JPH051791B2

JPH051791B2 -

Info

Publication number: JPH051791B2
Application number: JP61048260A
Authority: JP
Inventors: Naoto Matsuishi; Haruki Takeda; Kenichi Iiizumi; Seiichi Murakami; Akira Hisamitsu
Original assignee: Tokyo Tanabe Co Ltd
Current assignee: Tanabe Pharma Corp
Priority date: 1986-03-07
Filing date: 1986-03-07
Publication date: 1993-01-11
Also published as: JPS62207261A

Description

【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野本発明は新規なベンズイミダゾール誘導体に関
する。更に詳しくは、ベンゼン環にシクロプロピ
ルメチルオキシ基を、イミダゾール環にジメチル
アミノベンジルスルフイニル基をそれぞれ置換し
てなるベンズイミダゾール誘導体に関する。本発
明のベンズイミダゾール誘導体は、胃又は十二指
腸潰瘍の治療薬として利用できるものである。従来の技術近年、胃又は十二指腸潰瘍の病態生理学におい
て、胃小胞体ベシクル内での塩酸産生に関与する
カリウムイオン依存性アデノシントリホスフアタ
ーゼ［以下（H⁺＋K⁺）ATPアーゼと略す。］の
挙動が注目され、この酵素の活性阻害の有無が、
抗潰瘍剤の一つの指標とされるに至つて来た［ガ
ストロエンテロロジイー（Gastroenterology）
１巻420頁 1943年；同73巻 921頁 1977年］。
かかる観点から、現在、抗潰瘍剤として開発が進
められているベンズイミダゾール誘導体として
は、例えばブリテイツシユ・メデイカル・ジヤー
ナル（British Medical Journal）287巻 12頁
1983年に、５−メトキシ−２−［２−（４−メトキ
シ−３，５−ジメチル）ピリジルメチルスルフイ
ニル］ベンズイミダゾール（以下「オメプラゾー
ル」と略す。）が、また、第14回薬物活性シンポ
ジウム講演要旨集（日本薬学会・日本薬理学会共
催）97頁昭和60年10月１日発行に、２−［（２−
ジメチルアミノベンジル）スルフイニル］ベンズ
イミダゾール（以下「NC−1300」と略す。）が
それぞれ報告されている。当該講演要旨集によれ
ば、NC−1300はオメプラゾールに四敵又はそれ
以上の（H⁺＋K⁺）ATPアーゼ阻害活性及び胃
酸分泌抑制作用を有することが説示されている。発明が解決しようとする問題点本発明者らは、NC−1300を比較化合物とし、
種々のベンズイミダゾール誘導体を探索した結
果、NC−1300のベンズイミダゾール環にシクロ
プロピルメチルオキシ基を導入した化合物が、
（H⁺＋K⁺）ATPアーゼ活性の阻害に起因する良
好な胃酸分泌抑制作用を持ち、しかもその作用が
NC−1300よりも優れていることを知り、本発明
に到達した。問題点を解決するための手段本発明によれば、下記一般式［］で示されるベンズイミダゾール誘導体が提供され
る。この一般式［］で示されるベンズイミダゾー
ル誘導体（以下単に「本発明化合物［］」とい
う。）の好ましい具体例としては、以下のものが
挙げられる。１２−（２−ジメチルアミノベンジルスルフイ
ニル）−５−シクロプロピルメチルオキシベン
ズイミダゾール（以下「化合物１」という。）。２２−（２−ジメチルアミノベンジルスルフイ
ニル）−４−シクロプロピルメチルオキシベン
ズイミダゾール（以下」化合物２」という。）３２−（４−ジメチルアミノベンジルスルフイ
ニル）−５−シクロプロピルメチルオキシベン
ズイミダゾール（以下」化合物３」という。）本発明化合物［］は、下記一般式［］で示されるスルフイド化合物を、反応溶媒の存在
下に酸化剤を用いて酸化させることにより製造す
ることができる。反応溶媒としては、例えばクロ
ロホルムもしくはジクロロメタンなどのハロゲン
化炭化水素類、メタノール、エタノール、プロパ
ノールもしくはブタノールなどのアルコール類又
