JPH0780883B2 - 新規なβ−ラクタム化合物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗菌作用を有するか、または抗菌作用を有する
化合物の中間体である新規なβ−ラクタム化合物及びそ
の塩に関する。

詳しくは、本発明は一般式〔Ｉ〕 〔式中、R₁は水素原子または水酸基の保護基を示し、R₂
は水素原子またはカルボキシル基の保護基を示し、Ｘは
低級アルキル基で置換されたメチレン基を示し、R₃は低
級アルキル基を示す。

Ｙは一般式（１） （式中、R₄およびR₅は同一でも異なつていてもよく、水
素原子または低級アルキル基を示すか、またはR₄とR₅が
一緒になつて炭素原子数２〜６のアルキレン基を示
す。） で表わされる基、一般式（２） −ZCOR₆ （２） （式中、Ｚは−NH−基または酸素原子を示し、R₆はアミ
ノ基、低級アルキル置換アミノ基、低級アルコキシ基ま
たは低級アルキル基を示す。） で表わされる基、一般式（３） （式中、R₇は水素原子または低級アルキル基を示す。） で表わされる基、一般式（４） −CH＝Ｎ−R₈ （４） （式中、R₈は低級アルキル置換アミノ基または低級アル
コキシ基を示す。） で表わされる基または一般式（５） （式中、R₁₀、R₁₁およびR₉は同一でも、異なつていても
よく、水素原子または低級アルキル基を示す。） で表わされる基を示すか、またはＹはアミノ基、保護さ
れたアミノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボ
ニル基、アラルキルオキシカルボニル基、シアノ基、水
酸基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基または低
級アルカンスルホニル基を示し、ｎは０または１〜４の
整数を示す。〕 で表わされるβ−ラクタム化合物またはその薬理学上許
容される塩に関するものである。

前記一般式〔Ｉ〕中、R₁は水素原子または水酸基の保護
基であり、水酸基の保護基としては水酸基を保護する目
的で一般的に用いられている保護基を適用することがで
き、例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−
ブチルジメチルシリルのようなトリアルキルシリル、ｔ
−ブチルジフエニルシリルのようなアルキルジフエニル
シリル基、例えばメトキシメチル、メチルチオメチル、
ベンジルオキシメチル、ｔ−ブトキシメチル、２−メト
キシエトキシメチルのようなC₁〜C₄のアルコキシ、C₁〜
C₄のアルキルチオあるいはアラルコキシ置換メチル基、
例えばテトラヒドロピラニル基、例えばベンジル、ｐ−
メトキシベンジル、2,4−ジメトキシベンジル、ｏ−メ
トキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル等の置換あるいは
無置換のモノアリールメチル基、例えばトリフエニルメ
チル、ｐ−メトキシフエニルジフエニルメチル、ビス
（ｐ−メトキシフエニル）フエニルメチル等の置換ある
いは無置換のトリアリールメチル基、例えばtert−ブト
キシカルボニルのようなC₁〜C₄低級アルコキシカルボニ
ル基、例えば２−ヨウ化エチルオキシカルボニル、2,2,
2−トリクロロエチルオキシカルボニルのようなハロゲ
ノC₁〜C₄低級アルコキシカルボニル基、アリルオキシカ
ルボニル、２−ブテニルオキシカルボニル、シンナミル
オキシカルボニルのような置換または無置換のC₃〜C₆低
級アルケニルオキシカルボニル基、例えばベンジルオキ
シカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニ
ル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルのような置換または無置換の
ベンジルオキシカルボニル基等を挙げることができる。

R₂は水素原子またはカルボキシル基の保護基であり、カ
ルボキシル基の保護基としては一般に用いられている保
護基を適用することができ、好適には、例えばメチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、se
c−ブチル、ｔ−ブチル等の炭素数１〜４ケの低級アル
キル基、例えば２−ヨウ化エチル、2,2,2−トリクロロ
エチル等の炭素数１〜４ケのハロゲノ低級アルキル基、
例えばメトキシメチル、エトキシメチル、イソブトキシ
メチル等の炭素数１〜４ケの低級アルコキシメチル基、
例えば１−メトキシカルボニルオキシエチル、１−エト
キシカルボニルオキシエチル等の炭素数１〜４ケの低級
アルコキシカルボニルオキシエチル基、例えばアセトキ
シメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシ
メチル、ピバロイルオキシメチル等の炭素数２〜７ケの
低級脂肪族アシルオキシメチル基、例えば２−プロペニ
ル、２−メチル−２−プロペニル、２−ブテニル、シン
ナミル等の置換又は無置換の炭素原子３〜６ケの低級ア
ルケニル基、例えばベンジル、ｐ−メトキシベンジル、
2,4−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−
ニトロベンジル、ｐ−クロロベンジル等の置換あるいは
無置換のモノ−アリールメチル基、例えばジフエニルメ
チル、ジ−ｐ−アニシルメチル等の置換あるいは無置換
のジアリールメチル基、例えばフエニル、ｐ−ニトロフ
エニル、ｐ−クロロフエニル、2,6−ジメチルフエニル
等の置換あるいは無置換のアリール基等を挙げることが
できる。

R₃は低級アルキル基であり、好適にはメチル、エチル、
ｎ−プロピルのようなC₁〜C₃の低級アルキル基である。

Ｘは低級アルキル基で置換されたメチレン基であり、置
換基である低級アルキル基としては好適には、例えばメ
チル、エチルのようなC₁〜C₃低級アルキル基である。

Ｙが一般式（１）、（２）、（３）、（４）または
（５）で表わされる基である場合について、次に説明す
る。

一般式（１）のR₄及びR₅で示される低級アルキル基とし
ては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基等のC₁〜
C₄低級アルキル基があげられ、またR₄とR₅が一緒になつ
て炭素原子数２〜６のアルキレン基を示す場合には、該
アルキレン基はＮ−原子と結合して、例えばアジリジ
ン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン等の３〜７員
環を形成する。

一般式（２）のR₆で示される低級アルキル置換アミノ基
としては、例えばメチルアミノ基、ジメチルアミノ基、
エチルアミノ基、ジエチルアミノ基等のC₁〜C₄低級アル
キル置換アミノ基を、低級アルコキシ基としては、例え
ばメチルオキシ基、エチルオキシ基、プロピルオキシ基
等のC₁〜C₄低級アルコキシ基を、低級アルキル基として
は、例えばメチル基、エチル基、プロピル基等のC₁〜C₄
低級アルキル基をあげることができる。

一般式（３）のR₇で示される低級アルキル基としては、
例えばメチル、エチル基等のC₁〜C₄低級アルキル基をあ
げることができる。

一般式（４）のR₈で示される低級アルキル置換アミノ基
としては、例えばメチルアミノ基、ジメチルアミノ基、
エチルアミノ基、ジエチルアミノ基等のC₁〜C₄低級アル
キル置換アミノ基を、低級アルコキシ基としては、例え
ばメチルオキシ基、エチルオキシ基、プロピルオキシ基
等のC₁〜C₄低級アルコキシ基をあげることができる。

一般式（５）のR₁₀、R₁₁およびR₉で示される低級アルキ
ル基としては、例えばメチル、エチル基、プロピル基等
のC₁〜C₄低級アルキル基をあげることができる。

また、Ｙで示される保護されたアミノ基の保護基として
は、例えばtert−ブチルオキシカルボニルのようなC₁〜
C₄低級アルコキシカルボニル基、例えば２ヨウ化エチル
オキシカルボニル、2,2,2−トリクロロエチルオキシカ
ルボニルのようなハロゲノC₁〜C₄低級アルコキシカルボ
ニル基、例えばアリルオキシカルボニル、２−ブテニル
オキシカルボニル、シンナミルオキシカルボニルのよう
な置換または無置換のC₃〜C₆低級アルケニルオキシカル
ボニル基、例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メ
トキシベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジル
オキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルのようなアラルキルオキシカルボニル基、例えばトリ
メチルシリル、tert−ブチルジメチルシリルのようなト
リアルキルシリル基、例えばtert−ブチルジフェニルシ
リルのようなアルキルジフェニルシリル基等を挙げるこ
とができる。

さらにＹについては、低級アルコキシカルボニル基とし
ては、例えばメチルオキシカルボニル基、エチルオキシ
カルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基等のC₁
〜C₄低級アルキルオキシカルボニル基を、アラルキルオ
キシカルボニル基としては、例えばベンジルオキシカル
ボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基、
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、ｏ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル基等の置換基を有していてもよ
いアラルキルオキシカルボニル基を、低級アルコキシ基
としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピ
ルオキシ基、イソプロピルオキシ基等のC₁〜C₄低級アル
コキシ基を、低級アルキルチオ基としては、例えばメチ
ルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基等のC₁〜C₄低
級アルキルチオ基を、低級アルカンスルホニル基として
は、例えばメタンスルホニル基、エタンスルホニル基、
プロパンスルオホニル基等のC₁〜C₄の低級アルカンスル
ホニル基をあげることができる。

ｎは０または１〜４の整数を示す。

前記一般式〔Ｉ〕において、R₂が水素原子であるカルボ
ン酸化合物は、必要に応じて薬理学上許容される塩の形
にすることができる。そのような塩としては、リチウ
ム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム
のような無機金属の塩あるいはアンモニウム、シクロヘ
キシルアンモニウム、ジイソプロピルアンモニウム、ト
リエチルアンモニウムのようなアンモニウム塩類をあげ
ることができるが、好適にはナトリウム塩およびカリウ
ム塩である。

