JPH0527637B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、新規なセフアロスポリン類、具体的
には、一般式 「式中、R¹は、水素原子またはカルボキシ保護
基を；R²は、フタリジル基またはカルボキシル
もしくは式

【式】（式中、R⁶は、低級ア ルキル基を示す。）で表わされる基で置換されて
いるアルキル基を；R³は、水素原子を；R⁴は、
水素原子を；R⁵は、保護されていてもよいアミ
ノ基を；およびＡは、式

【式】［式中、R⁷ は、式−COOR¹（式中、R¹は、前記したと同様の
意味を有する。）で表わされる基で置換されてい
てもよいアルキル基を示し、〜は、シンまたはア
ンチ異性体もしくはそれらの混合物でもよいこと
を示す。］で表わされる基を、それぞれ示す。」 で表わされるセフアロスポリンおよびその塩類に
関する。 而して、本発明の目的は、広範囲な抗菌スペク
トルを有し、グラム陽性菌およびグラム陰性菌に
対して優れた抗菌活性を示し、かつバクテリアが
産生するβ−ラクタマーゼに対しても安定な性質
を有し、人および動物の疾病に対し、優れた治療
効果を発揮する新規なセフアロスホリン類または
それらの新規な中間体を提供することにある。 本発明のセフアロスポリン類は、セフアム環の
３位エキソメチレン基に式

【式】 （式中、R²は、前記したと同様の意味を有する。）
で表わされる２，３−ジオキソ−１，２，３，４
−テトラヒドロピラジニル基が結合しているとこ
ろにその特徴がある。 以下、さらに本発明を詳細に説明する。 本明細書において、特に断らない限り、アルキ
ル基とは、直鎖または分枝鎖状C_1〜14アルキル、
たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチ
ル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチ
ル、オクチル、ドデシルまたはラウリルなどを；
アルコキシ基とは、上で定義したアルキル基を有
する−Ｏ−アルキルを；低級アルキル基とは、直
鎖または分枝鎖状C_1〜5アルキル、たとえば、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−
ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチ
ルまたはペンチルなどを；低級アルコキシ基と
は、上で定義した低級アルキル基を有する−Ｏ−
低級アルキルを；アシル基とは、C_1〜12アシル、
たとえば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、
ブチリル、ピバロイル、ベンゾイル、ナフトイ
ル、ペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボ
ニル、フロイルまたはテノイルなどを；アシルオ
キシ基とは、上で定義したアシル基を有する−Ｏ
−アシルを；アルキルチオ基とは、上で定義した
アルキル基を有する−Ｓ−アルキルを；アルケニ
ル基とは、C_2〜10アルケニル、たとえば、ビニル、
アリル、イソプロペニル、２−ペンテニルまたは
ブテニルなどを；アルキニル基とは、C_2〜10アル
キニル、たとえば、エチニルまたは２−プロピニ
ルなどを；シクロアルキル基とは、C_3〜7シクロア
ルキル、たとえば、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシク
ロヘプチルなどを；アルカジエニル基とは、
C_4〜10アルカジエニル、たとえば、１，３−ブタ
ジエニルまたは１，４−ヘキサジエニルなどを；
シクロアルケニル基とは、C_5〜7シクロアルケニ
ル、たとえば、シクロペンテニルまたはシクロヘ
キセニルなどを；シクロアルカジエニル基とは、
C_5〜7チクロアルカジエニル、たとえば、シクロペ
ンタジエニルまたはシクロヘキサジエニルなど
を；アリール基とは、フエニル、ナフチルまたは
インダニルを；アルアルキル基とは、ベンジル、
フエネチル、４−メチルベンジルまたはナフチル
メチルを；複素環式基とは、酸素、窒素および硫
黄から選択された少なくとも１個のヘテロ原子を
含む複素環式基、たとえば、フリル、チエニル、
ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリ
ル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサ
ゾリル、チアジアジリル、オキサアゾリル、チア
トリアゾリル、オキサトリアゾリル、トリアゾリ
ル、テトラゾリル、ピリジル、４−（５−メチル
−２−ピロリニル）、４−（２−ピロリニル）、Ｎ
−メチルピペリジニル、キノリル、フエナジニ
ル、１，３−ベンゾジオキソラニル、ベンゾフリ
ル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベン
ゾチアゾリルまたはクマリニルなどを；複素環ア
ルキル基とは、上で定義した複素環式基およびア
ルキル基から成る基を；およびハロゲン原子と
は、フツ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を、そ
れぞれ意味する。 本明細書中の各一般式におけるR¹は、水素原
子またはカルボキシル保護基を意味する。そのカ
ルボキシル保護基としては、従来ペニシリンおよ
びセフアロスポリン系化合物の分野で通常使用さ
れている保護基が挙げられる。これらのカルボキ
シル保護基としては、接触還元、化学的還元もし
くはその他の緩和な条件下で処理すれば脱離する
性質を有するエステル形成基；生体内において容
易に脱離するエステル形成基；水もしくはアルコ
ールで処理すれば容易に脱離する性質を有する有
機シリル基、有機リン基もしくは有機スズ基な
ど；またはその他の種々の公知エステル形成基が
挙げられる。 この種の保護基のうち好適な保護基としては、
具体的につぎのものが挙げられる。 (イ) アルキル基。 (ロ) 置換基の少なくとも１つがハロゲン、ニト
ロ、アシル、アルコキシ、オキソ、シアノ、ヒ
ドロキシル、ジ−C_1〜4アルキルアミノ、シクロ
アルキル、アリール、アルキルチオ、アルキル
スルフイニル、アルキルスルホニル、アルコキ
シカルボニル、５−アルキル−２−オキソ−
１，３−ジオキソール−４−イル、１−インダ
ニル、２−インダニル、フリル、ピリジル、４
−イミダゾリル、フタルイミド、スクシンイミ
ド、アゼチジノ、アジリジノ、ピロリジノ、ピ
ペリジノ、モルホリノ、テオモルホリノ、Ｎ−
低級アルキルピペラジノ、ピロリル、ピラゾリ
ル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリ
ル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキ
サジアゾリル、チアトリアゾリル、オキサトリ
アゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、キノ
リル、フエナジニル、ベンゾフリル、ベンゾチ
エニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリ
ル、クマリニル、２，５−ジメチルピロリジ
ノ、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニ
ル、４−メチルピペリジノ、２，６−ジメチル
ピペリジノ、４−（５−メチル−２−ピロリニ
ル）、４−（２−ピロリニル）、Ｎ−メチルピペ
リジニル、１，３−ベンゾジオキソラニル、ア
ルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルオキ
シ、アシルチオ、アシルアミノ、ジアルキルア
ミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミ
ノ、アルケニルオキシ、アリールオキシ、アル
アルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、シク
ロアルケニルオキシ、複素環オキシ、アルコキ
シカルボニルオキシ、アルケニルオキシカルボ
ニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキ
シ、アルアルキルオキシカルボニルオキシ、複
素環オキシカルボニルオキシ、アルケニルオキ
シカルボニル、アリールオキシカルボニル、ア
ルアルキルオキシカルボニル、シクロアルキル
オキシカルボニル、シクロアルケニルオキシカ
ルボニル、複素環オキシカルボニル、アルキル
アニリノまたはハロゲン、低級アルキルもしく
は低級アルコキシで置換されたアルキルアニリ
ノ基である置換低級アルキル基。 (ハ) シクロアルキル基；低級アルキル置換シクロ
アルキルまたは（２，２−ジ低級アルキル−
１，３−ジオキソール−４−イル）メチル基。 (ニ) アルケニル基。 (ホ) アルキニル基。 (ヘ) フエニル基または置換基が少なくとも１つの
前記(ロ)で例示した置換基より任意に選ばれた置
換基である置換フエニル、または式 「式中、−Y¹−は、−CH＝CH−Ｏ−、−CH＝
CH−Ｓ−、−CH₂CH₂S−、−CH＝Ｎ−CH＝
Ｎ−、−CH＝CH−CH＝CH−、−CO−CH＝
CH−CO−または−CO−CO−CH＝CH−であ
る。」 で表わされる基もしくはその置換誘導体［置換
基は前記(ロ)で例示したものより任意に選ばれ
る］、または式 「式中、−Y²−は、−（CH₂）₃−または−（CH₂）₄
−のような低級アルキレン基である。」 で表わされる基もしくはその置換誘導体［置換
基は前記(ロ)で例示したものより任意に選ばれ
る］のようなアリール基。 (ト) ベンジルまたは置換基が少なくとも１つの前
記(ロ)で例示した置換基より任意に選ばれた置換
基である置換ベンジルのようなアルアルキル
基。 (チ) 複素環式基または置換基が少なくとも１つの
前記(ロ)で例示した置換基より任意に選ばれた置
換基である置換された複素環式基。 (リ) 脂環インダニルまたはフタリジルおよび置換
基がメチルもしくはハロゲンであるそれらの置
換誘導体、脂環テトラヒドロナフチルおよび置
換基がメチルもしくはハロゲンであるその置換
誘導体またはトリチル、コレステリルもしくは
ビシクロ［4.4.0］デシルなど。 (ヌ) 脂環フタリジリデン低級アルキル基および置
換基がハロゲンもしくは低級アルキル基である
その置換誘導体。 上で例示したカルボキシル保護基は、代表例で
あり、これら以外にも、つぎの文献に記載されて
いる保護基を任意に選択することができる。 米国特許3499909号、3573296号および3641018
号；並びに西独特許公開公報2301014号、2253287
号および2337105号。 それらの中で好ましいカルボキシル保護基とし
ては、たとえば、５−低級アルキル−２−オキソ
−１，３−ジオキソール−４−イル−低級アルキ
ル基、アシルオキシアルキル基、アシルチオアル
キル基、フタリジル基、インダニル基、フエニル
基、置換基を有するかもしくは有しないフタリジ
リデン低級アルキル基またはつぎの式で表わされ
る基のように生体内で容易に脱離する基が挙げら
れる。

