JPH045674B2 - - Google Patents
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- JPH045674B2 JPH045674B2 JP61041879A JP4187986A JPH045674B2 JP H045674 B2 JPH045674 B2 JP H045674B2 JP 61041879 A JP61041879 A JP 61041879A JP 4187986 A JP4187986 A JP 4187986A JP H045674 B2 JPH045674 B2 JP H045674B2
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- cyclopropylmethyloxybenzimidazole
- compound
- pyridylmethylsulfinyl
- methoxy
- dimethyl
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
産業上の利用分野
本発明はベンゼン環にシクロプロピルメチルオ
キシ基を有するベンズイミダゾール誘導体に関す
る。本発明のベンズイミダゾール誘導体は、貯蔵
時の安定性に優れ、胃又は十二指腸潰瘍の治療薬
として利用できるものである。 従来の技術 近年、胃又は十二指腸潰瘍の病態生理学におい
て、胃小胞体ベシクル内での塩酸産生に関与する
カリウムイオン依存性アデノシントリホスフアタ
ーゼ［以下（H+＋K+）ATPアーゼと略す。］ の挙動が注目され、この酵素の活性阻害の有無
が、抗潰瘍剤の一つの指標とされるに至つて来た
［ガストロエンテロロジイー
（Gastroenterology）１巻420頁 1943年；同73
巻 921頁 1977年］。かかる観点から研究開発さ
れ、現在、抗潰瘍剤として治験が進められている
ベンズイミダゾール誘導体としては、５−メトキ
シ−２−［２−（４−メトキシ−３，５−ジメチ
ル）ピリジルメチルスルフイニル］ベンズイミダ
ゾール（以下オメプラゾールと略す。）が知られ
ている［特開昭54−141783号公報；ブリテイツシ
ユ・メデイカル・ジヤーナル（British Medical
Journal）287巻 12頁 1983年］。 発明が解決しようとする問題点 しかしながら、オメプラゾールは特別な措置を
施すことなく貯蔵すると予測以上の活性の劣化が
生ずるため、その貯蔵時の安定性が問題視され、
それを解決する手段として、オメプラゾールのア
ルカリ塩への変換を余儀なくされている（特開昭
59−167587号公報）。 本発明者らは、これらの事情に鑑み、種々のオ
メプラゾール周辺化合物を鋭意探索した結果、ベ
ンゼン環にシクロプロピルメチルオキシ基を導入
したベンズイミダゾール誘導体が、それのアルカ
リ塩への変換という手段を講ずることなく十分な
貯蔵時安定性を有するとともに、経口投与した場
合には、（H+＋K+）ATPアーゼ活性の阻害に起
因する良好な胃酸分泌抑制作用を具備し、しかも
その作用がオメプラゾールに比べて優れているこ
とを知り、本発明に到達した。 問題点を解決するための手段 本発明によれば、下記一般式［］ （式中、R1は水素原子、メチル基又はメトキ
シ基を表わし、R2及びR3の各々は水素原子又は
メチル基を表わす。ただしR1、R2及びR3がすべ
て水素原子である場合を除く。）で示されるベン
ズイミダゾール誘導体が提供される。 前記一般式［］で示されるベンズイミダゾー
ル誘導体（以下単に本発明化合物［］と略す。）
は、下記一般式［］ （式中、R1、R2及びR3は前記と同意義であ
る。）で示されるスルフイド化合物を、反応溶媒
の存在下に酸化剤を用いて酸化させることにより
製造することができる。反応溶媒としては、例え
ばクロロホルムもしくはジクロロメタンなどのハ
ロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、
プロパノールもしくはブタノールなどのアルコー
ル類又はこれらの二種以上からなる混合液が挙げ
られるが、収率の点において、特にクロロホルム
又はジクロロメタンが好ましい。酸化剤として
は、例えばｍ−クロロ過安息香酸、過安息香酸又
は過酢酸などの過酸化物が挙げられるが、安定性
が高いという点において、ｍ−クロロ過安息香酸
が好ましい。反応割合は、スルフイド化合物
［］に対して酸化剤を1.0〜1.3倍モル量とする。
反応温度は−70〜30℃、好ましくは−20〜10℃の
範囲内とし、反応時間は１分間〜24時間、好まし
くは５分間〜１時間程度とする。 上述のスルフイド化合物［］は、下記一般式
［］ で示されるチオール化合物と、下記一般式［］ （式中、R1、R2及びR3は前記と同意義であ
る。）で示されるピリジン化合物とを、反応溶媒
中で塩基の存在下に縮合させることにより製造す
ることができる。反応溶媒としては、例えばメタ
ノール、エタノール、プロパノールもしくはブタ
ノールなどのアルコール類、ジメチルホルムアミ
ドもしくはジメチルスルホキシドなどの非プロト
ン性極性溶媒もしくは水又はこれらの二種以上か
らなる混合液が挙げられる。使用する塩基として
は、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム又は水酸化
カリウムなどが挙げられる。反応割合は、チオー
ル化合物［］に対して、ピリジン化合物［］
を等モル量、塩基を2.0〜3.0倍モル量とする。反
応温度は10〜200℃、好ましくは60〜80℃の範囲
内とし、反応時間は１分間〜12時間、好ましくは