また前記一般式〔Ｉ〕で表わされる化合物は、必要に応
じて薬理学上許容される塩の形にすることができる。そ
のような塩としては、例えば塩酸、硫酸等の鉱酸との塩
類を挙げることができる。

一般式〔Ｉ〕で示される化合物群の中で好適な化合物と
しては、一般式〔Ｉ−ａ〕 〔式中、Ｘ、R₃およびｎは前記と同じ意味を表わす。

Yaは一般式（１） で表わされる基、一般式（２） −ZCOR₆ （２） で表わされる基、一般式（３） で表わされる基、一般式（４） −CH＝Ｎ−R₈ （４） で表わされる基または一般式（５） で表わされる基を示すか、またはYaはアミノ基、カルボ
キシル基、低級アルコキシカルボニル基、シアノ基、水
酸基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基または低
級アルカンスルホニル基を示す。〕 で表わされる化合物をあげることができる。

Ｘについて述べると、本発明化合物はＸで示される基の
種類に応じて物理化学的安定性、生体内安定性もしくは
抗菌活性等、各種の特徴を有している。Ｘが低級アルキ
ル基で置換されたメチレン基を示す場合の低級アルキル
基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピルのようなC₁
〜C₃の低級アルキル基をあげることができ、好適なもの
として、メチル基をあげることができる。

本発明の一般式〔Ｉ〕で表わされるβ−ラクタム化合物
はカルバペネム（１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−
２−エン−７−オン−２−カルボン酸）誘導体あるいは
ペネム（１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−２−エン
−７−オン−４−チア−２−カルボン酸）誘導体に属す
る新規な化合物である。

抗菌剤として有用な活性を有するチエナマイシン〔米国
特許第3950357号;J.Am.Chem.Soc.,100,313（1978）〕が
天然から発見され、それが報告されて以来、チエナマイ
シン類縁のアルバペネム化合物あるいはペネム化合物の
合成研究が広く展開されている。

本発明者らはカルバペネム化合物あるいはペネム化合物
の合成研究を重ねた結果、カルバペネムあるいはペネム
骨格の２位側鎖として４−ヒドロキシ−プロリンより容
易に誘導できる置換基を有する一般式〔Ｉ〕で表わされ
る化合物が強力な抗菌活性を有し、医薬として有用な化
合物であるか、または抗菌活性を表わす化合物の前駆体
となりうることを見い出し、本発明を完成した。

以下に本発明化合物の製造方法について詳細に説明す
る。

一般式〔III〕 〔式中、R₁およびＸは前述と同じ意味を示し、R_2aはカ
ルボキシル基の保護基を示し、Ｌは水酸基の反応性エス
テルまたは置換もしくは無置換の低級アルキルスルフイ
ニル基を示す。〕 で表わされるβ−ラクタム誘導体と一般式〔IV〕 〔式中、Ybは前記一般式（１）、（２）（４）または
（５）で表わされる基を示すか、またはYbは保護された
アミノ基、低級アルコキシカルボニル基、アラルキルオ
キシカルボニル基、シアノ基、水酸基、低級アルコキシ
基、低級アルキルチオ基、または低級アルカンスルホニ
ル基を示し、R₃およびｎは前記と同じ意味を表わす。〕 で表わされるメルカプト化合物（塩酸塩）を不活性溶媒
中、塩基の存在下で反応させて一般式〔II〕 〔式中、R₁、R_2a、R₃、Ｘ、Ybおよびｎは前記と同じ意
味を表わす。〕 で表わされるβ−ラクタム化合物を製造することができ
る。

ここでＬで示される水酸基の反応性エステルとしては、
例えば置換もしくは無置換アリールスルホン酸エステ
ル、C₁〜C₄の低級アルカンスルホン酸エステル、ハロゲ
ノC₁〜C₄低級アルカンスルホン酸エステルおよびジアリ
ールホスホリツクアシツドエステルならびにハロゲン化
水素とのエステルであるハロゲン化物などをあげること
ができる。さらに、置換もしくは無置換アリールスルホ
ン酸エステルとしては、例えばベンゼンスルホン酸エス
テル、ｐ−トルエンスルホン酸エステル、ｐ−ニトロベ
ンゼンスルホン酸エステル、ｐ−ブロモベンゼンスルホ
ン酸エステルなどを、C₁〜C₄の低級アルカンスルホン酸
エステルとしては、例えばメタンスルホン酸エステル、
エタンスルホン酸エステルなどを、ハロゲノC₁〜C₄の低
級アルカンスルホン酸エステルとしては、例えばトリフ
ルオロメタンスルホン酸エステルなどを、ジアリールホ
スホリツクアシツドエステルとしては、例えばジフエニ
ルホスホリツクアシツドエステルなどを、またハロゲン
化物としては、例えば塩素、臭素、ヨウ素化物などを挙
げることができる。このような水酸基の反応性エステル
の中で好適なものとしては、ｐ−トルエンスルホン酸エ
ステル、メタンスルホン酸エステル、ジフエニルホスホ
リツクアシツドエステルを挙げることができる。

また置換もしくは無置換の低級アルキルスルフイニル基
について述べると、低級アルキル基は、好適には炭素数
１〜４の直鎖状または分枝状のアルキル基である。置換
低級アルキル基の置換基としては、ヒドロキシル基、低
級アルコキシ基（C₁〜C₄）、低級アルコキシカルボニル
オキシ基（C₂〜C₅）、低級アルカノイルオキシ基（C₂〜
C₅）、アミノ基、モノまたはジ低級アルキルアミノ基、
低級アルカノイルアミノ基（C₂〜C₅）、低級アルコキシ
カルボニルアミノ基（C₂〜C₅）、アラルキルオキシカル
ボニルオキシ基およびアラルキルオキシカルボニルアミ
ノ基などを挙げることができる。

R_2aは前記R₂における保護基に対応し、そのような保護
基の例としてもR₂と同様のものを挙げることができる。

本反応で用いられる不活性溶媒としてはジオキサン、テ
トラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、アセトニトリル、ヘキサメチルホスホラミ
ド等を挙げることができ、好適なものとしてはアセトニ
トリル、ジメチルホルムアミドを挙げることができる。
塩基としては炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナ
トリウム、水素化カリウム、ｔ−ブトキシカリウム、ピ
リジン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、
ジイソプロピルエチルアミン等を挙げることができる
が、特に好適なものとしてジイソプロピルエチルアミン
を挙げることができる。

塩基は反応が十分進行するだけの量が必要であり、一般
式〔IV〕で表わされる原料メルカプタン化合物に対して
通常１〜1.5当量を用いて行うことができる。

一般式〔IV〕で表わされる原料メルカプト化合物は、反
応が十分進行するだけの量が必要であり、大過剰量を用
いることができるが、一般式〔III〕の化合物に対して
通常１〜4.5当量を用いて行うことができる。

反応温度は−78℃〜60℃の範囲で行われるが、−40℃〜
40℃の範囲が好適である。

なお、反応終了後は通常の有機化学的手法によつて成績
体をとり出すことができる。

次に、このようにして得られた一般式〔II〕で表わされ
る化合物からは、必要に応じてR₁における水酸基の保護
基の除去反応、Ybにおけるアミノ基の保護基の除去反
応、Ybにおけるカルボキシル基の保護基の除去反応、R
_2aの除去反応を適宜組合せて行うことにより、一般式
〔Ｉ−ｂ〕 〔式中、R₃、Ｘおよびｎは前記と同じ意味を表わし、Yc
は前記一般式（１）、（２）、（４）または（５）で示
される基を表わすか、またはYcはアミノ基、カルボキシ
ル基、C₁〜C₄の低級アルコキシカルボニル基、アラルキ
ルオキシカルボニル基、シアノ基、水酸基、C₁〜C₄の低
級アルコキシ基、C₁〜C₄の低級アルキルチオ基またはC₁
〜C₄の低級アルカンスルホニル基を表わす。〕 で表わされるβ−ラクタム化合物を製造することができ
る。

保護基の除去はその種類により異なるが、一般に知られ
ている方法によつて除去される。例えば前記一般式〔I
I〕において、R₁における水酸基の保護基および／また
はYbにおけるアミノ基の保護基がハロゲノC₁〜C₄の低級
アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル
基である化合物、カルボキシル基の保護基R_2aがハロゲ
ノC₁〜C₄の低級アルキル基、アラルキル基またはベンズ
ヒドリル基である化合物は適当な還元反応に付すること
によつて保護基を除去することができる。そのような還
元反応としては保護基がハロゲノC₁〜C₄の低級アルコキ
シカルボニル基やハロゲノC₁〜C₄の低級アルキル基であ
る場合には酢酸、テトラヒドロフラン、メタノール等の
有機溶媒と亜鉛による還元が好適であり、保護基がアラ
ルキルオキシカルボニル基、アラルキル基、ベンズヒド
リル基である場合には白金あるいはパラジウム−炭素の
ような触媒を用いる接触還元反応が好適である。この接
触還元反応で使用される溶媒としては、メタノール、エ
タノールのようなC₁〜C₄の低級アルコール類、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類もしくは酢
酸、またはこれらの有機溶媒と水あるいはリン酸、モル
ホリノプロパンスルホン酸等の緩衝駅との混合溶剤が好
適である。反応温度は０℃〜100℃の範囲で行われる
が、０℃〜40℃の範囲が好適である。また水素圧は常圧
あるいは加圧下で行うことができる。また、保護基がｏ
−ニトロベンジルオキシカルボニル基またはｏ−ニトロ
ベンジル基である場合には、光反応によつても保護基を
除去することができる。

