JPH0469638B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規な４−置換アンドロステンジオン
誘導体、その製法およびそれらを有効成分とする
アロマターゼ阻止剤組成物に関する。 本発明によれば、式（） （式中、記号〓は(x)および(y)のそれぞれが独立し
て単結合または二重結合であることを示す） の化合物およびその薬学的に許容し得る塩が提供
される。 本発明はまた、分離したおよび混合した形態の
すべての式（）の化合物の可能な異性体を包含
する。 本明細書の式において、点線（…）はα−配置
即ち環の平面の下の置換分を示し、くさび線
（〓）はβ−配置即ち環の平面の上の置換分を示
しそして波状線（）は置換分がα−配置または
β−配置にあるかまたはその両方にあることを示
す。その結果、式が波状結合をもつ置換分を有す
る場合は、式はα−配置のみまたはβ−配置のみ
の置換分を有する化合物を示すかまたはα−配置
の置換分を有する化合物およびβ−配置の置換分
を有する両方の化合物の混合物を示す。 本発明による式（）の化合物の好適な薬学的
に許容し得る塩は式（）の化合物と薬学的に許
容し得る酸例えば塩酸、硫酸または燐酸のような
無機酸および例えば枸櫞酸、フマール酸、マレイ
ン酸、林檎酸、アスコルビン酸、酒石酸、安息香
酸、酢酸、フエニル酢酸、シクロヘキシル酢酸、
３−シクロヘキシルプロピオン酸、メタンスルホ
ン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、
ｐ−トルエンスルホン酸、またはｐ−ニトロベン
ゼンスルホン酸のような有機酸との塩である。 また、式（）の化合物の第４級アンモニウム
塩およびヒドロキシドも本発明の範囲内にある。
これらは例えば、第４級アルキル例えばメチル、
エチルまたはセチルアンモニウム塩例えばアイオ
ダイド、ブロマイドまたはクロライドまたはヒド
ロキシドである。 本発明の好適な化合物の例としては、４−アミ
ノアンドロスト−４−エン−３，17−ジオン、４
−アミノアンドロスタ−４，６−ジエン−３，17
−ジオン、４−アミノアンドロスタ−１，４，６
−トリエン−３，17−ジオンおよびその薬学的に
許容し得る塩が挙げられる。 本発明の式（）（式中、(x)は単結合であり、
そして(y)は単結合または二重結合である）の化合
物またはその薬学的に許容し得る塩は、 (1) 式（） （式中、Ｌは求核置換により置換され得る脱離
基である）の化合物または式（ａ） の化合物を式（） Ｍ−N₃ （） （式中、Ｍはアルカリ金属もしくはアンモニウ
ムカチオン、またはトリ−C₁〜C₆−アルキル
シリル基である）の化合物と反応せしめて式
（）（式中、(x)は単結合であり、そして(y)は二
重結合である）の化合物を得るか、または (2) 式（） の化合物を上記式（）の化合物と反応せしめ
て式（）（式中、(x)は単結合であり、そして
(y)は二重結合である）の化合物を得るか、また
は (3) 式（） （式中、(x)および(y)は共に単結合である）の化
合物を熱分解させて式（）（式中、(x)は単結
合であり、そして(y)は二重結合である）の化合
物を得、そして所望ならば式（）（式中、(x)
は単結合であり、そして(y)は二重結合である）
の化合物を還元して式（）（式中、(x)および
(y)は共に単結合である）の化合物を得、そし
て／または式（）の化合物を塩形成するか、
またはその塩から遊離化合物を得ることにより
製造される。 さらに、本発明の式（）（式中、(x)および(y)
のそれぞれは独立して単結合または二重結合であ
る）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩
は、式（） （式中、(x)および(y)のそれぞれは独立して単結合
または二重結合である）の化合物を還元して式
（）（式中、(x)および(y)のそれぞれは独立して単
結合または二重結合である）の化合物を得、そし
て所望ならば式（）（式中、(x)は単結合であり、
そして(y)は二重結合である）の化合物を還元して
式（）（式中、(x)および(y)は共に単結合である）
の化合物を得、そして／または式（）の化合物
を塩形成するか、またはその塩から遊離化合物を
得ることにより製造される。 式（）および（）の化合物における脱離基
