JPH0454676B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、新規なセフアロスポリン類、具体的
には、 一般式 「式中、R¹は、水素原子またはカルボキシル保
護基を、R²は、式

【式】

【式】または

【式】（式 中、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³およ
びR¹⁴は、同一または異なつて、水素原子、ハロ
ゲン原子またはアルキル基を示す。）で表わされ
る基を、R³は、水素原子を、R⁴は、水素原子を、
R⁵は保護されていてもよいアミノ基を、Ａは、
式−CH₂−または式

【式】（式中、R¹⁵ は、保護されていてもよいカルボキシル基で置換
されていてもよいアルキル基を示し、〜は、シン
もしくはアンチ異性体またはそれらの混合物でも
よいことを示す。）で表わされる基を各々示す。」 で表わされるセフアロスポリンおよびその塩類に
関する。 而して、本発明の目的とするところは、広範囲
な抗菌スペクトルを有し、グラム陽性菌、グラム
陰性菌に対し優れた抗菌活性を示し、かつバクテ
リアが産生するβ−ラクタマーゼに対しても安定
な性質を有し、人ならびに動物の疾病に対し優れ
た治療効果を発揮する新規なセフアロスポリン類
を提供することにある。 本発明のセフアロスポリン類は、セフエム環の
３位エキソメチレン基に、式

【式】 （式中、R⁶、R⁷およびR⁸は前記した意味を有す
る。）で表わされる３，６−ジオキソ−１，２，
３，６−テトラヒドロピリダジニル基または式

【式】（式中、R⁹、R¹⁰およびR¹¹は前 記した意味を有する。）で表わされる６−オキソ
−１，６−ジヒドロピリダジニル基もしくは

【式】（式中、R¹²、R¹³およびR¹⁴ は前記した意味を有する。）で表わされる２−オ
キソ−１，２−ジヒドロピラジニル基が結合して
いるところにその特徴がある。 以下、さらに本発明を詳細に説明する。 本明細書において、特にことわらない限り、ア
ルキルとは、C_1〜14アルキル、たとえば、メチル、
エチル、ｎ−プロピル、iso.−プロピル、ｎ−ブ
チル、iso.−ブチル、sec.−ブチル、tert.−ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、
ドデシルまたはラウリルなどを、アルコキシと
は、上で定義したアルキル基を有する−Ｏ−アル
キルを、低級アルキルとは、C_1〜5アルキル、たと
えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、iso.−プ
ロピル、ｎ−ブチル、iso.−ブチル、sec.−ブチ
ル、tert.−ブチルまたはペンチルなどを、また、
低級アルコキシとは、上で定義した低級アルキル
基を有する−Ｏ−低級アルキルを、アシルとは、
C_1〜12アシル、たとえば、アセチル、プロピオニ
ル、ブチリル、ベンゾイル、ナフトイル、ペンタ
ンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、フロ
イルまたはテノイルなどを、さらに、アシルオキ
シとは、上で定義したアシル基を有する−Ｏ−ア
シルを、また、アルキルチオとは、上で定義した
アルキル基を有する−Ｓ−アルキルを、アルケニ
ルとは、C_2〜10アルケニル、たとえば、ビニル、
アリル、iso.−プロペニル、２−ペンテニルまた
はブテニルなどを、つぎに、アルキニルとは、
C_2〜10アルキニル、たとえば、エチニルまたは２
−プロピニルなどを、シクロアルキルとは、C_3〜7
シクロアルキル、たとえば、シクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルま
たはシクロヘプチルなどを、また、アリールと
は、たとえば、フエニル、ナフチルまたはインダ
ニルなどを、アルアルキルとは、たとえば、ベン
ジル、フエネチル、４−メチルベンジルまたはハ
フチルメチルなどを、また、複素環式基とは、酸
素、窒素および硫黄から選択された少なくとも１
個の複素原子を含む複素環式基、たとえば、フリ
ル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾ
リル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリ
ル、イソオキサゾリル、チアゾアゾリル、オキサ
ジアゾリル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾ
リル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、
４−（５−メチル−２−ピロリニル）、４−（２−
ピロリニル）、Ｎ−メチルピペリジニル、キノリ
ル、フエナジニル、１，３−ベンゾジオキソラニ
ル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキ
サゾリル、ベンゾチアゾリルまたはクラリニルな
どを、さらに、複素環アルキルとは、上で定義し
た複素環式基およびアルキル基から成る基を、ま
た、ハロゲン原子とは、たとえば、フツ素、塩
素、臭素またはヨウ素原子をそれぞれ意味する。 本明細書中の各一般式におけるR¹は、水素原
子またはカルボキシル保護基であり、カルボキシ
ル保護基としては、従来ペニシリンおよびセフア
ロスポリン系化合物の分野で通常使用されている
ものが挙げられる。これらのカルボキシル保護基
としては接触還元、化学的還元またはその他の緩
和な条件下で処理すれば脱離する性質を有するエ
ステル形成基、または生体内において容易に脱離
するエステル形成基、または水もしくはアルコー
ルで処理すれば容易に脱離する性質を有する有機
シリル基、有機リン基もしくは有機スズ基など、
その多の種々の公知のエステル形成基が挙げられ
る。 この種の保護基のうち好適な保護基としては、
具体的に次のものが挙げられる。 (イ) アルキル基。 (ロ) 置換基の少なくとも１つがハロゲン、ニト
ロ、アシル、アルコキシオキソ、シアノ、シク
ロアルキル、アリール、アルキルチオ、アルキ
ルスルフイニル、アルキルスルホニル、アルコ
キシカルボニル、５−アルキル−２−オキソ−
１，３−ジオキソ−ル−４−イル、１−インダ
ニル、２−インダニル、フリル、ピリジル、４
−イミダゾリル、フタルイミド、スクシンイミ
ド、アゼチジノ、アジリジノ、ピロリジノ、ピ
ペリジノ、モルホリノ、チオモリホリノ、Ｎ−
低級アルキルピペラジノ、ピロリル、ピラゾリ
ル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリ
ル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキ
サジアゾリル、チアトリアゾリル、オキサトリ
アゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、キノ
リル、フエナジニル、ベンゾフリル、ベンゾチ
エニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリ
ル、クマリニル、２，５−ジメチルピロリジ
ノ、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニ
ル、４−メチルピペリジノ、２，６−ジメチル
ピペリジフ、４−（５−メチル−２−プロリニ
ル）、４−（２−ピロリニル）、Ｎ−メチルピペ
リジニル、１，３−ベンゾジオキソラニル、ア
ルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルオキ
シ、アシルチオ、アシルアミノ、ジアルキルア
ミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミ
ノ、アルケニルオキシ、アリールオキシ、アル
アルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、シク
ロアルケニルオキシ、複素環オキシ、アルコキ
シカルボニルオキシ、アルケニルオキシカルボ
ニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキ
シ、アルアルキルオキシカルボニルオキシ、複
素環オキシカルボニルオキシ、アルケニルオキ
シカルボニル、アリールオキシカルボニル、ア
ルアルキルオキシカルボニル、シクロアルキル
オキシカルボニル、シロアラルケニルオキシカ
ルボニル、複素環オキシカルボニル、アルキル
アニリノまたはハロゲン、低級アルキルもしく
は低級アルコキシで置換されたアルキルアニリ
ノである置換低級アルキル基。 (ハ) シクロアルキル基；低級アルキル置換シクロ
アルキルまたは〔２，２−ジ低級アルキル−
１，３−ジオキソール−４−イル〕メチル基。 (ニ) アルケニル基。 (ホ) アルキニル基。 (ヘ) フエニル基または置換基が少なくとも１つの
前記(ロ)で例示した置換基より任意に選ばれた置
換基である置換フエニル、または式 〔式中、−Y¹−は−CH＝CH−Ｏ−、−CH＝
CH−Ｓ−、−CH₂CH₂S−、−CH＝Ｎ−CH＝
Ｎ−、−CH＝CH−CH＝CH−、−CO−CH＝
CH−CO−もしくは−CO−CO−CH＝CH−で
ある。〕 で示される基もしくはその置換誘導体（置換基
は前記(ロ)で例示したものより任意に選ばれる）、
または式 〔式中、−Y²−は−（CH₂）₃−、−（CH₂）₄−のよ
うな低級アルキレン基である。〕 で示される基もしくはその置換誘導体（置換基
は前記(ロ)で例示したものより任意に選ばれる）
のようなアリール基。 (ト) ベンジルまたは置換基が少なくとも１つの前
記(ロ)で例示した置換基より任意に選ばれた置換
基である置換ベンジルのようなアルアルキル
基。 (チ) 複素環式基または置換基が少なくとも１つの
前記(ロ)で例示した置換基より任意に選ばれた置
換基である置換された複素環式基。 (リ) 脂環インダニルまたはフタリジルおよび置換
基がメチルもしくはハロゲンであるそれらの置
換誘導体、脂環テトラヒドロナフチルおよび置
換基がメチルもしくはハロゲンであるその置換
誘導体、トリチル、コレステリル、ビシクロ・
〔4.4.0〕デシルなど。 (ヌ) 脂環フタリジリデン低級アルキル基または置
換基がハロゲンもしくは低級アルキル基である
それらの置換誘導体。 上で例示したカルボキシル保護基は代表例であ
り、これら以外にも、つぎの文献に記載されてい
る保護基を任意に選択することができる。 米国特許3499909号、3573296号および3641018
号；西独特許公開公報2301104号、2253287号およ
び2337105号。 これらの中で好ましいカルボキシル保護基とし
ては、たとえば、５−低級アルキル−２−オキソ
−１，３−ジオキソール−４−イル−低級アルキ
ル基、アシルオキシアルキル基、アシルチオアル
キル基、フタリジル基、インダニル基、フエニル
基、置換基を有するかもしくは有しないフタリジ
リデン低級アルキル基または次の式で表わされる
基のように生体内で容易に脱離する基が挙げられ
る。

