JPH058199B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、新規なセフアロスポリン類、具体的
には、 一般式 式中、R¹は、水素原子またはカルボキシル保
護基を、R²は、式

【式】または式

【式】（式中、R⁶，R⁷，R⁸，R⁹， R¹⁰およびR¹¹は、同一または異なつて、水素原
子またはアルキル基を示す。）で表わされる基を、
R³は、水素原子を、R⁴は、水素原子を、R⁵は、
保護されていてもよいアミノ基を、−Ａ−は、式
−CH₂−または式

【式】（式中、R¹²は、 保護されていてもよいカルボキシル基で置換され
ていてもよいアルキル基を示し、〜は、シンまた
はアンチ異性体もしくはそれらの混合物でもよい
ことを示す。）で表わされる基を示す。」 で表わされるセフアロスポリンおよびその塩類に
関する。 而して、本発明の目的とするところは、広範囲
な抗菌スペクトルを有し、グラム陽性菌、グラム
陰性菌に対し優れた抗菌活性を示し、かつバクテ
リアが産生するβ−ラクタマーゼに対しても安定
な性質を有し、人ならびに動物の疾病に対し経口
および非経口で優れた治療効果を発揮する新規な
セフアロスポリンおよびその塩類を提供すること
にある。 本発明のセフアロスポリン類は、セフエム環の
３位エキソメチレン基に、式

【式】 （式中、R⁶，R⁷およびR⁸は前記した意味を有す
る。）で表わされる６−オキソ−１，６−ジヒド
ロピリミジニル基または式

【式】 （式中、R⁹，R¹⁰およびR¹¹は前記した意味を有す
る。）で表わされる２−オキソ−１，２−ジヒド
ロピリミジニル基が結合しているところにその特
徴がある。 以下、さらに本発明を詳細に説明する。 本明細書において、特にことわらない限り、ア
ルキルとは、C₁〜C₁₄アルキルトル、たとえば、
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
ｎ−プチル、イソプチ、sec−プチル、tert−プ
チル、ペンチル、ヘキジル、ヘプチル、オクチ
ル、ドデシルまたはラウリルなどを；アルコキシ
とは、上で定義したアルキル基を有する−ｏ−ア
ルキルを、低級アルキルとは、C_1〜5アルキル、た
とえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ
ピル、ｎ−プチル、イソプチル、sec−プチル、
tert−プチルまたはぺンチルなどを；低級アルコ
シキとは、上で定義した低級アルキル基を有する
−ｏ−低級アルキルを；アシルとは、C_1〜12アシ
ル、たとえば、アセチル、プロピオニル、プチリ
ル、ベンゾイル、ナフトイル、ペンタンカルボニ
ル、シクロヘキサンカルボニル、フロイルまたは
テノイルなどを；アシルオキシとは、上で定義し
たアシル基を有する−ｏ−アシルを；アルキルチ
オとは、上で定義したアルキル基を有する−Ｓ−
アルキルを；アルケニルとは、C_2〜10アルケニル、
たとえば、ビニル、アリル、イソプロペニル、２
−ペンテニルまたはブテニルなどを；アルキニル
とは、C_2〜10アルキニル、たとえば、エチニルま
たは２−プロピニルなどを；シクロアルキルと
は、C_3〜7シクロアルキル、たとえば、シクロプロ
ピル、シクロプチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシルまたはシクロヘプチルなどを；シクロアル
ケニルとは、C_5〜7シクロアルケニル、たとえば、
シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘ
プテニルなどを；アリールとは、たとえば、フエ
ニル、ナフチルまたはインダニルなどを；アリー
ルオキシとは、上で定義したアリール基を有する
−ｏ−アリールを；アルアルキルとは、たとえ
ば、ベンジル、フエネチル、４−メチルベンジル
またはナフチルメチルなどを；アルアルキルオキ
シとは、上で定義したアルアルキル基を有する−
ｏ−アルアルキル基を；複素環式基とは、酸素、
窒素および硫黄から選択された少なくとも１個の
複素原子を含む複素環式基、たとえば、フリル、
チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリ
ル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリ
ル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサ
ジアゾリル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾ
リル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、
４−（５−メチル−２−ピロリニル）、４−（２−
ピロリニル）、Ｎ−メチルピペリジニル、ピリダ
ジニル、キノリル、フエナジニル、１，３−ベン
ゾジオキソラニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニ
ル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリルまた
はクマリニルなどを；複素環アルキルとは、上で
定義した複素環式基およびアルキル基から成る基
を；ハロゲン原子とは、たとえば、フツ素、塩
素、臭素またはヨウ素原子などをそれぞれ意味す
る。 本明細書中の各一般式におけるR¹は、水素原
子またはカルボキシル保護基であり、カルボキシ
ル保護基としては、従来ペニシリンおよびセフア
ロスポリン系化合物の分野で通常使用されている
ものが挙げられる。これらのカルボキシル保護基
としては接触還元、科学的還元またはその他の緩
和な条件下で処理すれば脱離するエステル形成
基、または生体内において容易に脱離するエステ
ル形成基、または水もしくはアルコールで処理す
れば容易に脱離する有機シリル基、有機リン基も
しくは有機スズ基など、またはその他の種々の公
知エステル形成基が挙げられる。 この種の保護基のうち好適な保護基としては、
具体的に次のものが挙げられる。 (イ) アルキル基。 (ロ) 置換基の少なくとも１つがハロゲン、ニト
ロ、アシル、アルコキシ、オキソ、シアノ、シ
クロアルキル、アリール、アルキルチオ、アル
キルスルフイニル、アルキルスルホニル、アル
コキシカルボニル、５−アルキル−２−オキソ
−１，３−ジオキソール−４−イル−、１−イ
ンダニル、２−インダニル、フリル、ビリジ
ル、４−イミダゾリル、フタルイミド、スクシ
ンイミド、アゼチジノアジリジノ、ピロリジ
ノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリ
ノ、Ｎ−低級アルキルピペラジノ、ピロリル、
ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オ
キサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリ
ル、オキサジアゾリル、チアトリアゾリル、オ
キサトリアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリ
ル、キノリル、フエナジニル、ベンゾフリル、
ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ
チアゾリル、クマリニル、２，５−ジメチルピ
ロリジノ、１，４，５，６ −テトラヒドロピ
リミジニル、４−メチルピペリジノ、２，６−
ジメチルピペリジノ、４−（５−メチル−２−
ピロリニル）、４−（２−ピロリニル）、Ｎ−メ
チルピペリジニル、１，３−ベンゾジオキソラ
ニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ア
シルオキシ、アシルチオ、アシルアミノ、ジア
ルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニ
ルアミノ、アルケニルオキシ、アリールオキ
シ、アルアルキルオキシ、シクロアルキルオキ
シ、シクロアルケニルオキシ、複素環オキシ、
アルコキシカルボニルオキシ、アルケニルオキ
シカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニ
ルオキシ、アルアルキルオキシカルボニルオキ
シ、複素環オキシカルボニルオキシ、アルケニ
ルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニ
ル、アルアルキルオキシカルボニル、シクロア
ルキルオキシカルボニル、シクロアルケニルオ
キシカルボニル、複素環オキシカルボニル、ア
ルキルアニリノまたはハロゲン、低級アルキル
もしくは低級アルコキシで置換されたアルキル
アニリノである置換低級アルキル基。 (ハ) シクロアルキル基；低級アルキル置換シクロ
アルキルまたは（２，２−ジ低級アルキル−
１，３−ジオキソール−４−イル）メチル基。 (ニ) アルケニル基。 (ホ) アルキニル基。 (ヘ) フエニル基または置換基が少なくとも１つの
前記(ロ)で例示した置換基より任意に選ばれた置
換基である置換フエニル基、または式 〔式中、−Y¹−は−CH＝CH−Ｏ−、−CH＝
CH−Ｓ−、CH₂CH₂Ｓ−、−CH＝Ｎ−CH＝
Ｎ−、−CH＝CH−CH＝CH−、−CO−CH＝
CH−CO−もしくは−CO−CO−CH＝CH−を
示す。〕 で示される基もしくはその置換誘導体（置換基
は前記(ロ)で例示した置換基より任意に選ばれ
る）。または式 〔式中、−Y²−は−（CH₂）₃−、−（CH₂）₄−の
ような低級アルキレン基を示す。〕 で示される基もしくはその置換誘導体（置換基
は前記(ロ)で例示した置換基より任意に選ばれ
る）のようなアリール基。 (ト) ベンジルまたは置換基が少なくとも１つの前
記(ロ)で例示した置換基より任意に選ばれた置換
基である置換ベンジルのようなアルアルキル
基。 (チ) 複素環式基または置換基が少なくとも１つの
前記(ロ)で例示した置換基より任意に選ばれた置
換基である置換された複素環式基。 (リ) 脂環インダニル、脂環フタリジルまたは置換
基がメチルもしくはハロゲンであるそれらの置
換誘導体、脂環テトラヒドロナフチルまたは置
換基がメチルもしくはハロゲンであるその置換
誘導体、トリチル、コレステリル、ビシクロ
〔４，４，０〕デジルなど。 (ヌ) 脂環フタリジリデン低級アルキル基または置
換基がハロゲンもしくは低級アルキル基である
それらの置換誘導体。 上で例示したカルボキシル保護基は代表例であ
り、これら以外にも、つぎの文献に記載されてい
る保護基を任意に選択することができる。 米国特許3499909号、3573296号および3641018
号；西独特許公開公報2301014号、2253287号およ
び2337105号。 これらの中で好ましいカルボキシル保護基とし
ては、たとえば、５−低級アルキル−２−オキソ
−１，３−ジオキソール−４−イル−低級アルキ
ル基、アシルオキシアルキル基、アシルチオアル
キル基、フタリジル基、インダニル基、フエニル
基、置換基を有するかもしくは有しないフタリジ
リデン低級アルキル基または次の式で表わされる
基のように生体内で容易に脱離する基が挙げられ
る。