さらに保護基がC₃〜C₆の低級アルケニルオキシカルボニ
ル基（例えば、アリルオキシカルボニル基等）またはC₃
〜C₆の低級アルケニル基（例えば、アリル基等）である
場合には配位ホスフイン配位子を有する有機可溶性パラ
ジウム錯体触媒を、求核剤の存在下、不活性溶媒中で反
応させて保護基を除去することができる。この反応で用
いられる有機可溶性パラジウム錯体触媒としては、好ま
しくはテトラキス（トリフエニルホスフイン）パラジウ
ムをあげることができ、好適な溶媒としては、例えばジ
クロロメタン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水
素類、ベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素類、
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンの
ようなエーテル類、酢酸エチル、アセトニトリル等をあ
げることができる。

また、求核剤としては、２−エチルヘキサン酸カリウ
ム、２−エチルヘキサン酸ナトリウム、ジメドン、ピロ
リジンあるいはピペリジン等を挙げることができる。触
媒は、化合物〔II〕に対して0.01〜0.5当量、求核剤は
化合物〔II〕に対して、1.0〜8.0当量用いることが好ま
しく、場合によりトリフエニルホスフインを添加するこ
ともできる。反応温度は−10〜50℃の範囲で行うことが
好ましい。反応終了後は通常の有機化学的手法により成
績体をとり出すことができるが、例えば反応混合物を吸
着樹脂等を用いるカラムクロマトグラフイに付し、目的
化合物の溶出する部分を分取し、凍結乾燥することによ
り反応成績体を取出すことができる。

（ii）一般式〔Ｉ−ｃ〕 〔式中、Ｘ、R₃およびｎは前記と同じ意味を表わす。〕 で表わされる化合物と一般式〔Ｖ〕 〔式中、R₇は前記と同じ意味を示し、R₁₂は低級アルキ
ル基またはベンジル基を示す。〕 で表わされる化合物あるいはその酸との塩とをアルカリ
性条件下で反応させることにより一般式〔Ｉ−ｄ〕 〔式中、R₃、R₇、Ｘおよびｎは前記と同じ意味を表わ
す。〕 で表わされるβ−ラクタム化合物を製造することができ
る。

上記一般式〔Ｖ〕で表わされる化合物のR₁₂としては、
例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチル、イソブチルのような炭素数１〜５の低級ア
ルキル基とベンジル基を挙げることができるが、好適に
はメチル、エチルである。また、酸との塩としては塩
酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等のハロゲン化水素酸の
塩をあげることができるが好適には塩酸との塩である。

アルカリ性条件下での反応はpH8〜14の範囲で行うこと
ができるが、好適にはpH9〜10付近である。反応に使用
されるアルカリ試剤としては、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物、水酸化カル
シウム、水酸化バリウムのようなアルカリ土類金属水酸
化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ
金属炭酸塩を挙げることができるが、好適には水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物で
ある。また本反応は好適には水を溶媒として実施される
が水と有機溶媒との混合溶媒中でも実施することができ
る。使用される有機溶媒としてはメタノール、エタノー
ル、ｎ−プロパノールのようなアルコール類、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、ジメチル
ホルムアミド、アセトリトリル等を挙げることができ
る。反応は、適宜冷却または加熱することにより抑制ま
たは促進することができるが、好適な反応温度は０℃〜
室温である。

反応終了後は通常の有機化学的手法により成績体をとり
出すことができるが、例えば反応混合物の液性を中性付
近とした後吸着樹脂等を用いるカラムクロマトグラフイ
ーに付し、目的化合物の溶出する部分を分取し、凍結乾
燥することにより反応成績体を取出すことができる。

前記一般式〔Ｉ〕で示される本発明化合物は次式で示さ
れるように、４位、５位、６位、および８位の不斉炭素
に基づく光学異性体および立体異性体が存在する。

これらの異性体は便宜上すべて単一の式で示されている
が、これによつて本発明の記載の範囲は限定されるもの
ではなく、本発明は各不斉炭素原子に基づく、すべての
異性体及び異性体混合物を含むものである。しかしなが
ら、５位、６位の立体配位については、好適には、５位
の炭素原子がＳ配位を有する（5S,6S）配位、（5S,6R）
配位の化合物を挙げることができる。８位については、
好適なものとしてＲ配位を有する化合物を選択すること
ができる。また４位についてはＲ配位とＳ−配位の異性
体があり、好適なものとしてはＲ配位を挙げることがで
きる。

更に好適なものとしては、（4R,5S,6S,8R）配位： 〔式中、R₁₄は低級アルキル基を示す。〕 を有する化合物を挙げることができる。

このような配位を有する異性体を製造する場合には原料
化合物〔III〕において各々対応する異性体を使用す
る。

さらに式 で示される３位置換基について述べると、−（CH₂)_nＹ
の置換基はピロリジン環の２′位、４′位、５′位のい
ずれに位置していてもかまわないが、好適には５′位に
位置するものを挙げることができる。この場合の５′−
置換ピロリジン−３′−イルチオ基についても〔３′S,
5′Ｓ〕配位、〔３′S,5′Ｒ〕配位、〔３′R,5′Ｓ〕
配位、〔３′R,5′Ｒ〕配位の４種の異性体があり、一
般式〔Ｉ〕等の一般式では単一の式で表わされているが
それによつてなんら限定されるものではない。それらの
うちで好適な立体配位としては、次の式で示すものを挙
げることができる。

このような配位を有する異性体を製造する場合には原料
化合物〔IV〕において各々対応する異性体を使用するこ
とができる。

本発明によつて得られるR₁およびR₂が水素原子である前
記一般式〔Ｉ〕を有する化合物の具体例としては、例え
ば以下の表Ｉに示す化合物（但し、Ｒがアルキル基であ
るものに限る。）を挙げることができる。なお表Ｉ中、
Meはメチル基、Etはエチル基、Acはアセチル基、Prはプ
ロピル基を表わす。

表Ｉに例示したカルバペネム化合物においては前述した
ように立体異性体が存在し、例示化合物はすべての異性
体を含むものである。しかしながら好適なものとしてカ
ルバペネム骨格としては、Ｒが低級アルキル基である場
合には（4R,5S,6S,8R）、（4R,5S,6R,8R）配位を有する
ものを挙げることができる。

３位置換基である置換ピロリジニルチオ基については、
好適なものとして前記式〔IVa〕および〔IVb〕で示され
る配位を有するものを挙げることができる。

（式中、Ｙおよびｎは前記と同じ意味を表わす。） 原料化合物である化合物〔III〕は、一般式〔VI〕 〔式中、R₁およびR_2aは前記と同じ意味を表わし、Ｒは
低級アルキル基を示す。〕 で表わされる化合物を、例えばベンゼンスルホニルクロ
リド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、ｐ−トルエン
スルホン酸無水物、ｐ−ニトロベンゼンスルホン酸無水
物、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルクロリド等の置換も
しくは無置換アリールスルホニル化剤、例えばメタンス
ルホン酸無水物、メタンスルホニルクロリド、エタンス
ルホニルクロリド等の低級アルカンスルホニル化剤、例
えばトリフルオロメタンスルホン酸無水物、トリフルオ
ロメタンスルホニルクロリド等のハロゲノ低級アルカン
スルホニル化剤、例えばジフエニルクロロホスフエート
等のジアリールホスホニル化剤または、例えばトリフエ
ニルホスフインジクロリド、トリフエニルホスフインジ
ブロミド、オキザリルクロリド等のハロゲン化剤と、塩
化メチレン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、
テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中、トリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−ジメチルアミノ
ピリジン等の塩基の存在下で処理することにより製造す
ることができる。

なおR₁₃は、先に一般式〔III〕においてＬの１つである
置換または無置換の低級アルキルスルフイニル基につい
て説明した置換または無置換の低級アルキル基に対応
し、それと同様のものを挙げることができる。

上記一般式〔IV〕で表わされる化合物は （１）ヘテロサイクルズ（Heterocycles）,21巻,29頁〜
40頁（1984年） （２）特開昭58-26887号公報 （３）特開昭60-104088号公報 に記載の方法に準じて製造することができる。

一方原料メルカプタン化合物（IV）は各種の方法によつ
て製造することができるが、例えばトランス−４−ヒド
ロキシ−Ｌ−プロリンあるいはシス−４−ヒロドキシ−
Ｄ−プロリンより例えば、EP−182213に記載の方法に準
じて製造することができる。

本発明による前記一般式〔Ｉ〕で表わされる新規なβ−
ラクタム化合物は、スタフイロコツカス・オウレウス、
スタフイロコツカス・エピデルミデイス・ストレプトコ
ツカス・パイロジエンス、ストレプトコツカス・フエカ
ーリス、エシエリキア・コリ、プロテウス・ミラビリ
ス、セラシア・マルセツセンス、シュードモナス・エル
ギノーザ等のグラム陽性菌、グラム陰性菌に対しすぐれ
た抗菌活性を有し、特にグラム陰性菌に極めてすぐれた
抗菌力を示す抗菌剤として有用であるか、またはそのよ
うな抗菌剤を製造するうえでの重要合成中間体として有
用である。