【式】

【式】

〔式中、R¹⁸は公知の置換基を有するかもしくは有しないアルキル、アルケニル、アリール、アルアルキル、脂環式または複素環式基を、R¹⁹は水素原子または公知の置換基を有するかもしくは有しないアルキル、アルケニル、アリール、アルアルキル、脂環式もしくは複素環式基を、R²⁰は水素原子、ハロゲン原子または公知の置換基を有するかもしくは有しないアルキル、シクロアルキル、アリールまたは複素環式基または−（CH₂）_oCOOR¹⁹を（ただし、R¹⁹は前記した意味を有し、ｎは０、１または２を示す。）、ｍは０、１または２を示す。〕

さらに、具体的には、たとえば、５−メチル−
２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル−
メチル、５−エチル−２−オキソ−１，３−ジオ
キソール−４−イル−メチル、５−プロピル−２
−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル−メ
チル基などの５−低級アルキル−２−オキソ−
１，３−ジオキソール−４−イル−メチル基；ア
セトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、プロ
ピオニルオキシメチル、ブチリルオシメチル、イ
ソブチリルオキシメチル、バレリルオキシメチ
ル、１−アセトキシエチル、１−アセトキシ−ｎ
−プロピル、１−ピバロイルオキシエチル、１−
ピバロイルオキシ−ｎ−プロピル基などのアシル
オキシアルキル基；アセチルチオメチル、ピバロ
イルチオメチル、ベンゾイルチオメチル、ｐ−ク
ロロベンゾイルチオメチル、１−アセチルチオエ
チル、１−ピバロイルチオエチル、１−ベンゾイ
ルチオエチル、１−（ｐ−クロロベンゾイルチオ）
エチル基などのアシルチオアルキル基；メトキシ
メチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イ
ソプロポキシメチル、ｎ−ブチルオキシメチル基
などのアルコキシメチル基；メトキシカルボニル
オキシメチル、エトキシカルボニルオキシメチ
ル、プロポキシカルボニルオキシメチル、イソプ
ロポキシカルボニルオキシメチル、ｎ−ブチルオ
キシカルボニルオキシ、tert.−ブチルオキシカル
ボニルオキシメチル、１−メトキシカルボニルオ
キシ−エチル、１−エトキシカルボニルオキシ−
エチル、１−プロポキシカルボニルオキシ−エチ
ル、１−イソプロポキシカルボニルオキシ−エチ
ル、１−ブチルオキシカルボニルオキシ−エチル
基などのアルコキシカルボニルオキシ−アルキル
基；メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボ
ニルメチル基などのアルコキシカルボニルメチル
基；フタリジル基；インダニル基；フエニル基；
２−（フタリジリデン）−エチル、２−（５−フル
オロフタリジリデン）−エチル、２−（６−クロロ
フタリジリデン）−エチル、２−（６−メトキシフ
タリジリデン）−エチル基などのフタリジリデン
アルキル基などが挙げられる。 また、R⁵の保護されていてもよいアミノ基の
保護基としては、従来、ペニシリンおよびセフア
ロスポリン系化合物の分野で通常使用されている
多くの基が挙げられ、たとえば、トリクロロエト
キシカルボニル、トリブロモエトキシカルボニ
ル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−トルエンス
ルホニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル、ｏ−ブロモベンジルオキシカルボニル、（モ
ノ−、ジ−、トリ−）クロロアセチル、トリフル
オロセチル、ホルミル、tert.−アミルオキシカル
ボニル、tert.−ブトキシカルボニル、ｐ−メトキ
シベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキ
シベンジルオキシカルボニル、４−（フエニルア
ゾ）ベンジルオキシカルボニル、４−（４−メト
キシフエニルアゾ）ベンジルオキシカルボニル、
ピリジン−１−オキサイド−２−イル−メトキシ
カルボニル、２−フルフリルオキシカルボニル、
ジフエニルメトキシカルボニル、１，１−ジメチ
ルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボ
ニル、１−シクロプロピルエトキシカルボニル、
フタロイル、スクシニル、１−アダマンチルオキ
シカルボニル、８−キノリルオキシカルボニルな
どの脱離しやすいアシル基が挙げられ、さらに、
トリチル、２−ニトロフエニルチオ、２，４−ジ
ニトロフエニルチオ、２−ヒドロキシベンジリデ
ン、２−ヒドロキシ−５−クロロベンジリデン、
２−ヒドロキシ−１−ナフチルメチレン、３−ヒ
ドロキシ−４−ピリジルメチレン、１−メトキシ
カルボニル−２−プロピリデン、１−エトキシカ
ルボニル−２−プロピリデン、３−エトキシカル
ボニル−２−ブチリデン、１−アセチル−２−プ
ロピリデン、１−ベンゾイル−２−プロピリデ
ン、１−〔Ｎ−（２−メトキシフエニル）カルバモ
イル〕−２−プロピリデン、１−〔Ｎ−（４−メト
キシフエニル）カルバモイル〕−２−プロピリデ
ン、２−エトキシカルボニルシクロヘキシリデ
ン、２−エトキシカルボニルシクロペンチリデ
ン、２−アセチルシクロヘキシリデン、３，３−
ジメチル−５−オキソシクロヘキシリデンなどの
脱離しやすい基またはジ−、もしくはトリ−アル
キルシリルなどのアミノ基の保護基が挙げられ
る。また、−Ａ−は、式−CH₂−または式