【式】

【式】

【式】 〔式中、R¹⁵は公知の置換基を有するかもしく
は有しないアルキル、アルケニル、アリール、ア
ルアルキル、脂環式または複素環式基を、R¹⁶は
水素原子または公知の置換基を有するかもしくは
有しないアルキル、アルケニル、アリール、アル
アルキル、脂環式または複素環式基を、R¹⁷は水
素原子、ハロゲン原子または公知の置換基を有す
るかもしくは有しないアルキル、シクロアルキ
ル、アリールまたは複素環式基または−（CH₂）
nCOOR¹⁶（ただし、R¹⁶は前記した意味を有し、
ｎは０，１または２を示す。）をｍは０，１また
は２を示す。〕 さらに、具体的には、たとえば、５−メチル−
２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル−
メチル、５−エチル−２−オキソ−１，３−ジオ
キソール−４−イル−メチル、５−ｎ−プロピル
−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル
−メチル基などの５−低級アルキル−２−オキソ
−１，３−ジオキソール−４−イル−メチル基；
アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、プ
ロピオニルオキシメチル、プチリルオキシメチ
ル、イソプチリルオキシメチル、バレリルオキシ
メチル、１−アセトキシエチル、１−アセトキシ
−ｎ−プロピル、１−ピバロイルオキシエチル、
１−ピバロイルオキシ−ｎ−プロピル基などのア
シルオキシアルキル基；アセチルチオメチル、ピ
バロイルチオメチル、ベンゾイルチオメチル、ｐ
−クロロペンゾイルチオメチル、１−アセチルチ
オエチル、１−ピバロイルチオエチル、１−ベン
ゾイルチオエチル、１−（ｐ−クロロベンゾイル
チオ）エチル基などのアシルチオアルキル基；メ
トキシメチル、エトキシメチル、ｎ−プロポキシ
メチル、イソプロポキシメチル、ｎ−プチルオキ
シメチル基などのアルコキシメチル基；メトキシ
カルボニルオキシメチル、エトキシカルボニルオ
キシメチル、ｎ−プロポキシカルボニルオキシメ
チル、イソプロポキシカルボニルオキシメチル、
ｎ−プチルオキシカルボニルオキシメチル、tert
−プチルオキシカルボニルオキシメチル、１−メ
トキシカルボニルオキシ−エチル、１−エトキシ
カルボニルオキシ−エチル、１−ｎ−プロポキシ
カルボニルオキシ−エチル、１−イソプロポキシ
カルボニルオキシ−エチル、１−ｎ−プチルオキ
シカルボニルオキシ−エチル基などのアルコシキ
カルボニルオキシ−アルキル基；メトキシカルボ
ニルメチル、エトキシカルボニルメチル基などの
アルコキシカルボニルメチル基；フタリジル基；
インダニル基；フエニル基；２−（フタリジリデ
ン）−エチル、２−（５−フルオロフタリジリデ
ン）−エチル、２−（６−クロロフタリジリデン）
−エチル、２−（６−メトキシフタリジリデン）−
エチル基などのフタリジリデンアルキル基などが
挙げられる。 また、R⁵の保護されていてもよいアミノ基の
保護基としては、通常ペニシリンおよびセフアロ
スポリン系化合物の分野で通常使用されているも
のが挙げられ、たとえば、トリクロロエトキシカ
ルボニル、トリプロモエトキシカルボニル、ベン
ジルオキシカルボニル、ｐ−トルエンスルホニ
ル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｏ−
ブロモベンジルオキシカルボニル、（モノー、ジ
ー、トリー）クロロアセチル、トリフルオロアセ
チル、ホルミル、tert−アミルオキシカルボニ
ル、tert−ブトキシカルボニル、ｐ−メトキシベ
ンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベ
ンジルオキシカルボニル、４−（フエニルアゾ）
ベンジルオキシカルボニル、４−（４−メトキシ
フエニルアゾ）ベンジルオキシカルボニル、ピリ
ジン−１−オキシド−２−イル−メトキシカルボ
ニル、２−フルフリルオキシカルボニル、ジフエ
ニルメトキシカルボニル、１，１−ジメチルプロ
ポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、
１−シクロプロピルエトキシカルボニル、フタロ
イル、スクシニル、１−アダマンチルオキシカル
ボニル、８−キノリルオキシカルボニルなどの脱
離しやすいアシル基；トリチル、ｏ−ニトロフエ
ニルスルフエニル、２，４−ジニトロフエニルス
ルフエニル、２−ヒドロキシベンジリデン、２−
ヒドロキシ−５−クロロベンジリデン、２−ヒド
ロキシ−１−ナフチルメチレン、３−ヒドロキシ
−４−ピリジルメチレン、１−メトキシカルボニ
ル−２−プロピリデン、１−エトキシカルボニル
−２−プロピリデン、３−エトキシカルボニル−
２−ブチリデン、１−アセチル−２−プロピリデ
ン、１−ベンゾイル−２−プロピリデン、１−
〔Ｎ−（２−メトキシフエニル）カルバモイル〕−
２−プロピリデン、１−〔Ｎ−（４−メトキシフエ
ニル）カルバモイル〕−２−プロピリデン、２−
エトキシカルボニルシクロヘキシリデン、２−エ
トキシカルボニルシクロベンチリデン、２−アセ
チルシクロヘキシリデン、３，３−ジメチル−５
−オキソシクロヘキシリデンなどの脱離しやすい
基およびジーもしくはトリ−アルキルシリル基な
どのアミノ基の保護基が挙げられる。 また、−Ａ−は、式−CH₂−または式