また、本発明化合物はβ−ラクタノース産生菌にもすぐ
れた抗菌活性を有することもその特徴としてあげること
ができる。

チエナマイシンをはじめカルバペネム系化合物は生体
内、特に腎に局在するデヒドロペプチデース−Ｉ（DHP
−Ｉ）に不安定であることが知られているが、本発明化
合物はDHP−Ｉに対してより安定になつていることも特
徴である。特にＸがβ−メチル基で置換されたメチレン
基である化合物等は各々の化合物によつてその程度は異
なるが、DHP−Ｉに対して極めて安定になつていること
もその特徴として挙げることができ、本発明化合物のあ
るものは、DHP−Ｉに対し極めて安定である。また物理
化学的安定性についても比較的安定であることも本発明
化合物の特徴として挙げることができる。

本発明化合物を細菌感染症を治療する抗菌剤として用い
るための投与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、
散剤、シロツプ剤等による経口投与あるいは静脈内注
射、筋肉内注射、直腸投与などによる非経口投与があげ
られる。投与量は症状、年令、体重、投与形態、投与回
数等によつて異なるが、通常は成人に対し１日約100〜3
000mgを１回または数回に分けて投与する、必要に応じ
て減量あるいは増量することができる。

次に実施例、参考例をあげて本発明をさらに具体的に説
明するが、本発明はもちろんこれらによつて何ら限定さ
れるものではない。なお以下の実施例および参考例で用
いている略号の意味は次のとおりである。

PNZ:p−ニトロベンジルオキシカルボニル基 PMZ:p−メトキシベンジルオキシカルボニル基 PMB:p−メトキシベンジル基 PNB:p−ニトロベンジル基 Ph:フエニル基 Ac:アセチル基 Ms:メタンスルホニル基 Ts:p−トルエンスルホニル基 TBDMS:tert−ブチルジメチルシリル基 Me:メチル基 Et:エチル基 ｔ−Bu:tert−ブチル基 Z:ベンジルオキシカルボニル基 実施例１ （ａ）（4R,5R,6S,8R）−ｐ−ニトロベンジル−３−
（ジフエニルホスホリルオキシ）−４−メチル−６−
（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ〔3.2.
0〕ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボキシレー
ト（139mg）を乾燥アセトニトリル（1.2ml）に溶かし、
窒素気流中−35℃で上記溶液にジイソプロピルエチルア
ミン（51mg）、次いで（2S,4S）−１−メチル−２−ジ
メチルアミノカルボニル−４−メルカプトピロリジン塩
酸塩（88mg）の乾燥アセトニトリル（1ml）の溶液を加
え、−５〜−10℃で２時間攪拌した。

反応液を酢酸エチルで希釈し、重曹水洗、水洗後、硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、残渣をシリカゲ
ル薄層クロマトグラフイーにより精製し、（4R,5S,6S,8
R,2′S,4′Ｓ）−ｐ−ニトロベンジル−３−〔（１−メ
チル−２−ジメチルアミノカルボニルピロリジン）−４
−イルチオ〕−４−メチル−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−アザビシクロ〔3.3.0〕ヘプト−２−エン−
７−オン−２−カルボキシレート（47mg）を得た。

NMRδ（CDCl₃）:1.27（3H,d,J＝7.3Hz）,1.37（3H,d,J
＝6.3Hz）,2.34（3H,s）,2.98（3H,s）,3.16（3H,s）,
5.25（1H,d,J＝13.7Hz）,5.48（1H,d,J＝13.7Hz）,7.66
（2H,d,J＝8.9Hz）。

（ｂ）（4R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−ｐ−ニトロベンジ
ル−３−〔（１−メチル−２−ジメチルアミノカルボニ
ルピロリジン）−４−イルチオ〕−４−メチル−６−
（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ〔3.2.
0〕ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボキシレー
ト（47mg）をテトラヒドロフラン（2.6ml）に溶かし、
これに10％パラジウム−カーボン（38mg）およびモルホ
リノプロパンスルホン酸緩衝液（pH7.0,2.6ml）を加
え、常圧の水素圧下で５時間室温で水素添加した。触媒
を過した後、減圧下テトラヒドロフランを留去し、残
液をジクロルメタンで洗浄し、水層に含まれる有機溶媒
を減圧下留去し、残液をポリマークロマトグラフイー
（CHP−20P）に付して１％テトラヒドロフラン水溶液で
溶出されるフラクシヨンを集め凍結乾燥を行ない白色粉
末の（4R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−３−〔（１−メチル
−２−ジメチルアミノカルボニルピロリジン）−４−イ
ルチオ〕−４−メチル−６−（１−ヒドロキシエチル）
−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−２−エン−７−
オン−２−カルボン酸を得た。

NMRδ（D₂O）:1.20（3H,d,J＝7.3Hz）,1.29（3H,d,J＝
6.3Hz）,2.51（3H,s）,2.97（3H,s）,3.07（3H,s）。

参考例10 （ａ）（5R,6S,8R）−ｐ−ニトロベンジル−３−（ジフ
エニルホスホリルオキシ）−６−（１−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニルオキシエチル）−１−アザビシク
ロ〔3.2.0〕−ヘプト−２−エン−７−オン−２−カル
ボキシレート（205mg）を乾燥アセトニトリル（1.7ml）
に溶かし、窒素気流中氷冷下にジイソプロピルエチルア
ミン（166mg）を加え、次いで（2S,4S）−１−メチル−
２−ジメチルアミノカルボニル−４−メルカプトピロリ
ジン塩酸塩（145mg）の乾燥アセトニトリル（1.5ml）の
溶液を加え、そのまま20分間攪拌した。反応液を酢酸エ
チルで希釈し、重曹水洗、水洗後、硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒留去した残渣をシリカゲル薄層クロマトグ
ラフイーにより精製し、（5R,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−ｐ
−ニトロベンジル−３−〔（１−メチル−２−ジメチル
アミノカルボニルピロリジン）−４−イルチオ〕−６−
（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチ
ル）−１−アザビシクロ〔3.2.0〕−ヘプト−２−エン
−７−オン−２−カルボキシレート（160mg）を得た。

NMRδ（CDCl₃）:1.48（3H,d,J＝6.4Hz）,2.35（3H,s）,
2.97（3H,s）,3.15（3H,s）,5.26（2H,s）,5.44（1H,d,
J＝13.9Hz）。

（ｂ）（5R,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−ｐ−ニトロベンジル
−３−〔（１−メチル−２−ジメチルアミノカルボニル
ピロリジン）−４−イルチオ〕−６−（１−ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−１−アザビ
シクロ〔3.2.0〕−ヘプト−２−エン−７−オン−２−
カルボキシレート（160mg）をテトラヒドロフラン（7.4
ml）に溶かし、これに10％パラジウム−カーボン（240m
g）及びモルホリノプロパンスルホン酸緩衝液（pH7.0,
7.4ml）を加え、常圧の水素圧下で３時間室温で水素添
加した。触媒を過した後、減圧下テトラヒドロフラン
を留去し、残液をジクロルメタンで洗浄し、水層に含ま
れる有機溶媒を減圧下に留去し、残液をポリマークロマ
トグラフイー（CHP−20P）に付して１％テトラヒドロフ
ラン水溶液で溶出されるフラクシヨンを集め、凍結乾燥
を行ない白色粉末の（5R,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−３−
〔（１−メチル−２−ジメチルアミノカルボニルピロリ
ジン）−４−イルチオ〕−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−アザビシクロ〔3.2.0〕−ヘプト−２−エン
−７−オン−２−カルボン酸を得た。

NMRδ（D₂O）:1.28（3H,d,J＝6.3Hz）,2.57（3H,s）,2.
97（3H,s）,3.07（3H,s）。

実施例２ （ａ）（4R,5R,6S,8R）−ｐ−ニトロベンジル−３−
（ジフエニルホスホリルオキシ）−４−メチル−６−
（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ〔3.2.
0〕ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボキシレー
ト（142mg）の乾燥アセトニトリル（1ml）の溶液に窒素
気流中、−45℃で（2R,4R）−１−メチル−２−メチル
アミノカルボニルメチル−４−メルカプトピロリジン塩
酸塩（118mg）の乾燥アセトニトリル（1ml）の溶液及び
ジイソプロピルエチルアミン（260mg）を加え、−20〜
−40℃で１時間攪拌した後、反応液を酢酸エチルで希釈
し、重曹水洗、食塩水洗を行ない、硫酸マグネシウム乾
燥後、溶媒を留去し残渣をシリカゲル薄層クロマトグラ
フイーにより精製し、（4R,5S,6S,8R,2′R,4′Ｒ）−ｐ
−ニトロベンジル−３−〔（１−メチル−２−メチルア
ミノカルボニルメチルピロリジン）−４−イルチオ〕−
４−メチル−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザ
ビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−２−エン−７−オン−２−
カルボキシレート（27mg）を得た。

NMRδ（CDCl₃）:1.27（3H,d,J＝7Hz）,1.35（3H,d,J＝
7.5Hz）,2.32（3H,s）,2.81（3H,d,J＝4.8Hz）,5.24（1
H,d,J＝14Hz）,5.48（1H,d,J＝14Hz）,7.66（2H,d,J＝
8.8Hz）,8.21（2H,d,J＝8.8Hz）。

