JPH0454677B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、新規なセフアロスポリン類、具体的
には、 一般式 「式中、R¹は、水素原子またはカルボキシル保
護基を、R²は、式

【式】（式中、R⁶は、 水素原子またはアルキル基を、R⁷は、アルキル
またはハロゲン原子で置換されていてもよいフエ
ニル基を示す。）で表わされる基またはアルキル
基で置換されていてもよい１，２，６−チアジア
ジン−１，１−ジオキシド−２−イル、テトラヒ
ドロ−１，２−チアジン−１，１−ジオキシド−
２−イルもしくはイソチアゾリジン−１，１−ジ
オキシド−２−イル基を、R³は、水素原子を、
R⁴は、水素原子を、R⁵は、保護されていてもよ
いアミノ基を、−Ａ−は、式−CH₂−または式

【式】（式中、R⁸は、保護されていても よいカルボキシル基で置換されていてもよいアル
キル基を示し、は、シンまたはアンチ異性体もし
くはそれらの混合物でもよいことを示す。）で表
わされる基を示す。」 で表わされるセフアロスポリンおよびその塩類に
関する。 而して、本発明の目的とするところは、広範囲
な抗菌スペクトルを有し、グラム陽性菌、グラム
陰性菌に対し優れた抗菌活性を示し、かつバクテ
リアが産生するβ−ラクタマーゼに対しても安定
な性質を有し、人ならびに動物の疾病に対し経口
および非経口で優れた治療効果を発揮する新規な
セフアロスポリンおよびその塩類を提供すること
にある。 本発明のセフアロスポリン類は、セフエム環の
３位エキソメチレン基に、式

【式】（式 中、R⁶およびR⁷は前記した意味を有する。）で表
わされるスルホンアミド基またはアルキル基で置
換されていてもよい１，２，６−チアジアジン−
１，１−ジオキシド−２−イル、テトラヒドロ−
１，２−チアジン−１，１−ジオキシド−２−イ
ルもしくはイソチアゾリジン−１，１−ジオキシ
ド−２−イル基が結合しているところにその特徴
がある。 以下、さらに本発明を詳細に説明する。 本明細書において、特にことわらない限り、ア
ルキルとは、C_1〜14アルキル、あとえば、メチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、
ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ドデ
シルまたはラウリルなどを；アルコキシとは、上
で定義したアルキル基を有する−Ｏ−アルキル
を；低級アルキルとは、C_1〜5アルキル、たとえ
ば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、
tert−ブチルまたはペンチルなどを；低級アルコ
キシとは、上で定義した低級アルキル基を有する
−Ｏ−低級アルキルを；アシルとは、C_1〜12アシ
ル、たとえば、アセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、ベンゾイル、ナフトイル、ペンタンカルボニ
ル、シクロヘキサンカルボニル、フロイルまたは
テノイルなどを；アシルオキシとは、上で定義し
たアシル基を有する−Ｏ−アシルを；アルキルチ
オとは、上で定義したアルキル基を有する−ｓ−
アルキルを；アルケニルとは、C_2〜10アルケニル、
たとえば、ビニル、アリル、iso−プロペニル、
２−ペンテニルまたはブテニルなどを；アルキニ
ルとは、C_2〜10アルキニル、たとえば、エチニル
または２−プロピニルなどを；シクロアルキルと
は、C_3〜7シクロアルキル、たとえば、シクロプロ
ピルシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シルまたはシクロヘプチルなどを；シクロアルケ
ニルとは、C_5〜7シクロアルケニル、たとえば、シ
クロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプ
テニルなどを；アリールとは、たとえば、フエニ
ル、ナフチルまたはインダニルなどを；アリール
オキシとは、上で定義したアリール基を有する−
Ｏ−アリールを；アルアルキルとは、たとえば、
ベンジル、フエネチル、４−メチルベンジルまた
はナフチルメチルなどを；アルアルキルオキシと
は、上で定義したアルアルキル基を有する−ｏ−
アルアルキル基を；複素環式基とは、酸素、窒素
および硫黄から選択された少なくとも１個の複素
原子を含む複素環式基、たとえば、フリル、チエ
ニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チ
アゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソ
オキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリ
ル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾリル、ト
リアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、４−（５
−メチル−２−ピロリニル）、４−（２−ピロリニ
ル）、Ｎ−メチルピペリジニル）、ピリダジニル、
キノリル、フエナジニリル、１，３−ベンゾジオ
キソラニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベ
ンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリルまたはクマ
リニルなどを；複素環アルキルとは、上で定義し
た複素環式基およびアルキル基から成る基を；ハ
ロゲン原子とは、たとえば、フツ素、塩素、臭素
またはヨウ素原子などをそれぞれ意味する。 本明細書中の各一般式におけるR¹は、水素原
子またはカルボキシル保護基であり、カルボキシ
ル保護基としては、従来ペニシリンおよびセフア
ロスポリン系化合物の分野で通常使用されている
ものが挙げられる。これらのカルボキシル保護基
としては接触還元、化学的還元またはその他の緩
和な条件下で処理すれば脱離するエステル形成
基、または生体内において容易に脱離するエステ
ル形成基、または水もしくはアルコールで処理す
れば容易に脱離する有機シリル基、有機リン基も
しくは有機スズ基など、またはその他の種々の公
知エステル形成基が挙げられる。 この種の保護基のうち好適な保護基としては、
具体的に次のものが挙げられる。 (イ) アルキル基。 (ロ) 置換基の少なくとも１つがハロゲン、ニト
ロ、アシル、アルコキシ、オキソ、シアノ、シ
クロアルキル、アリール、アルキルチオ、アル
キルスルフイニル、アルキルスルホニル、アル
コキシカルボニル、５−アルキル−２−オキソ
−１，３−ジオキソール−４−イル、１−イン
ダニル、２−インダニル、フリル、ピリジル、
４−イミダゾリル、フタルイミド、スクシンイ
ミド、アゼチジノ、アジリジノ、ピロリジノ、
ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、Ｎ
−低級アルキルピペラジノ、ピロリル、ピラゾ
リル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾ
リル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オ
キサジアゾリル、チアトリアゾリル、オキサト
リアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、キ
ノリル、フエナジニル、ベンゾフリル、ベンゾ
チエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾ
リル、クマリニル、２，５−ジメチルピロリジ
ノ、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニ
ル、４−メチルピペリジノ、２，６−ジメチル
ピペリジノ、４−（５−メチル−２−ピロリニ
ル）、４−（２−ピロリニル）、Ｎ−メチルピペ
リジニル）、１，３−ベンゾジオキソラニル、
アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルオ
キシ、アシルチオ、アシルアミノ、ジアルキル
アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミ
ノ、アルケニルオキシ、アリールオキシ、アル
アルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、シク
ロアルケニルオキシ、複素環オキシ、アルコキ
シカルボニルオキシ、アルケニルオキシカルボ
ニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキ
シ、アルアルキルオキシカルボニルオキシ、複
素環オキシカルボニルオキシ、アルケニルオキ
シカルボニル、アリールオキシカルボニル、ア
ルアルキルオキシカルボニル、シクロアルキル
オキシカルボニル、シクロアルケニルオキシカ
ルボニル、複素環オキシカルボニル、アルキル
アニリノまたはハロゲン、低級アルキルもしく
は低級アルコキシで置換されたアルキルアニリ
ノである置換低級アルキル基。 (ハ) シクロアルキル基：低級アルキル置換シクロ
アルキルまたは（２，２−ジ低級アルキル−
１，３−ジオキソール−４−イル）メチル基。 (ニ) アルケニル基。 (ホ) アルキニル基。 (ヘ) フエニル基または置換基が少なくとも１つの
前記(ロ)で例示した置換基より任意に選ばれた置
換基である置換フエニル基、または式 〔式中、−Y¹−は、−CH＝CH−Ｏ−、−CH＝
CH−Ｓ−、−CH₂CH₂S−、−CH＝Ｎ−CH＝
Ｎ−、−CH＝CH−CH＝CH−、−CO−CH＝
CH−CO−もしくは−CO−CO−CH＝CH−を
示す。〕 で示される基もしくはその置換誘導体（置換基
は前記(ロ)で例示した置換基より任意に選ばれ
る）、または式 〔式中、−Y²は−（CH₂）₃−、−（CH₂）₄−のよう
な低級アルキレン基を示す。〕 で示される基もしくはその置換誘導体（置換基
は前記(ロ)で例示した置換基より任意に選ばれ
る）のようなアリール基。 (ト) ベンジルまたは置換基が少なくとも１つの前
記(ロ)で例示した置換基より任意に選ばれた置換
基である置換ベンジルのようなアルアルキル
基。 (チ) 複素環式基または置換基が少なくとも１つの
前記(ロ)で例示した置換基より任意に選ばれた置
換基である置換された複素環式基。 (リ) 脂環インダニル、脂環フタリジルまたは置換
基がメチルもしくはハロゲンであるそれらの置
換誘導体、脂環テトラヒドロナフチルまたは置
換基がメチルもしくはハロゲンであるその置換
誘導体、トリチル、コレステリル、ビシクロ
〔４，４，０〕デシルなど。 (ヌ) 脂環フタリジリデン低級アルキル基または置
換基がハロゲンもしくは低級アルキル基である
それらの置換誘導体。 上で例示したカルボキシル保護基は代表例であ
り、これら以外にも、つぎの文献に記載されてい
る保護基を任意に選択することができる。 米国特許3499909号、3573296号および3641018
号：西独特許公開公報2301014号、2253287号およ
び2337105号。 これらの中で好ましいカルボキシル保護基とし
ては、たとえば、５−低級アルキル−２−オキソ
−１，３−ジオキソール−４−イル−低級アルキ
ル基、アシルオキシアルキル基、アシルチオアル
キル基、フタリジル基、インダニル基、フエニル
基、置換基を有するかもしくは有しないフタリジ
リデン低級アルキル基または次の式で表わされる
基のように生体内で容易に脱離する基が挙げられ
る。