【式】（式中、R¹²は、保護されていて もよいカルボキシル基で置換されていてもよいア
ルキル基を示し、 は、シンまたはアンチ異性体
もしくはそれらの混合物でもよいことを示す。）
を意味する。 R¹²における保護されていてもよいカルボキシ
ル基の保護基としては、R¹で説明したと同様の
カルボキシル保護基が挙げられる。 つぎに、

【式】で表わされるオキシム体に は、シンおよびアンチ異性体並びにそれらの混合
物が存在するが、それらのいずれも本発明に包含
される。 本発明の各一般式の

【式】基におい ては、つぎの平衡式で示すように互変異性体が存
在するが、その互変異性体も本発明に包含され
る。 〔上記平衡式中、R⁴およびR⁵は前記した意味
を有し、R⁵′は保護されていてもよいイミノ基を
示す。〕 そして、上の式におけるR⁵′のイミノ基の保護
基としては、通常ペニシリン、セフアロスポリン
の分野で用いる基が挙げられ、具体的には、R⁵
について説明したアミノ基の保護基のうち１価基
と同様の基が挙げられる。 一般式〔〕の化合物の塩類としては、従来ペ
ニシリン及びセフアロスポリン系化合物の分野で
周知の塩基性基または酸性基における塩を挙げる
ことができる。そのような塩基性基における塩と
しては、たとえば、塩酸、硝酸または硫酸などの
鉱酸との塩；シユウ酸、コハク酸、ギ酸、トリク
ロロ酢酸またはトリフルオロ酢酸などの有機カル
ボン酸との塩；メタンスルホン酸、エタンスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエン−２−スル
ホン酸、トルエン−４−スルホン酸、メシチレン
スルホン酸（２，４，６−トリメチルベンゼンス
ルホン酸）、ナフタレン−１−スルホン酸、ナフ
タレン−２−スルホン酸、フエニルメタンスルホ
ン酸、ベンゼン−１，３−ジスルホン酸、トルエ
ン−３，５−ジスルホン酸、ナフタレン−１，５
−ジスルホン酸、ナフタレン−２，６−ジスルホ
ン酸、ナフタレン−２，７−ジスルホン酸、ベン
ゼン−１，３，５−トリスルホン酸，ベンゼン−
１，２，４−トリスルホン酸、ナフタレン−１，
３，５−トリスルホン酸などのスルホン酸との塩
を、また酸性基における塩としては、たとえば、
ナトリウムまたはカリウムなどのアルカリ金属と
の塩；カルシウムまたはマグネシウムなどのアル
カリ土類金属との塩；アンモニウム塩；プロカイ
ン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フエ
ネチルアミン、１−エフエナミン、Ｎ，Ｎ−ジベ
ンジルエチレンジアミン、トリエチルアミン、ト
リメチルアミン、トリプチルアミン、ピリジン、
Ｎ，Ｎジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジ
シクロヘキシルアミンなどの含窒素有機塩素との
塩を挙げることができる。 また、本発明は、一般式〔〕のセフアロスポ
リン、その塩類のすべての光学異性体、およびラ
セミ体ならびにすべての結晶体および水和物を包
含するものである。 さらに具体的に述べれば、一般式〔〕の化合
物中、好ましい例としては、−Ａ−が式

【式】で表わされるオキシム体が、その中で も、シン異性体が、さらには、R¹²がアルキル
基、特に、メチル基、エチル基もしくは式CH₂
COOR¹（式中、R¹は、前記した意味を有する。）
で表わされる各々も基が挙げられる。 つぎに、R²の好ましいものの例としては、式

【式】で表わされる基の場合、R⁶， R⁷およびR⁸は同一または異なつて、水素原子、
または低級アルキル基が、また、式

【式】で表わされる基の場合、R⁹， R¹⁰およびR¹¹は同一または異なつて、水素原子
または低級アルキル基が挙げられる。 一般式〔〕の化合物の中からいくつかの代表
的化合物について抗菌作用を示す。 抗菌作用（表−１） 日本化学療法学会標準法
〔（CHEMOTHERAPY）第23巻第１〜２頁
（1975年）〕に従い、Heart Infusion broth（栄研
化学社製）で37℃、20時間培養した菌液を薬剤を
含むHeart Infusion agar培地（栄研化学社製）
に接種し、37℃、20時間培養後、菌の発育の有無
を観察し、菌の発育が阻止された最小濃度をもつ
てMIC（μｇ／ml）とした。ただし、接種菌量は
10⁴個／プレート（10⁴個／ml）とした。 試験化合物は以下のとおりである。 (A) ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル
−）−２−（シン）−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−｛〔１−（４−メチル−６−オキソ−
１，６−ジヒドロピリミジニル）〕メチル｝−
Δ³−セフエム−４−カルボン酸のトリフルオ
ロ酢酸塩 (B) ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（シン）−カルボキシメトキシイミノ
アセトアミド〕−３−｛〔１−（２，４−ジメチル
−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジニ
ル）〕メチル｝−Δ³−セフエム−４−カルボン
酸のギ酸塩 (C) ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（シン）−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−｛〔１−（２−オキソ−１，２−ジヒド
ロピリミジニル）〕メチル｝−Δ³−セフエム−
４−カルボン酸のトリフルオロ酢酸塩

【表】

【表】 注 ＊ ペニシリネース生産菌
＊＊ セフアロスポリネース生産菌
つぎに、本発明化合物の製造法について説明す
る。 本発明の化合物は、たとえば、下に示す方法に
よつて製造することができる。 〔上記式中、R¹，R²，R³，R⁴，R⁵，R⁶，R⁷，
R⁸，R⁹，R¹⁰，R¹¹，R¹²，Ａおよびは前記した
意味を有し、R²¹アミノ基、 式

【式】（式中、R²³，R²⁴およ びR²⁵は同一または異なつて、水素原子または反
応に関与しない有機残基を示す。） または式

【式】（式中、R²⁶およびR²⁷ は同一または異なつて、水素原子または反応に関
与しない有機残基を示す。）で表わされる基を、
またR²²は置換基を有するかもしくは有しないア
シルオキシまたはカルバモイルオキシ基を、Ｘは
ハロゲン原子を、ＺはＳまたはＳ→Ｏを、
および環中の点線は２〜３または３〜４位間が二
重結合であることを各々意味する。〕 以下、詳細に説明すると、R²¹はアミノ基、式