【式】 （式中、R¹⁵は、保護されていてもよいカルボキ
シル基で置換されていてもよいアルキル基を示
し、〜は、シンもしくはアンチ異性体またはそれ
らの混合物でもよいことを示す。）で表わされる
基を意味する。 R¹⁵における保護されていてもよいカルボキシ
ル基の保護基としては、R¹で説明したと同様の
カルボキシ基の保護基が挙げられる。 つぎに、

【式】で表わされるオキシム体に は、シンおよびアンチ異性体、並びにそれらの混
合物が包含される。 本発明の各一般式の

【式】基におい ては、つぎの平衡式で示すように互変異性体が存
在するが、その互変異性体も包含される。 〔上記平衡式中、R⁴およびR⁵は前記の意味を有
し、R⁵′は保護されていてもよいイミノ基を示
す。〕 そして、上の式におけるR⁵′のイミノ基の保護
基としては、従来、ペニシリンおよびセフアロス
ポリン系化合物の分野で通常使用されている基が
挙げられ、具体的には、R⁵について説明したア
ミノ基の保護基のうち１価基と同様の基が挙げら
れる。 また、一般式〔〕の式−CH₂R²が、式

【式】（式中、R⁶、R⁷およびR⁸ は前記した意味を有する。）で表わされる基のう
ちR⁶が水素原子の場合は、下の平衡式で示され
るような互変異性体が存在し、そしてその互変異
性体も包含される。 一般式〔〕の化合物の塩類としては、従来、
ペニシリンおよびセフアロスポリン系化合物の分
野で周知の塩基性基または酸性基における塩を挙
げることができる。そのような塩基性基における
塩としては、たとえば、塩酸、硝酸または硫酸な
どの鉱酸との塩；シユウ酸、コハク酸、ギ酸、ト
リクロロ酢酸またはトリフルオロ酢酸などの有機
カルボン酸との塩；メタンスルホン酸、エタンス
ルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエン−２−
スルホン酸、トルエン−４−スルホン酸、メシチ
レンスルホン酸（２，４，６−トリメチルベンゼ
ンスルホン酸）、ナフタレン−１−スルホン酸、
ナフタリン−２−スルホン酸、フエニルメタンス
ルホン酸、ベンゼン−１，３−ジスルホン酸、ト
ルエン−３，５−ジスルホン酸、ナフタレン−
１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２，６−ジ
スルホン酸、ナフタレン−２，７−ジスルホン
酸、ベンゼン−１，３，５−トリスルホン酸、ベ
ンゼン−１，２，４−トリスルホン酸、ナフタレ
ン−１，３，５−トリスルホン酸などのスルホン
酸との塩を、また酸性基における塩としては、た
とえば、ナトリウムまたはカリウムなどのアルカ
リ金属との塩；カルシムウまたはマグネシウムな
どのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；
ブロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−
β−フエネチルアミン、１−エフエナミン、Ｎ，
Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、トリエチルア
ミン、トリメチルアミン、トリブチルアミン、ピ
リジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチル
ピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルア
ミン、ジシクロヘキシルアミンなどの含窒素有機
塩基との塩を挙げることができる。 また、本発明は、一般式〔〕のセフアロスポ
リン、その塩類のすべての光学異性体、およびラ
セミ体ならびにすべての結晶形および水和物を包
含するものである。さらに具体的に述べれば、一
般式〔〕で表わされる化合物中、好ましい例と
しては、Ａが式

【式】で表わされるオキシム 体が、その中でも、シン異性体が、さらには、
R¹⁵がアルキル基、特に、メチル基、エチル基も
しくは式−CH₂COOR¹（式中、R¹は前記した意味
を有する。）で表わされる各々の基である化合物
が挙げられる。 つぎに、R²の好ましいものの例としては、式

【式】で表わされる基の場合、R⁶、 R⁷およびR⁸は同一または異なつて、水素原子、
ハロゲン原子または低級アルキル基が、また、式

【式】で表わされる基の場合、R⁹は低 級アルキル基で、R¹⁰およびR¹¹は同一または異
なつて、水素原子または低級アルキル基が、さら
に、式

【式】で表わされる基の場 合、R¹²、R¹³およびR¹⁴は同一または異なつて、
水素原子または低級アルキル基が挙げられる。 次に一般式〔〕で表わされる化合物の中か
ら、いくつかの代表的化合物について得られた薬
理作用を示す。 (1) 抗菌作用（表−１） 日本化学療法学会標準法
〔（CHEMOTHERAPY）第23巻第１〜２頁
（1975年）〕に従い、Heart Infusion broth（栄
研化学社製）で37℃、20時間培養した菌液を薬
剤を含むHeart Infusion agar培地（栄研化学
社製）に接種し、37℃、20時間培養後、菌の発
育の有無を観察し、菌の発育が阻止された最小
濃度をもつてMIC（μｇ／ml）とした。ただ
し、接種菌量は10⁴個／プレート（10⁶個／ml）
とした。 試験化合物は以下のとおりである。 (A) ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（シン）−メトキシイミノアセトア
ミド〕−３−｛〔１−（３，６−ジオキソ−１，
２，３，６−テトラヒドロピリダジニル）〕
メチル｝−△³−セフエム−４−カルボン酸の
トリフルオロ酢酸塩 (B) ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（シン）−メトキシイミノアセトア
ミド〕−３−｛〔１−（３−メチル−６−オキソ
−１，６−ジヒドロピリダジニル）〕メチル｝
−△³−セフエム−４−カルボン酸のトリフ
ルオロ酢酸塩 (C) ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（シン）−メトキシイミノアセトア
ミド〕−３−｛〔１−（２−オキソ−１，２−ジ
ヒドロピラジニル）〕メチル｝−△³−セフエ
ム−４−カルボン酸のトリフルオロ酢酸塩 (D) ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（シン）−カルボキシメトキシイミ
ノアセトアミド〕−３−｛〔１−（３，６−ジオ
キソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリダ
ジニル）〕メチル｝−Δ³−セフエム−４−カ
ルボン酸のギ酸塩 (E) ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（シン）−カルボキシメトキシイミ
ノアセトアミド〕−３−｛〔１−（３−メチル−
６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジニ
ル）〕メチル｝−Δ³−セフエム−４−カルボ
ン酸のギ酸

【表】 注 ＊ ペニシリネース産生菌
＊＊ セフアロスポリネース産性菌
２ 尿中回収率 供試化合物をマウス（ICR、♂、４週令）１
匹当り、１mg、経口投与し、尿中回収率を求
め、その結果を表−２に示す。 なお、供試化合物はいずれも吸収後生体内で
エステル基が容易に脱離し、対応する遊離のカ
ルボン酸となるので、尿中に排泄される遊離の
カルボン酸を定量し、尿中回収率とした。 投与方法 供試化合物を0.5％CMCに懸濁した後、経口
投与した。 定量方法 表−２に記載の検定菌にて、ペーパーデイス
ク法で定量した^*。

【表】

【表】 ＊ ０〜６時間、５例平均
３ 急性毒性試験 下の試験化合物のマウス（ICR、♂、体重20
〜24ｇ）静脈内投与におけるLD₅₀値は３ｇ／
Kg以上であつた。 試験化合物は以下のとおりである。 Γ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（シン）−メトキシイミノアセトア
ミド〕−３−｛〔１−（３，６−ジオキソ−１，
２，３，６−テトラヒドロピリダジニル）〕
メチル｝−△³−セフエム−４−カルボン酸の
ナトリウム塩。 Γ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（シン）−メトキシイミノアセトア
ミド〕−３−｛〔１−（３−メチル−６−オキソ
−１，６−ジヒドロピリダジニル）〕メチル｝
−△³−セフエム−４−カルボン酸のナトリ
ウム塩。 つぎに、製造法について説明する。 本発明の化合物は、たとえば、下に示す方法に
よつて製造することができる。 〔上記式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、
R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、Ａお
よび〜は前記した意味を有し、R²⁶はアミノ基、 式