５分間〜４時間程度とする。 出発原料となるチオール化合物［］は３又は
４−シクロプロピルメチルオキシ−Ｏ−フエニレ
ンジアミンとキサントゲン酸カリウムとを、オル
ガニツク・シンセシーズ・コレクテイブ
（Organic Syntheses Collective） ４巻 569頁
1963年に記載された方法に準じた方法に従つて
反応させることにより製造することができる。 作用及び発明の効果 本発明化合物［］の貯蔵時安定性並びに
（H+＋K+）ATPアーゼに対する阻害活性及び胃
酸分泌抑制作用を以下に詳述する。各試験は本発
明化合物［］の代表例（以下被験化合物と略
す。）をもつて行つた。被験化合物の化学名は以
下に列記のとおりである。なお、各化学名のあと
の括弧内の表示は、各試験におけるそれら化合物
の仮称名を意味するものである。 ２−［２−（３，５−ジメチル）ピリジルメチル
スルフイニル］−５−シクロプロピルメチルオキ
シベンズイミダゾール；（実施例１）。 ２−［２−（４−メチル）ピリジルメチルスルフ
イニル］−５−シクロプロピルメチルオキシベン
ズイミダゾール；（実施例２）。 ２−［２−（３，５−ジメチル）ピリジルメチル
スルフイニル］−４−シクロプロピルメチルオキ
シベンズイミダゾール；（実施例３）。 ２−［２−（３，４，５−トリメチル）ピリジル
メチルスルフイニル］−５−シクロプロピルメチ
ルオキシベンズイミダゾール；（実施例４）。 ２−［２−（３，４，５−トリメチル）ピリジル
メチルスルフイニル］−４−シクロプロピルメチ
ルオキシベンズイミダゾール；（実施例５）。 ２−［２−（４−メトキシ−３，５−ジメチル）
ピリジルメチルスルフイニル］−４−シクロプロ
ピルメチルオキシベンズイミダゾール；（実施例
６）。 ２−［２−（４−メトキシ−３，５−ジメチル）
ピリジルメチルスルフイニル］−５−シクロプロ
ピルメチルオキシベンズイミダゾール；（実施例
７）。 ２−［２−（４−メトキシ−５−メチル）ピリジ
ルメチルスルフイニル］−５−シクロプロピルメ
チルオキシベンズイミダゾール；（実施例８）。 ２−［２−（４−メトキシ−５−メチル）ピリジ
ルメチルスルフイニル］−４−シクロプロピルメ
チルオキシベンズイミダゾール；（実施例９）。 (a) 貯蔵時安定性 本発明化合物［］の貯蔵時安定性は、各被験
化合物を温度60℃、湿度75％の苛酷条件下に静置
し、６日間経過後に各化合物の残存率（％）を薄
層デンシトメトリー法（分析化学 23巻 ９号
1016頁 1974年）に準じた方法を用いて測定する
ことにより試験した。薄層板上への苛酷処理した
各被験化合物のスポツト量は各々100μｇとし、
これをクロロホルム−エタノール混合液（容量比
10：１）で展開した。薄層板としてはTLCプレ
ートシリカゲル60F254（メルク社製−厚さ0.25mm，
10×20cm）を使用し、展開距離は15cmとした。ま
た、測定装置は島津２波長クロマトスキヤナCS
−910（島津製作所製）を、測定波長は280又は
300nmを用いた。 結果を第１表に示す。なお、同表には上述と同
様な方法で測定したオメプラゾールの残存率
（％）を比較の為併記した。
キシ基を有するベンズイミダゾール誘導体に関す
る。本発明のベンズイミダゾール誘導体は、貯蔵
時の安定性に優れ、胃又は十二指腸潰瘍の治療薬
として利用できるものである。 従来の技術 近年、胃又は十二指腸潰瘍の病態生理学におい
て、胃小胞体ベシクル内での塩酸産生に関与する
カリウムイオン依存性アデノシントリホスフアタ
ーゼ［以下（H+＋K+）ATPアーゼと略す。］ の挙動が注目され、この酵素の活性阻害の有無
が、抗潰瘍剤の一つの指標とされるに至つて来た
［ガストロエンテロロジイー
（Gastroenterology）１巻420頁 1943年；同73
巻 921頁 1977年］。かかる観点から研究開発さ
れ、現在、抗潰瘍剤として治験が進められている
ベンズイミダゾール誘導体としては、５−メトキ
シ−２−［２−（４−メトキシ−３，５−ジメチ
ル）ピリジルメチルスルフイニル］ベンズイミダ
ゾール（以下オメプラゾールと略す。）が知られ
ている［特開昭54−141783号公報；ブリテイツシ
ユ・メデイカル・ジヤーナル（British Medical
Journal）287巻 12頁 1983年］。 発明が解決しようとする問題点 しかしながら、オメプラゾールは特別な措置を
施すことなく貯蔵すると予測以上の活性の劣化が
生ずるため、その貯蔵時の安定性が問題視され、
それを解決する手段として、オメプラゾールのア
ルカリ塩への変換を余儀なくされている（特開昭
59−167587号公報）。 本発明者らは、これらの事情に鑑み、種々のオ
メプラゾール周辺化合物を鋭意探索した結果、ベ
ンゼン環にシクロプロピルメチルオキシ基を導入
したベンズイミダゾール誘導体が、それのアルカ
リ塩への変換という手段を講ずることなく十分な
貯蔵時安定性を有するとともに、経口投与した場
合には、（H+＋K+）ATPアーゼ活性の阻害に起
因する良好な胃酸分泌抑制作用を具備し、しかも
その作用がオメプラゾールに比べて優れているこ
とを知り、本発明に到達した。 問題点を解決するための手段 本発明によれば、下記一般式［］ （式中、R1は水素原子、メチル基又はメトキ
シ基を表わし、R2及びR3の各々は水素原子又は
メチル基を表わす。ただしR1、R2及びR3がすべ
て水素原子である場合を除く。）で示されるベン
ズイミダゾール誘導体が提供される。 前記一般式［］で示されるベンズイミダゾー
ル誘導体（以下単に本発明化合物［］と略す。）
は、下記一般式［］ （式中、R1、R2及びR3は前記と同意義であ
る。）で示されるスルフイド化合物を、反応溶媒