【式】

【式】

〔式中、R¹¹は公知の置換基を有するかもしくは有しないアルキル、アルケニル、アリール、アルアルキル、脂環式または複素環式基を、R¹²は水素原子または公知の置換基を有するかもしくは有しないアルキル、アルケニル、アリール、アルアルキル、脂環式または複素環式基を、R¹³は水素原子、ハロゲン原子または公知の置換基を有するかもしくは有しないアルキル、シクロアルキル、アリールまたは複素環式基または−（CH₂）_oCOOR¹²（ただし、R¹²は前記した意味を有し、ｎは０，１または２を示す。）を、ｍは０，１または２を示す。〕

さらに、具体的には、たとえば、５−メチル−
２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル−
メチル、５−エチル−２−オキソ−１，３−ジオ
キソール−４−イル−メチル、５−ｎ−プロピル
−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４イル−
メチル基などの５−低級アルキル−２−オキソ−
１，３−ジオキソール−４−イル−メチル基；ア
セトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、プロ
ピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、
イソブチリルオキシメチル、バレリルオキシメチ
ル、１−アセトキシエチル、１−アセトキシ−ｎ
−プロピル、１−ピバロイルオキシエチル、１−
ピバロイルオキシ−ｎ−プロピル基などのアシル
オキシアルキル基；アセチルチオメチル、ピバロ
イルチオメチル、ベンゾイルチオメチル、ｐ−ク
ロロベンゾイルチオメチル、１−アセチルチオエ
チル、１−ピバロイルチオエチル、１−ベンゾイ
ルチオエチル、１−（ｐ−クロロベンゾイルチオ）
エチル基などのアシルチオアルキル基；メトキシ
メチル、エトキシメチル、ｎ−プロポキシメチ
ル、イソプロポキシメチル、ｎ−ブチルオキシメ
チル基などのアルコキシメチル基；メトキシカル
ボニルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシ
メチル、ｎ−プロポキシカルボニルオキシメチ
ル、イソプロポキシカルボニルオキシメチル、ｎ
−ブチルオキシカルボニルオキシメチル、tert−
ブチルオキシカルボニルオキシメチル、１−メト
キシカルボニルオキシ−エチル、１−エトキシカ
ルボニルオキシ−エチル、１−ｎ−プロポキシカ
ルボニルオキシ−エチル、１−イソプロポキシカ
ルボニルオキシ−エチル、１−ｎ−ブチルオキシ
カルボニルオキシ−エチル基などのアルコキシカ
ルボニルオキシ−アルキル基；メトキシカルボニ
ルメチル、エトキシカルボニルメチル基などのア
ルコキシカルボニルメチル基；フタリジル基；イ
ンダニル基；フエニル基；２−（フタリジリデン）
−エチル、２−（５−フルオロフタリジリデン）−
エチル、２−（６−クロロフタリジリデン）−エチ
ル、２−（６−メトキシフタリジリデン）−エチル
基などのフタリジリデンアルキル基などが挙げら
れる。 また、R⁵の保護されていてもよいアミノ基の
保護基としては、通常ペニシリンおよびセフアロ
スポリン系化合物の分野で通常使用されているも
のが挙げられ、たとえば、トリクロロエトキシカ
ルボニル、トリブロモエトキシカルボニル、ベン
ジルオキシカルボニル、ｐ−トルエンスルホニ
ル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｏ−
ブロモベンジルオキシカルボニル、（モノ−、ジ
−、トリ−）クロロアセチル、トリフルオロアセ
チル、ホルミル、tert−アミルオキシカルボニ
ル、tert−ブトキシカルボニル、ｐ−メトキシベ
ンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベ
ンジルオキシカルボニル、４−（フエニルアゾ）
ベンジルオキシカルボニル、４−（４−メトキシ
フエニルアゾ）ベンジルオキシカルボニル、ピリ
ジン−１−オキシド−２−イル−メトキシカルボ
ニル、２−フルフリルオキシカルボニル、ジフエ
ニルメトキシカルボニル、１，１−ジメチルプロ
ポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、
１−シクロプロピルエトキシカルボニル、フタロ
イル、スクシニル、１−アダマンチルオキシカル
ボニル、８−キノリルオキシカルボニルなどの脱
離しやすいアシル基；トリチル、ｏ−ニトロフエ
ニルスルフエニル、２，４−ジニトロフエニルス
ルフエニル、２−ヒドロキシベンジリデン、２−
ヒドロキシ−５−クロロベンジリデン、２−ヒド
ロキシ−１−ナフチルメチレン、３−ヒドロキシ
−４−ピリジルメチレン、１−メトキシカルボニ
ル−２−プロピリデン、１−エトキシカルボニル
−２−プロピリデン、３−エトキシカルボニル−
２−ブチリデン、１−アセチル−２−プロピリデ
ン、１−ベンゾイル−２−プロピリデン、１−
〔Ｎ−（２−メトキシフエニル）カルバモイル〕−
２−プロピリデン、１−〔Ｎ−（４−メトキシフエ
ニル）カルバモイル〕−２−プロピリデン、２−
エトキシカルボニルシクロヘキシリデン、２−エ
トキシカルボニルシクロペンチリデン、２−アセ
チルシクロヘキシリデン、３，３−ジメチル−５
−オキソシクロヘキシリデンなどの脱離しやすい
基およびジ−もしくはトリ−アルキルシリル基な
どのアミノ基の保護基が挙げられる。 また、−Ａ−は、式−CH₂−または式