Ｌは求核置換により置換され得る基であり、ハロ
ゲン原子またはアルコールの反応性エステル（ス
ルホン酸エステルまたはカルボン酸エステル）の
残基である。 Ｌがハロゲンである場合は、沃素、臭素および
塩素が好適である。 Ｌが前述した通りのエステル残基である場合
は、それは好適には基R₁SO₂−Ｏ−（式中R₁はメ
チル、トリフルオロメチル、ｐ−トリルまたはｐ
−ニトロフエニルである）または基R₂−COO−
（式中R₂はメチル、トリフルオロメチルまたはｐ
−ニトロフエニルである）である。式（）の化
合物におけるＭがアルカリ金属陽イオンである場
合は、これは好適にはナトリウムまたはリチウム
陽イオンである。ＭがトリC₁〜C₆アルキルシリ
ル基である場合は、トリメチルシリルおよびジメ
チル第３ブチルシリルが好適である。 従つて、式（）の好適な化合物は、ナトリウ
ムアジド、リチウムアジド、アンモニウムアジ
ド、トリメチルシリルアジドおよびジメチル第３
ブチルシリルアジドである。 式（）または（ａ）の化合物と式（）の
化合物との間の反応は、好適には、例えばＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミドまたはジメチルスルホキシドのような有
機溶剤中で実施される。もし必要ならば式（）
のアジドの溶解度を増大するために若干の水また
は水性アルコール溶液例えばメタノールまたはエ
タノール溶液を加えることができる。 反応がより激しい条件下例えば高温度例えば約
60〜150℃でそして長反応時間例えば30分〜数時
間遂行される場合は、(x)が単結合でありそして(y)
が二重結合である式（）の化合物が得られる。 式（）の化合物と式（）の化合物との間の
反応は、化合物（）または（ａ）と（）と
の間の反応に関して前述したのと同様な方法で実
施できる。すなわち、反応がより激しい条件で
は、(x)が単結合であり、(y)が二重結合である式
（）の化合物が得られる。 式（）の化合物の熱分解は、(x)が単結合であ
りそして(y)が二重結合である式（）の相当する
化合物を与える。この反応は、例えばNaN₃、
LiN₃、トリエチルアミン、コリジンなどのよう
な弱塩基の存在下において例えばＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
またはジメチルスルホキシドまたはそれらの水性
混合物のような適当な媒質中で100〜150℃の温度
で数分乃至数時間加熱することによつて実施する
ことができる。特に、例えば、もし必要ならば、
穏やかな反応条件下における式（）の化合物と
それぞれ式（）、（ａ）、または（）の化合
物との間の前述した反応から得られた(x)および(y)
が共に単結合である式（）の４−アジド化合物
を、始めに単離しそして次に前述した熱分解によ
つて(x)が単結合でありそして(y)が二重結合である
式（）の相当する４−アミノ化合物に変換でき
る。式（）の化合物を還元して式（）の化合
物を与える反応は、既知方法によつて例えば種々
な還元剤例えばトリエチルアミン中のプロパン−
１，３−ジチオール〔Tetr.Lett.39巻3633頁
（1978年）〕、水溶液中のジチオールストレール、
メルカプト酢酸およびトリエチルアミンまたは例
えばパラジウム触媒を使用する接触還元によつて
実施することができる。 (x)および(y)が共に単結合である式（）の相当
する化合物を得るための(x)が単結合でありそして
(y)が二重結合である式（）の化合物の還元は、
既知方法例えばJ.A.CampbellおよびJ.C.Babcock
によつて「J.Am.Chem.Soc.」81巻4069頁（1959
年）に記載された方法によつて例えばジエチルエ
ーテル、ジオキサンまたはテトラヒドロフランの
ような無水の溶剤中において約−70℃〜約−40℃
の温度でリチウムおよびアンモニアを使用して実
施することができる。 本発明においては、従来の方法を使用して式
（）の化合物の塩形成を行い、そしてその塩か
ら式（）の遊離化合物を得ることができる。例
えば分別結晶化およびクロマトグラフイー処理の
ような標準操作方法を使用して式（）の異性体
の混合物を単一の異性体に分割することができ
る。 脱離基Ｌがハロゲン原子である式（）の化合
物は、式（） の化合物をハロゲン化することによつて得ること
ができる。 ハロゲン化は既知の方法例えば「Chem.