【式】または式

【式】を 示すが、式

【式】で表わされる基 には、その異性体である式

【式】 で表わされる基も本発明に包含される。そして
R²³，R²⁴，R²⁵，R²⁶およびR²⁷における反応に関
与しない有機残基としては、当該分野で知られて
いる有機残基、たとえば、置換基を有するかもし
くは有しない脂肪族残基、脂環式残基、芳香族残
基、芳香脂肪族残基、複素環残基、アシル基など
が挙げられ、具体的には次のような基が例示でき
る。 (1) 脂肪族残基：たとえば、メチル、エチル、プ
ロピル、ｎ−プチル、イソプチル、ベンチルな
どのアルキル基；ビニル、プロペニル、プテニ
ルなどのアルケニル基。 (2) 脂環式残基：たとえば、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、シクロヘプチルなどのシクロア
ルキル基；シクロペンテニル、シクロヘキセニ
ルなどのシクロアルケニル基。 (3) 芳香族残基：たとえば、フエニル、ナフチル
などのアリール基。 (4) 芳香脂肪族残基：たとえば、ベンジル、フエ
ネチルなどのアルアルキル基。 (5) 複素環残基：たとえば、ピロリジニル、ピペ
ラジニル、フリル、チエニル、ピロリル、ピラ
ゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジ
ル、イミダゾリル、キノリル、ベンゾチアゾリ
ル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリ
アゾリル、テトラゾリルなどの分子中にヘテロ
原子（酸素、窒素または硫黄原子）を任意に含
有する複素環式基。 (6) アシル基：有機カルボン酸から誘導されるア
シル基であり、このような有機カルボン酸とし
ては、たとえば、脂肪族カルボン酸；脂環式カ
ルボン酸；脂環式脂肪族カルボン酸；脂肪族カ
ルボン酸に酸素または硫黄原子を介してまたは
介さずに芳香族残基もしくは複素環式基が結合
した芳香置換脂肪族カルボン酸、芳香族オキシ
脂肪族カルボン酸、芳香族チオ脂肪族カルボン
酸、複素環置換脂肪族カルボン酸、複素環オキ
シ脂肪族カルボン酸、複素環チオ脂肪族カルボ
ン酸；カルボニル基に酸素、窒素または硫黄原
子を介して芳香族残基、脂肪族残基もしくは脂
環式残基が結合した有機カルボン酸類；芳香族
カルボン酸；複素環カルボン酸などの有機カル
ボン酸が挙げられる。 ここで脂肪族カルボン酸としては、ギ酸、酢
酸、プロピオン酸、ブタン酸、イソブタン酸、
ペンタン酸、メトキシ酢酸、メチルチオ酢酸、
アクリル酸、クロトン酸などが挙げられ、脂環
式カルボン酸としては、シクロヘキサン酸など
が挙げられ、また脂環式脂肪族カルボン酸とし
ては、シクロペンタン酢酸、シクロヘキサン酢
酸、シクロヘキサンプロピオン酸、シクロヘキ
サジエン酢酸などが挙げられる。 また、上述の有機カルボン酸における芳香族
残基としては、フエニル、ナフチルなどが挙げ
られ、さらに上述の複素環式基としては、フラ
ン、チオフエン、ピロール、ピラゾール、イミ
ダゾール、トリアゾール、チアゾール、イソチ
アゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、
チアジアゾール、オキサジアゾール、チアトリ
アゾール、オキサトリアゾール、テトラゾー
ル、ベンゾオキサゾール、ベンゾフランなどの
ヘテロ原子を環中に１個以上含む複素環化合物
の残基が挙げられる。 そして、これらの有機カルボン酸を構成する
各基は、たとえば、ハロゲン原子、ヒドロキシ
ル基、保護されたヒドロキシル基、アルキル
基、アルコキシ基、アシル基、ニトロ基、アミ
ノ基、保護されたアミノ基、カルボキシル基、
保護されたカルボキシル基などの置換基でさら
に置換されていてもよい。 また、R²²のアシルオキシおよびカルバモイ
ルオキシ基としては、たとえば、アセトキシ、
プロピオニルオキシまたはプチリルオキシなど
のアルカノイルオキシ基；アクリロイルオキシ
などのアルケノイルオキシ基；ベンゾイルオキ
シまたはナフトイルオキシなどのアロイルオキ
シ基；およびカルバモイルオキシ基が挙げら
れ、これらはハロゲン原子、ニトロ基、アミノ
基、アルキル基、アルコシキ基、アルキルチオ
基、アシルオキシ基、アシルアミノ基、ヒドロ
キシル基、カルボキシル基、スルフアモイル
基、カルバモイル基、カルボアルコキシカルバ
モイル基、アロイルカルバモイル基、カルボア
ルコキシスルフアモイル基、アリール基、カル
バモイルオキシ基などの一種以上の置換基で置
換されていてもよい。 上述したR²²の置換基において、ヒドロキシ
ル基、アミノ基およびカルボキシル基などは通
常用いられている保護基で保護されていてもよ
い。 (イ) 三位変換反応 一般式〔〕の化合物またはその塩類に、酸
または酸の錯化合物の存在下、一般式〔ａ〕
の６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン類
または一般式〔ｂ〕の２−オキソ−１，２−
ジヒドロピリミジン類もしくはそれらの塩類を
反応させ、所望によりついで保護基の脱離また
はカルボキシル基を保護または塩とすることに
より一般式〔〕の７−置換または非置換アミ
ノ−３−置換メチルセフエムカルボン酸類また
はその塩類を工業的に容易な操作で、好収率か
つ高純度に製造することができる。 さらに、所望により、７位アミノ基の置換基
を常法により除去し、７−非置換アミノ体とす
ることができる。この方法によれば、Δ³−セ
フエム化合物のみならずΔ²−セフエム化合物
も用いることができ、Δ²−セフエム化合物も
用いた場合、反応後得られたΔ²−セフエム化
合物をΔ³−セフエム化合物に変換することが
できる。 またＺがＳである可合物のみならず、
ＺがＳ→Ｏである化合物も出発原料として用
いることができ、その場合、反応中または後処
理の段階でＳ→ＯをＳとすることができ
る。 また、この反応における反応試薬として用い
られる一般式〔ａ〕の６−オキソー１，６−
ジヒドロピリミジン類または一般式〔ｂ〕の
２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン類に
おいて、それらの置換基に塩基性基または酸性
基を有する場合は、必要に応じ、それぞれの塩
の形で反応に供してもよく、その場合の塩基性
基における塩または酸性基における塩として
は、一般式〔〕の化合物の塩類について説明
したと同様の塩基性基または酸性基における塩
が挙げられる。 また、一般式〔〕および〔〕の化合物の
塩類としては、塩基性基または酸性基における
塩が挙げられ、それらの塩類は一般式〔〕の
化合物の塩類について説明したと同様の塩基性
基または酸性基における塩が挙げられる。な
お、一般式〔〕の化合物の塩類は予め単離し