（ｂ）（4R,5S,6S,8R,2′R,4′Ｒ）−ｐ−ニトロベンジ
ル−３−〔（１−メチル−２−メチルアミノカルボニル
メチルピロリジン）−４−イルチオ〕−４−メチル−６
−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ〔3.2.
0〕ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボキシレー
ト（27mg）をテトラヒドロフラン（2.7ml）に溶かし、
これに10％パラジウム−カーボン（40mg）及び水（2.7m
l）を加え、常圧の水素圧下で５時間室温で水素添加し
た後触媒を除去し、減圧下テトラヒドロフランを留去
し、残液をジクロルメタンで洗浄し、水層に含まれる有
機溶媒を減圧留去し、残液をポリマークロマトグラフイ
ー（CHP−20P）に付し、１％テトラヒドロフラン水溶液
により溶出されるフラクシヨンを集め、凍結乾燥を行い
白色粉末の（4R,5S,6S,8R,2′R,4′Ｒ）−３−〔（１−
メチル−２−メチルアミノカルボニルメチルピロリジ
ン）−４−イルチオ〕−６−（１−ヒドロキシエチル）
−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−２−エン−７−
オン−２−カルボン酸を得た。

NMRδ（D₂O）:1.21（3H,d,J＝7.3Hz）,1.29（3H,d,J＝
6.3Hz）,2.76（3H,s）,2.94（3H,s）,3.48（1H,dd,J＝
2.6HzおよびＪ＝6Hz）。

実施例３ （ａ）（4R,5R,6S,8R）−ｐ−ニトロベンジル−３−
（ジフエニルホスホリルオキシ）−４−メチル−６−
（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ〔3.2.
0〕ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボキシレー
ト（183mg）の乾燥アセトニトリル（1.2ml）の溶液に窒
素気流中、−45℃で（2S,4S）−１−メチル−２−ヒド
ロキシメチル−４−メルカプトピロリジン塩酸塩（183m
g）の乾燥アセトニトリル（1ml）の溶液及びジイソプロ
ピルエチルアミン（297mg）を加え、−20〜−40℃で１
時間攪拌した後、反応液を酢酸エチルで希釈し、重曹水
洗、食塩水洗を行ない、硫酸マグネシウム乾燥後、溶媒
を留去し残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフイーによ
り精製し、（4R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−ｐ−ニトロベ
ンジル−３−〔（１−メチル−２−ヒドロキシメチルピ
ロリジン）−４−イルチオ〕−４−メチル−６−（１−
ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプ
ト−２−エン−７−オン−２−カルボキシレート（87m
g）を得た。

NMRδ（CDCl₃）:1.27（3H,d,J＝6.8Hz）,1.34（3H,d,J
＝5.9Hz）,2.32（3H,s）,5.22（1H,d,J＝14Hz）,5.48
（1H,d,J＝14Hz）,7.66（2H,d,J＝8.6Hz）,8.19（2H,d,
J＝8.6Hz）。

（ｂ）（4R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−ｐ−ニトロベンジ
ル−３−〔（１−メチル−２−ヒドロキシメチルピロリ
ジン）−４−イルチオ〕−４−メチル−６−（１−ヒド
ロキシエチル）−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−
２−エン−７−オン−２−カルボキシレート（87mg）を
テトラヒドロフラン（4ml）に溶かし、これに10％パラ
ジウム−カーボン（131mg）及びモルホリノプロパンス
ルホン酸緩衝液（pH7.0,4ml）を加え、常圧の水素圧下
で５時間室温で水素添加した後、触媒を除去し、減圧下
テトラヒドロフランを留去し、残液をジクロルメタンで
洗浄し、水層に含まれる有機溶媒を減圧留去し、残液を
ポリマークロマトグラフイー（CHP−20P）に付し、１％
テトラヒドロフラン水溶液により溶出されるフラクシヨ
ンを集め、凍結乾燥を行い白色粉末の（4R,5S,6S,8R,
2′S,4′Ｓ）−３−〔（１−メチル−２−ヒドロキシメ
チルピロリジン）−４−イルチオ〕−４−メチル−６−
（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ〔3.2.
0〕ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボン酸を得
た。

NMRδ（D₂O）:1.21（3H,d,J＝7.3Hz）,1.29（3H,d,J＝
6.3Hz）,2.73（3H,s）,3.82（2H,d,J＝5Hz）。

実施例４〜９ 前記実施例1,2および３と同様の方法によつて以下の表I
IIに示す化合物を得た。

参考例１−１ 重曹（131.04g）を水（1040ml）に溶かし、次いでトラ
ンス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（78.6g）を加
え、さらに内温28℃でベンジルオキシカルボニルクロラ
イド（72ml）の乾燥トルエン（320ml）の溶液を加え、
同温度で３時間攪拌した後、重曹（65.52g）及びベンジ
ルオキシカルボニルクロライド（72ml）を加え、さらに
同温度で２時間攪拌した。

反応液をエーテルで洗浄し、水層を過し、液を再
度、エーテルで洗浄し、水層を6N−塩酸水によりpH＝１
とし、酢酸エチル抽出、食塩水洗、芒硝乾燥、溶媒留去
し、トランス−１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒ
ドロキシ−Ｌ−プロリンを得た。

参考例１−２ トランス−１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロ
キシ−Ｌ−プロリン（26.5g）を乾燥ジクロルメタン（4
19ml）に溶かし、トリエチルアミン（20.9ml）を加え、
次いで窒素気流中０〜10℃でクロルギ酸sec−ブチル（2
0.45g）を加え、同温度で１時間攪拌し、この溶液にジ
メチルアミン（18.18g）の乾燥ジクロルメタン（63ml）
の溶液を０〜10℃で加え、同温度で１時間攪拌した後、
反応液を希塩酸水洗、食塩水洗、重曹水洗、食塩水洗
し、硫酸マグネシウム乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイーにより精製し、（2
S,4R）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−ジメチル
アミノカルボニル−４−ヒドロキシピロリジンを得た。

参考例１−３ （2S,4R）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−ジメ
チルアミノカルボニル−４−ヒドロキシピロリジン（5.
97g）のエタノール（60ml）の溶液に10％パラジウム−
カーボン（50％水含有）（1.20g）を加え、常圧の水素
圧下、常温で３時間水素添加した後、触媒を別し、
液を溶媒留去し、（2S,4R）−２−ジメチルアミノカル
ボニル−４−ヒドロキシピロリジンを得た。

参考例１−４ （2S,4R）−２−ジメチルアミノカルボニル−４−ヒド
ロキシピロリジン（2.0g）の酢酸（14.4ml）及び水（8m
l）の溶液に、37％ホルムアルデヒド水溶液（1.27g）及
び酸化白金（38mg）を加え、常温、常圧の水素圧下で７
時間反応させた後、反応液を過し、液を溶媒留去し
残渣をジクロルメタンに溶解させ、硫酸マグネシウム乾
燥後、炭酸カリウム（3.5g）を加え、1.5時間攪拌した
後、過し、液を溶媒留去し、（2S,4R）−１−メチ
ル−２−ジメチルアミノカルボニル−４−ヒドロキシピ
ロリジンを得た。

参考例１−５ （2S,4R）−１−メチル−２−ジメチルアミノカルボニ
ル−４−ヒドロキシピロリジン（970mg）を乾燥テトラ
ヒドロフラン（11.1ml）に溶かし、トリフエニルホスフ
イン（2.66g）を加え、次いで窒素気流中氷冷下でアゾ
カルボン酸ジエチル（1.60ml）を加え、そのまま30分間
攪拌した後、氷冷下でチオ酢酸（1.45ml）を加え、氷冷
下で40分間攪拌した後、室温で一夜放置後、反応液をジ
クロルメタンで希釈し、炭酸カリウム水洗し、硫酸マグ
ネシウム乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイーにより精製し、（2S,4S）−１−
メチル−２−ジメチルアミノカルボニル−４−アセチル
チオピロリジンを得た。

参考例１−６ （2S,4S）−１−メチル−２−ジメチルアミノカルボニ
ル−４−アセチルチオ−ピロリジン（660mg）をメタノ
ール（6.6ml）に溶かし、窒素気流中室温でナトリウム
メチラート（155mg）のメタノール（2.2ml）の溶液を加
え、室温で３分間攪拌した後、反応液に6N−塩酸水（1.
05ml）を加え、溶媒を留去し、残渣をエタノール（10.5
ml）に溶かし、還流下活性炭（99mg）を加え、15分間還
流させ、熱時過し、液を溶媒留去し、残渣をジクロ
ルメタンに溶かし、硫酸マグネシウム乾燥後、溶媒を留
去し（2S,4S）−１−メイル−２−ジメチルアミノカル
ボニル−４−メルカプトピロリジン塩酸塩を得た。

参考例２−１ トランス−１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロ
キシ−Ｌ−プロリン（3.06g）を乾燥ジクロルメタン（4
8ml）に溶かし、トリエチルアミン（1.75ml）を加え、
次いで窒素気流中−50℃でクロルギ酸エチル（1.88g）
を加え、−30〜−50℃で30分間攪拌した後、−50℃でメ
チルアミン（1.44g）のジクロルメタン（5ml）及びメタ
ノール（3.7ml）の溶液を加え、−30〜−50℃で20分間
攪拌した後、反応液を希塩酸水洗、食塩水洗、希水酸化
ナトリウム水洗、食塩水洗し、硫酸マグネシウム乾燥
後、溶媒を留去し残渣をエーテルにより結晶化させ、
（2S,4R）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−メチ
ルアミノカルボニル−４−ヒドロキシピロリジンを得
た。