【式】

【式】

【式】 「式中、R¹⁰は、公知の置換基を有するかもしく
は有しない直鎖もしくは分枝鎖アルキル、アルケ
ニル、アリール、アルアルキル、脂環式または複
素環式基を；R¹¹は、水素原子または公知の置換
基を有するかもしくは有しない直鎖もしくは分枝
鎖アルキル、アルケニル、アリール、アルアルキ
ル、脂環式または複素環式基を；R¹²は、水素原
子、ハロゲン原子または公知の置換基を有するか
もしくは有しないアルキル、シクロアルキル、ア
リールもしくは複素環式基または式−（CH₂）_o
COOR¹¹（式中、R¹¹は、前記したと同様の意味を
有し、ｎは、０、１または２を、それぞれ示す。） で表わされる基を；およびｍは０、１または２
を、それぞれ意味する。」 さらに、具体的には、たとえば、５−メチル−
２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル−
メチル、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオ
キソール−４−イル−メチルおよび５−プロピル
−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル
−メチル基などの５−低級アルキル−２−オキソ
−１，３−ジオキソール−４−イル−メチル基；
アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、プ
ロピオニルオキシメチル、ｎ−ブチリルオキシメ
チル、イソブチリルオキシメチル、バレリルオキ
シメチル、１−アセトキシエチル、１−アセトキ
シ−ｎ−プロピル、１−ピバロイルオキシエチル
および１−ピバロイルオキシ−ｎ−プロピル基な
どのアシルオキシアルキル基；アセチルチオメチ
ル、ピバロイルチオメチル、ベンゾイルチオメチ
ル、ｐ−クロロベンゾイルチオメチル、１−アセ
チルチオエチル、１−ピバロイルチオエチル、１
−ベンゾイルチオエチルおよび１−（ｐ−クロロ
ベンゾイルチオ）エチル基などのアシルチオアル
キル基；メトキシエチル、エトキシメチル、プロ
ポキシメチル、イソプロポキシメチルおよびｎ−
ブチルオキシメチル基などのアルコキシメチル
基；メトキシカルボニルオキシメチル、エトキシ
カルボニルオキシメチル、プロポキシカルボニル
オキシメチル、イソプロポキシカルボニルオキシ
メチル、ｎ−ブチルオキシカルボニルオキシメチ
ル、tert−ブチルオキシカルボニルオキシメチ
ル、１−メトキシカルボニルオキシエチル、１−
エトキシカルボニルオキシエチル、１−プロポキ
シカルボニルオキシエチル、１−イソプロポキシ
カルボニルオキシエチルおよび１−ｎ−ブチルオ
キシカルボニルオキシエチル基などのアルコキシ
カルボニルオキシアルキル基；メトキシカルボニ
ルメチルおよびエトキシカルボニルメチル基など
のアルコキシカルボニルアルキル基；フタリジル
基；インダニル基；フエニル基；並びに２−（フ
タリジリデン）エチル、２−（５−フルオロフタ
リジリデン）エチル、２−（６−クロロフタリジ
リデン）エチルおよび２−（６−メトキシフタリ
ジリデン）エチル基などのフタリジリデンアルキ
ル基などが挙げられる。 また、R²は、フタリジル基またはカルボキシ
ルもしくは式

【式】（式中、R⁶は、低級 アルキル基を示す。）で表わされる基で置換され
ているアルキル基を意味する。ここにおいて、式

【式】で表わされる基としては、たとえ ば、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソ
ール−４−イル、５−エチル−２−オキソ−１，
３−ジオキソール−４−イルおよび５−プロピル
−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル
基などが挙げられる。 上述したアルキル基における置換基のうち、カ
ルボキシル基などは通常当該分野で用いられてい
る適当な保護基で保護されていてもよい。ここに
おいて、カルボキシル基の保護基としては、通常
のカルボキシル基の保護基として使用しうるすべ
ての基を含み、たとえば、メチル、エチル、ｎ−
プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、ｎ−ブ
チル、ベンジル、ジフエニルメチル、トリチル、
ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンゾイルメ
チル、アセチルメチル、ｐ−ニトロベンゾイルメ
チル、ｐ−ブロモベンゾイルメチル、ｐ−メタン
スルホニルベンゾイルメチル、フタルイミドメチ
ル、２，２，２−トリクロロエチル、１，１−ジ
メチル−２−プロペニル、１，１−ジメチルプロ
ピル、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメ
チル、ピバロイルオキシメチル、３−メチル−３
−ブチニル、スクシンイミドメチル、１−シクロ
プロピルエチル、メチルスルフエニルメチル、フ
エニルチオメチル、ジメチルアミノメチル、キノ
リン−１−オキシド−２−イル−メチル、ピリジ
ン−１−オキシド−２−イル−メチルまたはビス
（ｐ−メトキシフエニル）メチルなどの基で保護
されている場合および四塩化チタンのような非金
属化合物で保護されている場合、さらに特開昭46
−7073号およびオランダ国公開公報7105259号に
記載されているたとえば、ジメチルクロロシラン
のようなシリル化合物で保護されている場合など
が挙げられる。 また、R⁵は、保護されていてもよいアミノ基
を意味する。そのアミノ基の保護基としては、従
来ペニシリンおよびセフアロスポリン系化合物の
分野で通常使用されている保護基が挙げられる。
これらのアミノ保護基としては、具体的には、
２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、
２，２，２−トリブロモエトキシカルボニル、ベ
ンジルオキシカルボニル、ｐ−トルエンスルホニ
ル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｏ−
ブロモベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロフ
エニルスルフイニル、（モノ−、ジ−、トリ−）
クロロアセチル、トリフルオロアセチル、ホルミ
ル、tert−アミルオキシカルボニル、tert−ブト
キシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカ
ルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカ
ルボニル、４−（フエニルアゾ）ベンジルオキシ
カルボニル、４−（４−メトキシフエニルアゾ）
ベンジルオキシカルボニル、ピリジン−１−オキ
サイド−２−イル−メトキシカルボニル、２−フ
リルオキシカルボニル、ジフエニルメトキシカル
ボニル、１，１−ジメチルプロポキシカルボニ
ル、イソプロポキシカルボニル、１−シクロプロ
ピルエトキシカルボニル、フタロイル、スクシニ
ル、１−アダマンチルオキシカルボニルもしくは
８−キノリルオキシカルボニルなどの脱離しやす
いアシル基が挙げられ、さらに、トリチル、２−
ニトロフエニルチオ、２，４−ジニトロフエニル
チオ、２−ヒドロキシベンジリデン、２−ヒドロ
キシ−５−クロロベンジリデン、２−ヒドロキシ
−１−ナフチルメチレン、３−ヒドロキシ−４−
ピリジルメチレン、１−メトキシカルボニル−２
−プロピリデン、１−エトキシカルボニル−２−
プロピリデン、３−エトキシカルボニル−２−ブ
チリデン、１−アセチル−２−プロピリデン、１
−ベンゾイル−２−プロピリデン、１−［Ｎ−（２
−メトキシフエニル）カルバモイル］−２−プロ
ピリデン、１−［Ｎ−（４−メトキシフエニル）カ
ルバモイル］−２−プロピリデン、２−エトキシ
カルボニルシクロヘキシリデン、２−エトキシカ
ルボニルシクロペンチリデン、２−アセチルシク
ロヘキシリデンもしくは３，３−ジメチル−５−
オキソシクロヘキシリデンなどの脱離しやすい
基；またはジ−もしくはトリ−アルキルシリルな
どのシリル基などが挙げられる。 つぎに、