て用いてもよく、あるいは系内で調製してもよ
い。 この反応において使用される酸または酸の錯
化合物としては、たとえば、プロトン酸、ルイ
ス酸またはルイス酸の錯化合物が挙げられる。
プロトン酸としては、たとえば、硫酸類、スル
ホン酸類または超強酸類（超強酸とは100％硫
酸より強い酸を意味し、前述の硫酸類およびス
ルホン酸類の一部も含まれる）が挙げられ、さ
らに具体的には、硫酸、クロロ硫酸、フルオロ
硫酸などの硫酸類；メタンスルホン酸、トリフ
ルオロメタンスルホン酸などのアルキル（モノ
−またはジ−）スルホン酸、またはｐ−トルエ
ンスルホン酸などのアリール（モノ−、ジ−ま
たはトリ−）スルホン酸などのスルホン酸類；
過塩素酸、マジツク酸（FSO₃Ｈ−SbF₅）、
FSO₃Ｈ−AsF₅、CF₃SO₃Ｈ−SbF₅、HF−
BF₃、H₂SO₄−SO₃などの超強酸類が挙げられ
る。 また、ルイス酸としては、たとえば、三弗化
硼酸などが挙げられる。また、ルイス酸の錯化
合物としては、たとえば、三弗化硼酸と、ジエ
チルエーテル、ジ−ｎ−プロピルエーテル、ジ
−ｎ−プチルエーテルなどとのジアルキルエー
テル錯塩；エチルアミン、ｎ−プロピルアミ
ン、ｎ−プチルアミン、トルエタノールアミン
などとのアミン錯塩；ギ酸エチル、酢酸エチル
などとのカルボン酸エステル；酢酸、プロピオ
ン酸などとの脂肪酸錯塩；アセトニトリル、プ
ロピオニトリルなどとのニトリル錯塩などが挙
げられる。 また、この反応においては有機溶媒を用いた
場合が好ましく、用いられる有機溶媒として
は、反応に不活性な全ての有機溶媒、たとえ
ば、ニトロメタン、ニトロエタン、ニトロプロ
パンなどのニトロアルカン類；ギ酸、酢酸、ト
リフルオロ酢酸、ジクロロ酢酸、プロピオン酸
などの有機カルボン酸類；アセトン，メチルエ
チルケトン、メチルイソプチルケトンなどのケ
トン類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエ
ーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エ
チレングリコールジメチルエーテル、アニソー
ル、ジメチルセロソルプなどのエーテル類；ギ
酸エチル、炭酸ジエチル、酢酸メチル、酢酸エ
チル、クロロ酢酸エチル、酢酸プチルなどのエ
ステル類；アセトニトリル、プチロニトリルな
どのニトリル類；塩化メチレン、クロロホル
ム、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化
炭化水素類；スルホランなどのスルホラン類な
どが挙げられ、これらの溶媒を二種以上混合し
て用いてもよい。また、これらの有機溶媒とル
イス酸とで形成される錯化合物を溶媒として使
用することもできる。 酸または酸の錯化合物の使用量は、一般式
〔〕の化合物またはその塩類に対し当モル以
上であればよく、個々の場合に応じ適宜増減さ
せることができる。特に、２〜10倍モル量の使
用が好ましい。酸の錯化合物を用いる場合に
は、それ自体を溶媒として用いることができ、
二種以上の錯化化合物を混合して用いてもよ
い。 また、この反応の反応試薬として用いられる
一般式〔ａ〕の６−オキソ−１，６−ジヒド
ロピリミジン類または一般式〔ｂ〕の２−オ
キソ−１，２−ジヒドロピリミジン類もしくは
それらの塩類の使用量は、一般式〔〕の化合
物またはその塩類に対し、当モル以上であれば
よいが、特に1.0〜5.0倍モル量の使用が好まし
い。 この反応は、通常０〜80℃で行われ、数分〜
数十時間で完了する。 この反応の系内に水分があると原料または生
成物のラクトン化およびβ−ラクタム環の開裂
など好ましくない副反応を惹起することがある
ので、反応系内を無水の状態に保つことが望ま
しい。この条件を満たすために、反応系内に適
当な脱水剤、たとえば五酸化リン、ボリリン
酸、五塩化リン、三塩化リン、オキシ塩化リン
などのリン化合物；Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチル
シリル）アセトアミド、トリメチルシリルアセ
トアミド、トリメチルクロロシラン、ジメチル
ジクロロシランなどの有機シリル化剤；アセチ
ルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド
などの有機酸クロリド；無水酢酸、無水トリフ
ルオロ酢酸などの酸無水物；無水硫酸マグネシ
ウム、無水塩化カルシウム、モレキユラーシー
プ、カルシウムカーバイドなどの無機乾燥剤な
どを添加してもよい。 R¹がカルボキシル保護基を示す一般式〔〕
の化合物を原料として使用した場合、反応後の
処理によりR¹が水素原子である対応する一般
式〔〕の化合物が得られることもあるが、所
望により保護基を常法で脱離させ、R¹が水素
原子である一般式〔〕の化合物を得ることも
できる。 この反応における反応試薬として用いられる
一般式〔ａ〕の６−オキソ−１，６−ジヒド
ロピリミジン類または一般式〔ｂ〕の２−オ
キソ−１，２−ジヒドロピリミジン類もしくは
それらの塩類において、それらの置換基がヒド
ロキシル基、アミノ基、カルボキシル基などで
置換されている場合この反応を実施するにあた
り、これらの基を各々対応する通常よく用いら
れる保護基で保護し、反応終了後、従来の脱離
反応に付すことにより、所望の化合物を得るこ
とができる。 また、一般式〔〕の化合物は、所望によ
り、常法に従つてカルボキシル基を保護または
塩とすることができ、目的の化合物を得ること
もできる。また、R²¹がアミノ基である一般式
〔〕の化合物は、常法により、後述のような
アミノ基における反応性誘導体とすることがで
きる。 (ロ) アシル化反応 叙上の方法で得られた一般式〔〕の化合物
またはそのアミノ基における反応性誘導体もし
くはそれらの塩類に、一般式〔〕，〔〕，
〔〕，〔〕または〔〕の化合物またはそ
のカルボキシル基における反応性誘導体もしく
はそれらの塩類を反応させれば、一般式〔〕，
〔〕，〔〕，〔〕または〔〕の化合物
もしくはそれらの塩類が得られる。 また、一般式〔〕，〔〕，〔〕，〔〕，
〔〕，〔〕，〔〕，〔〕または〔〕
の化合物の塩類としては、塩基性基または酸性
基における塩が挙げられ、それらの塩類は一般
式〔〕の化合物の塩類について説明したと同
様の塩基性基または酸性基における塩が挙げら
れる。 一般式〔〕の化合物のアミノ基における反
応性誘導体としては、たとえば、イソシアネー
ト、一般式〔〕の化合物またはその塩類と
Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミ
ド、トリメチルシリルアセトアミド、トリメチ
ルシリルクロライドなどのシリル化合物、三塩
化燐、