参考例２−２ （ａ）（2S,4R）−１−ベンジルオキシカルボニル−２
−メチルアミノカルボニル−４−ヒドロキシピロリジン
（951ml）を用い、参考例１−３、参考例１−４、参考
例１−５と同様の方法により（2S,4S）−１−メチル−
２−メチルアミノルボニル−４−アセチルチオピロリジ
ンを得た。

参考例２−３ （2S・4S）−１−メチル−２−メチルアミノカルボニル
−４−アセチルチオピロリジン（215mg）をメタノール
（2.4ml）に溶かし、窒素気流中ナトリウムメチラート
（54mg）のメタノール（1.2ml）の溶液を室温で加え、
同温度で３分間攪拌した後、反応液に6N−塩酸水（0.38
ml）を加え、溶媒を留去し、残渣をジクロルメタン−メ
タノール（4:1）の溶媒に溶かし、硫酸マグネシウム乾
燥後、溶媒を留去し、（2S,4S）−１−メチル−２−メ
チルアミノカルボニル−４−メルカプトピロリジン塩酸
塩を得た。

参考例３−１ トランス−１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロ
キシ−Ｌ−プロリン（2.48g）を乾燥ジクロルメタン（3
9ml）に溶かし、トリエチルアミン（1.95ml）を加え、
次いで窒素気流中０〜５℃でクロルギ酸sec−ブチル
（1.92g）を加え、同温度で15分間攪拌し、この溶液に
ピロリジン（2.62g）を加え、同温度で40分間、次いで
室温で１時間攪拌した後、反応液を希塩酸水洗、食塩水
洗、希水酸化ナトリウム水洗、食塩水洗し、硫酸マグネ
シウム乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフイーにより精製し、（2S,4R）−１−ベ
ンジルオキシカルボニル−２−（１−ピロリジンカルボ
ニル）−４−ヒドロキシピロリジンを得た。

参考例３−２ （ａ）（2S,4R）−１−ベンジルオキシカルボニル−２
−（１−ピロリジンカルボニル）−４−ヒドロキシピロ
リジン（2.58g）を用い、参考例１−３、参考例１−
４、参考例１−５と同様の方法により、（2S,4S）−１
−メチル−２−（１−ピロリジンカルボニル）−４−ア
セチルチオピロリジンを得た。

参考例３−３ （2S,4S）−１−メチル−２−（１−ピロリジンカルボ
ニル）−４−アセチルチオピロリジン（283mg）をメタ
ノール（2.8ml）に溶かし、窒素気流中室温でナトリウ
ムメチラート（62mg）のメタノール（1.2ml）の溶液を
加え、同温度で３分間攪拌した後、反応液に濃塩酸（17
7mg）を加え、溶媒を留去し、残渣をジクロルメタンに
溶かし、硫酸マグネシウム乾燥後、溶媒を留去し、（2
S,4S）−１−メチル−２−（１−ピロリジンカルボニ
ル）−４−メルカプトピロリジン塩酸塩を得た。

参考例４−１ トランス−１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロ
キシ−Ｌ−プロリン（3.55g）を乾燥テトラヒドロフラ
ン（60ml）に溶かし、トリエチルアミン（2.80ml）を加
え、窒素気流中０〜５℃でクロルギ酸sec−ブチル（2.7
5g）を加え、同温度で30分間攪拌した後、−50℃に冷却
し、28％アンモニア水（3.62ml）を加え、同温度で30分
間攪拌した後、溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルを加
え、硫酸マグネシウム乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイーにより精製し、（2
S,4R）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−アミノカ
ルボニル−４−ヒドロキシピロリジンを得た。

参考例４−２ （2S,4R）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−アミ
ノカルボニル−４−ヒドロキシピロリジン（3.0g）を用
い、参考例１−３と同様の方法により、（2S,4R）−２
−アミノカルボニル−４−ヒドロキシピロリジンを得
た。

参考例４−３ （2S,4R）−２−アミノカルボニル−４−ヒドロキシピ
ロリジン（1.40g）の酢酸（12.4ml）及び水（6.8ml）溶
液に、37％ホルムアルデヒド水溶液（1.09g）及び酸化
白金（33mg）を加え、常温常圧の水素圧下で16時間反応
させた後、反応液を過し、液を溶媒留去し、残渣を
イソプロピルアルコールに溶かし、硫酸マグネウム及び
炭酸カリウムを加え、１時間室温で攪拌した後過し、
液を溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイーにより精製し、（2S,4R）−１−メチル−２−
アミノカルボニル−４−ヒドロキシピロリジンを得た。

参考例４−４ （2S,4R）−１−メチル−２−アミノカルボニル−４−
ヒドロキシピロリジン（540mg）を乾燥ジメチルホルム
アミド（10ml）に溶かし、トリフエニルホスフイン（1.
78g）を加え、次いで窒素気流中氷冷下でジエチルアゾ
ジカルボキシレート（1.07ml）を加え氷冷下で35分間攪
拌した後、この溶液にチオ酢酸（0.76ml）を氷冷下で加
え、氷冷下で30分、次いで室温で４時間攪拌した後、反
応液をジクロルメタンで希釈し、重曹水洗し、硫酸マグ
ネシウム乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイーにより精製し、（2S,4R）−１−
メチル−２−アミノカルボニル−４−アセチルチオピロ
リジンを得た。

参考例４−５ （2S,4R）−１−メチル−２−アミノカルボニル−４−
アセチルチオピロリジン（201mg）をメタノール（2.4m
l）に溶かし、窒素気流中室温でナトリウムメチラート
（54mg）のメタノール（1.2ml）の溶液を室温で加え、
同温度で５分間攪拌した後、反応液に濃塩酸（240ml）
を加え溶媒を留去し、残渣にクロロホルム−メタノール
（4:1）の溶媒を加え、芒硝乾燥後、溶媒を留去し、（2
S,4S）−１−メチル−２−アミノカルボニル−４−メル
カプトピロリジン塩酸塩を得た。

参考例５−１ トランス−１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロ
キシ−Ｌ−プロリン（138g）をメタノール（1380ml）に
溶かし、次いで濃硫酸（9.92g）を加え、２時間還流し
た後、1N−水酸化ナトリウム水溶液により中和し、メタ
ノール留去、残渣に酢酸エチルを加え、食塩水洗し、芒
硝乾燥後溶媒を留去し、トランス−１−ベンジルオキシ
カルボニル−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン−メチルエ
ステルを得た。

参考例５−２ （2S,4R）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−メト
キシカルボニル−４−ヒドロキシピロリジン（4.34g）
を95％エタノール（44ml）に溶かし、次いで10％パラジ
ウム−カーボン（419mg）及び酢酸（0.89ml）を加え、
常温常圧の水素圧下1.5時間水素添加した後、触媒を除
去して（2S,4R）−２−メトキシカルボニル−４−ヒド
ロキシピロリジン酢酸塩を得た。

参考例５−３ （2S,4R）−２−メトキシカルボニル−４−ヒドロキシ
ピロリジン酢酸（2.96g）を用い、参考例１−４と同様
の方法により、（2S,4R）−１−メチル−２−メトキシ
カルボニル−４−ヒドロキシピロリジンを得た。

参考例５−４ （2S,4R）−１−メチル−２−メトキシカルボニル−４
−ヒドロキシピロリジン（795mg）を乾燥テトラヒドロ
フラン（10ml）に溶かし、トリフエニルホスフイン（2.
36g）を加え、次いで窒素気流中氷冷下でアゾジカルボ
ン酸ジエチル（1.4ml）を加え、同温度で40分間攪拌し
た後、氷冷下でチオ酢酸（0.71ml）を加え、室温で3.5
時間攪拌した後、反応液をジクロルメタンで希釈し、重
曹水洗、食塩水洗し、ジクロルメタン層を塩化水素（36
5mg）を含む水溶液で抽出し、水層をジクロルメタン洗
浄し、1N−水酸化ナトリウム（2.7ml）で中和後、溶媒
留去し、残渣をジクロルメタンに溶かし、硫酸マグネシ
ウム乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲル薄層クロ
マトグラフイーにより精製して（2S,4S）−１−メチル
−２−メトキシカルボニル−４−アセチルチオピロリジ
ンを得た。

参考例５−５ （2S,4S）−１−メチル−２−メトキシカルボニル−４
−アセチルチオピロリジン（217mg）を用い、参考例４
−５と同様の方法により、（2S,4S）−１−メチル−２
−メトキシカルボニル−４−メルカプトピロリジン塩酸
塩を得た。

参考例６−１ トランス−１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロ
キシ−Ｌ−プロリン−メチルエステル（83.7g）の乾燥
ジメチルホルムアミド（80ml）の溶液にイミダゾール
（36.76g）及びｔ−ブチルジメチルシリルクロライド
（54.26g）を加え、室温で３時間攪拌した後、反応液を
酢酸エチルで希釈し、水洗、希塩酸水洗、水洗し、硫酸
マグネシウム乾燥後、溶媒を留去してトランス−１−ベ
ンジルオキシカルボニル−４−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ−Ｌ−プロリン−メチルエステルを得た。