【式】（式中、R²⁶、R²⁷およ びR²⁸は同一または異なつて、水素原子または反
応に関与しない有機残基を示す。） または式

【式】（式中、R²⁹およびR³⁰ は同一または異なつて、水素原子または反応に関
与しない有機残基を示す。）で示される基を、ま
た、R²⁵は置換基を有するかもしくは有しないア
シルオキシ基またはカルバモイルオキシ基を、Ｘ
はハロゲン原子を、ＺはＳまたはＳ→Ｏ
を、および環中の点線は２〜３または３〜４位間
が二重結合であることを各々意味する。〕 以下、詳細に説明すると、R²⁴はアミノ基また
は式

【式】または式R²⁹ R³⁰Ｃ＝Ｎ −で表わされる基を示すが、式

【式】で示される基には、その異 性体である式

【式】で表わされ る基も包含される。そしてR²⁶、R²⁷、R²⁸、R²⁹
およびR³⁰における反応に関与しない有機残基と
しては、当該分野で知られている有機残基、具体
的には、置換基を有するかもしくは有しない脂肪
族残基、脂環式残基、芳香族残基、芳香脂肪族残
基、複素環残基、アシル基などが挙げられ、具体
的には次のような基が例示できる。 (1) 脂肪族残基：たとえば、メチル、エチル、プ
ロピル、ブチル、イソブチル、ペンチルなどの
アルキル基；ビニル、プロペニル、ブテニルな
どのアルケニル基。 (2) 脂環式残基：たとえば、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、シクロヘプチルなどのシクロア
ルキル基；シクロペンテニル、シクロヘキセニ
ルなどのクロロアルケニル基。 (3) 芳香族残基：たとえば、フエニル、ナフチル
などのアリール基。 (4) 芳香脂肪族残基：たとえば、ベンジル、フエ
ネチルなどのアルアルキル基。 (5) 複素環残基：たとえば、ピロリジニル、ピペ
ラジニル、フリル、チエニル、ピロリル、ピラ
ゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジ
ル、イミダゾリル、キノリル、ベンゾチアゾリ
ル、オキサジアゾリル、チアゾアゾリル、トリ
アゾリル、テトラゾリルなどの分子中にヘテロ
原子（酸素、窒素または硫黄原子）を任意に含
有する複素環式基。 (6) アシル基：有機カルボン酸から誘導され得る
アシル基であり、このような有機カルボン酸と
しては、たとえば、脂肪族カルボン酸、脂環式
カルボン酸、または脂環脂肪族カルボン酸ある
いは脂肪族カルボン酸に酸素または硫黄原子を
介してまたは介さずに芳香族残基、もしくは複
素環式基が結合した芳香置換脂肪族カルボン
酸、芳香族オキシ脂肪族カルボン酸、芳香族チ
オ脂肪族カルボン酸、複素環置換脂肪族カルボ
ン酸、複素環オキシ脂肪族カルボン酸、複素環
チオ脂肪族カルボン酸あるいはカルボニル基に
酸素、窒素または硫黄原子を介して芳香環、脂
肪族基、脂環式基が結合した有機カルボン酸類
あるいは芳香族カルボン酸および複素環カルボ
ン酸などの有機カルボン酸が挙げられる。 ここで脂肪族カルボン酸としては、ギ酸、酢
酸、プロピオン酸、ブタン酸、イソブタン酸、ペ
ンタン酸、メトキシ酢酸、メチルチオ酢酸、アク
リル酸、クロトン酸などが挙げられ、また脂環式
カルボン酸としては、シクロヘキサン酸などが挙
げられ、脂環式脂肪族カルボン酸としては、シク
ロペンタン酢酸、シクロヘキサン酢酸、シクロヘ
キサンプロピオン酸、シクロヘキサジエン酢酸な
どが挙げられる。 また、上述の有機カルボン酸における芳香族残
基としては、フエニル、ナフチルなどが挙げら
れ、さらに上述の複素環式基としては、フラン、
チオフエン、ピロール、ピラゾール、イミダゾー
ル、トリアゾール、チアゾール、イソチアゾー
ル、オキサゾール、イソオキサゾール、チアジア
ゾール、オキサジアゾール、チアトリアゾール、
オキサトリアゾール、テトラゾール、ベンゾオキ
サゾール、ベンゾフランなどのヘテロ原子を環中
に１個以上含む複素環化合物の残基が挙げられ
る。 そして、これらの有機カルボン酸を構成する各
基は、たとえば、ハロゲン原子、ヒドロキシル
基、保護されたヒドロキシル基、アルキル基、ア
ルコキシ基、アシル基、ニトロ基、アミノ基、保
護されたアミノ基、カルボキシ基、保護されたカ
ルボキシル基などの置換基でさらに置換されてい
てもよい。 また、R²⁵のアシルオキシおよびカルバモイル
オキシ基としては、たとえば、アセトキシ、プロ
ピオニルオキシまたはブチリルオキシなどのアル
カノイルオキシ基；アクリロイルオキシなどのア
ルケノイルオキシ基；ベンゾイルオキシまたはナ
フトイルオキシなどのアロイルオキシ基；および
カルバモイルオキシ基が挙げられ、これらはハロ
ゲン原子、ニトロ基、アルキル基、アルコキシ
基、アルキルチオ基、アシルオキシ基、アシルア
ミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、スル
フアモイル基、カルバモイル基、カルボアルコキ
シカルバモイル基、アロイルカルバモイル基、カ
ルボアルコキシスルフアモイル基、アリール基、
カルバモイルオキシ基などの一種以上の置換基で
置換されてもよい。 上述したR²⁵の置換基において、ヒドロキシル
基、アミノ基およびカルボキシル基などは通常用
いられる保護基で保護されていてもよい。 (イ) 三位変換反応 一般式〔〕のセフアロスポラン酸類または
その塩類に、酸または酸の錯化合物の存在下、
一般式〔−ａ〕の３，６−ジオキソ−１，
２，３，６−テトラヒドロピリダジン類、一般
式〔−ｂ〕の６−オキソ−１，６−ジヒドロ
ピリダジン類または一般式〔−ｃ〕の２−オ
キソ−１，２−ジヒドラピロジン類もしくはそ
れらの塩類を反応させ、所望によりついで保護
基の脱離またはカルボキシル基を保護または塩
とすることにより一般式〔〕の７−置換また
は非置換アミノ−３−置換メチルセフエムカル
ボン酸類またはその塩類を工業的に容易な操作
で、高収率かつ高純度に製造することができ
る。 さらに、所望により、７位アミノ基の置換基
は常法により除去し、７−非置換アミノ体とす
ることができる。この方法によれば、△³−セ
フエム化合物のみならず△²−セフエム化合物
も用いることができ、△²−セフエム化合物を
用いた場合、反応後得られた△²−セフエム化
合物を△³−セフエム化合物に変換することが
できる。 またＺがＳである化合物のみならず、
ＺがＳ→Ｏである化合物も出発原料として用
いることができ、その場合、反応中または後処
理の段階でＳ→ＯをＳとすることができ
る。 また、この反応における反応試薬として用い
る一般式〔−ａ〕の３，６−ジオキソ−１，
２，３，６−テトラヒドロピリダジン類、一般
式〔−ｂ〕の６−オキソ−１，６−ジヒドロ
ピリダジン類および一般式〔−ｃ〕の２−オ
キソ−１，２−ジヒドロピラジン類において、
それらの置換基に塩基製基または酸性基を有す
る場合は、必要に応じ、それぞれの塩の形で反
応に供してもよく、その場合の塩基性基におけ
る塩および酸性基における塩としては、一般式
〔〕のセフアロスポリンの塩類のところで説
明した塩基性基および酸性基における塩と同様