【式】（式中、R⁷および〜は、 それぞれ、前記したと同様の意味を有する。）で
表わされるオキシム体は、シンおよびアンチ異性
体並びにそれらの混合物が包含される。 各一般式の式

【式】（式中、R⁴およ びR⁵は、それぞれ、前記したと同様の意味を有
する。）で表わされる基には、つぎの平衡式： 「上記平衡式中、R⁴およびR⁵は、それぞれ、前
記したと同様の意味を有し、R^5aは、保護されて
いてもよいイミノ基を示す。」 で示すように互変異性体が存在するが、その互変
異性体も包含される。 そして、上の式におけるR^5aのイミノ基の保護
基としては、従来ペニシリンおよびセフアロスポ
リン系化合物の分野で通常使用されている保護基
が挙げられる。これらのイミノ保護基としては、
具体的には、R⁵で説明したと同様のアミノ保護
基のうち、１価基と同様の基が挙げられる。 一般式［］の化合物の塩類としては、ペニシ
リンおよびセフアロスポリン系化合物の分野で周
知の塩基性基または酸性基における塩を挙げるこ
とができる。 塩基性基における塩としては、たとえば、塩
酸、硝酸もしくは硫酸などの鉱酸との塩；シユウ
酸、コハク酸、ギ酸、トリクロロ酢酸もしくはト
リフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；ま
たはメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベン
ゼンスルホン酸、トルエン−２−スルホン酸、ト
ルエン−４−スルホン酸、メシチレンスルホン酸
（２，４，６−トリメチルベンゼンスルホン酸）、
ナフタレン−１−スルホン酸、ナフタレン−２−
スルホン酸、フエニルメタンスルホン酸、ベンゼ
ン−１，３−ジスルホン酸、トルエン−３，５−
ジスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン
酸、ナフタレン−２，６−ジスルホン酸、ナフタ
レン−２，７−ジスルホン酸、ベンゼン−１，
３，５−トリスルホン酸、ベンゼン−１，２，４
−トリスルホン酸もしくはナフタレン−１，３，
５−トリスルホン酸などのスルホン酸との塩が、
また酸性基における塩類としては、たとえば、ナ
トリウムもしくはカリウムなどのアルカリ金属と
の塩；カルシウムもしくはマグネシウムなどのア
ルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；または
プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−
β−フエネチルアミン、１−エフエナミン、Ｎ，
Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、トリエチルア
ミン、トリメチルアミン、トリブチルアミン、ピ
リジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチル
ピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルア
ミンもしくはジシクロヘキシルアミンなどの含窒
素有機塩基との塩が挙げられる。 また、本発明は、一般式［］のセフアロスポ
リンまたはその塩のすべての光学異性体およびラ
セミ体並びにすべての結晶形および水和物を包含
するものである。さらに、一般式［］の化合物
中、好ましいものの一例としては、Ａが式

【式】（式中、R⁷および〜は、それぞれ、 前記したと同様の意味を有する。）で表わされる
オキシム体が、その中では、シン異性体が、さら
に好ましくは、R⁷がアルキル基、特にメチル基
もしくはエチル基またはR⁷が式−CH₂COOR¹（式
中、R¹は、前記したと同様の意味を有する。）で
表わされる各々の基が挙げられる。 つぎに、一般式［］の化合物の中から、いく
つかの代表的化合物の薬理作用について得られた
薬理作用を示す。 なお、試験化合物としては、以下に示す化合物
を用いた。 (A) ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（シン）−メトキシイミノアセトアミ
ド］−３−｛［１−（４−フタリジル−２，３−ジ
オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジ
ニル）］メチル｝−△³−セフエム−４−カルボ
ン酸のトリフルオロ酢酸塩 (B) ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（シン）−メトキシイミノアセトアミ
ド］−３−＜｛１−［４−（５−メチル−２−オキ
ソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル
−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロピラジニル］｝メチル＞−△³−セフエム
−４−カルボン酸のトリフルオロ酢酸塩 (1) 抗菌作用 日本化学療法学会標準法［ケモテラピー
（CHEMOTHERAPY）、第23巻、第１〜２頁
（1975年）］にしたがい、ハート・インヒユージ
ヨン・ブロース（Heart Infusion broth）［栄
研化学社製］で37℃、20時間培養した菌液を、
各種濃度の薬剤を含むハート・インヒユージヨ
ン・アガー（Heart Infusion Agar）培地［栄
研化学社製］に接種し、37℃、20時間培養した
後、菌の発育の有無を観察し、菌の発育が阻止
された最小濃度をもつてMIC（μｇ／ml）とし
た。 ただし、接種菌量は、10⁴個／プレート（10⁶
個／ml）とした。 抗菌作用の試験結果を、表−１に示す。

【表】

【表】 つぎに、本発明化合物の製造法を説明する。 本発明化合物は、公知方法またはそれらに準じ
た方法を適宜組み合わせることによつて得ること
ができるが、たとえば、以下に示す製造ルートに
したがつて製造することができる。 「式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、Ａおよ
び〜は、それぞれ、前記したと同様の意味を有
し；R¹⁶は、アミノ基または式

【式】（式中、R¹⁹、R²⁰、および R²¹は、同一または異なつて、それぞれ、水素原
子または反応に関与しない有機残基を示す。）も
しくは式

【式】（式中、R²²およびR²³ は、同一または異なつて、それぞれ、水素原子ま
たは反応に関与しない有機残基を示す。）で表わ
される基を；R¹⁷は、置換基を有するかもしくは
有しないアシルオキシまたはカルバモイルオキシ
基を；Ｘは、ハロゲン原子を；Ｚは、Ｓまた
はＳ→Ｏを；および環中の点線は、２〜３また
は３〜４位間が二重結合であることを；R¹⁸は、
ベンジル、フエノキシメチルまたは式

【式】（式中、R⁴、R⁵およびＡは、 それぞれ前記したと同様を意味を有する。）で表
わされる基をそれぞれ示す。」 以下、詳細に説明すると、R¹⁶は、アミノ基ま
たは式