の存在下に酸化剤を用いて酸化させることにより
製造することができる。反応溶媒としては、例え
ばクロロホルムもしくはジクロロメタンなどのハ
ロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、
プロパノールもしくはブタノールなどのアルコー
ル類又はこれらの二種以上からなる混合液が挙げ
られるが、収率の点において、特にクロロホルム
又はジクロロメタンが好ましい。酸化剤として
は、例えばｍ−クロロ過安息香酸、過安息香酸又
は過酢酸などの過酸化物が挙げられるが、安定性
が高いという点において、ｍ−クロロ過安息香酸
が好ましい。反応割合は、スルフイド化合物
［］に対して酸化剤を1.0〜1.3倍モル量とする。
反応温度は−70〜30℃、好ましくは−20〜10℃の
範囲内とし、反応時間は１分間〜24時間、好まし
くは５分間〜１時間程度とする。 上述のスルフイド化合物［］は、下記一般式
［］ で示されるチオール化合物と、下記一般式［］ （式中、R1、R2及びR3は前記と同意義であ
る。）で示されるピリジン化合物とを、反応溶媒
中で塩基の存在下に縮合させることにより製造す
ることができる。反応溶媒としては、例えばメタ
ノール、エタノール、プロパノールもしくはブタ
ノールなどのアルコール類、ジメチルホルムアミ
ドもしくはジメチルスルホキシドなどの非プロト
ン性極性溶媒もしくは水又はこれらの二種以上か
らなる混合液が挙げられる。使用する塩基として
は、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム又は水酸化
カリウムなどが挙げられる。反応割合は、チオー
ル化合物［］に対して、ピリジン化合物［］
を等モル量、塩基を2.0〜3.0倍モル量とする。反
応温度は10〜200℃、好ましくは60〜80℃の範囲
内とし、反応時間は１分間〜12時間、好ましくは
５分間〜４時間程度とする。 出発原料となるチオール化合物［］は３又は
４−シクロプロピルメチルオキシ−Ｏ−フエニレ
ンジアミンとキサントゲン酸カリウムとを、オル
ガニツク・シンセシーズ・コレクテイブ
（Organic Syntheses Collective） ４巻 569頁
1963年に記載された方法に準じた方法に従つて
反応させることにより製造することができる。 作用及び発明の効果 本発明化合物［］の貯蔵時安定性並びに
（H+＋K+）ATPアーゼに対する阻害活性及び胃
酸分泌抑制作用を以下に詳述する。各試験は本発
明化合物［］の代表例（以下被験化合物と略
す。）をもつて行つた。被験化合物の化学名は以
下に列記のとおりである。なお、各化学名のあと
の括弧内の表示は、各試験におけるそれら化合物
の仮称名を意味するものである。 ２−［２−（３，５−ジメチル）ピリジルメチル
スルフイニル］−５−シクロプロピルメチルオキ
シベンズイミダゾール；（実施例１）。 ２−［２−（４−メチル）ピリジルメチルスルフ
イニル］−５−シクロプロピルメチルオキシベン
ズイミダゾール；（実施例２）。 ２−［２−（３，５−ジメチル）ピリジルメチル
スルフイニル］−４−シクロプロピルメチルオキ
シベンズイミダゾール；（実施例３）。 ２−［２−（３，４，５−トリメチル）ピリジル
メチルスルフイニル］−５−シクロプロピルメチ
ルオキシベンズイミダゾール；（実施例４）。 ２−［２−（３，４，５−トリメチル）ピリジル
メチルスルフイニル］−４−シクロプロピルメチ
ルオキシベンズイミダゾール；（実施例５）。 ２−［２−（４−メトキシ−３，５−ジメチル）
ピリジルメチルスルフイニル］−４−シクロプロ
ピルメチルオキシベンズイミダゾール；（実施例
６）。 ２−［２−（４−メトキシ−３，５−ジメチル）
ピリジルメチルスルフイニル］−５−シクロプロ
ピルメチルオキシベンズイミダゾール；（実施例
７）。 ２−［２−（４−メトキシ−５−メチル）ピリジ
ルメチルスルフイニル］−５−シクロプロピルメ
チルオキシベンズイミダゾール；（実施例８）。 ２−［２−（４−メトキシ−５−メチル）ピリジ
ルメチルスルフイニル］−４−シクロプロピルメ
チルオキシベンズイミダゾール；（実施例９）。 (a) 貯蔵時安定性 本発明化合物［］の貯蔵時安定性は、各被験
化合物を温度60℃、湿度75％の苛酷条件下に静置
し、６日間経過後に各化合物の残存率（％）を薄
層デンシトメトリー法（分析化学 23巻 ９号
1016頁 1974年）に準じた方法を用いて測定する
ことにより試験した。薄層板上への苛酷処理した
各被験化合物のスポツト量は各々100μｇとし、
これをクロロホルム−エタノール混合液（容量比
10：１）で展開した。薄層板としてはTLCプレ
ートシリカゲル60F254（メルク社製−厚さ0.25mm，
10×20cm）を使用し、展開距離は15cmとした。ま
た、測定装置は島津２波長クロマトスキヤナCS
−910（島津製作所製）を、測定波長は280又は
300nmを用いた。 結果を第１表に示す。なお、同表には上述と同
様な方法で測定したオメプラゾールの残存率
（％）を比較の為併記した。
【表】
【表】
第１表から明らかなように、本発明化合物
［］はオメプラゾールに比べ、はるかに十分な
貯蔵時の安定性を有することが認められる。 （ｂ−１）（H+＋K+）ATPアーゼ阻害活性 本発明化合物［］の（H+＋K+）ATPアー
ゼ阻害活性の試験は、蛋白質量に換算して300〜
500μｇの該酵素を含有する溶液に被験化合物を
１×10-2モル濃度から１×10-4モル濃度の間で適
宜添加し、これを35〜37℃で５〜30分間反応させ
たのち、反応液中の（H+＋K+）ATPアーゼの
残存活性を測定することにより行つた。被験化合
