ｎ　Ｈ ，ＳＯ４との間に分配し、有機相を水性４Ｎ　Ｈ，ＳＱ、（８Ｘ５１１ｉ）で数 回抽出しそして水で数回抽出して中性となし、そして次にＮａａＳＯ，上で乾燥 する。溶剤の蒸発および次のＥｔａ　Ｏからの結晶化によって、（＋）−２，６ −シメチルー３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４−（３−ニトロフェ ニル）−１，４−ジヒドロピリジン０．６５ｇを得る。［ａｌｏ＝＋　１６−３ °　（ｃ＝０．７、ＥｔＯＨ）。

酸抽出液を合しそしてＮａＯＨの２Ｎ水溶液でｐＨ７〜８にアルカリ性にしそし てＡｃ０Ｅｔ　（３Ｘ２０−）で抽出する。通常の処理後、（＋）−２，６−シ メチルー３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４−（４−アミノフェニル ）−１，４−ジヒドロピリジン０．４２ｇを有機相から得る。［α］ｔｌ＝＋７ ゜（ｃ＝２．３、ＣＨＩＣＩＩ＠）。次にアセチル化によって、（−）−２，６ −シメチルー３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４−（３−アセチルア ミノフェニル）−１，４−ジヒドロピリジンを得る＊　［ａ　］　ｏ　＝　−１ −１’　（ｃ　＝　２　、３、ＤＭＦ）。

例３８ 不活性ガス雰囲気下において、Ａ　ｃ　ｚ　Ｏ（４３１１１０７）を、ピリジン （ｌｔ！＋）中の（−）−２，６−シメチルー３−カルボエトキシ−５−カルボ メトキシ−４−（３−アミノフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン（１００ｍ ｇ）の撹拌溶液に加える。９０分後に水（５０Ｍりでうすめ、Ａｃ０Ｅｔ　（３ ｘｌＯｄ）で抽出しそしてＥｔｔ　Ｏ７０／ＥｔＯＨ１０から結晶化して、（＋ ）−２，６−シメチルー３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４−（３− アセチルアミノフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン８５ｍｇを得る。ｍ、ｐ 、　１９７〜１９９℃、［α１゜＝＋０．８７°、［α］ｓ丁、＝＋２．　００ ”　、［αＩｓ４ｇ＝　＋　１　６　、　４　。

（ｃ＝２．２、ＤＭＦ）。

例３９ 不活性ガス雰囲気下において、水性の４ＮＮａＯＨ（１，９３ｄ）を、ベンゼン （７ｉｌＩ／）中の（＋）−（（６−メチル−３−カルボエトキシ−５−カルボ メトキシ−４−（２，３−ジクロロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−２ −イル）−メチル］イソチオウロニウムー０．Ｏ′−ジベンゾイル−〇−タート レート（０，７ｇ）およびトリエチルベンジルアンモニウムクロライド（６０ｍ ｇ）の攪拌溶液に加える。５分後に、混合物を酢酸とともに加熱してｐＨ５にし 、有機相を分離し、水（３×５ｍｌ’）で洗浄し、Ｎａｚ　ｓｏＡ上で乾燥しそ して溶剤を減圧下で蒸発する。粗製残留物を、ＳｉＯ□ゲルクロマトグラフィー （３０／Ａ　；溶離剤ＣＨＣρ、９０／ヘキサン２０）により精製して（＋）− ２−メルカプトメチル−３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４−（２， ３−ジクロロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン２４０ｍｇを得る。油−［ ａｌｏ＝＋１７．ｓｅｏ、［αＩｓ？ｓ＝　１９．４７°、〔α］ｓ４ｇ＝　＋ 　２５　、１２゜（ｃ＝２．８、ＣＨｘＣＱｘ）。