【式】（式中、R⁸は、保護されていても よいカルボキシル基で置換されていてもよいアル
キル基を示し、〜は、シンまたはアンチ異性体も
しくはそれらの混合物でもよいことを示す。）で
表される基を意味する。 R⁸における保護されていてもよいカルボキシ
ル基の保護基としては、R¹で説明したと同様の
カルボキシル保護基が挙げられる。 つぎに、

【式】で表わされるオキシム体に は、シンおよびアンチ異性体並びにそれらの混合
物が存在するが、それらのいずれも本発明に包含
される。 本発明の各一般式の

【式】で表わさ れる基においては、つぎの平衡式で示すように互
変異性体が存在するが、その互変異性体も本発明
に包含される。 〔上記平衡式中、R⁶およびR⁸は前記の意味を有
し、R⁵′は保護されていてもよいイミノ基を示
す。〕 そして、上の式におけるR⁵′のイミノ基の保護
基としては、通常ペニシリン、セフアロスポリン
の分野で用いられる基が挙げられ、具体的には、
R⁵について説明したアミノ基の保護基のうち１
価基と同様の基が挙げられる。 一般式〔〕の化合物の塩類としては、従来ペ
ニシリン及びセフアロスポリン系化合物の分野で
周知の塩基性基または酸性基における塩を挙げる
ことができる。そのような塩基性基における塩と
しては、たとえば、塩酸、硝酸または硫酸などの
鉱酸との塩；シユウ酸、コハク酸、ギ酸、トリク
ロロ酢酸またはトリフルオロ酢酸などの有機カル
ボン酸との塩；メタンスルホン酸、エタンスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエン−２−スル
ホン酸、トルエン−４−スルホン酸、メシチレン
スルホン酸（２，４，６−トリメチルベンゼンス
ルホン酸）、ナフタレン−１−スルホン酸、ナフ
タレン−２−スルホン酸、フエニルメタンスルホ
ン酸、ベンゼン−１，３−ジスルホン酸、トルエ
ン−３，５−ジスルホン酸、ナフタレン−１，５
−ジスルホン酸、ナフタレン−２，６−ジスルホ
ン酸、ナフタレン−２，７−ジスルホン酸、ベン
ゼン−１，３，５−トリスルホン酸、ベンゼン−
１，２，４−トリスルホン酸、ナフタレン−１，
３，５−トリスルホン酸などのスルホン酸との塩
を、また酸性基における塩としては、たとえば、
ナトリウムまたはカリウムなどのアルカリ金属と
の塩；カルシウムまたはマグネシウムなどのアル
カリ土類金属との塩；アンモニウム塩；ブロカイ
ン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フエ
ネチルアミン、１−エフエナミン、Ｎ，Ｎ−ジベ
ンジルエチレンジアミン、トリエチルアミン、ト
リメチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、
ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−
メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘ
キシルアミンなどの含窒素有機塩基との塩を挙げ
ることができる。 また、本発明は、一般式〔〕のセフアロスポ
リン、その塩類のすべての光学異性体、およびラ
セミ体ならびにすべての結晶形および水和物を包
含するものである。 さらに具体的に述べれば、一般式〔〕の化合
物中、好ましい例としては、−Ａ−が式

【式】で表わされるオキシム体が、その中で も、シン異性体が、さらには、R⁸がアルキル基、
特に、メチル基、エチル基もしくは式−
CH₂COOR¹（式中、R¹は、前記した意味を有す
る。）で表わされる各々の基が挙げられる。 つぎに、R²の好ましいものの例としては、式

【式】で表わされる基の場合、R⁶は水素 原子または低級アルキル基が、R⁷は低級アルキ
ル基が挙げられ、さらに、低級アルキル基で置換
されていてもよい１，２，６−チアジアジン−
１，１−ジオキシド−２−イル基が挙げられる。 一般式〔〕の化合物の中から、いくつかの代
表的化合物について抗菌作用を示す。 抗菌作用（表−１） 日本化学療法学会標準法
〔（CHEMOTHERAPY）第23巻第１〜２頁
（1975年）〕に従い、Heart Infusion broth（栄研
化学社製）で37℃、20時間培養した菌液を薬剤を
含むHeart Infusion agar培地（栄研化学社製）
に接種し、37℃、20時間培養後、菌の発育の有無
を観察し、菌の発育が阻止された最小濃度をもつ
てMIC（μｇ／ml）とした。ただし、接種菌量は
10⁴個／プレート（10⁶個／ml）とした。 試験化合物は以下のとおりである。 (A) ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（シン）−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−（３，５−ジメチル−１，２，６−チ
アジアジン−１，１−ジオキシド−２−イル）
メチル−Δ³−セフエム−４−カルボン酸のト
リフルオロ酢酸塩。 (B) ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（シン）−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−（メタンスルホンアミド）メチル−
Δ³−セフエム−４−カルボン酸のトリフルオ
ロ酢酸塩 (C) ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（シン）−カルボキシメトキシイミノ
アセトアミド〕−３−（３，５−ジメチル−１，
２，６−チアジアジン−１，１−ジオキシド−
２−イル）メチル−Δ³−セフエム−４−カル
ボン酸のギ酸塩。

【表】

【表】 ＊＊ セフアロポリネース生産菌
つぎに、本発明の化合物の製造法について説明
する。 本発明の化合物は、たとえば、下に示す方法に
よつて製造することができる。 〔上記式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、
R⁸、Ａ、Ｗおよび〓は前記した意味を有し、R¹⁷
はアミノ基、式

【式】（式中、 R¹⁹、R²⁰およびR²¹は同一または異なつて、水素
原子または反応に関与しない有機残基を示す。） または式

【式】（式中、R²²およびR²³ は同一または異なつて、水素原子または反応に関
与しない有機残基を示す。） で表わされる基を、また、R¹⁸は置換基を有する
かもしくは有しないアシルオキシまたはカルバモ
イルオキシ基を、Ｘはハロゲン原子を、〓Ｚは〓
Ｓまたは〓Ｓ→Ｏを、および環中の点線は２〜３
または３〜４位間が二重結合であることを各々意
味する。〕 以下、詳細に説明すると、R¹⁷はアミノ基、式