物は予めメタノール又はエタノールに溶解し、こ
れを試験に供した。 （H+＋K+）ATPアーゼは食用豚（Hog）の
新鮮な胃底腺部よりサツコマニ（Saccomani）
らの方法［ザ・ジヤーナル・オブ・バイオロジカ
ル・ケミストリー（The Journal of Biological
Chemistry）251巻 23号 7690頁 1976年］に
従つて調整したものを使用した。（H+＋K+）
ATPアーゼの残存活性は得られた反応液に塩化
マグネシウム及び塩化カリウムを混和し、これに
アデノシン三燐酸を添加して37℃で５〜15分間酵
素反応を行い、ついで遊離してくる無機リン酸を
モリブデン酸アンモニウム試薬を用いて比色定量
することにより求めた。塩化マグネシウム、塩化
カリウム及びアデノシン三燐酸の初発濃度はそれ
ぞれ２ミリモル濃度、20ミリモル濃度及び２ミリ
モル濃度とした。比色は360〜400nmの波長で行
つた。また、被験化合物を添加しなかつた場合の
（H+＋K+）ATPアーゼの残存活性も上述と同様
な操作をして測定し、これを対照実験とした。阻
害効果は、（H+＋K+）ATPアーゼの活性を50％
阻害するのに要する被験化合物の添加モル濃度
（以下IC50と略す。）により評価した。具体的に
は、対照実験で得られた測定値と被験化合物を添
加した場合における各モル濃度ごとの測定値との
差を求め、これを対照実験の測定値で除して各添
加モル濃度ごとに阻害率を算出する。ついでこの
阻害率に基づいて作図した濃度阻害曲線からIC50
値を求めることとした。結果を第２表に示す。な
お、同表には上述と同様な方法で測定したオメプ
ラゾールの（H+＋K+）ATPアーゼ阻害活性を
比較のため併記した。
［］はオメプラゾールに比べ、はるかに十分な
貯蔵時の安定性を有することが認められる。 （ｂ−１）（H+＋K+）ATPアーゼ阻害活性 本発明化合物［］の（H+＋K+）ATPアー
ゼ阻害活性の試験は、蛋白質量に換算して300〜
500μｇの該酵素を含有する溶液に被験化合物を
１×10-2モル濃度から１×10-4モル濃度の間で適
宜添加し、これを35〜37℃で５〜30分間反応させ
たのち、反応液中の（H+＋K+）ATPアーゼの
残存活性を測定することにより行つた。被験化合
物は予めメタノール又はエタノールに溶解し、こ
れを試験に供した。 （H+＋K+）ATPアーゼは食用豚（Hog）の
新鮮な胃底腺部よりサツコマニ（Saccomani）
らの方法［ザ・ジヤーナル・オブ・バイオロジカ
ル・ケミストリー（The Journal of Biological
Chemistry）251巻 23号 7690頁 1976年］に
従つて調整したものを使用した。（H+＋K+）
ATPアーゼの残存活性は得られた反応液に塩化
マグネシウム及び塩化カリウムを混和し、これに
アデノシン三燐酸を添加して37℃で５〜15分間酵
素反応を行い、ついで遊離してくる無機リン酸を
モリブデン酸アンモニウム試薬を用いて比色定量
することにより求めた。塩化マグネシウム、塩化
カリウム及びアデノシン三燐酸の初発濃度はそれ
ぞれ２ミリモル濃度、20ミリモル濃度及び２ミリ
モル濃度とした。比色は360〜400nmの波長で行
つた。また、被験化合物を添加しなかつた場合の
（H+＋K+）ATPアーゼの残存活性も上述と同様
な操作をして測定し、これを対照実験とした。阻
害効果は、（H+＋K+）ATPアーゼの活性を50％
阻害するのに要する被験化合物の添加モル濃度
（以下IC50と略す。）により評価した。具体的に
は、対照実験で得られた測定値と被験化合物を添
加した場合における各モル濃度ごとの測定値との
差を求め、これを対照実験の測定値で除して各添
加モル濃度ごとに阻害率を算出する。ついでこの
阻害率に基づいて作図した濃度阻害曲線からIC50
値を求めることとした。結果を第２表に示す。な
お、同表には上述と同様な方法で測定したオメプ
ラゾールの（H+＋K+）ATPアーゼ阻害活性を
比較のため併記した。
【表】
（ｂ−２）胃酸分泌抑制作用
本発明化合物［］による胃酸分泌抑制作用の
試験は、一夜絶食させたウイスター系雄性ラツト
（１群５匹；体重200ｇ前後）を用い、１〜100
mg／Kgの被験化合物を５分間隔で経口投与し、正
確に１時間経過後に各ラツトの幽門部を結紮し、
その後４時間経過した際の各ラツトにおける胃液
の総酸度を測定することにより行つた。被験化合
物はポリエチレングリコールと0.5％カルボキシ
メチルセルロースナトリウム水溶液とを１対１の
容量比で混合した溶液に懸濁し、これを試験に供
した。胃液は各ラツトを屠殺し、開腹して採取し
た。胃液の総酸度は0.1規定水酸化ナトリウム水
溶液を用い、胃液のPH値が7.0になるまで滴定す
ることにより求めた。対照実験として、無投与群
の胃液総酸度も上述と同様に操作して測定した。
胃酸分泌抑制作用は、胃酸分泌、即ち胃液総酸度
を50％抑制するのに必要な投与量（mg／Kg；以下
ED50と略す）で評価した。ED50値は、まず無投
与群と各被験化合物投与群との総酸度の差をと
り、これを無投与群の総酸度で除して抑制率を算
出し、ついでこの抑制率に基づいて作図した用量
作用曲線から求めた。結果を第３表に示す。な
お、同表には上述と同様にして求めたオメプラゾ
ールのED50値を比較の為併記した。
試験は、一夜絶食させたウイスター系雄性ラツト
（１群５匹；体重200ｇ前後）を用い、１〜100
mg／Kgの被験化合物を５分間隔で経口投与し、正
確に１時間経過後に各ラツトの幽門部を結紮し、
その後４時間経過した際の各ラツトにおける胃液
の総酸度を測定することにより行つた。被験化合
物はポリエチレングリコールと0.5％カルボキシ