参考例６−２ 塩化カルシウム（53.55g）を乾燥エタノール（455ml）
に懸濁させ、これに窒素気流下氷冷で水素化ホウ素ナト
リウム（26.6g）を加え、同温度で１時間攪拌した後、
トランス−１−ベンジルオキシカルボニル−４−ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ−Ｌ−プロリン−メチルエス
テル（68.87g）の乾燥エタノール（200ml）の溶液を、
氷冷で加え、同温度で１時間、さらに25〜30℃で２時間
攪拌した後、反応液を6N−塩酸水により分解した後、水
に注入し、酢酸エチル抽出、食塩水洗し、芒硝乾燥後、
溶媒を留去して（2S,4R）−１−ベンジルオキシカルボ
ニル−２−ヒドロキシメチル−４−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシピロリジンを得た。

参考例６−３ （2S,4R）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−ヒド
ロキシメチル−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシピ
ロリジン（111g）を乾燥ジクロルメタン（1100ml）に溶
かし、次いでトリエチルアミン（36.87g）を加え、窒素
気流中氷冷下でメタンスルホニルクロライド（41.81g）
を加え、同温度で30分間攪拌した後、反応液を水洗、希
塩酸水洗、水洗、重曹水洗、水洗し、芒硝乾燥後溶媒を
留去して（2S,4R）−１−ベンジルオキシカルボニルオ
キシ−２−メチルスルホニルオキシメチル−４−ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシピロリジンを得た。

参考例６−４ （2S,4R）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−メチ
ルスルホニルオキシメチル−４−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシピロリジン（108.5g）をメチルエチルケトン
（1100ml）に溶かし、次いでヨウ化ナトリウム（73.5
g）を加え、３時間還流した後、反応液を過し、液
を溶媒留去し、残渣を酢酸エチルで希釈し、食塩水洗、
次亜塩素酸ナトリウム水洗、食塩水洗し、芒硝乾燥後、
溶媒を留去し、（2S,4R）−１−ベンジルオキシカルボ
ニル−２−ヨードメチル−４−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシピロリジンを得た。

参考例６−５ （2S,4R）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−ヨー
ドメチル−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシピロリ
ジン（110g）を乾燥ジメチルホルムアミド（300ml）に
溶かし、次いでシアン化ナトリウム（10.29g）を加え、
室温で24時間攪拌した後、反応液を酢酸エチルで希釈
し、次亜塩素酸ナトリウム水溶液洗、食塩水洗し、芒硝
乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーにより精製し、（2R,4R）−１−ベンジル
オキシカルボニル−２−シアノメチル−４−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシピロリジンを得た。

参考例６−６ （2R,4R）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−シア
ノメチル−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシピロリ
ジン（88g）をメタノール（450ml）に溶かし、6N−塩酸
水（45ml）を加え、室温で1.5時間攪拌した後、反応液
を酢酸エチルで希釈し、食塩水洗し、芒硝乾燥後、溶媒
を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
により精製して（2R,4R）−１−ベンジルオキシカルボ
ニル−２−シアノメチル−４−ヒドロキシピロリジンを
得た。

参考例６−７ （2R,4R）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−シア
ノメチル−４−ヒドロキシピロリジン（5.94g）をエタ
ノール（60ml）に溶かし、次いで10％パラジウム−カー
ボン（600mg）を加え、常温常圧の水素圧下で1.5時間攪
拌した後、過し、液に10％パラジウム−カーボン
（600mg）を加え、常温常圧の水素圧下で再度攪拌する
この操作を３回繰り返し、反応を進行させた後、触媒を
除去し、溶媒を留去して（2R,4R）−２−シアノメチル
−４−ヒドロキシピロリジンを得た。

参考例６−８ （ａ）（2R,4R）−２−シアノメチル−４−ヒドロキシ
ピロリジン（2.87g）を用い、参考例１−４と同様の方
法により、（2R,4R）−１−メチル−２−シアノメチル
−４−ヒドロキシピロリジンを得た。

（ｂ）（2R,4R）−１−メチル−２−シアノメチル−４
−ヒドロキシピロリジン（250mg）を用い、参考例１−
５と同様の方法により（2R,4S）−１−メチル−２−シ
アノメチル−４−アセチルチオピロリジンを得た。

（Ｃ）（2R,4S）−１−メチル−２−シアノメチル−４
−アセチルチオピロリジン（128mg）を用い、参考例４
−５と同様の方法により（2R,4S）−１−メチル−２−
シアノメチル−４−メルカプトピロリジン塩酸塩を得
た。

参考例７−１ （2S,4R）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−ヒド
ロキシメチル−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシピ
ロリジン（39.96g）を乾燥ピリジン（40ml）に溶かし、
次いで無水酢酸（40ml）を加え、室温で一夜放置後、反
応液を酢酸エチルで希釈し、次いで食塩水、希塩酸水、
食塩水、重曹水、食塩水の順に洗浄し、芒硝乾燥後溶媒
を留去して（2S,4R）−１−ベンジルオキシカルボニル
−２−アセトキシメチル−４−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシピロリジンを得た。

参考例７−２ （2S,4R）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−アセ
トキシメチル−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシピ
ロリジン（42.23g）の乾燥ジクロルメタン（422ml）の
溶液に室温で三フツ化ホウ素エーテラート（103.54g）
を加え、同温度で４時間攪拌した後、反応液を重曹水
洗、水洗し、硫酸マグネシウム乾燥後、溶媒を留去して
（2S,4R）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−アセ
トキシメチル−４−ヒドロキシピロリジンを得た。

参考例７−３ （2S,4R）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−アセ
トキシメチル−４−ヒドロキシピロリジン（32.59g）の
エタノール（489ml）の溶液に５％パラジウム−カーボ
ン（4.89g）及び6N−塩酸（18ml）を加え、常温常圧の
水素圧下１時間水素添加した後、触媒を除去し、溶媒を
留去して（2S,4R）−２−アセトキシメチル−４−ヒド
ロキシピロリジン塩酸塩を得た。

参考例７−４ （2S,4R）−２−アセトキシメチル−４−ヒドロキシピ
ロリジン（22.66g）の水（100ml）の溶液に室温でＳ−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−4,6−ジメチル
−２−メルカプトピリミジン（34.45g）のテトラヒドロ
フラン（453ml）の溶液を加え、次いでトリエチルアミ
ン（22.54ml）を加え、同温度で30分間攪拌した後、反
応液を酢酸エチルで希釈し、希塩酸水洗、食塩水洗し、
芒硝乾燥後溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイーにより精製して（2S,4R）−１−ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル−２−アセトキシメチル
−４−ヒドロキシピロリジンを得た。

参考例７−５ （2S,4R）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
−２−アセトキシメチル−４−ヒドロキシピロリジン
（1.55g）をエタノール（23ml）に溶かし、次いで10％
パラジウム−カーボン（233mg）及び酢酸（330mg）を加
え、常温常圧の水素圧下２時間水素添加した後、触媒を
除去し、溶媒を留去し、残渣に水を加え、次いでジクロ
ルメタン洗浄し、水層の溶媒を留去して（2S,4R）−２
−アセトキシメチル−４−ヒドロキシピロリジン酢酸塩
を得た。

参考例７−６ （ａ）（2S,4R）−２−アセトキシメチル−４−ヒドロ
キシピロリジン酢酸塩（870mg）を用い、参考例１−
４、参考例１−５と同様の方法により、（2S,4S）−１
−メチル−２−アセトキシメチル−４−アセチルチオピ
ロリジンを得た。

参考例７−７ （2S,4S）−１−メチル−２−アセトキシメチル−４−
アセチルチオピロリジン（231mg）のメタノール（2.4m
l）の溶液に窒素気流中、室温でナトリウムメチラート
（130mg）のメタノール（1.4ml）の溶液を加え、同温度
で19分間攪拌した後、反応液に濃塩酸（375mg）を加
え、溶媒を留去し、残渣をクロロホルム−メタノール
（4:1）の溶媒で溶かし、芒硝乾燥後溶媒を留去して（2
S,4S）−１−メチル−２−ヒドロキシメチル−４−メル
カプトピロリジン塩酸塩を得た。

参考例８−１ （2S,4R）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−ヨー
ドメチル−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシピロリ
ジン（100g）の乾燥ジメチルホルムアミド（500ml）の
溶液にマロン酸ジメチル（43.16ml）及び28％（w/w）ナ
トリウムメチラートメタノール溶液（60.77g）を加え、
室温で２日間攪拌した後、反応液に1N−塩酸水を加え中
和後酢酸エチルで希釈し、水洗し、硫酸マグネシウム乾
燥後溶媒を留去して（2R,4R）−１−ベンジルオキシカ
ルボニル−２−（2,2−ジメトキシカルボニルエチル−
４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシピロリジンを得
た。

参考例８−２ （2R,4R）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−（2,2
−ジメトキシカルボニルエチル）−４−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシピロリジン（105g）を酢酸（266ml）
に溶かし、次いで濃塩酸（266ml）を加え、５時間還流
した後、溶媒を留去し、残渣を水（266ml）に溶かし、
次いでトリエチルアミン（124ml）を加え、これにＳ−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−4,6−ジメチル
−２−メルカプトピリミジン（69.86g）のジメチルホル
ムアルデヒド（266ml）の溶液を加え、室温で１時間攪
拌した後、反応液に水及び水酸化ナトリウム水溶液を加
え、次いでエーテル洗浄し水層を塩酸水によりpH＝１と
し、酢酸エチル抽出し、水洗し、硫酸マグネシウム乾燥
後溶媒を留去して（2R,4R）−１−ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル−２−（２−カルボキシエチル）−４
−ヒドロキシピロリジンを得た。