【式】または式

【式】で 表わされる基を示すが、式

【式】 で表わされる基には、その異性体である式

【式】で表わされる基も本発明に 包含される。そしてR¹⁹、R²⁰、R²¹、R²²および
R²³における反応に関与しない有機残基として
は、当該分野で知られている有機残基、たとえ
ば、置換基を有するかもしくは有しない脂肪族残
基、脂環式残基、芳香族残基、芳香脂肪族残基、
複素環残基、アシル基などが挙げられ、具体的に
は次のような基が例示できる。 (1) 脂肪族残基：たとえば、メチル、エチル、プ
ロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ペンチルな
どのアルキル基；ビニル、プロペニル、ブテニ
ルなどのアルケニル基。 (2) 脂環式残基：たとえば、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、シクロヘプチルなどのシクロア
ルキル基；シクロペンテニル、シクロヘキセニ
ルなどのシクロアルケニル基。 (3) 芳香族残基：たとえば、フエニル、ナフチル
などのアリール基。 (4) 芳香脂肪族残基：たとえば、ベンジル、フエ
ネチルなどのアルアルキル基。 (5) 複素環残基：たとえば、ピロリジニル、ピペ
ラジニル、フリル、チエニル、ピロリル、ピラ
ゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジ
ル、イミダゾリル、キノリル、ベンゾチアゾリ
ル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリ
アゾリル、テトラゾリルなどの分子中にヘテロ
原子（酸素、窒素または硫黄原子）を任意に含
有する複素環式基。 (6) アシル基：有機カルボン酸から誘導されるア
シル基であり、このような有機カルボン酸とし
ては、たとえば、脂肪族カルボン酸；脂環式カ
ルボン酸；脂環式脂肪族カルボン酸；脂肪族カ
ルボン酸に酸素または硫黄原子を介してまたは
介さずに芳香族残基もしくは複素環式基が結合
した芳香置換脂肪族カルボン酸、芳香族オキシ
脂肪族カルボン酸、芳香族チオ脂肪族カルボン
酸、複素環置換脂肪族カルボン酸、複素環オキ
シ脂肪族カルボン酸、複素環チオ脂肪族カルボ
ン酸；カルボニル基に酸素、窒素または硫黄原
子を介して芳香族残基、脂肪族残基もしくは脂
環式残基が結合した有機カルボン酸類；芳香族
カルボン酸；複素環カルボン酸などの有機カル
ボン酸が挙げられる。 ここで脂肪族カルボン酸としては、ギ酸、酢
酸、プロピオン酸、ブタン酸、イソブタン酸、ペ
ンタン酸、メトキシ酢酸、メチルチオ酢酸、アク
リル酸、クロトン酸などが挙げられ、脂環式カル
ボン酸としては、シクロヘキサン酸などが挙げら
れ、また脂環式脂肪族カルボン酸としては、シク
ロペンタン酢酸、シクロヘキサン酢酸、シクロヘ
キサンプロピオン酸、シクロヘキサジエン酢酸な
どが挙げられる。 また、上述の有機カルボン酸における芳香族残
基としては、フエニル、ナフチルなどが挙げら
れ、さらに上述の複素環式基としては、フラン、
チオフエン、ピロール、ピラゾール、イミダゾー
ル、トリアゾール、チアゾール、イソチアゾー
ル、オキサゾール、イソオキサゾール、チアジア
ゾール、オキサジアゾール、チアトリアゾール、
オキサトリアゾール、テトラゾール、ベンゾオキ
サゾール、ベンゾフランなどのヘテル原子を環中
に１個以上含む複素環化合物の残基が挙げられ
る。 そして、これらの有機カルボン酸を構成する各
基は、たとえば、ハロゲン原子、ヒドロキシル
基、保護されたヒドロキシル基、アルキル基、ア
ルコキシ基、アシル基、ニトロ基、アミノ基、保
護されたアミノ基、カルボキシル基、保護された
カルボキシル基などの置換基でさらに置換されて
いてもよい。 また、R¹⁸のアシルオキシおよびカルバモイル
オキシ基としては、たとえば、アセトキシ、プロ
ピオニルオキシまたはブチリルオキシなどのアル
カノイルオキシ基；アクリロイルオキシなどのア
ルケノイルオキシ基；ベンゾイルオキシまたはナ
フトイルオキシなどのアロイルオキシ基；および
カルバモイルオキシ基が挙げられ、これらはハロ
ゲン原子、ニトロ基、アミノ基、アルキル基、ア
ルコキシ基、アルキルチオ基、アシルオキシ基、
アシルアミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル
基、スルフアモイル基、カルバモイル基、カルボ
アルコキシカルバモイル基、アロイルカルバモイ
ル基、カルボアルコキシスルフアモイル基、アリ
ール基、カルバモイルオキシ基などの一種以上の
置換基で置換されていてもよい。 上述したR¹⁸の置換基において、ヒドロキシル
基、アミノ基およびカルボキシル基などは通常用
いられている保護基で保護されていてもよい。 (イ) 三位変換反応 一般式〔〕の化合物またはその塩類に、酸
または酸の錯化合物の存在下、一般式〔ａ〕
のスルホンアミド類またはアルキル基で置換さ
れていてもよい１，２，６−チアジアジン−
１，１−ジオキシド、テトラヒドロ−１，２−
チアジン−１，１−ジオキシドまたはイソチア
ゾリジン−１，１−ジオキシドもしくはそれら
の塩類を反応させ、所望により、ついで保護基
の脱離またはカルボキシル基を保護または塩と
することにより、一般式〔〕の７−置換また
は非置換アミノ−３−置換メチルセフエムカル
ボン酸類またはその塩類を工業的に容易な操作
で、好収率かつ高純度に製造することができ
る。 さらに、所望により、７位アミノ基の置換基
を常法により除去し、７−非置換アミノ体とす
ることができる。この方法によれば、△³−セ
フエム化合物のみならず△²−セフエム化合物
も用いることができ、△²−セフエム化合物を
用いた場合、反応後得られた△²−セフエム化
合物を△³−セフエム化合物に変換することが
できる。 また〓Ｚが〓Ｓである化合物のみならず、〓
Ｚが〓Ｓ→Ｏである化合物も出発原料として用
いることができ、その場合、反応中または後処
理の段階で〓Ｓ→Ｏを〓Ｓとすることができ
る。 また、この反応における反応試薬として用い
られる一般式〔ａ〕のスルホンアミド類また
はアルキル基で置換されていてもよい１，２，
６−チアジアジン−１，１−ジオキシド、テト
ラヒドロ−１，２−チアジン−１，１−ジオキ
シドまたはイソチアゾリジン−１，１−ジオキ
シドにおいて、それらの置換基に塩基性基また
は酸性基を有する場合は、必要に応じ、それぞ
れの塩の形で反応に供してもよく、その場合の
塩基性基における塩または酸性基における塩と
しては、一般式〔〕の化合物の塩類について
説明したと同様の塩基性基または酸性基におけ
る塩が挙げられる。 また、一般式〔〕および〔〕の化合物の
塩類としては、塩基性基または酸性基における
塩が挙げられ、それらの塩類は一般式〔〕の
化合物の塩類について説明したと同様の塩基性
基または酸性基における塩が挙げられる。な
お、一般式〔〕の化合物の塩類は予め単離し
て用いてもよく、あるいは系内で調整してもよ