メチルセルロースナトリウム水溶液とを１対１の
容量比で混合した溶液に懸濁し、これを試験に供
した。胃液は各ラツトを屠殺し、開腹して採取し
た。胃液の総酸度は0.1規定水酸化ナトリウム水
溶液を用い、胃液のPH値が7.0になるまで滴定す
ることにより求めた。対照実験として、無投与群
の胃液総酸度も上述と同様に操作して測定した。
胃酸分泌抑制作用は、胃酸分泌、即ち胃液総酸度
を50％抑制するのに必要な投与量（mg／Kg；以下
ED50と略す）で評価した。ED50値は、まず無投
与群と各被験化合物投与群との総酸度の差をと
り、これを無投与群の総酸度で除して抑制率を算
出し、ついでこの抑制率に基づいて作図した用量
作用曲線から求めた。結果を第３表に示す。な
お、同表には上述と同様にして求めたオメプラゾ
ールのED50値を比較の為併記した。
【表】
第２表及び第３表から明白なように、本発明化
合物［］は著しい（H+＋K+）ATPアーゼ阻
害活性を持ち、経口投与した場合にはオメプラゾ
ールに比較して、当該活性に基づくはるかに優れ
た胃酸分泌抑制作用を発揮することが認められ
る。 従つて、本発明化合物［］は各試験結果を考
慮すれば、貯蔵時失活のおそれのない胃又は十二
指腸潰瘍の治療薬と言うことができる。 本発明を参考例及び実施例をもつて更に説明す
る。 参考例 （スルフイド化合物［］の製造） 水酸化ナトリウム0.80ｇ（0.02モル）を含有す
るエタノール70mlに、２−メルカプト−５−シク
ロプロピルメチルオキシベンズイミダゾール2.20
ｇ（0.01モル）及び２−クロロメチル−３，５−
ジメチルピリジン塩酸塩1.92ｇ（0.01モル）を添
加し、３時間加熱還流した。室温で放冷後、この
反応液中の不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮し
た。得られた残留物をクロロホルム100mlに溶解
し、５％水酸化ナトリム水溶液100mlで洗浄した
のち、クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、ついでこれを減圧乾固した。得られた残渣
をクロロホルムを展開溶媒とするシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイーに対して精製したところ、
２−［２−（３，５−ジメチル）ピリジルメチルチ
オ］−５−シクロプロピルメチルオキシベンズイ
ミダゾールの油状物質2.99ｇ（収率88.1％）を得
た。 ２−メルカプト−５−シクロプロピルメチルオ
キシベンズイミダゾール（0.01モル）及び２−ク
ロロメチル−３，５−ジメチルピリジン塩酸塩
（0.01モル）を、各々対応するチオール化合物
［］（0.01モル）及びピリジン化合物［］
（0.01モル）にそれぞれ変更した以外は、上述と
ほぼ同様に処理して以下の八化合物を製造した。 ２−［２−（４−メチル）ピリジルメチルチオ］
−５−シクロプロピルメチルオキシベンズイミダ
ゾール；油状物質。 ２−［２−（３，５−ジメチル）ピリジルメチル
チオ］−４−シクロプロピルメチルオキシベンズ
イミダゾール；ガラス状物質。 ２−［２−（３，４，５−トリメチル）ピリジル
メチルチオ］−５−シクロプロピルメチルオキシ
ベンズイミダゾール；融点163〜165℃の結晶（酢
酸エチル−ヘキサン混合液で再結晶）。 ２−［２−（３，４，５−トリメチル）ピリジル
メチルチオ］−４−シクロプロピルメチルオキシ
ベンズイミダゾール；ガラス状物質。 ２−［２−（４−メトキシ−３，５−ジメチル）
ピリジルメチルチオ］−４−シクロプロピルメチ
ルオキシベンズイミダゾール；ガラス状物質。 ２−［２−（４−メトキシ−３，５−ジメチル）
ピリジルメチルチオ］−５−シクロプロピルメチ
ルオキシベンズイミダゾール；融点133〜134℃の
結晶（酢酸エチル−ヘキサン混合液で再結晶）。 ２−［２−（４−メトキシ−５−メチル）ピリジ
ルメチルチオ］−５−シクロプロピルメチルオキ
シベンズイミダゾール；油状物質。 ２−［２−（４−メトキシ−５−メチル）ピリジ
ルメチルチオ］−４−シクロプロピルメチルオキ
シベンズイミダゾール；融点142〜143℃の結晶
（酢酸エチル−ヘキサン混合液で再結晶）。 実施例 １ ２−［２−（３，５−ジメチル）ピリジルメチル
チオ］−５−シクロプロピルメチルオキシベンズ
イミダゾール2.72ｇ（0.008モル）をクロロホル
ム100mlに溶解し、これにｍ−クロロ過安息香酸
1.38ｇ（0.008モル）を15分間かけて５〜10℃の
温度で徐々に加えた。添加後、同温度で更に30分
間撹拌したのち、この反応液に10％炭酸ナトリウ
ム水溶液100mlを注入して洗浄し、クロロホルム
層を分取した。分取液を無水硫酸ナトリウムで乾
燥したのち減圧乾固した。得られた残渣をクロロ
ホルムを展開溶媒とするシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーに付し、目的物を含む分画を採取し
た。この分画液を減圧乾固し、得られた残渣をク
ロロホルム−エチルエーテル混合液で再結晶した
ところ、２−［２−（３，５−ジメチル）ピリジル
メチルスルフイニル］−５−シクロプロピルメチ
ルオキシベンズイミダゾールの無色結晶2.06ｇ
（収率72.4％）を得た。融点は132〜133℃であつ
た。 赤外線吸収スペクトル（KBr，cm-1）： 1010（Ｓ＝０） 元素分析値（C19H21N3O2Sとして）： 理論値（％）；Ｃ，64.20H，5.96N，11.82 実測値（％）；Ｃ，64.16H，5.83N，11.79 ２−［２−（３，５−ジメチル）ピリジルメチル
チオ］−５−シクロプロピルメチルオキシベンズ