【式】もしくは式

【式】で表わされる基を示すが、式

【式】で表わされる基には、その 異性体である式

【式】で表わされ る基も包含される。そして、R¹⁹、R²⁰、R²¹、
R²²およびR²³における反応に関与しない有機残
基としては、当該分野で知られている有機残基、
具体的には、置換基を有するかもしくは有しない
脂肪族残基、脂環式残基、芳香族残基、芳香脂肪
族残基、複素環残基またはアシル基などが挙げら
れ、具体的には、つぎのような基を例示すること
ができる。 (1) 脂肪族残基：たとえば、メチル、エチル、プ
ロピル、ブチル、イソブチルおよびペンチルな
どのアルキル基；並びにビニル、プロペニルお
よびブテニルなどのアルケニル基。 (2) 脂環式残基、たとえば、シクロペンチル、シ
クロヘキシルおよびシクロヘプチルなどのシク
ロアルキル基；並びにシクロペンテニルおよび
シクロヘキセニルなどのシクロアルケニル基。 (3) 芳香族残基：たとえば、フエニルおよびナフ
チルなどのアリール基。 (4) 芳香脂肪族残基：たとえば、ベンジルおよび
フエネチルなどのアルアルキル基。 (5) 複素環残基：たとえば、ピロリジニル、ピペ
ラジニル、フリル、チエニル、ピロリル、ピラ
ゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジ
ル、イミダゾリル、キノリル、ベンゾチアゾリ
ル、オキサジアゾリル、チアゾアゾリル、トリ
アゾリルおよびテトラゾリルなどの分子中にヘ
テロ原子（酸素、窒素または硫黄原子）を任意
に含有する複素環式基。 (6) アシル基：有機カルボン酸から誘導され得る
アシル基であり、このような有機カルボン酸と
しては、たとえば、脂肪族カルボン酸、脂環式
カルボン酸もしくは脂環脂肪族カルボン酸また
は脂肪族カルボン酸に酸素もしくは硫黄原子を
介してまたは介さずに芳香族残基または複素環
式基が結合した芳香置換脂肪族カルボン酸、芳
香族オキシ脂肪族カルボン酸、芳香族チオ脂肪
族カルボン酸、複素環置換脂肪族カルボン酸、
複素環オキシ脂肪族カルボン酸、複素環チオ脂
肪族カルボン酸あるいはカルボニル基に酸素、
窒素または硫黄原子を介して芳香環、脂肪族
基、脂環式基が結合する有機カルボン酸類ある
いは芳香族カルボン酸および複素環カルボン酸
などの有機カルボン酸が挙げられる。 ここで脂肪族カルボン酸としては、ギ酸、酢
酸、プロピオン酸、ブタン酸、イソブタン酸、ペ
ンタン酸、メトキシ酢酸、メチルチオ酢酸、アク
リル酸およびクロトン酸などが挙げられ、脂環式
カルボン酸としては、シクロヘキサン酸が挙げら
れ、脂環脂肪族カルボン酸としては、シクロペン
タン酢酸、シクロヘキサン酢酸、シクロヘキサン
プロピオン酸およびシクロヘキサジエン酢酸など
が挙げられる。 また、上述(6)の有機カルボン酸における芳香族
残基としては、フエニルおよびナフチルなどが挙
げられ、さらに上述(6)の複素環式基としては、フ
ラン、チオフエン、ピロール、ピラゾール、イミ
ダゾール、トリアゾール、チアゾール、イソチア
ゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チア
ジアゾール、オキサジアゾール、チアトリアゾー
ル、オキサトリアゾール、テトラゾール、ベンゾ
オキサゾールおよびベンゾフランなどの環中にヘ
テロ原子を１個以上含有する複素環化合物の残基
が挙げられる。 そして、これらの有機カルボン酸を構成する各
基は、たとえば、ハロゲン原子、ヒドロキシル
基、保護されたヒドロキシル基、アルキル基、ア
ルコキシ基、アシル基、ニトロ基、アミノ基、保
護されたアミノ基、カルボキシル基および保護さ
れたカルボキシル基などの置換基でさらに置換さ
れていてもよい。 また、R¹⁷のアシルオキシおよびカルバモイル
オキシ基としては、たとえば、アセトキシ、プロ
ピオニルオキシおよびブチリルオキシなどのアル
カノイルオキシ基；アクリロイルオキシのような
アルケノイルオキシ基；ベンゾイルオキシおよび
ナフトイルオキシなどのアロイルオキシ基；並び
にカルバモイルオキシ基が挙げられ、これらは、
ハロゲン原子、ニトロ原子、アルキル基、アルコ
キシ基、アルキルチオ基、アシルオキシ基、アシ
ルアミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、
スルフアモイル基、カルバモイル基、アルコキシ
カルボニルカルバモイル基、アロイルカルバモイ
ル基、アルコキシカルボニルスルフアモイル基、
アリール基およびカルバモイルオキシ基などの一
種または二種以上の置換基で置換されていてもよ
い。 上述したR¹⁷の置換基において、ヒドロキシル
基、アミノ基およびカルボキシル基などは、通常
使用されている保護基で保護されていてもよい。
ヒドロキシル保護基としては、通常ヒドロキシル
保護基として使用し得るすべての基を含み、たと
えば、ベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオ
キシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカ
ルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカ
ルボニル、４−（フエニルアゾ）ベンジルオキシ
カルボニル、４−（４−メトキシフエニルアゾ）
ベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカル
ボニル、１，１−ジメチルプロポキシカルボニ
ル、イソプロポキシカルボニル、ジフエニルメト
キシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキ
シカルボニル、２，２，２−トリブロモエトキシ
カルボニル、２−フルフリルオキシカルボニル、
１−アダマンチルオキシカルボニル、１−シクロ
プロピルエトキシカルボニル、８−キノリルオキ
シカルボニル、ホルミル、アセチル、クロロアセ
チル、ベンゾイルもしくはトリフルオロアセチル
などの脱離しやすいアシル基；メタンスルホニル
もしくはエタンスルホニルなどのアルキルスルホ
ニル基；フエニルスルホニルもしくはトルエンス
ルホニルなどのアリールスルホニル基；またはベ
ンジル、トリチル、メトキシエチル、テトラヒド
ロピラニル、テトラヒドロフラニル、２−ニトロ
フエニルチオもしくは２，４−ジニトロフエニル
チオ基などが挙げられる。 さらに、アミノ基およびカルボキシル基の保護
基としては、具体的には、R⁵及びR²で説明した
アミノ基およびカルボキシル基の保護基などが挙
げられる。 つぎに、本発明化合物の製造法を、前記製造ル
ートにしたがつて、各々、さらに詳細に説明す
る。 (イ) 三位変換反応 一般式［］のセフアロスポラン酸類または
その塩に、酸または酸の錯化合物の存在下、一
般式［］の１−置換−２，３−ジオキソ−
１，２，３，４−テトラヒドロピラジンまたは
その塩を反応させ、所望によりついで保護基の
脱離またはカルボキシル基を保護または塩に誘
導することにより、一般式［］の７−置換も
しくは非置換アミノ−３−置換メチルセフエム
カルボン酸類またはその塩を、工業的に容易な
操作で、高収率かつ高純度に製造することがで
きる。なお、原料化合物である一般式［］の
１−置換−２，３−ジオキソ−１，２，３，４
−テトラヒドロピラジンまたはその塩は、ジヤ
ーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイエテイ・
パーキン（Journal of the Chemical
Society Perkin ）、第1888〜1890頁（1975
年）に記載の方法によつて得ることができる。 さらに、所望により、７位アミノ基の置換基
を、常法により除去し、７−非置換アミノ体に
誘導することができる。この方法によれば、△
^３−セフエム化合物も△²−セフエム化合物も好
ましい結果を得ることができ、一般式［］の
セフアロスポラン酸類またはその塩類として△
^２−セフエム化合物を用いても、反応後得られ
た△²−セフエム化合物を一般式［］の△³−
セフエム化合物に変換することができる。 また、ＺがＳである化合物のみならず、
ＺがＳ→Ｏである化合物も原料化合物とし
て用いることができ、その場合、反応中または
反応後の処理の段階でＳ→ＯをＳに変換す
ることができる。 また、この反応における原料化合物である一
般式［］の１−置換−２，３−ジオキソ−
１，２，３，４−テトラヒドロピラジンにおい
て、１位の置換基に酸性基を有する場合は、必
要に応じ、それぞれの塩の形で反応に供しても
よく、その場合の酸性基における塩としては、
一般式［］のセフアロスポリンの塩について
説明したと同様の塩基性基および酸性基におけ
る塩が挙げられる。 また、一般式［］および［］の化合物の
塩としては、塩基性基または酸性基における塩
が挙げられ、それらの塩は、一般式［］の化
合物の塩について説明したと同様の塩が挙げら
れる。なお、一般式［］の化合物の塩は、予
め単離して用いてもよく、あるいは系内で調製
いてもよい。 この反応において使用される酸または酸の錯
化合物としては、たとえば、プロトン酸、ルイ
ス酸またはルイス酸の錯化合物が挙げられる。 プロトン酸としては、たとえば、硫酸類、ス