い。 この反応において使用される酸または酸の錯
化合物としては、たとえば、プロトン酸、ルイ
ス酸またはルイス酸の錯化合物が挙げられる。
プロトン酸としては、たとえば、硫酸類、スル
ホン酸類または超強酸類（超強酸とは100％硫
酸より強い酸を意味し、前述の硫酸類およびス
ルホン酸類の一部も含まれる）が挙げられ、さ
らに具体的には、硫酸、クロロ硫酸、フルオロ
硫酸などの硫酸類；メタンスルホン酸、トリフ
ルオロメタンスルホン酸などのアルキル（モノ
−またはジ−）スルホン酸、またはｐ−トルエ
ンスルホン酸などのアリール（モノ−、ジ−ま
たはトリ−）スルホン酸などのスルホン酸類；
過塩素酸、マジツク酸（FSO₂H−SbF₅）、
FSO₂H−AsF₅、CF₃SO₃H−SbF₅、HF−
BF₃、H₂SO₄−SO₃などの超強酸が挙げられ
る。 また、ルイス酸としては、たとえば、三弗化
硼素などが挙げられる。また、ルイス酸の錯化
合物としては、たとえば、三弗化硼素と、ジエ
チルエーテル、ジ−ｎ−プロピルエーテル、ジ
−ｎ−ブチルエーテルなどとのジアルキルエー
テル錯塩；エチルアミン、ｎ−プロピルアミ
ン、ｎ−ブチルアミン、トリエタノールアミン
などとのアミン錯塩；ギ酸エチル、酢酸エチル
などとのカルボン酸エステル錯塩；酢酸、プロ
ピオン酸などとの脂肪酸錯塩；アセトニトリ
ル、プロピオニトリルなどとのニトリル錯塩な
どが挙げられる。 また、この反応においては有機溶媒を用いた
場合が好ましく、用いられる有機溶媒として
は、反応に不活性な全ての有機溶媒、たとえ
ば、ニトロメタン、ニトロエタン、ニトロプロ
パンなどのニトロアルカン類；ギ酸、酢酸、ト
リフルオロ酢酸、ジクロロ酢酸、プロピオン酸
などの有機カルボン酸類；アセトン、メチルエ
チルケトン、メチルイソブチルケトンなどのケ
トン類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエ
ーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エ
チレングリコールジメチルエーテル、アニソー
ル、ジメチルセロソルブなどのエーテル類；ギ
酸エチル、炭酸ジエチル、酢酸メチル、酢酸エ
チル、クロロ酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエ
ステル類；アセトニトリル、ブチロニトリルな
どのニトリル類；塩化メチレン、クロロホル
ム、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化
炭化水素類；スルホランなどのスルホラン類な
どが挙げられ、これらの溶媒を二種以上混合し
て用いてもよい。また、これらの有機溶媒とル
イス酸とで形成される錯化合物を溶媒として使
用することもできる。 酸または酸の錯化合物の使用量は、一般式
〔〕の化合物またはその塩類に対し当モル以
上であればよく、個々の場合に応じ適宜増減さ
せることができる。特に、２〜10倍モル量の使
用が好ましい。酸の錯化合物を用いる場合に
は、それ自体を溶媒として用いることができ、
二種以上の錯化合物を混合して用いてもよい。 また、この反応の反応試薬として用いられる
一般式〔ａ〕のスルホンアミド類またはアル
キル基で置換されていてもよい１，２，６−チ
アジアジン−１，１−ジオキシド、テトラヒド
ロ−１，２−チアジン−１，１−ジオキシドま
たはイソチアゾリジン−１，１−ジオキシドも
しくはそれらの塩類の使用量は、一般式〔〕
の化合物またはその塩類に対し、当モル以上で
あればよいが、特に1.0〜5.0倍モル量の使用が
好ましい。 この反応は、通常０〜80℃で行われ、数分〜
数十時間で完了する。 この反応の系内に水分があると原料または生
成物のラクトン化およびβ−ラクタム環の開裂
など好ましくない副反応を惹起することがある
ので、反応系内を無水の状態に保つことが望ま
しい。この条件を満たすために、反応系内に適
当な脱水剤、たとえば、五酸化リン、ポリリン
酸、五塩化リン、三塩化リン、オキシ塩化リン
などのリン化合物；Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチル
シリル）アセトアミド、トリメチルシリルアセ
トアミド、トリメチルクロロシラン、ジメチル
ジクロロシランなどの有機シリル化剤；アセチ
ルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド
などの有機酸クロリド；無水酢酸、無水トリフ
ルオロ酢酸などの酸無水物；無水硫酸マグネシ
ウム、無水塩化カルシウム、モレキユラーシー
ブ、カルシウムカーバイドなどの無機乾燥剤な
どを添加してもよい。 R¹がカルボキシル保護基を示す一般式〔〕
の化合物を原料として使用した場合、反応後の
処理によりR¹が水素原子である対応する一般
式〔〕の化合物が得られることもあるが、所
望により保護基を常法で脱離させ、R¹が水素
原子である一般式〔〕の化合物を得ることも
できる。 この反応における反応試薬として用いられる
一般式〔ａ〕のスルホンアミド類または一般
式〔ｂ〕のアルキル基で置換されていてもよ
い１，２，６−チアジアジン−１，１−ジオキ
シド、テトラヒドロ−１，２−チアジン１，１
−ジオキシドまたはイソチアゾリジン−１，１
ジオキシドもしくはそれらの塩類において、そ
れらの置換基がヒドロキシル基、アミノ基、カ
ルボキシル基などで置換されている場合、この
反応を実施するにあたり、これらの基を各々対
応する通常使用されている保護基で保護し、反
応終了後、従来の脱離反応に付すことにより、
所望の化合物を得ることができる。 また、一般式〔〕の化合物は、所望によ
り、常法に従つてカルボキシル基を保護または
塩類とすることができ、目的の化合物を得るこ
ともできる。また、R¹⁷がアミノ基である一般
式〔〕の化合物は、常法により、後述のよう
なアミノ基における反応性誘導体とすることが
できる。 (ロ) アシル化反応 叙上の方法で得られた一般式〔〕の化合物
またはそのアミノ基における反応性誘導体もし
くはそれらの塩類に、一般式〔〕、〔〕、
〔〕、〔〕または〔〕の化合物またはそ
のカルボキシル基における反応性誘導体もしく
はそれらの塩類を反応させれば、一般式〔〕、
〔〕、〔〕、〔XI〕たは〔〕の化合物もし
くはそれらの塩類が得られる。 また、一般式〔〕、〔〕、〔〕、〔〕、
〔〕、〔〕、〔XI〕、〔〕、または〔〕の
化合物の塩類としては、塩基性基または酸性基
における塩が挙げられ、それらの塩類は一般式
〔〕の化合物の塩類について説明したと同様
の塩基性基または酸性基における塩が挙げられ
る。 一般式、〔〕の化合物のアミノ基における
反応性誘導体としては、たとえば、イソシアネ
ート、一般式〔〕の化合物またはその塩類と
ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、トリ
メチルシリルアセトアミド、トリメチルシリル
クロライドなどのシリル化合物、三塩化燐、