例４０ 不活性ガス雰囲気下において、ベンゼン（６Ｎｌ）　中の（−）−［（６−メチ ル−３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４−（２，３−ジクロロフェニ ル）−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）−メチル］−イソチオウロニウム −０，０′−ジベンゾイル−Ｌ−タートレート（０，５５ｇ）およびトリエチル ベンジルアンモニウムクロライド（４６ｍｇ）の撹拌溶液を、水性４Ｎ　ＮａＯ Ｈ１，５−で処理し、５分後に氷酢酸でｐＨ５にする。有機相を分離し、水（３ ×５−）で洗浄し、Ｎａｇ　ＳＯ４上で乾燥する。粗製残留物をピリジン（６Ｎ ｌ）中でＡｃｚｏ　９５ａ＋ｃｆで処理する。４０分後に、反応混合物を水（１ ００ＩＩｌｉ＋）でうすめ、Ｅｔ、Ｏ（３Ｘ１０Ｗ１）で抽出し、合した有機相 を水（５ｘ２０ｄ）で洗浄し、Ｎａｇ　ＳＯ４上で乾燥する。溶剤を真空除去し た後、粗製残留物をヘキサン／Ｅｔ、０　（５０／１０）から結晶化して。

（−）−２−アセチルチオメチル−３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ− ４−（２，３−ジクロロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン２４０ｍｇを得 る。ｍ、Ｌｌ　５５〜１５７℃、［ｃｔ　］］ｏ＝−１６．８°［α１．γｍ＝ −１８，４４°、［α１，４６＝−２４，４５＠（ｃ＝２．５、ＣＨａＣＩ２． ）。

例４１ 無水の１．４−ジオキサン中の２−メチルチオメチル−６−メチル−４−（３− ニトロフェニル）−３−カルボエトキシ−５−カルボアリルオキシ−１，４−ジ ヒドロピリジン（０，２７ｇ）　、パラジウム付炭素（１０％、６ｍｇ）、ギ酸 アンモニウム（７１ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（３ｍｇ）の懸濁液を 、還流温度で８時間加熱する０反応混合物を、室温に冷却し、塩酸の水溶液（ｐ Ｈ＝２）に注加しそして酢酸エチル（２Ｘ　２０ｍ）で抽出する。合した有機抽 出液を水性炭酸ナトリウム（ＩＮ、３×１０１２）で洗浄し、塩基性洗液を集め 、稀塩酸水溶液で酸性にしてｐＨ５〜６にする。得られた懸濁液を、酢酸エチル （２Ｘ２５ｄ）で抽出し、合した有機抽出液をＮａｇ　ＳＯ４上で乾燥しそして 減圧蒸発して、無定形の固体として５−カルボキシ−２−メチルチオメチル−６ −メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３−カルボエトキシ−１，４−ジヒド ロピリジン１６０ｍｇを得る。

ＮＭＲ（δ、ＣＯＯム）　１０．５　（ｓｂ、　ＩＨ）、８．３−８．０　（ｍ 、　２Ｈ）、 ７．７〜７．４　（ｍ、　２Ｈ）、 ７．２　（ｓｂ、　ＩＨ）、５．２　（ｓ、　ＩＨ）。

４．３〜４．０　（２ｑ、　４８）、 ２．４　（ｇ、　３Ｈ）、２．０　（ｇ、　３Ｈ）、１．２５　（ｔ、　３Ｈ） 、Ｍ”３９３゜例４２ （＋）第３ブチル、アリル２，６−シメチルー４−フェニル−１，４−ジヒドロ ピリジン−３，５−ジカルボキシレートの試料を、ジオキサン中で、１０％Ｐｄ 付炭素、ギ酸アンモニウムおよびトリフェニルホスフィンで処理して（＋）−第 ３ブチル２，６−シメチルー４−フェニル−５−カルボキシ−１，４−ジヒドロ ピリジン−３−カルボキシレートを得る。