のものが挙げられる。 また、一般式〔〕および〔〕の化合物の
塩類としては、塩基性基または酸性基における
塩が挙げられ、それらの塩類は一般式〔〕の
化合物の塩類について説明したのと同様のもの
が挙げられる。なお、一般式〔〕の化合物の
塩類は予め単離して用いてもよく、あるいは系
内で調製してもよい。 この反応において使用される酸または酸の錯
化合物としては、たとえば、プロトン酸、ルイ
ス酸またはルイス酸の錯化合物が挙げられる。
プロトン酸としては、たとえば、硫酸類、スル
ホン酸類または超強酸類（超強酸とは100％硫
酸より強い酸を意味し、前述の硫酸類およびス
ルホン酸類の一部も含まれる）が挙げられ、さ
らに具体的には、硫酸、クロロ硫酸またはフル
オロ硫酸などの硫酸類；メタンスルホン酸また
はトリフルオロメタンスルホン酸などのアルキ
ル（モノ−またはジ−）スルホン酸、またはｐ
−トルエンスルホン酸などのアリール（モノ
−、ジ−またはトリ−）スルホン酸などのスル
ホン酸類；過塩素酸、マジツク酸（FSO₂H−
SbF₅）、FSO₂H−AsF₅、CF₂SO₂H−SbF₅、
HF−BF₂、H₂SO₄−SO₂などの超強酸が挙げ
られる。 また、ルイス酸としては、たとえば、三弗化
硼素などが挙げられる。また、ルイス酸の錯化
合物としては、たとえば、三弗化硼素とジエチ
ルエーテル、ジ−ｎ−プロピルエーテル、ジ−
ｎ−ブチルエーテルなどとのジアルキルエーテ
ル錯塩；エチルアミン、ｎ−プロピルアミン、
ｎ−ブチルアミン、トリエタノールアミンなど
とのアミン錯塩；ギ酸エチル、酢酸エチルなど
とのカルボン酸エステル錯塩；酢酸、プロピオ
ン酸などとの脂肪酸錯塩；またはアセトニトリ
ル、プロピオニトリルなどとのニトリル錯塩な
どが挙げられる。 また、この反応においては有機溶媒を用いた
場合が好ましく、用いられる有機溶媒として
は、反応に不活性な全ての有機溶媒、たとえ
ば、ニトロメタン、ニトロエタン、ニトロプロ
パンなどのニトロアルカン類；ギ酸、酢酸、ト
リフルオロ酢酸、ジクロロ酢酸、プロピオン酸
などの有機カルボン酸類；アセトン、メチルエ
チルケトン、メチルイソブチルケトンなどのケ
トン類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエ
ーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エ
チレングリコールジメチルエーテル、アニソー
ル、ジメチルセロソルブなどのエーテル類；ギ
酸エチル、炭酸ジエチル、酢酸メチル、酢酸エ
チル、クロロ酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエ
ステル類；アセトニトリル、ブチロニトリルな
どのニトリル類；またはスルホランなどのスル
ホラン類が挙げられ、これらの溶媒を二種以上
混合して用いてもよい。また、これらの有機溶
媒とルイス酸とで形成される錯化合物を溶媒と
いて使用することもできる。酸または酸の錯化
合物の使用量は、一般式〔〕の化合物または
その塩類に対し当モル以上であればよく、個々
の場合に応じ適宜増減させることができる。特
に、２〜10倍モル量の使用が好ましい。酸の錯
化合物を用いる場合には、それ自体を溶媒とし
て用いることができ、二種以上の錯化合物を混
合して用いてもよい。 また、この反応の反応試薬として用いる一般
式〔−ａ〕の３，６−ジオキソ−１，２，
３，６−テトラヒドロピリダジン類、一般式
〔−ｂ〕の６−オキソ−１，６−ジヒドロピ
リダジン類および一般式〔−ｃ〕の２−オキ
ソ−１，２−ジヒドロピラジン類もしくはそれ
らの塩類の使用量は、一般式〔〕の化合物ま
たはその塩類に対し、当モル以上であればよい
が、特に1.0〜5.0倍モル量の使用が好ましい。 この反応は、通常０〜80℃で行われ、数分〜
数十時間で完了する。この反応の系内に水分が
あると原料または生成物のラクトン化およびβ
−ラクタム環の開裂など好ましくない副反応を
惹起することがあるので、反応系内を無水の状
態に保つことが望ましい。この条件を満たすた
めに、反応系内に適当な脱水剤、たとえば、五
酸化リン、ポリリン酸、五塩化リン、三塩化リ
ン、オキシ塩化リンなどのリン化合物；Ｎ，Ｏ
−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、ト
リメチルシリルアセトアミ、トリメチルクロロ
シラン、ジメチルジクロロシランなどの有機シ
リル化剤；アセチルクロリド、ｐ−トルエンス
ルホニルクロリドなどの有機酸クロリド；無水
酢酸、無水トリフルオロ酢酸などの酸無水物；
無水硫酸マグネシウム、無水塩化カルシウム、
モレキユラーシーブ、カルシウムカーバイドな
どの無機乾燥剤などを添加してもよい。 R¹がカルボキシル保護基を示す一般式〔〕
の化合物を原料として使用した場合、反応後の
処理によりR¹が水素原子である対応する一般
式〔〕の化合物が得られることもあるが、所
望により保護基を常法で脱離させ、R¹が水素
原子である一般式〔〕の化合物を得ることが
できる。 この反応における反応試薬として用いる一般
式〔−ａ〕の３，６−ジオキソ−１，２，
３，６−テトラヒドロピリダジン類、一般式
〔−ｂ〕の６−オキソ−１，６−ジヒドロピ
リダジン類および一般式〔−ｃ〕の２−オキ
ソ−１，２−ジヒドロピラジン類もしくはそれ
らの塩類において、それらの置換基がヒドロキ
シル基、アミノ基、カルボキシル基などで置換
されている場合、この反応を実施する前に、こ
れらの基を前述の保護基で保護し、反応終了
後、従来の脱離反応に付すことにより、所望の
化合物を得ることができる。 また、一般式〔〕の化合物は、所望によ
り、常法に従つてカルボキシル基を保護または
塩とすることができ、目的の化合物を得ること
もできる。また、R²⁴がアミノ基である一般式
〔〕の化合物は、常法により、後述のような
アミノ基における反応性誘導体とすることがで
きる。 (ロ) アシル化反応 叙上の方法で得られた一般式〔〕の化合物
またはその塩類もしくはそれらのアミノ基にお
ける反応性誘導体に、一般式〔〕、〔〕、
〔〕、〔〕または〔〕の化合物またはそ
の塩類もしくはその反応性誘導体を反応させれ
ば、一般式〔〕、〔〕、〔〕、〔XI〕または
〔〕の化合物またはその塩類が得らえる。 また、一般式〔〕、〔〕、〔〕、〔〕また
は〔〕の化合物の塩類としては、塩基性基
または酸性基における塩が挙げられ、それらの
塩類は一般式〔〕の化合物の塩類について説
明したと同様のものが挙げられる。 一般式〔〕の化合物のアミノ基における反
応性誘導体としては、たとえば、イソシアネー
ト、一般式〔〕の化合物またはその塩類とア
ルデヒド、ケトンなどのカルボニル化合物との
反応により生成するシツフの塩基（イミノ型も
しくはそのエナミン型の異性体）、一般式〔〕
の化合物またはその塩類とＮ，Ｏ−ビス（トリ
メチシリル）アセトアミド、トリメチルシリル
アセトアミド、トリメチルシリルクロライドな
どのシリル化合物、三塩化燐、