【式】

【式】

【式】、（CH₃CH₂Ｏ）₂PCl，（CH₃ CH₂）₂PClなどのリン化合物または（C₄H₉）₃
SnClなどのスズ化合物との反応により生成す
るシリル誘導体、リン誘導体またはスズ誘導体
など、アシル化反応において繁用されるものは
すべて包含むされる。 一般式〔〕，〔〕，〔〕，〔〕，または
〔〕の化合物のカルボキシル基における反
応性誘導体としては、具体的には、酸ハロゲン
化合物、酸無水物、混合酸無水物、活性酸アミ
ド、活性エステルならびに一般式〔〕，〔〕，
〔〕，〔〕，または〔〕の化合物とビルス
マイヤー試薬との反応性誘導体などが挙げられ
る。混合酸無水物としては、たとえば、炭酸モ
ノエチルエステル、炭酸モノイソプチルエステ
ルなどの炭酸モノアルキルエステルとの混合酸
無水物、ピバリン酸やトリクロロ酢酸などのハ
ロゲンで置換されていてもよい低級アルカン酸
との混合酸無水物などが用いられる。活性酸ア
ミドとしては、たとえば、Ｎ−アシルサツカリ
ン、Ｎ−アシルイミダゾール、Ｎ−アシルベン
ゾイルアミド、Ｎ，N′−ジシクロヘキシル−
Ｎ−アシル尿素、Ｎ−アシルスルホンアミドな
どが用いられる。つぎに、活性エステルとして
は、たとえば、シアノメチルエステル、置換フ
エニルエステル、置換ベンジルエステル、置換
チエニルエステルなどが用いられる。 また、ビルスマイヤー試薬との反応性誘導体
としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの酸アミド
に、ホスゲン、塩化チオニル、三塩化リン、三
臭化リン、オキシ塩化リン、五塩化リン、トリ
クロロメチル＝クロロホルメート、塩化オキサ
リルなどのハロゲン化剤を作用させて得られる
ビルスマイヤー試薬との反応性誘導体などが挙
げられる。 一般式〔〕，〔〕，〔〕，〔〕，または
〔〕の各々の化合物を遊離酸または塩の状
態で使用する場合は、適当な縮合剤を用いる。
このような縮合剤としては、たとえば、Ｎ，
N′−ジシクロヘキシルカルボジイミドのよう
なＮ，N′−ジ置換カルボジイミド；Ｎ，N′−
チオニルジイミダゾールのようなアゾライド化
合物；Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ
−１，２−ジヒドロキシキノリン、オキシ塩化
燐、アルコキシアセチレンなどの脱水剤；２−
クロロピリジニウムメチルヨージド、２−フル
オロピリジニウムメチルヨージドなどの２−ハ
ロゲノピリジニウム塩などが用いられる。 このアシル化反応は、一般に適当な溶媒中、
塩基の存在または不存在下で実施される。溶媒
として、たとえば、クロロホルム、塩化メチレ
ンなどのハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロ
フラン、ジオキサンなどのエーテル類；Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルア
セトアミド、アセトン、水またはこれらの混合
物などが使用できる。また、塩基としては、水
酸化アルカリ、炭酸水素アルカリ、炭酸アルカ
リまたは酢酸アルカリなどの無機塩基；トリメ
チルアミン、トリエチルアミン、トリブチルア
ミン、ピリジン、Ｎ−メチルピベリジン、Ｎ−
メチルモルホリン、ルチジン、コリジンなどの
第３級アミンあるいはジシクロヘキシルアミ
ン、ジエチルアミンなどの第２級アミンなどの
有機塩基が挙げられる。 なお、本発明の一般式〔ａ〕または〔
ｂ〕の化合物もしくはそれらの塩類に誘導する
ことができる一般式〔〕の化合物またはその
塩類は、次のようにして製造することもでき
る。 一般式〔〕の化合物またはその塩類を使つ
て一般式〔〕の化合物またはその塩類を得る
には、ジケテンと塩素、もしくは臭素などのハ
ロゲンとの反応〔ジヤーナル・オブ・ザ・ケミ
カル・ソサエテイ，97，1987（1910）〕により得
られる４−ハロゲノ−３−オキソ−ブチリルハ
ライドと、一般式〔〕の化合物またはその塩
類とを常法に従つて反応させればよい。この反
応条件及び操作は、当該分野で知られた条件お
よび操作が適用できる。また、一般式〔〕の
化合物の塩類は、常法に従つて容易に得ること
ができ、その塩類としては、前述の一般式
〔〕の化合物の塩類のところで説明したと同
様の塩基性基または酸性基における塩が挙げら
れる。得られる一般式〔〕の化合物またはそ
の塩類は、常法によつて単離精製してもよい
が、単離することなく、次の反応に用いること
もできる。 なお、一般式〔〕，〔〕，〔〕，〔〕また
は〔〕の化合物またはそのカルボキシル基
における反応性誘導体もしくはそれらの塩類の
使用量は一般式〔〕の化合物またはそのアミ
ノ基における反応性誘導体もしくはそれらの塩
類１モルに対し、それぞれ通常約１〜数モル程
度が好ましい。 これらの反応は、通常−50〜40℃で行われ、
10分〜48時間で完了する。 また、このアシル化反応において、保護基の
導入および脱離ならびに塩類への変換は常法に
従つて行い、対応する目的化合物に変換するこ
とができる。以上のようにして得られた一般式
〔〕，〔〕，〔〕，〔〕または〔〕の
化合物もしくはそれらの塩類は、公知の手段に
より単離精製できるが、さらに一般式〔〕，
〔〕，〔〕または〔〕の化合物もしく
はそれらの塩類は単離することなく次の反応の
原料として用いることもできる。 (ハ) ニトロン化反応 つぎに一般式〔〕の化合物またはその塩類
から一般式〔〕の化合物のまたはその塩類を
得るには、一般式〔〕の化合物またはその塩
類に、ニトロン化剤を反応させる。 この反応は、通常溶媒中で行われ、溶媒とし
ては、水、酢酸、ベンゼン、メタノール、エタ
ノール、テトラヒドロフラン、その他の反応に
不活性な溶媒が使用できる。ニトロン化剤の好
ましい例としては、硝酸およびその誘導体、た
とえば、塩化ニトロシル、臭化ニトロシルなど
のハロゲン化ニトロシル；亜硝酸ナトリウム、
亜硝酸カリウムなどの亜硝酸アルカリ金属塩；
亜硝酸ブチルエステル、亜硝酸ベンチルエステ
ルなどの亜硝酸アルキルエステルなどが挙げら
れる。ニトロソ化剤として亜硝酸の塩を使用す
るときには、塩酸、硫酸、ギ酸、酢酸などの無
機もしくは有機の酸の存在下に反応を行うのが
好ましい。亜硝酸アルキルエステルをニトロソ
化剤として使用する場合には、アルカリ金属ア
ルコキシドのような強塩基の存在下に行うのが
好ましい。 反応は一般的に−15〜30℃で行われ、10分か
ら10時間で完了する。また、一般式〔〕の化
合物の塩類は常法に従つて容易に得ることがで
き、その塩類としては、一般式〔〕の化合物
の塩類のところで説明したと同様の塩基性基ま
たは酸性基における塩が挙げられる。さらに、
保護基の導入および脱離は常法に従つて行い、
対応する目的化合物に変換することができる。 このようにして得られる一般式〔〕の化合
物またはその塩類は、常法によつて単離精製し
てもよいが、単離することなく次の反応に用い
ることもできる。 (ニ) エーテル化反応およびホスホリル化反応 つぎに、一般式〔〕の化合物またはその塩
類から一般式〔〕の化合物またはその塩類
を得るには、一般式〔〕の化合物またはその
塩類をエーテル化反応またはホスホリル化反応
に付す。このエーテル化反応およびホスホリル
化反応は特開昭53−137988号、特開昭55−
105689号、特開昭55−149295号などに記載して
あるエーテル化反応およびホスホリル化反応な
どの通常の方法で行うことができる。たとえ
ば、アルキル化反応は常法に従つて行うことが
できる。反応は一般に−20〜60℃で行われ、５
分から10時間で完了する。溶媒としては本反応
を阻害しない限りいかなるものでもよく、たと
えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタ
ノール、エタノール、クロロホルム、塩化メチ
レン、酢酸エチル、酢酸プチル、Ｎ，Ｎ−ヒメ
チルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトア
ミド、水など、またはこれらの混合物などが用