はこれらの二種以上からなる混合液が挙げられる
が、収率の点において、特にクロロホルムが好ま
しい。酸化剤としては、例えばｍ−クロロ過安息
香酸、過安息香酸又は過酢酸などの過酸化物が挙
げられるが、安定性が高いという点において、ｍ
−クロロ過安息香酸が好ましい。反応割合は、ス
ルフイド化合物［］に対して酸化剤を1.0〜1.3
倍モル量とする。反応温度は−70〜30℃、好まし
くは−20〜10℃の範囲内とし、反応時間は１分間
〜24時間、好ましくは５分間〜１時間程度とす
る。上述するスルフイド化合物［］は、下記一般
式［］で示されるチオール化合物と、下記一般式［］で示されるアニリン化合物とを、反応溶媒中で塩
基の存在下に縮合させることにより製造すること
ができる。反応溶媒としては、例えばメタノー
ル、エタノール、プロパノールもしくはブタノー
ルなどのアルコール類、ジメチルホルムアミドも
しくはジメチルスルホキシドなどの非プロトン性
極性溶媒もしくは水又はこれらの二種以上からな
る混合液が挙げられる。使用する塩基としては、
例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウ
ムなどが挙げられる。反応割合は、チオール化合
物［］に対して、アニリン化合物［］を等モ
ル量、塩基を2.0〜3.0倍モル量とする。反応温度
は10〜200℃、好ましくは60〜80℃の範囲内とし、
反応時間は５分間〜12時間、好ましくは40分間〜
７時間程度とする。出発原料となるチオール化合物［］は３又は
４−シクロプロピルメチルオキシ−０−フエニレ
ンジアミンとキサントゲン酸カリウムとを、オル
ガニツク・シンセシーズ・コレクテイブ
（Organic Syntheses Collective）４巻 569頁
1963年に記載された方法に準じた方法に従って反
応させることにより製造することができる。作用及び発明の効果本発明化合物［］の（H⁺＋K⁺）ATPアー
ゼに対する阻害活性及び胃酸分泌抑制作用を以下
に詳述する。各試験は本発明化合物［］の代表
例でもつて行い、その代表例として化合物１を採
用した。 (i) （H⁺＋K⁺）ATPアーゼ阻害活性本発明化合物［］の（H⁺＋K⁺）ATPアー
ゼ阻害活性の試験は、蛋白質量に換算して300〜
500μｇの該酵素を含有する溶液に化合物１を１
×10^-2モル濃度から１×10^-4モル濃度の間で適宜
添加し、これを35〜37℃で５〜30分間反応させた
のち、反応液中の（H⁺＋K⁺）ATPアーゼの残
存活性を測定することにより行つた。化合物１は
予めメタノールに溶解し、これを試験に供した。（H⁺＋K⁺）ATPアーゼは食用豚（Hog）の
新鮮な胃底腺部よりサツコマニ（Saccomani）
らの方法［ザ・ジヤーナル・オブ・バイオロジカ
ル・ケミストリー（The Journal of Biological
Chemistry）251巻 23号 7690頁 1976年］に
従って調製したものを使用した。（H⁺＋K⁺）
ATPアーゼの残存活性は得られた反応液に塩化
マグネシウム及び塩化カリウムを混和し、これに
アデノシン三燐酸を添加して37℃で５〜15分間酵
素反応を行い、ついで遊離してくる無機リン酸を
モリブデン酸アンモニウム試薬を用いて比色定量
することにより求めた。塩化マグネシウム、塩化
カリウム及びアデノシン三燐酸の初発濃度はそれ
ぞれ２ミリモル濃度、20ミリモル濃度及び２ミリ
モル濃度とした。比色は360〜400nmの波長で行
つた。また、化合物１を添加しなかつた場合の
（H⁺＋K⁺）ATPアーゼの残存活性も上述と同様
な操作をして測定し、これを対照実験とした。阻
害効果は、（H⁺＋K⁺）ATPアーゼの活性を50％
阻害するのに要する化合物１の添加モル濃度（以
下C₅₀と略す。）により評価した。具体的には、
対照実験で得られた測定値と化合物１を添加した
場合における各モル濃度ごとの測定値との差を求
め、これを対照実験の測定値で除して各添加モル
濃度ごとに阻害率を算出する。ついで、この阻害
率に基づいて作図した濃度阻害曲線からC₅₀値
を求めることとした。結果を第１表に示す。な
お、同表には上述と同様な方法で測定したNC−
1300の（H⁺＋K⁺）ATPアーゼ阻害活性を比較
のため併記した。