４−モルホリノ−エチル−イソニトリル（０，６３Ｎｌ）を、０℃に冷却した乾 燥ＴＨＦ　（１５ｍｌ’）中の該酸１．５ｇおよびＮ−ヒドロキシサクシンイミ ド０．８６ｇの撹拌溶液に加える。この混合物を、室温で３０分撹拌し、水性の Ｎ　ＨＣｌでうすめ、真空濃縮しそしてＡｃ０Ｅｔで抽出して、通常の処理後、 ２．６−シメチルー４−フェニル−３−第３ブトキシカルボニル−５−カルボキ シ−１，４−ジヒドロピリジンＮ−ヒドロキシサクシンイミドエステルの試料を 得る。ＤＭＦ中で該エステルをＮ−メチルビペラジンと室温で１時間反応させ、 水でうすめそして反応混合物の通常の処理を行うことによって、Ｎ−メチル、Ｎ ’　−（２，６−シメチルー４−フェニル−３−第３ブトキシカルボニル−１， ４−ジヒドロピリジン−５−イル）−カルボニル−ピペラジンを得る。

例４３ （＋）第３ブチル−２，６−シメチルー４−フェニル−５−カルボキシ−１，４ −ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートの試料を、ジアゾメタンのエーテル 溶液と反応させて（＋）第３ブチル、メチル２，６−シメチルー４−フェニル− １，４−ジヒドロピリジン−３，５−カルボキシレートの試料を得る。−１２℃ に冷却したクロロホルム（１５ｄ）中の該ジエステル（１，５ｇ）の撹拌溶液に 、１時間内にトリメチルシリルアイオダイド（０，５３−）のクロロホルム（４ ｄ）溶液を滴下する。この混合物をさらに１時間０℃に保持し、水性ＮａａＳＯ ｓでうすめ、２Ｎ　ＨＣＪで酸性にしそして水でうすめる。メチル２．６−シメ チルー４−フェニル−３−カルボキシ−１，４−ジヒドロピリジン−５−カルボ キシレートの白色結晶性の沈澱（１，１４ｇ）を濾過する。