イミダゾール（0.008モル）を、対応するスルフ
イド化合物［］（0.008モル）に変更し、反応温
度、時間等を若干変更した以外は上述とほぼ同様
に処理し、以下の実施例２〜５の化合物を製造し
た。 実施例 ２ ２−［２−（４−メチル）ピリジルメチルスルフ
イニル］−５−シクロプロピルメチルオキシベン
ズイミダゾール。 無色結晶；収量1.79ｇ（収率65.5％） 融点：93〜94℃（エチルエーテルで再結晶） 赤外線吸収スペクトル（KBr，cm-1）： 1030（Ｓ＝０） 元素分析値（C18H19N3O2Sとして）： 理論値（％）；Ｃ，63.32H，5.61N，12.31 実測値（％）；Ｃ，63.41H，5.57N，12.25 実施例 ３ ２−［２−（３，５−ジメチル）ピリジルメチル
スルフイニル］−４−シクロプロピルメチルオキ
シベンズイミダゾール。 無色結晶；収量2.44ｇ（収率85.8％） 融点；139〜141℃（エチルエーテルで再結晶） 赤外線吸収スペクトル（KBr，cm-1）： 1040（Ｓ＝０） 元素分析値（C19H21N3O2Sとして）： 理論値（％）；Ｃ，64.20H，5.96N，11.82 実測値（％）；Ｃ，64.28H，5.81N，11.76 実施例 ４ ２−［２−（３，４，５−トリメチル）ピリジル
メチルスルフイニル］−５−シクロプロピルメチ
ルオキシベンズイミダゾール。 淡褐色結晶；収量2.12ｇ（収率71.7％） 融点；181〜185℃（クロロホルム−エチルエー
テル混合液で再結晶） 赤外線吸収スペクトル（KBr，cm-1）： 1010（Ｓ＝０） 元素分析値（C20H23N3O2Sとして）： 理論値（％）；Ｃ，65.01H，6.27N，11.38 実測値（％）；Ｃ，64.94H，6.19N，11.41 実施例 ５ ２−［２−（３，４，５−トリメチル）ピリジル
メチルスルフイニル］−４−シクロプロピルメチ
ルオキシベンズイミダゾール。 無色結晶；収量2.18ｇ（収率73.7％） 融点；166〜169℃（クロロホルム−エチルエー
テル混合液で再結晶） 赤外線吸収スペクトル（KBr，cm-1）： 1040（Ｓ＝０） 元素分析値（C20H23N3O2Sとして）： 理論値（％）；Ｃ，65.01H，6.27N，11.38 実測値（％）；Ｃ，65.23H，6.35N，11.12 実施例 ６ ２−［２−（４−メトキシ−３，５−ジメチル）
ピリジルメチルチオ］−４−シクロプロピルメチ
ルオキシベンズイミダゾール2.96ｇ（0.008モル）
をジクロロメタン80mlに溶解し、これに温度を−
５℃に維持しながら、ｍ−クロロ過安息香酸1.38
ｇ（0.008モル）を含有するジロロメタン溶液40
mlを５分間で滴下した。滴下後、更に−５℃で10
分間撹拌を続けたのち、この反応液を１％水酸化
ナトリウム水溶液50mlで洗浄し、ジクロロメタン
層を分取した。この分取液を無水硫酸ナトリウム
で乾燥したのち減圧濃縮し、これにエチルエーテ
ル−石油エーテル混合液を適当量加えて結晶を析
出させた。得られた析出結晶をクロロホルム−エ
チルエーテル混合液で再結晶させ、２−［２−（４
−メトキシ−３，５−ジメチル）ピリジルメチル
スルフイニル］−４−シクロプロピルメチルオキ
シベンズイミダゾールの無色結晶2.32ｇ（収率
75.3％）を得た。融点は142〜146℃であつた。 赤外線吸収スペクトル（KBr，cm-1）： 1040（Ｓ＝０） 元素分析値（C20H23N3O3Sとして）： 理論値（％）；Ｃ，62.31H，6.01N，10.90 実測値（％）；Ｃ，62.28H，6.09N，10.99 ２−［２−（４−メトキシ−３，５−ジメチル）
ピリジルメチルチオ］−４−シクロプロピルメチ
ルオキシベンズイミダゾール（0.008モル）を、
対応するスルフイド化合物［］（0.008モル）に
変更し、温度及び時間等の条件を若干変更した以
外は上述とほぼ同様に処理し、以下の実施例７〜
９の化合物を製造した。 実施例 ７ ２−［２−（４−メトキシ−３，５−ジメチル）
ピリジルメチルスルフイニル］−５−シクロプロ
ピルメチルオキシベンズイミダゾール。 無色結晶；収量2.51ｇ（収率81.4％） 融点：107〜108℃（クロロホルム−エチルエー
テル混合液で再結晶） 赤外線吸収スペクトル（KBr，cm-1）： 1000（Ｓ＝０） 元素分析値（C20H23N3O3Sとして）： 理論値（％）；Ｃ，62.31H，6.01N，10.90 実測値（％）；Ｃ，62.19H，5.94N，10.84 実施例 ８ ２−［２−（４−メトキシ−５−メチル）ピリジ
ルメチルスルフイニル］−５−シクロプロピルメ
チルオキシベンズイミダゾール。 無色結晶；収量1.73ｇ（収率58.2％） 融点；139〜141℃（クロロホルム−エチルエー
テル混合液で再結晶） 赤外線吸収スペクトル（KBr，cm-1）： 1030及び1050（Ｓ＝０） 元素分析値（C19H21N3O3Sとして）： 理論値（％）；Ｃ，61.43H，5.70N，11.31 実測値（％）；Ｃ，61.32H，5.63N，11.40 実施例 ９ ２−［２−（４−メトキシ−５−メチル）ピリジ
ルメチルスルフイニル］−４−シクロプロピルメ
チルオキシベンズイミダゾール。 無色結晶；収量2.35ｇ（収率79.1％） 融点；150〜152℃（クロロホルム−エチルエー
テル混合液で再結晶） 赤外線吸収スペクトル（KBr，cm-1）： 1040及び1050（Ｓ＝０） 元素分析値（C19H21N3O3Sとして）： 理論値（％）；Ｃ，61.43H，5.70N，11.31 実測値（％）；Ｃ，61.51H，5.64N，11.42
合物［］は著しい（H+＋K+）ATPアーゼ阻