ルホン酸類および超強酸類（超強酸とは、100
％硫酸より強い酸を意味し、前述の硫酸類およ
びスルホン酸類の一部も含まれる。）などが挙
げられ、さらに、具体的には、硫酸、クロロ硫
酸およびフルオロ硫酸などの硫酸類；メタンス
ルホン酸およびトリフルオロメタンスルホン酸
などのアルキル（モノ−またはジ−）スルホン
酸およびｐ−トルエンスルホン酸などのアリー
ル（モノ−、ジ−またはトリ−）スルホン酸な
どのスルホン酸類；並びに過塩素酸、マジツク
酸（FSO₃H−SbF₅）、FSO₃H−AsF₅、
CF₃SO₃H−SbF₅、HF−BF₃およびH₂SO₄−
SO₃などの超強酸などが挙げられる。 また、ルイス酸としては、たとえば、三弗化
硼素などが挙げられる。 さらに、ルイス酸の錯化合物としては、たと
えば、三弗化硼素とジエチルエーテル、ジ−ｎ
−プロピルエーテルもしくはジ−ｎ−ブチルエ
ーテルなどとのジアルキルエーテル錯塩；エチ
ルアミン、ｎ−プロピルアミン、ｎ−ブチルア
ミンもしくはトリエタノールアミンなどとのア
ミン錯塩；ギ酸エチルもしくは酢酸エチルなど
とのカルボン酸エステル錯塩；酢酸もしくはプ
ロピオン酸などとの脂肪酸錯塩；またはアセト
ニトリルもしくはプロピオニトリルなどとのニ
トリル錯塩などが挙げられる。 また、この反応においては有機溶媒を用いる
のが好ましく、ここで用いられる有機溶媒とし
ては、反応に不活性なすべての有機溶媒を挙げ
ることができ、たとえば、ニトロメタン、ニト
ロエタンおよびニトロプロパンなどのニトロア
ルカン類；ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ジ
クロロ酢酸およびプロピオン酸などの有機カル
ボン酸類；アセトン、メチルエチルケトンおよ
びメチルイソブチルケトンなどのケトン類；ジ
エチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリ
コールジメチルエーテル、アニソールおよびジ
メチルセロソルブなどのエーテル類；ギ酸エチ
ル、炭酸ジエチル、酢酸メチル、酢酸エチル、
クロロ酢酸エチルおよび酢酸ブチルなどのエス
テル類；アセトニトリルおよびブチロニトリル
などのニトリル類；並びにスルホランのような
スルホラン類などが挙げられ、これらの溶媒を
一種または二種以上混合して用いてもよい。 また、これらの有機溶媒とルイス酸とで形成
される錯化合物を溶媒として使用することもで
きる。 酸または酸の錯化合物の使用量は、一般式
［］の化合物またはその塩に対し、等モル以
上であればよく、好ましくは２〜10培モルであ
り、使用される原料および溶媒などに応じ適宜
増減すればよい。 酸の錯化合物を用いる場合には、それ自体を
溶媒として用いることができ、二種以上の錯化
合物を混合して用いてもよい。 また、この反応の原料化合物である一般式
［］の１−置換−２，３−ジオキソ−１，２，
３，４−テトラヒドロピラジンまたはその塩の
使用量は、一般式［］の化合物またはその塩
に対し、等モル以上であればよく、好ましく
は、1.0〜5.0倍モル量である。 反応温度および反応時間は、使用される原料
および溶媒などに応じ適宜変更すればよく、通
常、０〜80℃、数分〜数十時間である。 この反応の系内に水分があると原料または生
成物のラクトン化およびβ−ラクタム環の開裂
などの好ましくない副反応を惹起することがあ
るので、反応系内を無水の状態に保つことが望
ましい。この条件を満たすために、反応系内に
適当な脱水剤、たとえば、五酸化リン、ポリリ
ン酸、五塩化リン、三塩化リンもしくはオキシ
塩化リンなどのリン化合物；Ｎ，Ｏ−ビス（ト
リメチルシリル）アセトアミド、トリメチルシ
リルアセトアミド、トリメチルクロロシランも
しくはジメチルジクロロシランなどの有機シリ
ル化剤；アセチルクロリドもしくはｐ−トルエ
ンスルホニルクロリドなどの有機酸クロリド；
無水酢酸もしくは無水トリフルオロ酢酸などの
酸無水物；または無水硫酸マグネシウム、無水
塩化カルシウム、モノキユラーシーブもしくは
カルシウムカーバイドなどの無機乾燥剤などを
添加してもよい。 R¹がカルボキシル保護基である一般式［］
の化合物を原料として使用した場合、反応後の
処理により、R¹が水素原子である、対応する
一般式［］の化合物が得られることもある
が、所望により保護基を常法で脱離させ、R¹
が水素原子である一般式［］の化合物を得る
こともできる。 つぎに、製造法図−２として記載した三位変
換反応について説明する。 一般式［］のハロゲン体は、テトラヘド
ロン・レターズ（Tetrahedron Letters）No.
46、第3991〜3994頁（1974年）及びテトラヘド
ロン・レターズ（Tetrahedron Letters）No.
40、第3915〜3918頁（1981年）に記載の方法に
よつて得ることができる。 ついで、一般式［］のハロゲン体または
その塩に一般式［］の１−置換−２，３−ジ
オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジ
ンまたはその塩を、塩基の存在下に反応させれ
ば、一般式［］の化合物またはその塩が得
られる。ここで使用される塩基としては、炭酸
ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウ
ムおよび炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属
の炭酸塩；水酸化ナトリウムおよび水酸化カリ
ウムなどのアルカリ金属の水酸化物；並びにト
リエチルアミン、ピリジンおよびＮ，Ｎ−ジメ
チルアニリンなどの含窒素有機塩基などが挙げ
られる。 この三位変換反応は、一般に適当な溶媒中実
施される。使用される溶媒としては、クロロホ
ルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化
水素；テトラヒドロフランおよジオキサンなど
のエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ，Ｎ，−ジメチルアセトアミド、アセト
ンおよび水並びにこれらの混合物などが挙げら
れる。 なお、一般式［］の化合物またはその塩の
使用量は、一般式［］の化合物またはその
塩１モルに対して、通常約1.0〜2.0モル程度が
好ましい。反応温度および反応時間は、通常、
０〜50℃で、30分〜10時間である。 以上のようにして得られた△²−セフエム体
および△³−セフエム体の混合物、すなわち一
般式［］の化合物は、完全に△³−セフエ
ム体（すなわち一般式［］の化合物）へ変
換することができ、ついで、脱アシル化反応を
行うことによつて一般式［］の化合物へ誘
導することができる。なお、△³−セフエム体
への変換反応および脱アシル化反応は、通常ペ
ニシリンおよびセフアロスポリン系化合物の分
野で知られている方法が適用されるが、具体的
には、各々、ジヤーナル・オブ・オーガニツ
ク・ケミストリー（Journal of Organic
Chemistry）第35巻、第７号（1970年）、第
2430〜2433頁およびセフアロスポリンズ・アン
ド・ペニシリンズ（Cephalosporins and
penicillins）［著者フリン（Flynn）、出版社ア
カデミツク・プレス（Academic press）］第
56〜64頁に記載の方法が適用できる。 なお、以上の反応の原料化合物である一般式
［］の１−置換−２，３−ジオキソ−１，２，
３，４−テトラヒドロピラジンまたはその塩に
おいて１位の置換基が、カルボキシル基などで
置換されている場合、この反応を実施する前
に、これらの基を前述の保護基で保護し、反応
終了後、従来の脱離反応に付すことにより、所
望の化合物を得ることができる。 また、一般式［］および一般式［］の
化合物は、所望により、常法にしたがつてカル
ボキシル基を保護または塩に変換し、他の一般
式［］の化合物に誘導することもできる。さ
らにまた、R¹⁶がアミノ基である一般式［］
の化合物および一般式［］の化合物は、常
法にしたがつて、後述するアミノ基における反
応性誘導体に誘導することができる。 (ロ) アシル化 このようにして得られた一般式［］の化合
物またはその塩もしくはそれらのアミノ基にお
ける反応性誘導体に、一般式［］、［］、
［］、［］または［］の化合物もしくは
それらの反応性誘導体を反応させることによ
り、一般式［］、［］、［］、［XI］または
［］の化合物もしくはそれらの塩を得るこ
とができる。 一般式［］の化合物またはその塩のアミノ
基における反応性誘導体としては、たとえば、
イソシアネート；一般式［］の化合物はまた
その塩とアルデヒドもしくはケトンなどのカル
ボニル化合物を反応させることにより生成する
シツフの塩基（イミノ型またはそのエナミン型
の異性体）；一般式［］の化合物またはその
塩とＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセト
アミド、トリメチルシリルアセトアミドもしく
はトリメチルシリルクロライドなどのシリル化
合物を反応させることにより生成するシリル誘
導体；一般式［］の化合物またはその塩と三
塩化リン、