【表】 (ii) 胃酸分泌抑制作用本発明化合物［］による胃酸分泌抑制作用の
試験は、一夜絶食後、幽門部を結紮させたウイス
ター系雄性ラツト（１群５匹；体重200ｇ前後）
を用い、33マイクロモル／Kgの化合物１を十二指
腸内に投与し、４時間経過したのちに各ラツトに
おける胃液の総酸度（マイクロ当量）を測定する
ことにより行つた。化合物１の投与は0.5％カル
ボキシメチルセルロースナトリウム水溶液に懸濁
したものを用いた。胃液の各ラツトを屠殺し、開
腹して採取した。胃液の総酸度は0.1規定水酸化
ナトリウム水溶液を用い、胃液のPH値が7.0にな
るまで滴定することにより求めた。対照実験とし
て、無投与群の胃液総酸度も上述と同様に操作し
て測定した。結果を第２表に示す。なお、同表に
は上述と同様にして求めたNC−1300の胃酸分泌
抑制作用の結果を比較の為併記した。

【表】第１表及び第２表から明白なように、本発明化
合物［］は良好な（H⁺＋K⁺）ATPアーゼ阻
害活性を有し、しかもNC−1300に比べて優れた
胃酸分泌抑制作用を発揮することが認められる。従って、本発明化合物［］は胃又は十二指腸
潰瘍の治療薬として期待できるものである。本発明を参考例及び実施例をもつて更に説明す
る。参考例（スルフイド化合物［］の製造）水酸化ナトリウム0.80ｇ（0.02モル）を含有す
るエタノール100mlに、２−メルカプト−５−シ
クロプロピルメチルオキシベンズイミダゾール
2.20ｇ（0.01モル）及び２−ジメチルアミノベン
ジルクロライド塩酸塩2.06ｇ（0.01モル）を添加
し、５時間加熱還流した。室温で放冷後、この反
応液中の不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。
得られた残留物をクロロホルム100mlに溶解し、
５％水酸化ナトリウム水溶液100mlで洗浄したの
ち、クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、ついでこれを減圧乾固した。得られた残渣を
クロロホルムを展開溶媒とするシリカゲルカラム
クロマトグラフイーに付して精製したところ、２
−（２−ジメチルアミノベンジルチオ）−５−シク
ロプロピルメチルオキシベンズイミダゾールの油
状物質1.82ｇ（収率51.5％）を得た。２−メルカプト−５−シクロプロピルメチルオ
キシベンズイミダゾール（0.01モル）及び２−ジ
メチルアミノベンジルクロライド塩酸塩（0.01モ
ル）を、各々対応するチオール化合物［］
（0.01モル）又はアニリン化合物［］（0.01モ
ル）にそれぞれ変更した以外は、上述とほぼ同様
に処理して以下の二化合物を製造した。２−（２−ジメチルアミノベンジルチオ）−４−
シクロプロピルメチルオキシベンズイミダゾー
ル；融点132〜134℃の結晶（酢酸エチル−ヘキサ
ン混合液で再結晶）。２−（４−ジメチルアミノベンジルチオ）−５−
シクロプロピルメチルオキシベンズイミダゾー
ル；油状物質。実施例１（化合物１）２−（２−ジメチルアミノベンジルチオ）−５−
シクロプロピルメチルオキシベンズイミダゾール
1.77ｇ（0.005モル）をクロロホルム100mlに溶解
し、これにｍ−クロロ過安息香酸0.86ｇ（0.005
モル）を15分間かけて−５〜０℃の温度で徐々に
加えた。添加後、同温度で更に15分間攪拌したの
ち、この反応液に10％炭酸ナトリウム水溶液100
mlを注入して洗浄し、クロロホルム層を分取し
た。分取液を無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち
減圧乾固した。得られた残渣をクロロホルムを展
開溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ーに付し、目的物を含む分画を採取した。この分
画液を減圧乾固し、得られた残渣をエチルエーテ
ル−石油エーテル混合液で再結晶したところ、２
−（２−ジメチルアミノベンジルスルフイニル）−
５−シクロプロピルメチルオキシベンズイミダゾ
ールの無色結晶1.15ｇ（収率62.2％）を得た。融
点は133〜134℃であつた。赤外線吸収スペクトル（KBr，cm^-1）： 1030（Ｓ＝Ｏ）元素分析値（C₂₀H₂₃N₃O₂Ｓとして）：理論値（％）；Ｃ，65.01H，6.27N，11.38 実測値（％）；Ｃ，65.13H，6.18N，11.25 ２−（２−ジメチルアミノベンジルチオ）−５−
シクロプロピルメチルオキシベンズイミダゾール
（0.005モル）を、対応するスルフイド化合物
［］（0.005モル）に変更し、温度、時間等の条
件を若干変更した以外は上述とほぼ同様に処理
し、以下実施例２及び３の化合物を製造した。実施例２（化合物２）２−（２−ジメチルアミノベンジルスルフイニ
ル）−４−シクロプロピルメチルオキシベンズイ
ミダゾール。無色結晶；収量1.32ｇ（収率71.4％）融点；155〜157℃（エチルエーテルで再結晶）赤外線吸収スペクトル（KBr，cm^-1）： 1050（Ｓ＝Ｏ）元素分析値（C₂₀H₂₃N₃O₂Ｓとして）：理論値（％）；Ｃ，65.01H，6.27N，11.38 実測値（％）；Ｃ，65.07H，6.32N，11.34 実施例３２−（４−ジメチルアミノベンジルスルフイニ
ル）−５−シクロプロピルメチルオキシベンズイ
ミダゾール。無色結晶；収量0.98ｇ（収率53.0％）融点；128〜133℃（エチルエーテルで再結晶）赤外線吸収スペクトル（KBr，cm^-1）： 1040（Ｓ＝Ｏ）元素分析値（C₂₀H₂₃N₃O₂Ｓとして）：理論値（％）；Ｃ，65.01H，6.27N，11.38 実測値（％）；Ｃ，65.25H，6.18N，11.17

Claims

【特許請求の範囲】１一般式で示されるベンズイミダゾール誘導体。２一般式で示されるスルフイド化合物を、反応溶媒の存在
下に酸化剤を用いて酸化させることを特徴とする
一般式で示されるベンズイミダゾール誘導体の製法。