害活性を持ち、経口投与した場合にはオメプラゾ
ールに比較して、当該活性に基づくはるかに優れ
た胃酸分泌抑制作用を発揮することが認められ
る。 従つて、本発明化合物［］は各試験結果を考
慮すれば、貯蔵時失活のおそれのない胃又は十二
指腸潰瘍の治療薬と言うことができる。 本発明を参考例及び実施例をもつて更に説明す
る。 参考例 （スルフイド化合物［］の製造） 水酸化ナトリウム0.80ｇ（0.02モル）を含有す
るエタノール70mlに、２−メルカプト−５−シク
ロプロピルメチルオキシベンズイミダゾール2.20
ｇ（0.01モル）及び２−クロロメチル−３，５−
ジメチルピリジン塩酸塩1.92ｇ（0.01モル）を添
加し、３時間加熱還流した。室温で放冷後、この
反応液中の不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮し
た。得られた残留物をクロロホルム100mlに溶解
し、５％水酸化ナトリム水溶液100mlで洗浄した
のち、クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、ついでこれを減圧乾固した。得られた残渣
をクロロホルムを展開溶媒とするシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイーに対して精製したところ、
２−［２−（３，５−ジメチル）ピリジルメチルチ
オ］−５−シクロプロピルメチルオキシベンズイ
ミダゾールの油状物質2.99ｇ（収率88.1％）を得
た。 ２−メルカプト−５−シクロプロピルメチルオ
キシベンズイミダゾール（0.01モル）及び２−ク
ロロメチル−３，５−ジメチルピリジン塩酸塩
（0.01モル）を、各々対応するチオール化合物
［］（0.01モル）及びピリジン化合物［］
（0.01モル）にそれぞれ変更した以外は、上述と
ほぼ同様に処理して以下の八化合物を製造した。 ２−［２−（４−メチル）ピリジルメチルチオ］
−５−シクロプロピルメチルオキシベンズイミダ
ゾール；油状物質。 ２−［２−（３，５−ジメチル）ピリジルメチル
チオ］−４−シクロプロピルメチルオキシベンズ
イミダゾール；ガラス状物質。 ２−［２−（３，４，５−トリメチル）ピリジル
メチルチオ］−５−シクロプロピルメチルオキシ
ベンズイミダゾール；融点163〜165℃の結晶（酢
酸エチル−ヘキサン混合液で再結晶）。 ２−［２−（３，４，５−トリメチル）ピリジル
メチルチオ］−４−シクロプロピルメチルオキシ
ベンズイミダゾール；ガラス状物質。 ２−［２−（４−メトキシ−３，５−ジメチル）
ピリジルメチルチオ］−４−シクロプロピルメチ
ルオキシベンズイミダゾール；ガラス状物質。 ２−［２−（４−メトキシ−３，５−ジメチル）
ピリジルメチルチオ］−５−シクロプロピルメチ
ルオキシベンズイミダゾール；融点133〜134℃の
結晶（酢酸エチル−ヘキサン混合液で再結晶）。 ２−［２−（４−メトキシ−５−メチル）ピリジ
ルメチルチオ］−５−シクロプロピルメチルオキ
シベンズイミダゾール；油状物質。 ２−［２−（４−メトキシ−５−メチル）ピリジ
ルメチルチオ］−４−シクロプロピルメチルオキ
シベンズイミダゾール；融点142〜143℃の結晶
（酢酸エチル−ヘキサン混合液で再結晶）。 実施例 １ ２−［２−（３，５−ジメチル）ピリジルメチル
チオ］−５−シクロプロピルメチルオキシベンズ
イミダゾール2.72ｇ（0.008モル）をクロロホル
ム100mlに溶解し、これにｍ−クロロ過安息香酸
1.38ｇ（0.008モル）を15分間かけて５〜10℃の
温度で徐々に加えた。添加後、同温度で更に30分
間撹拌したのち、この反応液に10％炭酸ナトリウ
ム水溶液100mlを注入して洗浄し、クロロホルム
層を分取した。分取液を無水硫酸ナトリウムで乾
燥したのち減圧乾固した。得られた残渣をクロロ
ホルムを展開溶媒とするシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーに付し、目的物を含む分画を採取し
た。この分画液を減圧乾固し、得られた残渣をク
ロロホルム−エチルエーテル混合液で再結晶した
ところ、２−［２−（３，５−ジメチル）ピリジル
メチルスルフイニル］−５−シクロプロピルメチ
ルオキシベンズイミダゾールの無色結晶2.06ｇ
（収率72.4％）を得た。融点は132〜133℃であつ
た。 赤外線吸収スペクトル（KBr，cm-1）： 1010（Ｓ＝０） 元素分析値（C19H21N3O2Sとして）： 理論値（％）；Ｃ，64.20H，5.96N，11.82 実測値（％）；Ｃ，64.16H，5.83N，11.79 ２−［２−（３，５−ジメチル）ピリジルメチル
チオ］−５−シクロプロピルメチルオキシベンズ
イミダゾール（0.008モル）を、対応するスルフ
イド化合物［］（0.008モル）に変更し、反応温
度、時間等を若干変更した以外は上述とほぼ同様
に処理し、以下の実施例２〜５の化合物を製造し
た。 実施例 ２ ２−［２−（４−メチル）ピリジルメチルスルフ
イニル］−５−シクロプロピルメチルオキシベン
ズイミダゾール。 無色結晶；収量1.79ｇ（収率65.5％） 融点：93〜94℃（エチルエーテルで再結晶） 赤外線吸収スペクトル（KBr，cm-1）： 1030（Ｓ＝０） 元素分析値（C18H19N3O2Sとして）： 理論値（％）；Ｃ，63.32H，5.61N，12.31 実測値（％）；Ｃ，63.41H，5.57N，12.25 実施例 ３ ２−［２−（３，５−ジメチル）ピリジルメチル
スルフイニル］−４−シクロプロピルメチルオキ