【式】

【式】

【式】 （CH₃CH₂O）₂PCl、（CH₃CH₂）₂PClなどのリン
化合物、または（C₄H₉）₃SnClなどのスズ化合
物との反応により生成するシリル誘導体、リン
誘導体またはスズ誘導体などのアシル化反応に
おいて繁用されるものはすべて包含される。 一般式〔〕、〔〕、〔〕、〔〕または〔
〕の化合物の反応性誘導体としては、具体的
には、酸ハロゲン化物、酸無水物、混合酸無水
物、活性酸アミド、活性エステルならびに一般
式〔〕、〔〕、〔〕、〔〕または〔〕の
化合物のビルスマイヤー試薬との反応性誘導体
などが挙げられる。その混合酸無水物として
は、たとえば、炭酸モノエチルエステル、炭酸
モノイソブチルエステルなどの炭酸モノアルキ
ルエステルとの混合酸無水物、ピバリン酸やト
リクロロ酢酸などのハロゲンで置換されていて
もよい低級アルカン酸との混合物酸水物などが
用いられる。活性酸アミドとしては、たとえ
ば、Ｎ−アシルサツカリン、Ｎ−アシルイミダ
ゾール、Ｎ−アシルベンゾイルアミド、Ｎ，
N′−ジシクロヘキシル−Ｎ−アシル尿素、Ｎ
−アシルスルホンアミドなどが用いられる。つ
ぎに活性エステルとしては、たとえば、シアノ
メチルエステル、置換フエニルエステル、置換
ベンジルエステル、置換チエエルエステルなど
が用いられる。 また、ビルスマイヤー試薬との反応性誘導体
としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの酸アミド
に、ホスゲン、塩化チオニル、三塩化リン、三
臭化リン、オキシ塩化リン、五塩化リン、トリ
クロロメチル＝クロロホルメート、塩化オキサ
リルなどのハロゲン化剤を作用させて得られる
ビルスマイヤー試薬との反応性誘導体などが挙
げられる。 一般式〔〕、〔〕、〔〕、〔〕または〔
〕の各々の化合物を遊離酸または塩の状態で
使用する場合は、適当な縮合剤を用いる。この
ような縮合剤としては、たとえば、Ｎ，N′−
ジシクロロヘキシルカルボジイミドようなＮ，
N′−ジ置換カルボイミド、Ｎ，N′−チオニル
ジイミダゾールのようなアゾライド化合物、Ｎ
−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２
−ジヒドロキシキノリン、オキシ塩化燐、酸ア
ルコキシアセチレンなどの脱水剤、２−ハロゲ
ノピリジニウム塩（たとえば、２−クロロピリ
ジニウムメチルヨージド、２−フルオロピリジ
ニウムメチルヨージド）などが用いられる。 このアシル化反応、一般に適当な溶媒中、塩
基の存在または不存在下で実施される。溶媒と
しては、たとえば、クロロホルム、塩化メチレ
ンなどのハロゲン化炭化水素テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセト
アミド、アセトン、水またはこれらの混合物な
どが使用できる。ここで用いられる塩基として
は、水酸化アルカリ、炭酸水素アルカリ、炭酸
アルカリまたは酢酸アルカリなどの無機塩基ま
たはトリメチルアミン、トリエチルアミン、ト
リブチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルピペリ
ジン、Ｎ−メチルモルホリン、ルチジン、コリ
ジンなどの第３級アミンあるいはジシクロヘキ
シルアミン、ジエチルアミンなどの第２級アミ
ンが挙げられる。 なお、本発明の一般式〔ａ〕および〔
ｂ〕の化合物およびそれらの塩類に誘導するこ
とができる一般式〔〕の化合物およびその塩
類は、次のようにして製造することもできる。 一般式〔〕の化合物またはその塩類を使つ
て一般式〔〕の化合物またはその塩類を得る
には、ジケテンと塩素、もしくは臭素などのハ
ロゲンとの反応〔ジヤーナル・オブ・ザ・ケミ
カル・ソサイエテイ、97、1987（1910）〕により
得られる４−ハロゲノ−３−オキソ−ブチリル
ハライドと、一般式〔〕の化合物またはその
塩類とを常法に従つて反応させればよい。この
反応条件及び操作は、当該分野で知られた条件
および操作が適用できる。また、一般式〔〕
の化合物の塩類は、常法に従つて容易に得るこ
とができ、その塩類としては、前述の一般式
〔〕の化合物の塩のところで説明したと同様
のものが挙げられる。得られる一般式〔〕の
化合物およびその塩類は、常法によつて単離精
製してもよいが、単離することなく、次の反応
に用いることもできる。 なお、一般式〔〕、〔〕、〔〕、〔〕また
は〔〕の化合物もしくはその反応性誘導体
の使用量は一般式〔〕の化合物またはその塩
類もしくはそれらのアミノ基における反応性誘
導体１モルに対し、それぞれ通常約１〜数モル
程度が好ましい。反応温度は、通常−50〜40℃
の範囲で行われる。反応時間は、通常10分〜48
時間である。 さらに、R¹がカルボキシル保護基である一
般式〔〕、〔〕、〔〕、〔XI〕および〔〕
の化合物の場合は、R¹が水素原子である一般
式〔〕、〔〕、〔〕、〔XI〕および〔〕の
化合物またはそれらの塩類に；R¹が水素原子
である一般式〔〕、〔〕、〔〕、〔XI〕および
〔〕の化合物の場合は、R¹がカルボキシル
保護基である一般式〔〕、〔〕、〔〕、〔XI〕
および〔〕の化合物またはそれらの塩類
に；また一般式〔〕、〔〕、〔〕、〔XI〕およ
び〔〕の化合物の塩類である場合には、対
応する遊離の化合物にそれぞれ常法に従つて変
換することができる。 また、このアシル化反応において、R¹、R²、
R³の基中に反応に活性な基が存在するときは、
反応に際し、通常の保護基で任意に保護してお
くこともでき、反応後常法によりその保護基を
脱離させることもできる。 以上のようにして得られた本発明の一般式
〔〕の化合物、ならびにその塩類は、常法に
よつて単離することができる。 (ニ) ニトロソ化反応 つぎに一般式〔〕の化合物またはその塩類
から一般式〔〕の化合物またはその塩類を得
るには、一般式〔〕の化合物またはその塩類
に、ニトロソ化剤を反応させる。 この反応は、通常溶媒中で行われ、溶媒とし
ては、水、酢酸、ベンゼン、メタノール、エタ
ノール、テトラヒドロフラン、その他の反応に
不活性な溶媒が使用できる。ニトロソ化剤の好
ましい例としては、硝酸およびその誘導体、た
とえば、塩化ニトロシル、臭化ニトロシルなど
のハロゲン化ニトロシル、亜硝酸ナトリウム、
亜硝酸カリウムなどの亜硝酸アルカリ金属塩、
亜硝酸ブチルエステル、亜硝酸ペンチルエステ
ルなどの亜硝酸アルキルエステルなどが挙げら
れる。ニトロソ化剤として亜硝酸の塩を使用す
るときには、塩酸、硫酸、ギ酸、酢酸などの無
機もしくは有機の酸の存在下に反応を行うのが
好ましい。亜硝酸エステルをニトロソ化剤とし
て使用する場合には、アルカリ金属アルコキシ
ドのような強塩基の存在下に行うのが好まし
い。反応は一般に−15〜30℃の範囲で行われ、
反応時間は通常10分から10時間である。また、
一般式〔〕の化合物の塩類は常法に従つて容
易に得ることができ、その塩類としては、一般
式〔〕の化合物の塩のところで説明したと同
様のものが挙げられる。このようにして得られ
る一般式〔〕の化合物およびその塩類は、公
知の手段により単離精製できるが、単離するこ
となく次の反応の原料として用いることもでき
る。 (ニ) アルキル化反応 つぎに、一般式〔〕の化合物またはその塩
類から一般式〔XI〕の化合物またはその塩類を
得るには、一般式〔〕の化合物またはその塩
類をアルキル化反応に付す。このアルキル化反
応は常法に従つて行うことができる。反応は一
般に−20〜60℃の範囲で行われ、反応時間は、
通常５分から10時間である。溶媒としては本反
応を阻害しない限りいかなるものでもよく、た
とえば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メ
タノール、エタノール、クロロホルム、塩化メ
チレン、酢酸エチル、酢酸ブチル、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセト
アミド、水などまたはこれらの混合物などが用