【式】

【式】

【式】（CH₃CH₂O）₂PCl、 （CH₃CH₂）₂PClなどのリン化合物または
（C₄H₉）₃SnClなどのスズ化合物との反応により
生成するシリル誘導体、リン誘導体またはスズ
誘導体など、アシル化反応において繁用される
ものはすべて含有される。 一般式〔〕、〔〕、〔〕、〔〕または〔
〕の化合物のカルボキシル基における反応性
誘導体としては、具体的には、酸ハロゲン化
物、酸無水物、混合酸無水物、活性酸アミド、
活性エステルならびに一般式〔〕、〔〕、
〔〕、〔〕または〔〕の化合物とビルス
マイヤー試薬との反応性誘導体などが挙げられ
る。混合酸無水物としては、たとえば、炭酸モ
ノエチルエステル、炭酸モノイソブチルエステ
ルなどの炭酸モノアルキルエステルとの混合酸
無水物、ピバリン酸やトリクロロ酢酸などのハ
ロゲンで置換されていてもよい低級アルカン酸
との混合酸無水物などが用いられる。活性酸ア
ミドとしては、たとえば、Ｎ−アシルサツカリ
ン、Ｎ−アシルイミダゾール、Ｎ−アシルベン
ゾイルアミド、Ｎ，N′−ジシクロヘキシル−
Ｎ−アシル尿素、Ｎ−アシルスルホンアミドな
どが用いられる。つぎに、活性エステルとして
は、たとえば、シアノメチルエステル、置換フ
エニルエステル、置換ベンジルエステル、置換
チエニルエステルなどが用いられる。 また、ビルスマイヤー試薬との反応性誘導体
としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの酸アミド
に、ホスゲン、塩化チオニル、三塩化リン、三
臭化リン、オキシ塩化リン、五塩化リン、トリ
クロロメチル＝クロロホルメート、塩化オキサ
リルなどのハロゲン化剤を作用させて得られる
ビルスマイヤー試薬との反応性誘導体などが挙
げられる。 一般式〔〕、〔〕、〔〕、〔〕または〔
〕の各々の化合物を遊離酸または塩の状態で
使用する場合は、適当な縮合剤を用いる。この
ような縮合剤とては、たとえば、Ｎ，N′−ジ
シクロヘキシルカルボジイミドのようなＮ，
N′−ジ置換カルボジイミド；Ｎ，N′−チオニ
ルジイミダゾールのようなアゾライド化合物；
Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，
２−ジヒドロキシキノリン、オキシ塩化燐、ア
ルコキシアセチレンなどの脱水剤；２−クロロ
ピリジニウムメチルヨージド、２−フルオロピ
リジニウムメチルヨージドなどの２−ハロゲノ
ピリジニウム塩などが用いられる。 このアシル化反応は、一般に適当な溶媒中、
塩基の存在下または不存在下で実施される。溶
媒として、たとえば、クロロホルム、塩化メチ
レンなどのハロゲン化炭化水素類；テトラヒド
ロフラン、ジオキサンなどのエーテル類；Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，N′−ジメチ
ルアセトアミド、アセトン、水またはこれらの
混合物などが使用できる。また、塩基として
は、水酸化アルカリ、炭酸水素アルカリ、炭酸
アルカリまたは酢酸アルカリなどの無機塩基；
トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブ
チルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルピペリジ
ン、Ｎ−メチルモリホリン、ルチジン、コリジ
ンなどの第３級アミンあるいはジシクロヘキシ
ルアミン、ジエチルアミンなどの第２級アミン
などの有機塩基が挙げられる。 なお、本発明の一般式〔ａ〕または〔
ｂ〕の化合物もしくはそれらの塩類に誘導する
ことができる一般式〔〕の化合物またはその
塩類は、次のようにして製造することもでき
る。 一般式〔〕の化合物またはその塩類を使つ
て一般式〔〕の化合物またはその塩類を得る
には、ジケテンと塩素、もしくは臭素などのハ
ロゲンとの反応〔ジヤーナル・オブ・ザ・ケミ
カル・ソサイエテイ、97、1987（1910）〕により
得られる４−ハロゲノ−３−オキソ−ブチリル
ハライドと、一般式〔〕の化合物またはその
塩類とを常法に従つて反応させればよい。この
反応条件及び操作は、当該分野で知られた条件
および操作が適用できる。また、一般式〔〕
の化合物の塩類は、常法に従つて容易に得るこ
とができ、その塩類としては、前述の一般式
〔〕の化合物の塩類のところで説明したと同
様の塩基性基または酸性基における塩が挙げら
れる。得られる一般式〔〕の化合物またはそ
の塩類は、常法によつて単離精製してもよい
が、単離することなく、次の反応に用いること
もできる。 なお、一般式〔〕、〔〕、〔〕、〔〕また
は〔〕の化合物またはそのカルボキシル基
における反応性誘導体もしくはそれらの塩類の
使用量は一般式〔〕の化合物またはそのアミ
ノ基における反応性誘導体もしくはそれらの塩
類１モルに対し、それぞれ通常約１〜数モル程
度が好ましい。 これらの反応は、通常−50〜40℃で行われ、
10分〜48時間で完了する。 また、このアシル化反応において、保護基の
導入および脱離ならびに塩類への変換は常法に
従つて行い、対応する目的化合物に変換するこ
とができる。 以上のようにして得られた一般式〔〕、
〔〕、〔〕、〔XI〕または〔〕の化合物も
しくはそれらの塩類は、公知の手段により単離
精製できるが、さらに一般式〔〕、〔〕、
〔XI〕または〔〕の化合物もしくはそれら
の塩類は単離することなく次の反応の原料とし
て用いることもできる。 (ハ) ニトロソ化反応 つぎに一般式〔〕の化合物またはその塩類
から一般式〔〕の化合物またはその塩類を得
るには、一般式〔〕の化合物またはその塩類
に、ニトロソ化剤を反応させる。この反応は、
通常溶媒中で行われ、溶媒としては、水、酢
酸、ベンゼン、メタノール、エタノール、テト
ラヒドロフラン、その他の反応に不活性な溶媒
が使用できる。ニトロソ化剤の好ましい例とし
ては、硝酸およびその誘導体、たとえば、塩化
ニトロシル、臭化ニトロシルなどのハロゲン化
ニトロシル；亜硝酸ナトルム、亜硝酸カリウム
などの亜硝酸アルカリ金属塩；亜硝酸ブチルエ
ステル、亜硝酸ペンチルエステルなどの亜硝酸
アルキルエスルなどが挙げられる。ニトロソ化
剤として亜硝酸の塩を使用するときには、塩
酸、硫酸、ギ酸、酢酸などの無機もしくは有機
の酸の存在下に反応を行うのが好ましい。亜硝
酸アルキルエステルをニトロソ化剤として使用
する場合には、アルカリ金属アルコキシドのよ
うな強塩基の存在下に行うのが好ましい。 反応は一般に−15〜30℃で行われ、10分から
10時間で完了する。また、一般式〔〕の化合
物の塩類は常法に従つて容易に得ることがで
き、その塩類としては、一般式〔〕の化合物
の塩類のところで説明したと同様の塩基性基ま
たは酸性基における塩が挙げられる。さらに、
保護基の導入および脱離は常法に従つて行い、
対応する目的化合物に変換することができる。 このようにして得られる一般式〔〕の化合
物またはその塩類は、常法によつて単離精製し
てもよいが、単離することなく次の反応に用い
ることもできる。 (ニ) エーテル化反応およびホスホリル化反応 つぎに、一般式〔〕の化合物またはその塩
類から一般式〔XI〕の化合物またはその塩類を
得るには、一般式〔〕の化合物またはその塩
類をエーテル化反応またはホスホリル化反応に
付す。 このエーテル化反応およびホスホリル化反応
は特開昭53−137988号、特開昭55−105689号、
特開昭55−149295号などに記載してあるエーテ
ル化反応およびホスホリル化反応などの通常の
方法で行うことができる。 たとえば、アルキル化反応は常法に従つて行
うことができる。反応は一般に−20〜60℃で行
われ、５分から10時間で完了する。 溶媒としては本反応を阻害しない限りいかな
るものでもよく、たとえば、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、メタノール、エタノール、ク
ロロホルム、塩化メチレン、酢酸エチル、酢酸
ブチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアセトアミド、水など、またはこ
れらの混合物などが用いられる。 アルキル化剤としては、たとえば、ヨウ化メ
チル、臭化メチル、ヨウ化エチル、臭化エチル
などのハロゲン化低級アルキル、硫酸ジメチ
ル、硫酸ジエチル、ジアゾメタン、ジアゾエタ
ンまたはｐ−トルエンスルホン酸メチルなどが
用いられる。ジアゾメタン、ジアゾエタン以外
のアルキル化剤を用いるときは、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属の炭酸
塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの
アルカリ金属の水酸化物、トリエチルアミン、
ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどの塩
基の存在下に一般に行う。 また、一般式〔XI〕の化合物の塩類は常法に
従つて容易に得ることができ、その塩類として
は、一般式〔〕の化合物の塩類のところで説
明したと同様の塩基性基または酸性基における
塩が挙げられる。 さらに保護基の導入および脱離は常法に従つ
て行い、対応する目的化合物に変換することが
できる。 このようにして得られる一般式〔XI〕の化合
物またはその塩類は、常法によつて単離精製し
てもよいが、単離することなく次の反応に用い
ることもできる。 (ホ) 閉環反応 つぎに一般式〔XI〕、〔〕または〔XI〕の各
化合物もしくはそれらの塩類に、一般式〔XII〕
のチオホルムアミドまたはチオ尿素類を反応さ
せれば、本発明の一般式〔ａ〕または〔
ｂ〕の化合物もしくはそれらの塩類が得られ
る。 この反応は、通常溶媒中で行われる。溶媒と
しては、本反応を阻害しない限りいかなるもの
でもよいが、たとえば、水、メタノール、エタ
ノール、アセトン、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピリド
ンなど、またはこれら二種以上の混合溶媒が用
いられる。 脱酸剤の添加は、特に必要としないが、セフ
アロスポリン骨格に変化を与えない範囲の量の
脱酸剤を添加すると円滑に反応が進行すること
もある。この反応に用いられる脱酸剤として
は、水酸化アルカリ金属塩、炭酸水素アルカリ
金属塩、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアニリンなどの無機または有機塩基
が挙げられる。反応は一般に０〜100℃の範囲
で行われる。通常、一般式〔〕、〔〕または
〔XI〕の化合物もしくはそれらの塩類１当量に
対し、それぞれ１〜数当量のチオホルムアミド
またはチオ尿素類が用いられる。反応時間は、
通常１〜48時間、好ましくは１〜10時間であ
る。 また、この閉環反応において、保護基の導入
および脱離ならびに塩類への変換は常法に従つ
て行い、対応する目的化合物に変換することが
できる。 以上のようにして得られた本発明の一般式
〔ａ〕または〔ｂ〕の目的化合物もしくは
それらの塩類は、常法によつて単離することが
できる。 (ヘ) オキシム化反応 一般式〔〕の化合物またはその塩類に、一
般式〔〕の化合物またはその塩類を反応させ
ることによつて、一般式〔ｂ〕の化合物または
その塩類が得られる。 一般式〔〕の化合物の塩類としては、たと
えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩などが挙げ
られる。そして、この反応は、通常、水、アルコ
ールなどの溶媒のほかに、反応に不活性な溶媒、
またはこれらの混合溶媒中で行われ、反応は通
常、０〜100℃、好ましくは10〜50℃の範囲で行
われ、10分〜48時間で完了する。 一般式〔〕の化合物またはその塩類１当量
に対して、１〜数当量の一般式〔〕の化合物
またはその塩類が用いられる。 尚一般式〔〕の化合物の塩類はそのまま本
反応に用いることができるが、たとえば、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカ
リ金属；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム
などの水酸化アルカリ土類金属；炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属；炭酸
マグネシウム、炭酸カルシウムなどの炭酸アルカ
リ土類金属；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリ
ウムなどの炭酸水素アルカリ金属；リン酸マグネ
シウム、リン酸カルシウムなどのリン酸アルカリ
土類金属；リン酸水素２ナトリウム、リン酸水素
２カリウムなどのリン酸水素アルカリ金属などの
無機塩基、または酢酸ナトリウム、酢酸カリウム
などの酢酸アルカリ金属；トリメチルアミン、ト
リエチルアミンなどのトリアルキルアミン；ピコ
リン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホ
リン、１，５−ジアザビシクロ〔４，３，０〕−
５−ノネン、１，４−ジアザビシクロ〔２，２，
２〕オクタン、１，５−ジアザビシクロ〔５，
４，０〕−７−ウンデセンなどの有機塩基などの
塩基の存在下に反応させることもできる。 また、このオキシム化反応において、保護基の
導入および脱離ならびに塩類への変換は常法に従
つて行い、対応する目的化合物に変換することが
できる。以上のようにして得られた本発明の一般
式〔〕の化合物またはその塩類は常法によつて
単離することができる。 以上のようにして得られた一般式〔〕の化合
物またはその塩類は、遊離酸の形、非毒性塩また
は生理的に許容されるエステルの形で細菌感染症
の治療および予防のために人および動物に投与す
ることができ、遊離酸の形もしくは非毒性塩の形
で非経口的投与方法、または生理的に許容される
エステルの形で経口的投与方法を適用することが
好ましい。その場合、通常セフアロスポリン系薬
剤に適用されている剤形、たとえば、錠剤、カプ
セル剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、シロツプ剤、注
射剤（点滴剤も含む）、坐薬などの形に調製すれ
ばよい。上の薬剤を調製する際、必要に応じ、た
とえば、デンプン、乳糖、砂糖、リン酸カルシウ
ム、炭酸カルシウムなどの賦形剤；アラビアゴ
ム、デンプン、結晶セルロース、カルボキシメチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースな
どの結合剤；タルク、ステアリン酸マグネシウム
などの滑沢剤；およびカルボキシメチルカルシウ
ム、タルクなどの崩壊剤などの希釈剤および／ま
たは添加剤を用いてもよい。 また、一般式〔〕の化合物またはその塩類を
投与する場合、症状によつて投与量、投与回数お
よび投与方法は適宜選択できるが、一般に成人１
人当り、１回量約50〜5000mgを１日１〜４回程度
経口または非経口投与すればよい。 つぎに、本発明を参考例および実施例を挙げて
説明するが、本発明はこれらに限定されるもので
はない。 参考例 １ 三弗化硼素13.6ｇを含むスルホラン溶液（50ml
に７−アミノセフアロスポラン酸（以下、７−
ACAと略記する。）13.6ｇおよびメタンスルホン
アミド4.75ｇを加えて溶解させた後、室温で４時
間反応させる。反応終了後、反応液を氷冷下メタ
ノール250ml中へ導入し、ついでピリジン15.8ｇ
を滴下する。析出晶を取し、メタノールで十分
洗浄した後乾燥すれば、融点188〜191℃（分解）
を示す７−アミノ−３−（メタンスルホンアミド）
メチル−△³−セフエム−４−カルボン酸7.85ｇ
（収率51.1％）を得る。 Ir（KBr）cm^-1；〓Ｃ＝ｏ 1790、1610 NMR（CF₃COOD）δ値； 3.26（3H、ａ、−CH₃）、 3.90（2H、bs、C₂−Ｈ）、 4.55（2H、bs、