【式】

【式】

【式】 （CH₃CH₂O）₂PClもしくは（CH₃CH₂）₂PClな
どのリン化合物を反応させることにより生成す
るリン誘導体；または一般式［］の化合物ま
たはその塩と（C₄H₉）₃SnClのようなスズ化合
物を反応させることにより生成するスズ誘導体
などのアシル化において繁用されるものはすべ
て包含される。 一般式［］、［］、［］、［］または［
］の化合物の反応性誘導体としては、具体的
には、酸ハロゲン化物、酸無水物、混合酸無水
物、活性酸アミド、活性エステルおよび一般式
［］、［］、［］、［］または［］の化
合物のビルスマイヤー試薬との反応性誘導体な
どが挙げられる。 混合酸無水物としては、たとえば、炭酸モノ
エチルエステルおよび炭酸モノイソブチルエス
テルなどの炭酸モノアルキルエステルとの混合
酸無水物；並びにピバリン酸およびトリクロロ
酢酸などのハロゲンで置換されていてもよい低
級アルカン酸との混合酸無水物などが挙げられ
る。 活性酸アミドとしては、たとえば、Ｎ−アシ
ルサツカリン、Ｎ−アシルイミダゾール、Ｎ−
アシルベンゾイルアミド、Ｎ，N′−ジシクロ
ヘキシル−Ｎ−アシル尿素およびＮ−アシルス
ルホンアミドなどが挙げられる。 活性エステルとしては、たとえば、シアノメ
チルエステル、置換フエニルエステル、置換ベ
ンジルエステルおよび置換チエニルエステルな
どが挙げられる。 また、ビルスマイヤー試薬との反応性誘導体
としては、たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドな
どの酸アミドに、ホスゲン、塩化チオニル、三
塩化リン、三臭化リン、オキシ塩化リン、五塩
化リン、トリクロロメチル＝クロロホルメート
または塩化オキサリルなどのハロゲン化剤を作
用させて得られるビルスマイヤー試薬との反応
性誘導体などが挙げられる。 一般式［］、［］、［］、［］または［
］の各々の化合物を遊離酸または塩の状態で
使用する場合は、適当な縮合剤を用いる。 このような縮合剤としては、たとえばＮ，
N′−ジシクロヘキシルカルボジイミドのよう
なＮ，N′−ジ置換カルボジイミド；Ｎ，N′−
チオニルジイミダゾールのようなアゾライド化
合物；Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ
−１，２−ジヒドロキノリン、オキシ塩化リン
およびアルコキシアセチレンなどの脱水剤；並
びに２−クロロピリジニウムメチルアイオダイ
ドおよび２−フルオロピリジニウムメチルアイ
オダイドなどの２−ハロゲノピリジニウム塩が
挙げられる。 このアシル化は、通常、適切な溶媒中で、塩
基の存在下または不存在下に行われる。 使用される溶媒としては、この反応を阻害し
ない限りいかなるものでもよく、たとえば、ク
ロロホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン
化炭化水素；テトラヒドロフランおよびジオキ
サンなどのエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド；Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；ア
セトン；並びに水などを挙げることができ、こ
れらの溶媒を一種または二種以上混合して用い
てもよい。 必要に応じて使用される塩基としては、たと
えば、水酸化アルカリ金属塩、炭酸水素アルカ
リ金属塩、炭酸アルカリ金属塩および酢酸アル
カリ金属塩などの無機塩基；トリメチルアミ
ン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピ
リジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモ
ルホリン、ルチジンおよびコリジンなどの第三
級アミン；並びにジシクロヘキシルアミンおよ
びジエチルアミンなどの第二級アミンなどが挙
げられる。 なお、本発明の化合物またはその塩に誘導す
ることができる一般式［］の化合物またはそ
の塩は、つぎのようにして製造することもでき
る。 一般式［］の化合物またはその塩から、一
般式［］の化合物またはその塩を得るには、
ジケテンと塩素または臭素などのハロゲンとの
反応［ジヤーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサ
イエテイ（Journal of the Chemical
Society）、第97巻、第1987頁（1910年）］によ
つて得られる４−ハロゲノ−３−オキソブチリ
ルハライドと、一般式［］の化合物またはそ
の塩を、常法にしたがつて反応させればよい。 この反応条件および操作は、当該分野で周知
であり、その周知の条件および操作が適用でき
る。 また、一般式［］の化合物の塩は、常法に
したがつて容易に得ることができ、その塩とし
ては、前述の一般式［］の化合物の塩につい
て説明したと同様の塩が挙げられる。 得られた一般式［］の化合物またはその塩
は、常法によつて単離精製してもよいが、単離
することなく、そのまま、つぎの反応に用いる
こともできる。 また、一般式［］の化合物またはその塩の
使用量は、一般式［］、［］、［］、［］ま
たは［］の化合物もしくはそれらの反応性
誘導体１モルに対し、それぞれ、通常、約１〜
数モル程度である。 反応温度および反応時間は、使用される原料
および溶媒などに応じ適宜変更すればよく、通
常、−50〜40℃で、10分〜48時間である。 さらに、R¹がカルボキシル保護基である一
般式［］、［］、［］、［XI］および［］
の化合物を、R¹が水素原子である一般式
［］、［］、［］、［XI］および［］の化
合物またはそれらの塩に；R¹が水素原子であ
る一般式［］、［］、［］、［XI］および［
］の化合物を、R¹がカルボキシル保護基で
ある一般式［］、［］、［］、［XI］および
［］の化合物またはそれらの塩に；また一
般式［］、［］、［］、［XI］および［］
の化合物の塩を、対応する遊離の化合物に、そ
れぞれ、常法にしたがつて変換することができ
る。 また、このアシル化において式中のR¹、R²
およびR⁵の基に、このアシル化に活性な基が
存在する場合は、反応に際し、通常の保護基で
任意に保護しておくこともでき、反応後、常法
にしたがつてその保護基を脱離させることもで
きる。 以上のようにして得られた本発明の一般式
［］の化合物またはその塩は、常法によつて
単離することができる。 (ハ) ニトロソ化 つぎに、一般式［］の化合物またはその塩
に、ニトロソ化剤を反応させることにより、一
般式［］の化合物またはその塩類を得ること
ができる。 このニトロソ化は、通常、適切な溶媒中で行
われ、使用される溶媒としては、この反応を阻
害しない限りいかなるものでもなく、たとえ
ば、水、酢酸、ベンゼン、メタノール、エタノ
ールおよびテトラヒドロフランなどが挙げられ
る。 ニトロソ化剤の好ましい例としては、硝酸お
よびその誘導体、たとえば、塩化ニトロシルお
よび臭化ニトロシルなどのハロゲン化ニトロシ
ル；亜硝酸ナトリウムおよび亜硝酸カリウムな
どの亜硝酸アルカリ金属塩；並びに亜硝酸ブチ
ルエステルおよび亜硝酸ペンチルエステルなど
の亜硝酸アルキルエステルなどが挙げられる。 ニトロソ化剤として亜硝酸アルカリ金属塩を
使用する場合、塩酸、硫酸もしくはギ酸などの
無機酸または酢酸のような有機酸の存在下に反
応を行うのが好ましい。 ニトロソ化剤として亜硝酸アルキルエステル
を使用する場合、アルカリ金属アルコキシドの
ような強塩基の存在下に反応を行うのが好まし
い。 反応温度および反応時間は、使用される原料
および溶媒などに応じ適宜変更すればよく、通
常、−15〜30℃で、10分〜10時間である。 また、一般式［］の化合物の塩は、常法に
したがつて容易に得ることができ、その塩とし
ては、一般式［］の化合物の塩について説明
したと同様の塩が挙げられる。 このようにして得られた一般式［］の化合
物またはその塩は、常法によつて単離精製して
もよいが、単離することなく、そのまま、つぎ
の反応に用いることもできる。 (ニ) アルキル化 つぎに、一般式［］の化合物またはその塩
に、アルキル化剤を反応させることにより、一
般式［XI］の化合物またはその塩を得ることが
できる。 このアルキル化は、常法にしたがつて行うこ
とができる。 使用される溶媒としては、この反応を阻害し
ない限りいかなるものでもよく、たとえば、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、
エタノール、クロロホルム、塩化メチレン、酢
酸エチル、酢酸ブチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよ
び水などを挙げることができ、これらの溶媒を
一種または二種以上混合して用いてもよい。 アルキル化剤としては、たとえば、ヨウ化メ
チル、臭化メチル、ヨウ化エチルおよび臭化エ
チルなどのハロゲン化アルキル；硫酸ジメチ
ル；硫酸ジエチル；ジアゾメタン；ジアゾエタ
ン；並びにｐ−トルエンスルホン酸メチルなど
が挙げられる。 ジアゾメタンおよびジアゾエタン以外のアル
キル化剤を使用する場合、通常、炭酸ナトリウ
ムもしくは炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金
属塩；水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウ
ムなどの水酸化アルカリ金属塩；トリエチルア
ミン；ピリジン；またはＮ，Ｎ−ジメチルアニ
リンなどの塩基の存在下に行う。 反応温度および反応時間は、使用される原料