いられる。 アルキル化剤としては、たとえば、ヨウ化メ
チル、臭化メチル、ヨウ化メチル、臭化エチル
などのハロゲン化低級アルキル、硫酸ジメチ
ル、硫酸ジエチル、ジアゾメタン、ジアゾエタ
ンまたはｐ−トルエンスルホン酸メチルなどが
用いられる。ジアゾメタン、ジアゾエタンの場
合以外のアルキル化剤を用いるときは、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属の
炭酸塩、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウ
ムなどのアルカリ金属の水酸化物、トリエチル
アミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン
などの塩基の存在下に一般に行う。 また、一般式〔XI〕の化合物の塩類は常法に
従つて容易に得ることができ、その塩類として
は、一般式〔〕の化合物の塩のところで説明
したと同様のものが挙げられる。このようにし
て得られる一般式〔XI〕の化合物およびその塩
類は、公知の手段により単離精製することもで
きるが、することなく次の反応の原料として用
いることもできる。 (ホ) 閉環反応 つぎに一般式〔〕、〔〕または〔XI〕の各
化合物またはその塩類に、一般式〔XII〕のチオ
ホルムアミドまたはチオ尿素類を反応させれ
ば、本発明の一般式〔ａ〕または〔ｂ〕の
化合物もしくはそれらの塩類が得られる。この
反応は、通常、溶媒中で行われる。溶媒として
は、本反応を阻害しない限りいかなるものでも
よいが、たとえば、水、メタノール、エタノー
ル、アセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピリドンの
ような一種または二種以上の混合溶媒が用いら
れる。脱酸剤の添加は、特に必要としないが、
セフアロスポリン骨格に変化を与えない範囲で
脱酸剤を添加すると円滑に反応が進行すること
もある。この反応に用いられるものとしては、
水酸化アルカリ金属塩、炭酸水素アルカリ金属
塩、トリエチルアミン、ピリジンおよびＮ，Ｎ
−ジメチルアニリンなどの無機または有機塩基
が挙げられる。反応は一般に０〜100℃の範囲
で行われる。通常一般式〔〕、〔〕または
〔XI〕の化合物もしくはそれらの塩類１当量に
対しそれぞれ１〜数当量のチオホルムアミドま
たはチオ尿素類が用いられる。反応時間は、１
〜48時間、好ましくは１〜10時間である。さら
に、一般式〔ａ〕または〔ｂ〕の各化合物
においても、カルボキシル基の保護、保護基の
脱離、さらには塩類への変換は常法に従つて行
い、対応する目的化合物に変換できる。また、
式中のR¹、R²、R³の基に本反応に活性な基が
存在するときは、反応に際し、通常の保護基で
任意に保護しておいて、反応後、常法によりそ
の保護基を脱離させることもできる。以上のよ
うにして得られた本発明の一般式〔ａ〕また
は〔ｂ〕の目的化合物またはその塩類は、常
法によつて単離することができる。 (ヘ) オキシム化反応 一般式〔〕の化合物またはその塩類に、
一般式〔〕またはその塩類を反応させるこ
とによつて、一般式〔ｂ〕の化合物またはそ
の塩類が得られる。一般式〔〕の化合物の
塩類としては、たとえば、塩酸塩、臭化水素酸
塩、硫酸塩などが挙げられる。そして、この反
応は、通常、水、アルコールおよびＮ，Ｎ−ジ
メチルアセトアミドなどの溶媒の外に、反応に
不活性な溶媒、またはこれらの混合溶媒中で行
われ、反応は０〜100℃、好ましくは10〜50℃
の範囲で行われる。反応時間は通常10分〜48時
間である。一般式〔〕の化合物またはその
塩類１当量に対して１〜数当量の一般式〔
〕の化合物またはその塩類が用いられる。
尚、一般式〔〕の化合物の塩類はそのまま
本反応に用いることができるが、たとえば水酸
化アルカリ金属（たとえば、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムなど）、水酸化アルカリ土
類金属（たとえば、水酸化マグネシウム、水酸
化カルシウムなど）、炭酸アルカリ金属（たと
えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、
炭酸アルカリ土類金属（たとえば、炭酸マグネ
シウム、炭酸カルシウムなど）、炭酸水素アル
カリ金属（たとえば、炭酸水素ナトリウム、炭
酸水素カリウムなど）、燐酸アルカリ土類金属
（たとえば、燐酸マグネシウム、燐酸カルシウ
ムなど）、燐酸水素アルカリ金属（たとえば、
燐酸水素二ナトリウム、燐酸水素二カリウムな
ど）の無機塩基または酢酸アルカリ金属（たと
えば、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなど）、
トリアルキルアミン（たとえば、トリメチルア
ミン、トリエチルアミンなど）、ピコリン、Ｎ
−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、
１，５−ジアザビシクロ〔４、３、０〕−５−
ノネン、１，４−ジアザビシクロ〔２、２、
２〕オクタン、１，５−ジアザビシクロ〔５、
４、０〕−７−ウンデセンなどの有機塩基など
の塩基の存在下に反応をさせることもできる。
このようにして得られた本発明の一般式〔
ｂ〕の化合物またはその塩類は、閉環反応のと
ころで説明した如く、R¹を変換することがで
き、また常法によつても単離することができ
る。 以上のようにして得られた一般式〔〕の化
合物およびその塩類は、遊離酸の形、非毒性塩
もしくは生理的に許容されるエステルの形で細
菌感染症の治療および予防のために人および動
物に投与することができ、遊離酸の形または非
毒性塩の形で非経口的投与方法、または生理的
に許容されるエステルの形で経口的投与方法を
適用することが好ましい。その場合、通常セフ
アロスポリン系薬剤に適用されている剤形、た
とえば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、細
粒剤、シロツプ剤、注射剤（点滴剤も含む）、
坐剤などの形に調製すればよい。上の薬剤を調
製する際、必要に応じ、たとえば、デンプン、
乳糖、砂糖、リン酸カルシウム、炭酸カルシウ
ムなどの賦形剤；アラビアゴム、デンプン、結
晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、
ヒドロキシプロピルセルロースなどの結合剤；
タルク、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢
剤、およびカルボキシメチルカルシウム、タル
クなどの崩壊剤などの希釈剤および／または添
加剤を用いてもよい。 また、一般式〔〕の化合物あるいはその塩
類を投与する場合、症状によつて投与量および
投与回数ならびに投与方法は適宜選択できる
が、一般に成人１人当り、１回量約50〜5000mg
を１日１〜４回程度経口または非経口投与すれ
ばよい。 つぎに、本発明を参考例および実施例を挙げ
て説明するが、本発明はこれらに限定されるも
のではない。 参考例 １ (1) 三弗化硼素27.13ｇを含む酢酸エチル溶液
100mlに、７−アミノセフアロスポラン酸（以
下、７−ACAと略記する。）27.2ｇおよびマレ
インヒドラジド12.32ｇを加え、室温で16時間
反応させる。反応終了後、反応液を氷水150ml
中に投与し、氷冷下、28％アンモニア水でPH
3.5に調整する。析出晶を取し、水100ml、お
よびアセトン100mlで順次洗浄した後、乾燥す
れば、融点200℃以上を示す７−アミノ−３−
｛〔１−（３，６−ジオキソ−１，２，３，６−
テトラヒドロピリダジニル）〕メチル｝−△³−
セフエム−４−カルボン酸28.75ｇ（収率88.7
％）を得る。 IR（KBr）cm^-1：νC＝Ｏ 1790、1655、1630、
1600 NMR（CF₂COOD）δ値： 3.72（2H、bs、C₂−Ｈ）、 5.41、5.72（2H、ABq、Ｊ＝15Hz、