シベンズイミダゾール。 無色結晶；収量2.44ｇ（収率85.8％） 融点；139〜141℃（エチルエーテルで再結晶） 赤外線吸収スペクトル（KBr，cm-1）： 1040（Ｓ＝０） 元素分析値（C19H21N3O2Sとして）： 理論値（％）；Ｃ，64.20H，5.96N，11.82 実測値（％）；Ｃ，64.28H，5.81N，11.76 実施例 ４ ２−［２−（３，４，５−トリメチル）ピリジル
メチルスルフイニル］−５−シクロプロピルメチ
ルオキシベンズイミダゾール。 淡褐色結晶；収量2.12ｇ（収率71.7％） 融点；181〜185℃（クロロホルム−エチルエー
テル混合液で再結晶） 赤外線吸収スペクトル（KBr，cm-1）： 1010（Ｓ＝０） 元素分析値（C20H23N3O2Sとして）： 理論値（％）；Ｃ，65.01H，6.27N，11.38 実測値（％）；Ｃ，64.94H，6.19N，11.41 実施例 ５ ２−［２−（３，４，５−トリメチル）ピリジル
メチルスルフイニル］−４−シクロプロピルメチ
ルオキシベンズイミダゾール。 無色結晶；収量2.18ｇ（収率73.7％） 融点；166〜169℃（クロロホルム−エチルエー
テル混合液で再結晶） 赤外線吸収スペクトル（KBr，cm-1）： 1040（Ｓ＝０） 元素分析値（C20H23N3O2Sとして）： 理論値（％）；Ｃ，65.01H，6.27N，11.38 実測値（％）；Ｃ，65.23H，6.35N，11.12 実施例 ６ ２−［２−（４−メトキシ−３，５−ジメチル）
ピリジルメチルチオ］−４−シクロプロピルメチ
ルオキシベンズイミダゾール2.96ｇ（0.008モル）
をジクロロメタン80mlに溶解し、これに温度を−
５℃に維持しながら、ｍ−クロロ過安息香酸1.38
ｇ（0.008モル）を含有するジロロメタン溶液40
mlを５分間で滴下した。滴下後、更に−５℃で10
分間撹拌を続けたのち、この反応液を１％水酸化
ナトリウム水溶液50mlで洗浄し、ジクロロメタン
層を分取した。この分取液を無水硫酸ナトリウム
で乾燥したのち減圧濃縮し、これにエチルエーテ
ル−石油エーテル混合液を適当量加えて結晶を析
出させた。得られた析出結晶をクロロホルム−エ
チルエーテル混合液で再結晶させ、２−［２−（４
−メトキシ−３，５−ジメチル）ピリジルメチル
スルフイニル］−４−シクロプロピルメチルオキ
シベンズイミダゾールの無色結晶2.32ｇ（収率
75.3％）を得た。融点は142〜146℃であつた。 赤外線吸収スペクトル（KBr，cm-1）： 1040（Ｓ＝０） 元素分析値（C20H23N3O3Sとして）： 理論値（％）；Ｃ，62.31H，6.01N，10.90 実測値（％）；Ｃ，62.28H，6.09N，10.99 ２−［２−（４−メトキシ−３，５−ジメチル）
ピリジルメチルチオ］−４−シクロプロピルメチ
ルオキシベンズイミダゾール（0.008モル）を、
対応するスルフイド化合物［］（0.008モル）に
変更し、温度及び時間等の条件を若干変更した以
外は上述とほぼ同様に処理し、以下の実施例７〜
９の化合物を製造した。 実施例 ７ ２−［２−（４−メトキシ−３，５−ジメチル）
ピリジルメチルスルフイニル］−５−シクロプロ
ピルメチルオキシベンズイミダゾール。 無色結晶；収量2.51ｇ（収率81.4％） 融点：107〜108℃（クロロホルム−エチルエー
テル混合液で再結晶） 赤外線吸収スペクトル（KBr，cm-1）： 1000（Ｓ＝０） 元素分析値（C20H23N3O3Sとして）： 理論値（％）；Ｃ，62.31H，6.01N，10.90 実測値（％）；Ｃ，62.19H，5.94N，10.84 実施例 ８ ２−［２−（４−メトキシ−５−メチル）ピリジ
ルメチルスルフイニル］−５−シクロプロピルメ
チルオキシベンズイミダゾール。 無色結晶；収量1.73ｇ（収率58.2％） 融点；139〜141℃（クロロホルム−エチルエー
テル混合液で再結晶） 赤外線吸収スペクトル（KBr，cm-1）： 1030及び1050（Ｓ＝０） 元素分析値（C19H21N3O3Sとして）： 理論値（％）；Ｃ，61.43H，5.70N，11.31 実測値（％）；Ｃ，61.32H，5.63N，11.40 実施例 ９ ２−［２−（４−メトキシ−５−メチル）ピリジ
ルメチルスルフイニル］−４−シクロプロピルメ
チルオキシベンズイミダゾール。 無色結晶；収量2.35ｇ（収率79.1％） 融点；150〜152℃（クロロホルム−エチルエー
テル混合液で再結晶） 赤外線吸収スペクトル（KBr，cm-1）： 1040及び1050（Ｓ＝０） 元素分析値（C19H21N3O3Sとして）： 理論値（％）；Ｃ，61.43H，5.70N，11.31 実測値（％）；Ｃ，61.51H，5.64N，11.42
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、R1は水素原子、メチル基又はメトキ
シ基を表わし、R2及びR3の各々は水素原子又は
メチル基を表わす。ただしR1、R2及びR3がすべ
て水素原子である場合を除く。）で示されるベン
ズイミダゾール誘導体。 ２ 一般式 （式中、R1は水素原子、メチル基又はメトキ
シ基を表わし、R2及びR3の各々は水素原子又は
メチル基を表わす。ただしR1、R2及びR3がすべ
て水素原子である場合を除く。）で示されるスル
フイド化合物を、反応溶媒の存在下に酸化剤を用
いて酸化させることを特徴とする一般式 （式中、R1、R2及びR3は前記と同意義であ
る。）で示されるベンズイミダゾール誘導体の製
造法。
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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