および溶媒などに応じ適宜変更すればよく、通
常、−20〜60℃で、５分〜10時間である。 また、一般式［XI］の化合物の塩は、常法に
したがつて容易に得ることができ、その塩とし
ては、一般式［］の化合物の塩について説明
したと同様の塩が挙げられる。 このようして得られた一般式［XI］の化合物
またはその塩は、常法によつて単離精製しても
よいが、単離することなく、そのまま、つぎの
反応に用いることもできる。 (ホ) 閉環反応 つぎに、一般式［XI］の化合物またはその塩
に、一般式［XII］のチオホルムアミドまたはチ
オ尿素類を反応させることにより、本発明の一
般式［］の化合物またはその塩を得ることが
できる。 この閉環反応は、通常、適切な溶媒中で行わ
れ、使用される溶媒としては、この反応を阻害
しない限りいかなるものでよく、たとえば、
水、メタノール、エタノール、アセトン、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ドおよびＮ−メチルピリドンなどを挙げること
ができ、これらの溶媒を一種または二種以上混
合して用いてもよい。 脱酸剤の添加は、特に必要としないが、セフ
アロスポリン骨格に変化を与えない限り、脱酸
剤を添加することによつて円滑に反応が進行す
ることもある。 この目的のために使用される脱酸剤として
は、水酸化アルカリ金属塩；炭酸水素アルカリ
金属塩；またはトリエチルアミン、ピリジンも
しくはＮ，Ｎ−ジメチルアニリンなどの無機ま
たは有機塩基が挙げられる。 一般式［XII］のチオホルムアミドまたはチオ
尿素類の使用量は、一般式［XI］の化合物もし
くはそれらの塩に対し、それぞれ、通常、１〜
数倍モルである。 反応温度および反応時間は、使用される原料
および溶媒などに応じ適宜変更すればよく、通
常、０〜100℃で、１〜48時間、好ましくは、
１〜10時間である。 さらに、一般式［］の化合物またはその塩
においても、カルボキシル基の保護、保護基の
脱離、さらには塩への変換を常法にしたがつて
行い、同一一般式内での対応する他の本発明化
合物に変換することができる。また、式中の
R¹、R²およびR⁵の基に、この閉環反応に活性
な基が存在する場合は、反応に際し、通常の保
護基で任意に保護しておくこともでき、反応
後、常法にしたがつてその保護基を脱離させる
こともできる。 このようにして得られた一般式［］の目的
化合物またはその塩は、常法によつて単離する
ことができる。 (ヘ) オキシム化 一般式［］の化合物またはその塩に、一
般式［］の化合物またはその塩を反応させ
ることによつて、一般式［］の化合物または
その塩を得ることができる。 一般式［］の化合物の塩としては、たと
えば、塩酸塩、臭化水素酸塩および硫酸塩など
が挙げられる。 使用される溶媒としては、この反応を阻害し
ない限りいかなるものでもよく、たとえば、
水、アルコールおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセト
アミドなどを挙げることができ、これらの溶媒
を一種または二種以上混合して用いてもよい。 一般式［］の化合物またはその塩の使用
量は、一般式［］の化合物またはその塩類
に対し、通常、１〜数倍モルである。 反応温度および反応時間は、使用される原料
および溶媒などに応じ適宜変更すればよく、通
常、０〜100℃、好ましくは、10〜50℃で、10
分〜48時間である。 この反応に一般式［］の化合物の塩類を
使用する場合、たとえば、水酸化ナトリウムお
よび水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属
塩；水酸化マグネシウムおよび水酸化カルシウ
ムなどの水酸化アルカリ土類金属塩；炭酸ナト
リウムおよび炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ
金属塩；炭酸マグネシウムおよび炭酸カルシウ
ムなどの炭酸アルカリ土類金属塩；炭酸水素ナ
トリウムおよび炭酸水素カリウムなどの炭酸水
素アルカリ金属塩；リン酸マグネシウムおよび
リン酸カルシウムなどのリン酸アルカリ土類金
属塩；リン酸水素二ナトリウムおよびリン酸水
素二カリウムなどのリン酸水素アルカリ金属
塩；並びに酢酸ナトリウムおよび酢酸カリウム
などの酢酸アルカリ金属塩などの無機塩基また
はトリメチルアミンおよびトリエチルアミンな
どのトリアルキルアミン；ピコリン；Ｎ−メチ
ルピロリジン；Ｎ−メチルモルホリン；１，５
−ジアザビシクロ［4.3.0］−５−ノネン；１，
４−ジアザビシクロ［2.2.2］オクタン；並び
に１，５−ジアザビシクロ［5.4.0］−７−ウン
デセンなどの有機塩基などの塩基の存在下に反
応を行うのが好ましい。 このようにして得られた本発明の一般式
［］の化合物またはその塩類は、上述の(ロ)ア
シル化について説明したと同様にしてR¹を変
換することができ、また常法にしたがつて単離
することができる。 以上のようにして得られた一般式［］の化合
物またはその塩は、遊離酸の形、非毒性塩の形ま
たは生理的に許容されるエステルの形で細菌感染
症の治療および予防のために人および動物に投与
することができるが、とりわけ本発明の一般式
［］の化合物においては、遊離酸の形または非
毒性塩の形で非経口的投与方法または生理的に許
容されるエステルの形で、経口的投与方法を適用
することが好ましい。人および動物に投与する場
合、通常、セフアロスポリン系薬剤に適用されて
いる剤形、たとえば、錠剤、カプセル剤、散剤、
顆粒剤、細粒剤、シロプツ剤、注射剤（点滴剤も
含む）または坐剤などの形に調製すればよい。 本発明の一般式［］の化合物またはその塩類
の薬剤を調製する際、必要に応じ、たとえば、デ
ンプン、乳糖、砂糖、リン酸カルシウムおよび炭
酸カルシウムなどの賦形剤；アラビアゴム、デン
プン、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロ
ースおよびヒドロキシプロピルセルロースなどの
結合剤；タルクおよびステアリン酸マグネシウム
などの滑沢剤；並びにカルボキシメチルカルシウ
ムおよびタルクなどの崩壊剤などの希釈剤およ
び／または添加剤を適宜用いてもよい。 本発明の一般式［］の化合物またはその塩類
の投与方法、投与量および投与回数は、患者の年
齢、体重および症状に応じて適宜選択できるが、
通常、成人に対して、50〜5000mgを１日、１〜４
回程度に分けて経口または非経口投与すればよ
い。 つぎに、参考例および実施例を挙げて、本発明
をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに
限定されるものではない。 なお、カラムクロマトグラフイーにおけるカラ
ム充填剤は、和光ゲルＣ−200を用いた。また、
溶離液における混合比は、すべて容量比である。 参考例 １ (1) ２，４−ジメトキシベンジルアミン・塩酸塩
61.1ｇをメタノール350mlに懸濁させ、トリエ
チルアミン31.8ｇを加え、溶解させる。この溶
液にエチル＝Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）
オキサレート69.9ｇを加え、室温で２時間反応
させ、析出した結晶を取すれば、融点128〜
120℃を示すＮ−（２，４−ジメトキシベンジ
ル）−N′−（２，２−ジエトキシエチル）オキ
サミド84.4ｇ（収率79.5％）を得る。 IR（KBr）cm^-1；〓Ｃ＝０ 1655 (2) (1)で得られたＮ−（２，４−ジメトキシベン
ジル）−N′−（２，２−ジエトキシエチル）オ
キサミド50.0ｇに塩化水素0.5ｇを含む酢酸250
mlを加え、1.5時間加熱還流する。ついで、減
圧下に酢酸を留去し、得られた残留物にアセト
ン150mlを加え、析出した結晶を取すれば、
融点175〜176℃を示す４−（２，４−ジメトキ
シベンジル）−２，３−ジオキソ−１，２，３，
４−テトラヒドロピラジン34.4ｇ（収率93.0
％）を得る。 IR（KBr）cm^-1；〓Ｃ＝０ 1740〜1620 (3) (2)で得られた４−（２，４−ジメトキシベン
ジル）−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−
テトラヒドロピラジン5.2ｇをＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド26mlに懸濁させ、炭酸カリウム
4.1ｇを加え、室温で30分間攪拌する。ついで、
４−ブロモメチル−５−メチル−１，３−ジオ
キソール−２−オン5.8ｇを加え、50〜60℃で
３時間反応させる。反応混合物を酢酸エチル
200mlおよび水200mlの混合溶媒に導入する。つ
いで、有機層を分取し、水100mlで洗浄した後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に
溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマ
トグラフイー（溶離液、クロロホルム）で精製
すれば、融点154〜156℃を示す１−（２，４−
ジメトキシベンジル）−４−（５−メチル−２−
オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メ
チル−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テ
トラヒドロピラジン4.9ｇ（収率66.0％）を得
る。 IR（KBr）cm^-1；〓Ｃ＝０ 1820、1675、1630 同様にして、表−２の化合物を得た。 なお、表−２中のR²は、つぎの式の置換基を
示す。