参考例８−３ （2R,4R）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
−２−（２−カルボキシエチル）−４−ヒドロキシピロ
リジン（57.73g）の乾燥テトラヒドロフラン（500ml）
の溶液にトリエチルアミン（29.27ml）を加え、次いで
窒素気流中−20〜−25℃でクロルギ酸エチル（18.74m
l）を加え、同温度で15分間攪拌した後、30％（w/w）メ
チルアミンエタノール溶液（57.5g）を同温度で加え、
１時間攪拌した後溶媒を留去し、残渣に水及びエーテル
を加え、析出した結晶を過し、（2R,4R）−１−ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル−２−（２−メチルア
ミノカルボニルエチル）−４−ヒドロキシピロリジンを
得た。

参考例８−４ （2R,4R）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
−２−（２−メチルアミノカルボニルエチル）−４−ヒ
ドロキシピロリジン（1.52g）をテトラヒドロフラン（1
5ml）及びエタノール（15ml）に溶かし、次いで10％パ
ラジウム−カーボン（228mg）を加え、常温常圧の水素
圧下で3.5時間水素添加した後、触媒を除去し、溶媒を
留去し残渣に水を加え、ジクロルメタン洗浄し、水層の
溶媒を留去し（2R,4R）−２−（２−メチルアミノカル
ボニルエチル）−４−ヒドロキシピロリジンを得た。

参考例８−５ （ａ）（2R,4R）−２−（２−メチルアミノカルボニル
エチル）−４−ヒドロキシピロリジン（670mg）を用
い、参考例１−４、参考例４−４、参考例４−５と同様
の方法により、（2R,4S）−１−メチル−２−（２−メ
チルアミノカルボニルエチル）−４−メルカプトピロリ
ジン塩酸塩を得た。

参考例９−１ （2R,4R）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−シア
ノメチル−４−tert−ブチルジメチルシリルオキシピロ
リジン（48.4g）を酢酸（240ml）に溶かし、次いで濃塩
酸（240ml）を加え、4.5時間還流した後溶媒を留去し、
残渣を水（50ml）で希釈し、次いで1N−水酸化ナトリウ
ム水溶液（293ml）を加え、溶媒を留去し、残渣を水（1
20ml）に溶かし、次いでトリエチルアミン（17.88ml）
を加え、これにＳ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル−4,6−ジメチル−２−メルカプトピリミジン（40.32
g）のジメチルホルムアミド（150ml）の溶液を加え、室
温で一夜攪拌した後、反応液を水で希釈し、次いでエー
テル洗浄し、水層を塩酸水によりpH＝１とし、酢酸エチ
ル抽出し、水洗し、硫酸マグネシウム乾燥後、溶媒を留
去し、（2S,4R）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル−２−カルボキシメチル−４−ヒドロキシピロリ
ジンを得た。

参考例９−２ （2S,4R）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
−２−カルボキシメチル−４−ヒドロキシピロリジン
（11g）を用い、参考例８−３、参考例８−４と同様の
方法により、（2S,4R）−２−メチルアミノカルボニル
メチル−４−ヒドロキシピロリジンを得た。

参考例９−３ （2S,4R）−２−メチルアミノカルボニルメチル−４−
ヒドロキシピロリジン（560mg）の酢酸（4.5ml）及び水
（2.5ml）の溶液に35％（w/w）ホルムアルデヒド水溶液
（0.39g）及び酸化白金（30mg）を加え、常温常圧の水
素圧下６時間水素添加した後、触媒を除去し、溶媒を留
去し、残渣をジクロルメタンに溶かし、硫酸マグネシウ
ム−炭酸カリウム乾燥後、溶媒を留去し、残渣をギ酸
（1.73ml）に溶かし、次いで35％（w/w）ホルムアルデ
ヒド水溶液（1.52ml）を加え、4.5時間還流した後溶媒
を留去し、残渣をクロロホルム−メタノール（4:1）の
溶媒に溶かし、炭酸カリウム乾燥後、溶媒を留去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーにより精製
し、（2S,4R）−１−メチル−２−メチルアミノカルボ
ニルメチル−４−ヒドロキシピロリジンを得た。

参考例９−４ （ａ）（2S,4R）−１−メチル−２−メチルアミノカル
ボニルメチル−４−ヒドロキシピロリジン（190mg）を
用い、参考例４−４、参考例４−５と同様の方法によ
り、（2R,4R）−１−メチル−２−メチルアミノカルボ
ニルメチル−４−メルカプトピロリジン塩酸塩を得た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 207/16 (72)発明者 深沢 万左友 兵庫県宝塚市高司４丁目２番１号 住友製 薬株式会社内 (72)発明者 加藤 益弘 兵庫県宝塚市高司４丁目２番１号 住友製 薬株式会社内 (56)参考文献 特開 昭59−205379（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−19787（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−104088（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−233076（ＪＰ，Ａ)

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式〔Ｉ〕 〔式中、R₁は水素原子または水酸基の保護基を示し、R₂
   は水素原子またはカルボキシル基の保護基を示し、Ｘは
   低級アルキル基で置換されたメチレン基を示し、R₃は低
   級アルキル基を示す。 Ｙは一般式（１） （式中、R₄およびR₅は同一でも異なっていてもよく、水
   素原子または低級アルキル基を示すか、またはR₄とR₅が
   一緒になって炭素原子数２〜６のアルキレン基を示
   す。） で表わされる基、一般式（２） −ZCOR₆ （２） （式中、Ｚは−NH−基または酸素原子を示し、R₆はアミ
   ノ基、低級アルキル置換アミノ基、低級アルコキシ基ま
   たは低級アルキル基を示す。） で表わされる基、一般式（３） （式中、R₇は水素原子または低級アルキル基を示す。） で表わされる基、一般式（４） −CH＝Ｎ−R₈ （４） （式中、R₈は低級アルキル置換アミノ基または低級アル
   コキシ基を示す。） で表わされる基または一般式（５） （式中、R₁₀、R₁₁およびR₉は同一でも、異なっていても
   よく、水素原子または低級アルキル基を示す。） で表わされる基を示すか、またはＹはアミノ基、保護さ
   れたアミノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボ
   ニル基、アラルキルオキシカルボニル基、シアノ基、水
   酸基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基または低
   級アルカンスルホニル基を示し、ｎは０または１〜４の
   整数を示す。〕 で表わされるβ−ラクタム化合物またはその薬理学上許
   容される塩。
2. 【請求項２】一般式〔Ｉ〕で示される化合物が、一般式
   〔Ｉ−ａ〕 〔式中、Ｘ、R₃およびｎは特許請求の範囲第１項の記載
   と同じ意味を示す。 Ｙ_aは一般式（１） （式中の記号は特許請求の範囲第１項の記載と同じ意味
   を示す。） で表わされる基、一般式（２） −ZCOR₆ （２） （式中の記号は特許請求の範囲第１項の記載と同じ意味
   を示す。） で表わされる基、一般式（３） （式中の記号は特許請求の範囲第１項の記載と同じ意味
   を示す。） で表わされる基、一般式（４） −CH＝Ｎ−R₈ （４） （式中の記号は特許請求の範囲第１項の記載と同じ意味
   を示す。） で表わされる基または一般式（５） （式中の記号は特許請求の範囲第１項の記載と同じ意味
   を示す。） で表わされる基を示すか、またはＹ_aはアミノ基、カル
   ボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、シアノ基、
   水酸基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基または
   低級アルカンスルホニル基を示す。〕 で表わされる化合物である特許請求の範囲第１項に記載
   のβ−ラクタム化合物またはその薬理学上許容される
   塩。
3. 【請求項３】Ｘがメチル基で置換されたメチレン基であ
   る特許請求の範囲第２項に記載のβ−ラクタム化合物ま
   たはその薬理学上許容される塩。
4. 【請求項４】R₃がメチル基である特許請求の範囲第３項
   に記載のβ−ラクタム化合物またはその薬理学上許容さ
   れる塩。
5. 【請求項５】一般式〔Ｉ〕で示される化合物のうち、Ｙ
   が一般式（１）で表わされる基、カルボキシル基、低級
   アルコキシカルボニル基、シアノ基、水酸基である特許
   請求の範囲第１項乃至第４項のいずれかの項に記載のβ
   −ラクタム化合物またはその薬理学上許容される塩。
6. 【請求項６】一般式〔Ｉ〕で示される化合物のうち、Ｙ
   が一般式（１）で表わされる特許請求の範囲第１項乃至
   第４項のいずれかの項に記載のβ−ラクタム化合物また
   はその薬理学上許容される塩。
7. 【請求項７】（4R,5S,6S,8R）体である特許請求の範囲
   第３項または第４項に記載の化合物。
8. 【請求項８】３位置換基が式（IVa）と式（IVb） （式中の記号は特許請求の範囲第１項の記載と同じ意味
   を示す。） で示される立体配置を有する特許請求の範囲第７項に記
   載の化合物。