補正書の写しく翻訳文）提出書（特許法第１８４条の８）平成３年８月１５日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．（ａ）イソチオウレイド部分をキラル酸で塩形成し （ｂ）ジアステレオ異性体イソチオウロニウム塩を分離しそしてこれらの塩をイ ソチオウレイド官能に変換するかまたは非キラル酸で他のイソチオウロニウム塩 に変換し （ｃ）場合によっては、（ｂ）で得られた化合物を脱硫、加水分解、Ｓ−アシル 化、Ｓ−アルキル化、エステル化の反応によって変換することからなる置換分の １個が１個のイソチオウレイド部分を含有する不斉的にポリ置換された１，４− ジヒドロピリジンの光学分割方法。 ２．（ａ）式ＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（式中、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、 Ｒ４、Ｒ６およびｎは式Ｉに対して後述する通りでありそして他方、Ｒ３′およ びＲ５′は遊離カルボキシルを除いては式Ｉにおけると同じ意義を有す）のうセ ミイソチオウレイドをキラルＨＢ′′酸で塩形成し、 （ｂ）式Ｉａ１・ＨＢ′′およびＩａ２・ＨＢ′′▲数式、化学式、表等があり ます▼（Ｉａ２−ＨＢ＊）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉａ２−ＨＢ＊ ）（式中、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ３′、Ｒ５′、Ｒ４、Ｒ６およびｎは上 述した通りである）のジアステレオ異性体イソチオウロニウム塩を分離しそして これらの塩を相当するイソチオ尿素に変換するかまたは非キラル酸で他のイソチ オウロニウム塩に変換し、（ｃ）場合によっては、化合物Ｉａ１、Ｉａ２または これらの塩を他の化合物Ｉ［式中、Ａは、ＳＨ、Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ２４）−アシル 、−ＳＲ２または−Ｓ′′（Ｒ２５）Ｒ２７（式中、Ｒ２、Ｒ２６およびＲ２７ は式Ｉに対して定義した通りである）である］に変換し、（ｄ）場合によっては 、式Ｉａ１の化合物を適当な条件下における脱硫によって化合物Ｉ（式中Ａは水 素である）に変換することからなる式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、 Ａは水素、−ＳＣ−（＝Ｎ−Ｒ２１）−Ｎ−Ｒ２２−Ｒ２３、−ＳＨ、−Ｓ−（ Ｃ１〜Ｃ２４）−アシル、−ＳＲ２または式−Ｓ（＋）Ｒ２６Ｒ２７Ｙ（−）の スルホニウム塩であり、 Ｒ３は、遊離またはエステル化されたカルボキシ基（−ＣＯ２Ｒ２１）であり、 Ｒ４は、 置換されているかまたは置換されていないフェニル、 置換されているかまたは置換されていないα−またはβ−ナフチル Ｎ、ＳおよびＯから選択された少なくとも１個の異種原子を含有する置換されて いるかまたは置換されていない５−員または６−員の複素環式環、好ましくはフ ェニル環を経て結合した上述したようなベンゾー融合した５−員または６−員の 複素環式環 からなる群から選択された１種であり、Ｒ５は、遊離またはエステル化されたカ ルボキシ基（−ＣＯ２Ｒ３２）、Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ２、−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ５１、− Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５１）２またはＣＯ−Ｒ５２基であり、 Ｒ６は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−ハロ−アルキル、−ＣＨ Ｏ、−Ｃ≡Ｎ、カルボキシエステル（−ＣＯ２Ｒ３３）、アセタール−ＣＨ（Ｏ Ｒ６１）（ＯＲ６２）または線状または環状のチオアセタール−ＣＨ（ＳＲ６１ ）（ＳＲ６２）であり、Ｒ２は、 置換されているかまたは置換されていないフェニル、 （ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ基（式中、Ｈｅｔは上述したような複素環式環である）、 （Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルまたはアルキニル鎖、置換されていないかまたは遊離 のまたはエステル化されたカルボキシ基（−ＣＯ２Ｒ３４）、−Ｃ≡Ｎ、−Ｏ− Ｒ２４、−Ｓ−Ｒ２４、−Ｎ（Ｒ２４）Ｒ２５、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、置換されたま たは置換されないフェニル、場合によってはＮ、ＳおよびＯから選択された１個 または２個以上の異種原子により置換されていてもよい５−貝または６−員の環 状脂肪族環、カルボニル、シスまたはトランスオキシランおよび（または）アジ リジン基から選択された１個または２個以上の置換分により置換されている（Ｃ １〜Ｃ６）−アルキル鎖からなる群から選択された１種であり、Ｒ２１、Ｒ２２ およびＲ２３は、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、フェニル−（Ｃ １〜Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ４）−アシルから選択されたものであり 、またはＲ２１およびＲ２２はそれらが結合している炭素原子と一緒になって基 −（ＣＨ２）ｎ−（ｎは２〜４の整数である）を形成し、 Ｒ２４およびＲ２５は、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、フェニル −（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、シアノ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ ４）−アルコキシカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ベンゾイル、（Ｃ１ 〜Ｃ４−アシル）であり、Ｒ２６およびＲ２７は、同一または異なりて、（Ｃ１ 〜Ｃ６）−アルキルまたはアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基であり、 Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３およびＲ３４は、同一または異なりて、（Ｃ１〜Ｃ４） −アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）−アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ２ 〜Ｃ６）−アルケニルまたはフェニル−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、モノ−、 ジ−またはトリ−ハロ−アルキルから選択されたものであり、 Ｒ５１は、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）−アルコキシ−（Ｃ１〜 Ｃ４）−アルキル、アリールまたはアリール−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルであり 、Ｒ５２は、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルまたはフェニルであり、 Ｒ６１およびＲ６２は、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルまたはフェニル−（Ｃ１〜Ｃ ４）−アルキルでありそしてＯＲ６１、ＯＲ６２、ＳＲ６１またはＳＲ６２のそ れぞれはこれらが結合している炭素原子と一緒になってそれぞれ１，３−ジオキ ンランまたは１，３−ジチオラン環（該環は場合によっては（Ｃ１〜Ｃ３）−ア ルキルまたはハロ−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルにより置換されていてもよい）を 形成し、 Ｙ（−）は、塩素、臭素、沃素およびＢＦ４−（−）から選択された１価のアニ オンであり、 （Ｃ１〜Ｃ２４）アシルは、脂肪族、芳香族、環状脂肪族、アリール脂肪族、複 素環式、ヘテロ脂肪族およびヘテロアリール脂肪族カルボン酸の残基であり、 ｎは、１〜４の整数である］のエナンチオマー的に純粋な１，４−ジヒドロピリ ジンの製法。 ３．分割段階の後に、Ｒ３およびＲ５基の反転により異性体を他の異性体に変換 するように適当な条件下および適当な順序でアリルエステルを選択的に加水分解 し、場合によっては次いで再エステル化し、他のカルボキシエステル基を加水分 解しそして再エステル化することからなるＲ５がＣＯ２Ｒ３１基でありそして基 Ｒ２１またはＲ３の１個が式−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ３３（式中、Ｒ３３は水 素、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはフェニルである）のアリル基である請求の範囲第 ２項記載の方法。 ４．アリルエステルの選択的加水分解を、水素移動触媒、ホスフィンおよびアン モニウムまたはアルキルアンモニウム塩の存在下において、移動水素化分解条件 下で実施することを特徴とする請求の範囲第３項記載の方法。 ５．カルボキシエステルの１個がｔ−ブチルまたはトリクロロエチルエステルで あることを特徴とする請求の範囲第３項または第４項記載の方法。 ６．化合物Ｉ（式中、Ａは基Ｓ＋（Ｒ２６）Ｒ２７である）を金属水素化物によ り脱硫することからなる化合物Ｉ（式中、Ａは水素である）を製造する請求の範 囲第２項記載の方法。 ７．化合物Ｉ（式中、Ａは、ＳＨ、−ＳＲ２およびＳ−（Ｃ１〜Ｃ２４）アシル である）をＮｉ−ラネーまたはＮａ／Ｈｇアマルガムにより脱硫することからな る化合物Ｉ（式中Ａは水素である）を製造する請求の範囲第２項記載の方法。 ８．基Ｒ４がＮＯ２またはアルキルチオ基を包含しない請求の範囲第６項記載の 方法。 ９．ニトレンジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニカルジピン、ニルジピン、 フェロジピン、イスラジピン、リオジピン、アムロジピン、ニソルジピンおよび Ｆｒ３４２３５の光学異性体を製造する請求の範囲第６項〜第８項記載の方法。 １０．式Ｉ（式中、ＡはＳ−（Ｃ２１〜Ｃ２４−アシル）、ＳＲ２、−Ｓ＋（Ｒ ２６）Ｒ２７である）の１，４−ジヒドロピリジンの光学異性体を脱硫すること を特徴とする式Ｉ（式中Ａは水素である）の１，４−ジヒドロピリジンの光学異 性体を製造する方法。 １１．式ＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（式中、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、 Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびｎは、式Ｉに対して請求の範囲第２項において定 義した通りである）のイソチオウレイド１２．式ＩＩ・ＨＢ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ・ＨＢ）（式中、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ ２３、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、式Ｉに対して請求の範囲第２項において定義 した通りであり、ＨＢは有機または無機酸でありそしてｎは２、３または４の整 数である）のイソチオウロニウム塩。 １３．エナンチオマー的に純粋な形態の式Ｉ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＡは請求の範囲第２項に定義した通りで ある。但し、ｎが１である場合はＡは水素とは異なる基である）の化合物。