いられる。 アルキル化剤としては、たとえば、ヨウ化メ
チル、臭化メチル、ヨウ化エチル、臭化エチル
などのハロゲン化低級アルキル、硫酸ジメチ
ル、硫酸ジエチル、ジアゾメタン、ジアゾエタ
ンまたはｐ−トルエンスルホン酸メチルなどが
用いられる。ジアゾメタン、ジアゾエタン以外
のアルキル化剤を用いるときは、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属の炭酸
塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの
アルカリ金属の水酸化物、トリエチルアミン、
ビリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどの塩
基の存在下に一般に行う。 また、一般式〔〕の化合物の塩類は常法
に従つて容易に得ることができ、その塩類とし
ては、一般式〔〕の化合物の塩類のところで
説明したと同様の塩基性基または酸性基におけ
る塩が挙げられる。さらに保護基の導入および
脱離は常法に従つて行い、対応する目的化合物
に変換することができる。 このようにして得られる一般式〔〕の化
合物またはその塩類は、常法によつて単離精製
してもよいが、単離することなく次の反応に用
いることもできる。 (ホ) 閉環反応 つぎに一般式〔〕，〔〕または〔〕の
各化合物もしくはそれらの塩類に、一般式〔
〕のチオホルムアミドまたはチオ尿素類を反
応させれば、本発明の一般式〔ａ〕または
〔ｂ〕の化合物もしくはそれらの塩類が得ら
れる。 この反応は、通常溶媒中で行われる。溶媒と
しては、本反応を阻害しない限りいかなるもの
でもよいが、たとえば、水、メタノール、エタ
ノール、アセトン、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルビリド
ンなど、またはこれら二種以上の混合溶媒が用
いられる。脱離剤の添加は、特に必要としない
が、セフアロスポリン骨格に変化を与えない範
囲の量の脱酸剤を添加すると円滑に反応が進行
することもある。この反応に用いられる脱酸剤
としては、水酸化アルカリ金属塩、炭酸水素ア
ルカリ金属塩、トリエチルアミン、ピリジン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどの無機または有
機塩基が挙げられる。 反応は一般に０〜100℃の範囲で行われる。
通常、一般式〔〕，〔〕または〔〕の化
合物もしくはそれらの塩類１当量に対し、それ
ぞれ１〜数当量のチオホルムアミドまたはチオ
尿素類が用いられる。反応時間は、通常、１〜
48時間、好ましくは１〜10時間である。 また、この閉環反応において、保護基の導入
および脱離ならびに塩類への変換は常法に従つ
て行い、対応する目的化合物に変換することが
できる。以上のようにして得られた本発明の一
般式〔ａ〕または〔ｂ〕の目的化合物もし
くはそれらの塩類は、常法によつて単離するこ
とができる。 (ヘ) オキシム化反応 一般式〔〕の化合物またはその塩類に一
般式〔〕の化合物またはその塩類を反応さ
せることによつて、一般式〔ｂ〕の化合物ま
たはその塩類が得られる。 一般式〔〕の化合物の塩類としては、た
とえば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩などが
挙げられる。そして、この反応は、通常、水、
アルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドな
どの溶媒のほかに、反応に不活性な溶媒、また
はこれらの混合溶媒中で行われ、反応は通常、
０〜100℃、好ましくは10〜50℃の範囲で行わ
れ、10分〜48時間で完了する。 一般式〔〕の化合物またはその塩類１当
量に対して、１〜数当量の一般式〔〕の化
合物またはその塩類が用いられる。 尚、一般式〔〕の化合物の塩類はそのま
ま本反応に用いることができるが、たとえば、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸
化アルカリ金属、水酸化マグネシウム、水酸化
カルシウムなどの水酸化アルカリ土類金属、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカ
リ金属、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウムな
どの炭酸アルカリ土類金属、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ
金属、リン酸マグネシウム、リン酸カルシウム
などのリン酸アルカリ土類金属、リン酸水素２
ナトリウム、リン酸水素２カリウムなどのリン
酸水素アルカリ金属などの無機塩基、または酢
酸ナトリウム、酢酸カリウムなどの酢酸アルカ
リ金属、トリメチルアミン、トリエチルアミン
などのトリアルキルアミド、ピコリン、Ｎ−メ
チルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，
５−ジアザビシクロ〔４，３，０〕−５−ノネ
ン、１，４−ジアザビシクロ〔２，２，２〕オ
クタン、１，５−ジアザビシクロ〔５，４，
０〕−７−ウンデセンなどの有機塩基などの塩
基の存在下に反応させることもできる。 また、このオキシム化反応において、保護基
の導入および脱離ならびに塩類への変換は常法
に従つて行い、対応する目的化合物に変換する
ことができる。以上のようにして得られた本発
明の一般式〔〕の化合物またはその塩類は常
法によつて単離することができる。 以上のようにして得られた一般式〔〕の化合
物またはその塩類は、遊離酸の形、非毒性塩また
は生理的に許容されるエステルの形で細菌感染症
の治療および予防のために人および動物に投与す
ることができ、遊離酸の形もしくは非毒性塩の形
で非経口的投与方法、または生理的に許容される
エステルの形で経口的投与方法を適用することが
好ましい。その場合、通常セフアロスポリン系薬
剤に適用されている剤形、たとえば、錠剤、カプ
セル剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、シロツプ剤、注
射剤（点滴剤含む）、坐剤などの形に調製すれば
よい。上の薬剤を調製する際、必要に応じ、たと
えば、デンプン、乳糖、砂糖、リン酸カルシウ
ム、炭酸カルシウムなどの賦形剤；アラビアゴ
ム、デンプン、結晶セルロース、カルボキシメチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースな
どの結合剤；タルク、ステアリン酸マグネシウム
などの滑沢剤；およびカルボキシメチルカルシウ
ム、タルクなどの崩壊剤などの希釈剤および／ま
たは添加剤を用いてもよい。 また、一般式〔〕の化合物またはその塩類を
投与する場合、症状によつて投与量、投与回数お
よび投与方法は適宜選択できるが、一般に成人１
人当り、１回量約50〜5000mgを１日１〜４回程度
経口または非経口投与すればよい。 つぎに、本発明を参考例および実施例を挙げて
説明するが、本発明はこれらに限定されるもので
はない。 参考例 １ 三弗化硼素2.71gを含む酢酸エチル溶液に、７
−アミノセフアロスポラン酸（以下、７−ACA
と略記する。）2.72gおよび２，４−ジメチル−６
−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン1.36gを
加えて溶解させた後、室温で16時間反応させる。 反応終了後、反応液を冷却下メタノール50ml中
へ導入し、ついで、ピリジン3.16gを滴下する。
析出晶を取し、メタノールで十分洗浄した後、
乾燥すれば、融点200℃以上を示す７−アミノ−
３−｛〔１−（２，４−ジメチル−６−オキソ−１，
６−ジヒドロピリミジニル）〕メチル｝−Δ³−セ
フエム−４−カルボン酸1.88g（収率55.9％）を得
る。 IR（KBr）cm^-1；νc＝ｏ 1800，1675，1610 NMR（CF₃COOD）δ値； 2.60（3H，ｓ，