【表】 (4) (3)で得られた１−（２，４−ジメトキシベン
ジル）−４−（５−メチル−２−オキソ−１，３
−ジオキソール−４−イル）メチル−２，３−
ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラ
ジン3.7ｇをトリフルオロ酢酸37mlおよびアニ
ソール10.8ｇの混合溶媒に溶解させ、50〜60℃
で２時間反応させる。ついで、減圧下に溶媒を
留去し、得られた残留物にジエチルエーテル30
mlを加え、析出した結晶を取すれば、融点
225〜226℃を示す１−（５−メチル−２−オキ
ソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル
−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロピラジン2.0ｇ（収率90.9％）を得る。 IR（KBr）cm^-1；〓Ｃ＝０ 1825、1805、1725、
1690、1670 同様にして、表−３の化合物を得た。 なお、表−３中のR²は、つぎの式の置換基を
示す。

【表】 (5) １−カルボキシメチル−２，３−ジオキソ−
１，２，３，４−テトラヒドロピラジン2.6ｇ
をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド13mlに溶解さ
せ、この溶液に室温でジフエニルジアゾメタン
3.9ｇを加えて10分間攪拌する。反応混合物を
酢酸エチル25mlおよび水25mlの混合溶媒に導入
し、15分間攪拌する。析出した結晶を取し、
酢酸エチル10mlおよびジエチルエーテル10mlで
順次洗浄した後乾燥すれば、融点97〜98℃を示
す１−ジフエニルメチルオキシカルボニルメチ
ル−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テト
ラヒドロピラジン2.9ｇ（収率56.4％）を得る。 IR（KBr）cm^-1；νC＝０ 1750、1675、1645 参考例 ２ (1) １−（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジ
オキソール−４−イル）メチル−２，３−ジオ
キソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン
2.69ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド27mlに
溶解させ、この溶液に炭酸カリウム1.52ｇを加
え、室温で20分攪拌する。ついで、氷冷下に
tert−ブチル＝７−フエニルアセトアミド−３
−ブロモメチル−△²−セフエム−４−カルボ
キシレート4.67ｇを加え、室温で２時間反応さ
せる。反応混合物を酢酸エチル200mlおよび水
150mlの混合溶媒に導入し、有機層を分取し、
水150mlで洗浄した後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥させる。ついで、減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物をクロロホルム100mlに溶
解させ、ｍ−クロロ過安息香酸2.45ｇ（70％純
度）を加え、室温で１時間反応させる。減圧下
に溶媒を留去し、得られた残留物に酢酸エチル
100mlおよび水100mlを加える。有機層を分取
し、水100mlで洗浄した後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得
られた残留物をカラムクロマトグラフイー（溶
離液、クロロホルム）で精製すれば、融点135
〜136℃（分解）を示すtert−ブチル＝７−フ
エニルアセトアミド−３−＜｛１−［４−（５−
メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−
４−イル）メチル−２，３−ジオキソ−１，
２，３，４−テトラヒドロピラジニル］｝メチ
ル＞−△³−セフエム−４−カルボキシレート
−１−オキシド2.70ｇ（収率43.2％）を得る。 IR（KBr）cm^-1；νC＝０ 1820、1790、1720、
1685、1650 (2) tert−ブチル＝７−フエニルアセトアミド−
３−＜｛１−［４−（５−メチル−２−オキソ−
１，３−ジオキソール−４−イル）メチル−
２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロピラジニル］｝メチル＞−△³−セフエム−
４−カルボキシレート−１−オキシド3.0ｇを
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド12mlおよびアセ
トニトリル６mlの混合溶媒に溶解させ、氷冷下
に塩化第一スズ1.0ｇおよびアセチルクロリド
1.58ｇを順次加え、室温で30分間攪拌する。減
圧下に溶媒を留去し、得られた残留物に酢酸エ
チル50mlおよび水50mlを加えた後、炭酸水素ナ
トリウムでPH6.0に調整する。ついで、有機層
を分取し、水50mlで洗浄した後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物をカラムクロマトグラフイ
ー（溶離液、トルエン：酢酸エチル＝３：２）
で精製すれば、融点120〜122℃（分解）を示す
tert−ブチル＝７−フエニルアセトアミド−３
−＜｛１−［４−（５−メチル−２−オキソ−１，
３−ジオキソール−４−イル）メチル−２，３
−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピ
ラジニル］｝メチル＞−△³−セフエム−４−カ
ルボキシレート2.12ｇ（収率72.4％）を得る。 IR（KBr）cm^-1；〓Ｃ＝０ 1820、1775、1715、
1685、1645 NMR（CDCl₃）δ値； 1.58（9H、ｓ、−Ｃ（CH₃）₃）、 2.28（3H、ｓ、−CH₃）、 3.17、3.61（2H、ABq、Ｊ＝18Hz、C₂−Ｈ） 3.77（2H、ｓ、

【式】）、 4.53、5.13（2H、ABq、Ｊ＝15Hz、

【式】）、 4.71（2H、ｓ、NCH₂−）、 5.03（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz、C₆−Ｈ）、 5.93（1H、dd、Ｊ＝５Hz、Ｊ＝８Hz、C₇−
Ｈ）、 6.53、6.89（2H、ABq、Ｊ＝６Hz、

【式】）、 7.32〜7.51（5H、ｍ、

【式】）、 7.57（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz、−CONH−）、 (1)および(2)と同様にして、表−４の化合物を得
る。 なお、表−４中のR²は、つぎの式の置換基を
示す。

【表】

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 「式中、R¹は、水素原子またはカルボキシ保護
   基を；R²は、フタリジル基またはカルボキシル、
   もしくは式【式】（式中、R⁶は、低級ア ルキル基を示す。）で表わされる基で置換されて
   いるアルキル基を；R³は、水素原子を；R⁴は、
   水素原子を；R⁵は、保護されていてもよいアミ
   ノ基を；およびＡは、式【式】［式中、R⁷ は、式−COOR¹（式中、R¹は、前記したと同様の
   意味を有する。）で表わされる基で置換されてい
   てもよいアルキル基を示し、〜は、シンまたはア
   ンチ異性体もしくはそれらの混合物でもよいこと
   を示す。］で表わされる基を、それぞれ示す」。 で表わされるセフアロスポリンまたはその塩。 ２ R⁵が、アミノ基である特許請求の範囲第１
   項記載のセフアロスポリンまたはその塩。 ３ Ａが、式【式】（式中、シン異性体 である。）で表わされる基である特許請求の範囲
   第１または２項記載のセフアロスポリンまたはそ
   の塩。 ４ Ａが、式【式】（式中、シ ン異性体を、R¹は、前記した意味を有する。）で
   表わされる基である特許請求の範囲第１〜３項い
   ずれかの項記載のセフアロスポリンまたはその
   塩。 ５ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
   ル）−２−（シン）−メトキシイミノアセトアミド］
   −３−｛［１−（４−フタリジル−２，３−ジオキ
   ソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジニル）］
   メチル｝−△³−セフエム−４−カルボン酸、その
   エステルまたはそれらの塩である特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 ６ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
   ル）−２−（シン）−メトキシイミノアセトアミド］
   −３−＜｛１−［４−（５−メチル−２−オキソ−
   １，３−ジオキソール−４−イル）メチル−２，
   ３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピ
   ラジニル］｝メチル＞−△³−セフエム−４−カル
   ボン酸、そのエステルまたはそれらの塩である特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。