【式】）、 5.49（2H、ｓ、C₆−Ｈ、C₇−Ｈ） 同様にして、次の化合物を得た。 Γ７−アミノ−３−〔（ｐ−クロロベンゼンスルホ
ンアミド）メチル〕−△³−セフエム−４−カル
ボン酸 融点；197〜199℃（分解） IR（KBr）cm^-1；νＣ＝Ｏ 1790、1610 NMR（CF₃COOD）δ値； 3.80（2H、ｓ、C₂−Ｈ）、 4.24（2H、bs、

【式】）、 5.35（2H、ｓ、C₆−Ｈ、C₇−Ｈ）、 7.53、7.92（4H、ABq、Ｊ＝８Hz、

【式】） 参考例 ２ (1) 三弗化硼素27.1ｇを含むスルホラン溶液100
mlに７−ACA27.2ｇおよび３，５−ジメチル
−１，２，６−チアジアジン−１，１−ジオキ
シド16.0ｇを加えて溶解させた後、室温で４時
間反応させる。反応終了後、反応液を氷冷下メ
タノール500ml中へ導入し、ついでピリジン
31.6ｇを滴下する。析出晶を取し、メタノー
ルで十分洗浄した後乾燥すれば、７−アミノ−
３−（３，５−ジメチル−１，２，６−チアジ
アジン−１，１−ジオキシド−２−イル）メチ
ル−△³−セフエム−４−カルボン酸の粗結晶
30.5ｇ（収率82.0％）を得る。 同様にして、次の化合物の粗結晶を得た。 Γ７−アミノ−３−（Ｎ−メチルメタンスルホ
ンアミド）メチル−△³−セフエム−４−カ
ルボン酸 Γ７−アミノ−３−（１，２，６−チアジアジ
ン−１，１−ジオキシド−２−イル）メチル
−△³−セフエム−４−カルボン酸 Γ７−アミノ−３−（テトラヒドロ−１，２−
チアジン−１，１−ジオキシド−２−イル）
メチル−△³−セフエム−４−カルボン酸 Γ７−アミノ−３−（５−メチル−イソチアゾ
リジン−１，１−ジオキシド−２−イル）メ
チル−△³−セフエム−４−カルボン酸 (2) (1)で得られた７−アミノ−３−（３，５−ジ
メチル−１，２，６−チアジアジン−１，１−
ジオキシド−２−イル）メチル−△³−セフエ
ム−４−カルボン酸の粗結晶30ｇをメタノール
300mlに懸濁させ、これにｐ−トルエンスルホ
ン酸・１水和物12.3ｇを加える。ついでジフエ
ニルジアゾメタン46.9ｇを徐々に加え、室温で
15分間反応させる。反応終了後、減圧下に溶媒
を留去し、得られた残留物に酢酸エチル300ml
および水300mlを加え、炭酸水素ナトリウム加
えてPH7.0に調整する。ついで不溶物を別し
た後、有機層を分取し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した後、減圧下に溶媒を留去する。残留
物をカラムクロマトグラフイー（和光シリカゲ
ルＣ＝200、溶離液；ベンゼン：酢酸エチル＝
３：１）で精製すれば、融点97〜99℃（分解を
示すジフエニルメチル＝７−アミノ−３−（３，
５−ジメチル−１，２，６−チアジアジン−
１，１−ジオキシド−２−イル）メチル−△³
−セフエム−４−カルボキシレート20.5ｇ（収
率47.2％）を得る。 IR（KBr）cm^-1；〓Ｃ＝Ｏ 1780、1720 NMR（CDCl₃）δ値； 1.90（3H、ｓ、−CH₂）、 2.22（3H、ｓ、−CH₂）、 3.44（2H、bs、C₂−Ｈ）、 4.75（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz、C₆−Ｈ）、 4.92（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz、C₇−Ｈ）、 5.01（2H、bs、

【式】）、 5.73（1H、ｓ、

【式】）、 7.03（1H、ｓ、−CH）、 7.23〜7.70（10H、ｍ、

【式】 ×２） 同様にして、表−２の化合物を得た。

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 「式中、R¹は、水素原子またはカルボキシル保
   護基を、R²は、式【式】（式中、R⁶は、 水素原子またはアルキル基を、R⁷は、アルキル
   またはハロゲン原子で置換されていてもよいフエ
   ニル基を示す。）で表わされる基またはアルキル
   基で置換されていてもよい１，２，６−チアジア
   ジン−１，１−ジオキシド−２−イル、テトラヒ
   ドロ−１，２−チアジン−１，１−ジオキシド−
   ２−イルもしくはイソチアゾリジン−１，１−ジ
   オキシド−２−イル基を、R³は、水素原子を、
   R⁴は、水素原子を、R⁵は、保護されていてもよ
   いアミノ基を、−Ａ−は、式−CH₂−または式
   【式】（式中、R⁸は、保護されていても よいカルボキシル基で置換されていてもよいアル
   キル基を示し、〜は、シンまたはアンチ異性体も
   しくはそれらの混合物でもよいことを示す。）で
   表わされる基を示す。」 で表わされるセフアロスポリンおよびその塩類。 ２ R⁵が、アミノ基である特許請求の範囲第１
   項記載のセフアロスポリンおよびその塩類。 ３ −Ａ−が、式【式】（式中、R⁸およ び〜は、前記した意味を有する。）で表わされる
   基である特許請求の範囲第１項または第２項記載
   のセフアロスポリンおよびその塩類。 ４ −Ａ−が、式【式】（式中、シン異 性体である。）で表わされる基である特許請求の
   範囲第１〜３項いずれかの項記載のセフアロスポ
   リンおよびその塩類。 ５ −Ａ−が、式【式】（式 中、シン異性体であり、R¹は、前記した意味を
   有する。）で表わされる基である特許請求の範囲
   第１〜３項いずれかの項記載のセフアロスポリン
   およびその塩類。 ６ R²が、式【式】（式中、R⁶および R⁷は、前記した意味を有する。）で表わされる基
   である特許請求の範囲第第１〜５項いずれかの項
   記載のセフアロスポリンおよびその塩類。 ７ R²が、アルキル基で置換されていてもよい
   １，２，６−チアジアジン−１，１−ジオキシド
   −２−イル基である特許請求の範囲第１〜５項い
   ずれかの項記載のセフアロスポリンおよびその塩
   類。 ８ R²が、アルキル基で置換されていてもよい
   テトラヒドロ−１，２−チアジン−１，１−ジオ
   キシド−２−イル基である特許請求の範囲第１〜
   ５項いずれかの項項記載のセフアロスポリンおよ
   びその塩類。 ９ R²が、アルキル基で置換されていてもよい
   イソチアゾリジン−１，１−ジオキシド−２−イ
   ル基である特許請求の範囲第１〜５項いずれかの
   項記載のセフアロスポリンおよびその塩類。 １０ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
   ル）−２−（シン）−メトキシイミノアセトアミド］
   −３−（メタンスルホンアミド）メチル−△³−セ
   フエム−４−カルボン酸、そのエステルまたはそ
   れらの塩である特許請求の範囲第６項記載の化合
   物。 １１ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
   ル）−２−（シン）−メトキシイミノアセトアミド］
   −３−（３，５−ジメチル−１，２，６−チアジ
   アジン−１，１−ジオキシド−２−イル）メチル
   −△³−セフエム−４−カルボン酸、そのエステ
   ルまたはそれらの塩である特許請求の範囲第７項
   記載の化合物。 １２ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
   ル）−２−（シン）−メトキシイミノアセトアミド］
   −３−（テトラヒドロ−１，２−チアジン−１，
   １−ジオキシド−２−イル）メチル−△³−セフ
   エム−４−カルボン酸、そのエステルまたはそれ
   らの塩である特許請求の範囲第８項記載の化合
   物。 １３ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
   ル）−２−（シン）−メトキシイミノアセトアミド］
   −３−（５−メチルイソチアゾリジン−１，１−
   ジオキシド−２−イル）メチル−△³−セフエム
   −４−カルボン酸、そのエステルまたはそれらの
   塩である特許請求の範囲第９項記載の化合物。 １４ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
   ル）−２−（シン）−カルボキシメトキシイミノア
   セトアミド］−３−（３，５−ジメチル−１，２，
   ６−チアジアジン−１，１−ジオキシド−２−イ
   ル）メチル−△³−セフエム−４−カルボン酸、
   そのエステルまたはそれらの塩である特許請求の
   範囲第７項記載の化合物。