【式】）、 5.47（2H、ａ、C₆−Ｈ、C₇−Ｈ）、 7.58（2H、ｓ、

【式】）、 (2) (1)の三位変換反応を下記の条件にて行つた場
合の結果は表−３の通りである。

【表】 参考例 ２ (1) 三弗化硼素27.13ｇを含むスルホラン溶液100
mlに、７−ACA27.2ｇおよび３−メチル−６
−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン13.2ｇ
を加え室温で３時間反応させる。反応終了後、
反応液を氷冷下メタノール500ml中へ導入し、
ついでピリジン31.6ｇを滴下する。析出晶を
取し、メタノールで十分洗浄した後、乾燥すれ
ば、７−アミノ−３−｛〔１−（３−メチル−６
−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジニル）〕
メチル｝−△³−セフエム−４−カルボン酸の結
晶29.5ｇ、（収率91.6％）を得る。同様にして、
表−４の化合物を得た。

【表】

【表】 (2) (1)で得られた７−アミノ−３−｛〔１−（３−
メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダ
ジニル）〕メチル｝−△³−セフエム−４−カル
ボン酸29.5ｇをメタノール300mlに懸濁させ、
これにｐ−トルエンスルホン酸・１水和物15.7
ｇを加え溶解させた後、ジフエニルジアゾメタ
ン53.3ｇを徐々に加え、室温下15分間反応させ
る。反応終了後、減圧下に溶媒を留去し、得ら
れた残留物に酢酸エチル200mlおよび水200mlを
加え、炭酸水素ナトリウムでPH7.0に調整する。
ついで不溶物を別し、有機層を分取し無水硫
酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を
留去する。残留物をカラムクロマトグラフイー
（和光シリカゲルＣ−200、展開溶媒；クロロホ
ルム：メタノール＝100：１）で精製すれば、
融点90〜93℃（分解）を示すジフエニルメチル
＝７−アミノ−３−｛〔１−（３−メチル−６−
オキソ−１，６−ジヒドロピリダジニル）〕メ
チル｝−△³−セフエム−４−カルボキシレート
10.5ｇ（収率23.5％）を得る。 IR（KBr）cm^-1：νC＝Ｏ 1770、1720、1660 NMR（d₂−DMSO）δ値： 22.5（3H、ｓ、−CH₂）、 3.43（2H、bs、C₂−Ｈ）、 4.90（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz、C₆−Ｈ）、 4.92、5.28（2H、ABq、Ｊ＝15Hz、

【式】）、 5.10（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz、C₇−Ｈ）、 6.97、7.41（2H、ABq、Ｊ＝10Hz、

【式】）、 7.06（1H、ｓ、CH）、 7.20〜7.84（10H、ｍ、

【式】 ×２） 同様にして、表−５の化合物を得た。

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 「式中、R¹は、水素原子またはカルボキシル保
   護基を、R²は、式【式】 【式】または【式】（式 中、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³およ
   びR¹⁴は、同一または異なつて、水素原子、ハロ
   ゲン原子またはアルキル基を示す。）で表わされ
   る基を、R³は、水素原子を、R⁴は、水素原子を、
   R⁵は、保護されていてもよいアミノ基を、Ａは、
   式−CH₂−または式【式】（式中、R¹⁵ は、保護されていてもよいカルボキシル基で置換
   されていてもよいアルキル基を示し、〜は、シン
   もしくはアンチ異性体またはそれらの混合物でも
   よいことを示す。）で表わされる基を各々示す。」 で表わされるセフイロスポリンおよびその塩類。 ２ R⁵が、アミノ基である特許請求の範囲第１
   項記載のセフアロスポリンおよびその塩類。 ３ Ａが、式【式】（式中、R¹⁵および 〜は、それぞれ、前記した意味を有する。）で表
   わされる基である特許請求の範囲第１項または第
   ２項記載のセフアロスポリンおよびその塩類。 ４ Ａが、式【式】（式中、シン異性 体である。）で表わされる基である特許請求の範
   囲第１〜３項いずれかの項記載のセフアロスポリ
   ンおよびその塩類。 ５ Ａが、式【式】（式中、シ ン異性体を、R¹は、前記した意味を有する。）で
   表わされる基である特許請求の範囲第１〜３項い
   ずれかの項記載のセフアロスポリンおよびその塩
   類。 ６ R²が、式【式】（式中、R⁶、 R⁷およびR⁸は、それぞれ、前記した意味を有す
   る。）で表わされる基である特許請求の範囲第１
   〜５項いずれかの項記載のセフアロスポリンおよ
   びその塩類。 ７ R²が、式【式】（式中、R⁹、R¹⁰ およびR¹¹は、それぞれ、前記した意味を有す
   る。）で表わされる基である特許請求の範囲第１
   〜５項いずれかの項記載のセフアロスポリンおよ
   びその塩類。 ８ R²が、式【式】（式中、R¹²、 R¹³およびR¹⁴は、それぞれ、前記した意味を有
   する。）で表わされる基である特許請求の範囲第
   １〜５項いずれかの項記載のセフアロスポリンお
   よびその塩類。 ９ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
   ル）−２−（シン）−メトキシイミノアセトアミド］
   −３−｛［１−（３，６−ジオキソ−１，２，３，
   ６−テトラヒドロピリダジニル）］メチル｝−△³
   −セフエム−４−カルボン酸、そのエステルまた
   はそれらの塩である特許請求の範囲第６項記載の
   化合物。 １０ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
   ル）−２−（シン）−カルボキシメトキシイミノア
   セトアミド−３−｛［１−（３，６−ジオキソ−１，
   ２，３，６−テトラヒドロピリダジニル）］メチ
   ル｝−△³−セフエム−４−カルボン酸、そのエス
   テルまたはそれらの塩である特許請求の範囲第６
   項記載の化合物。 １１ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
   ル）−２−（シン）−メトキシイミノアセトアミド］
   −３−｛［１−（３−メチル−６−オキソ−１，６
   −ジヒドロピリダジニル）］メチル｝−△³−セフ
   エム−４−カルボン酸、そのエステルまたはそれ
   らの塩である特許請求の範囲第７項記載の化合
   物。 １２ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
   ル）−２−（シン）−カルボキシメトキシイミノア
   セトアミド］−３−｛［１−（３−メチル−６−オキ
   ソ−１，６−ジヒドロピリダジニル）］メチル｝−
   △³−セフエム−４−カルボン酸、そのエステル
   またはそれらの塩である特許請求の範囲第７項記
   載の化合物。 １３ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
   ル）−２−（シン）−メトキシイミノアセトアミド］
   −３−｛［１−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピ
   ラジニル）］メチル｝−△³−セフエム−４−カル
   ボン酸、そのエステルまたはそれらの塩である特
   許請求の範囲第８項記載の化合物。