【式】）， 3.13（3H，ｓ，

【式】）， 3.72（2H，bs，C₂−Ｈ）， 5.50（2H，bs，C₆−Ｈ，C₇−Ｈ）， 5.73（2H，bs，

【式】）， 6.80（1H，ｓ，

【式】）， 参考例 ２ (1) 三弗化硼素27.1gを含むスルホラン溶液100ml
に、７−ACA27.2gおよび２，４−ジメチル−
６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン
12.4gを加え、室温で４時間反応させる。反応
終了後、反応液を氷冷下メタノール500ml中へ
導入し、ついで、ピリジン31.6gを滴下する。
析出晶を取し、メタノールで十分洗浄した
後、乾燥すれば、７−アミノ−３−｛〔１−（２，
４−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ
ピリミジニル）〕メチル｝−Δ³−セフエム−４
−カルボン酸の粗結晶30.5g（収率90.8％）を得
る。 同様にして、次の化合物の粗結晶を得た。 ○ ７−アミノ−３−｛〔１−（６−オキソ−１，
６−ジヒドロピリミジニル）〕メチル｝−Δ³−
セフエム−４−カルボン酸 ○ ７−アミノ−３−｛〔１−（４−メチル−６−
オキソ−１，６−ジヒドロピリミジニル）〕メ
チル｝−Δ³−セフエム−４−カルボン酸 ○ ７−アミノ−３−｛〔１−（２−メチル−６−
オキソ−１，６−ジヒドロピリミジニル）〕メ
チル｝−Δ³−セフエム−４−カルボン酸 ○ ７−アミノ−３−｛〔１−（２−オキソ−１，
２−ジヒドロピリミジニル）〕メチル｝−Δ³−
セフエム−４−カルボン酸 (2) (1)で得られた７−アミノ−３−｛〔１−（２，
４−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ
ピリミジニル）〕メチル｝−Δ³−セフエム−４
−カルボン酸の粗結晶25gをメタノール250ml
に懸濁させ、これにｐ−トルエンスルホン酸・
１水和物12.7gを加える。ついでジフエニルジ
アゾメタン43.3gを徐々に加え、室温で15分間
反応させる。反応終了後、減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物に酢酸エチル250mlおよび
水250mlを加え、炭酸水素ナトリウムを加えて
PH7.0に調整する。ついで不溶物を別した後、
有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した後、減圧下で溶媒を留去する。残留物をカ
ラムクロマトグラフイー（和光シリカゲルＣ−
200；溶離液、ベンゼン：酢酸エチル＝１：３）
で精製すれば、融点140〜142℃（分解）を示す
ジフエニルメチル＝７−アミノ−３−｛〔１−
（２，４−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジ
ヒドロピリミジニル）〕メチル｝−Δ³−セフエ
ム−４−カルボキシレート14.6g（収率39.1％）
を得る。 IR（KBr）cm^-1；νc＝ｏ 1770，1720，1675 NMR（d₆−DMSO）δ値； 2.15（6H，ｓ，

【式】，

【式】）， 3.31（2H，bs，C₂−Ｈ）， 4.80，5.34（2H，ABq，Ｊ＝15Hz、

【式】）， 4.92（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz，C₆−Ｈ）， 5.90（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz，C₇−Ｈ）， 6.22（1H，ｓ，

【式】）， 7.02（1H，ｓ，−CH）， 7.12〜7.71（10H，ｍ，

【式】）， 同様にして、表−３の化合物を得る。

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 「式中、R¹は水素原子またはカルボキシル保
   護基を、R²は式【式】または式 【式】（式中，R⁶，R⁷，R⁸，R⁹， R¹⁰およびR¹¹は、同一または異なつて、水素原
   子またはアルキル基を示す。）で表わされる基を、
   R³は、水素原子を、R⁴は、水素原子を、R⁵は、
   保護されていてもよいアミノ基を、−Ａ−は、式
   −CH₂−または式【式】 （式中、R¹²は、保護されていてもよいカルボ
   キシル基で置換されていてもよいアルキル基を示
   し、〜は、シンまたはアンチ異性体もしくはそれ
   らの混合物でもよいことを示す。）で表わされる
   基を示す。」 で表わされるセフアロスポリンおよび塩類。 ２ R⁵が、アミノ基である特許請求の範囲第１
   項記載のセフアロスポリンおよびその塩類。 ３ −Ａ−が、式【式】（式中、R¹²お よび〜は、それぞれ、前記した意味を有する。）
   で表わされる基である特許請求の範囲第１項また
   は第２項記載のセフアロスポリンおよびその塩
   類。 ４ −Ａ−が、式【式】（式中、シン異 性体である。）で表わされる基である特許請求の
   範囲第１〜３項いずれかの項記載のセフアロスポ
   リンおよびその塩類。 ５ −Ａ−が、式【式】（式 中、シン異性体であり、R¹は、前記した意味を
   有する。）で表わされる基である特許請求の範囲
   第１〜４項いずれかの項記載のセフアロスポリン
   およびその塩類。 ６ R²が、式【式】（式中、R⁶， R⁷およびR⁸は、それぞれ、前記した意味を有す
   る。）で表わされる基である特許請求の範囲第１
   〜５項いずれかの項記載のセフアロスポリンおよ
   びその塩類。 ７ R²が、式【式】（式中、R⁹， R¹⁰およびR¹¹は、それぞれ、前記した意味を有
   する。）で表わされる基である特許請求の範囲第
   １〜５項いずれかの項記載のセフアロスポリンお
   よびその塩類。 ８ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
   ル）−２−（シン）−メトキシイミノアセトアミド］
   ｛［１−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジ
   ニル）］メチル｝−Δ³−セフエム−４−カルボン
   酸、そのエステルまたはそれらの塩である特許請
   求の範囲第６項記載の化合物。 ９ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
   ル）−２−（シン）−メトキシイミノアセトアミド］
   −３−｛［１−（２−メチル−６−オキソ−１，６
   −ジヒドロピリミジニル）］メチル｝−Δ³−セフ
   エム−４−カルボン酸、そのエステルまたはそれ
   らの塩である特許請求の範囲第６項記載の化合
   物。 １０ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
   ル）−２−（シン）−メトキシイミノアセトアミド］
   −３−｛［１−（４−メチル−６−オキソ−１，６
   −ジヒドロピリミジニル）］メチル｝−Δ³−セフ
   エム−４−カルボン酸、そのエステルまたはそれ
   らの塩である特許請求の範囲第６項記載の化合
   物。 １１ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
   ル）−２−（シン）−メトキシイミノアセトアミド］
   −３−｛［１−（２，４−ジメチル−６−オキソ−
   １，６−ジヒドロピリミジニル）］メチル｝−Δ³
   −セフエム−４−カルボン酸、そのエステルまた
   はそれらの塩である特許請求の範囲第６項記載の
   化合物。 １２ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
   ル）−２−（シン）−カルボキシメトキシイミノア
   セトアミド］−３−｛［１−（２，４−ジメチル−６
   −オキソ−１，６−ジヒドロピリミジニル）］メ
   チル｝−Δ³−セフエム−４−カルボン酸、そのエ
   ステルまたはそれらの塩である特許請求の範囲第
   ６項記載の化合物。 １３ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
   ル）−２−（シン）−メトキシイミノアセトアミド］
   −３−｛［１−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピ
   リミジニル）］メチル｝−Δ³−セフエム−４−カ
   ルボン酸、そのエステルまたはそれらの塩である
   特許請求の範囲第７項記載の化合物。