Pharm.Bull.」（東京）10巻427頁（1962年）に杉
本等によつて記載されている方法によつてハロゲ
ン化剤として塩化チオニルまたは塩化スルホニル
を使用しそして例えばピリジン中で約０〜50℃で
操作するようにして実施することができる。 脱離基Ｌが前述したようなアルコールの反応性
エステルの残基である式（）の化合物は、式
（） の化合物を所望のスルホン酸またはカルボン酸例
えば式R₁SO₃Hのスルホン酸または式R₂COOH
（式中、R₁およびR₂は前述した通りである）のカ
ルボン酸または好適には該酸の反応性誘導体特に
例えば相当するハライド好適にはクロライドまた
は無水物でエステル化することによつて得ること
ができる。 エステル化反応は、標準操作に従つてこの種の
反応について有機化学に記載された通常の方法に
よつて遂行することができる。 式（ａ）の化合物は、式（）の相当する化
合物をエポキシ化することによつて得ることがで
きる。 エポキシ化は、アルコール性アルカリ金属水酸
化物溶液例えばメタノール性またはエタノール性
の水酸化ナトリウムまたはカリウム溶液中で適当
な酸化剤好適には濃縮例えば36％H₂O₂で処理す
ることによつて実施することができる。当業者に
よく知られておりまた有機化学によく記載されて
いる反応条件を使用することができる。Ｌがハロ
ゲンである式（）の化合物を得る他の方法は、
式（ａ）の化合物をハロゲン化水素酸例えば
HClまたはHBrで処理することである。この反応
は既知操作例えば「I1 Farmaco Ed.Sci.」11巻
586頁（1956年）にB.カメリノ等によつて記載さ
れている操作によつて例えばクロロホルム、ジク
ロロメタン、テトラクロロメタン、ジクロロエタ
ンまたは氷酢酸から選択された溶剤中で室温で操
作することによつて遂行できる。 Ｌがハロゲンである式（）の化合物は、式
（） の化合物を既知方法によつてハロゲン化すること
によつて例えば「J.Am.Chem.Soc.」72巻4534頁
（1950年）にDjerassi等によつて記載されている
操作によつて例えば四塩化炭素のようなハロゲン
化有機溶剤中においてＮ−ハロサクシンイミドま
たはアセトアミド例えばＮ−ブロモサクシンイミ
ドまたはＮ−ブロモアセトアミドで処理すること
によつて製造することができる。 Ｌが前述したようなアルコールの反応性エステ
ルの残基である式（）の化合物は、既知化合物
であるかまたは既知化合物から既知方法によつて
製造することができる。 式（）、（）および（）を有する化合物
は、既知化合物であるかまたは既知化合物から既
知方法によつて製造することができる。特に、例
えば式（）の化合物は「I1 Farmaco」７巻19
頁（1956年）にB.Camerino等によつて記載され
ている操作によつて製造することができる。 本発明の化合物は内生アンドロゲンの生物変換
の阻止剤である。即ち、本発明の化合物はステロ
イドアロマターゼ阻止剤である。 アロマターゼ（エストロゲンシンテターゼ）
は、エストロゲンの生合成における最終工程即ち
アンドロゲンのエストロゲンへの変換例えばアン
ドロステンジオンおよびテストステロンのそれぞ
れエストロンおよびエストラジオールへの変換に
関与する酵素である。アロマターゼは、アンドロ
ゲン基質に作用するミクロソームP450酵素複合
体である。 アロマターゼ作用の生成物即ちエストロゲンは
ホルモン依存性腫瘍の生長の原因となるので、本
発明のアロマターゼ阻止化合物は上記腫瘍の治療
に使用できることが判つた。上記に鑑み、本発明
の化合物は、進行したホルモン依存性腫瘍例えば
乳癌、膵臓癌、子宮内膜癌および卵巣癌特に乳癌
の治療における内分泌切除例えば卵巣摘出、下垂
体切除または副腎摘出に代わる手段として有用で
ある。 式（）のアロマターゼ阻止剤化合物は、ま
た、再生の調節に使用できることが判つた。事
実、生体内におけるエストロゲンレベルの低下は
生殖腺抑制活性および子宮の発育不順を招く。ア
ロマターゼ阻止剤は、同時に移植阻止剤であり得
る。本発明の化合物は他に過度なエストロゲン生
成およびエストロゲン／アンドロゲン比のより高
い値への移動に関係のある前立腺肥大または増生
の治療に適用される。更に、エストラジオール形
成の低下をもたらす本発明の化合物は、雄の生殖
力障害〔Drugs 28巻263頁（1984年）〕の治療に
対して有用である。エストラジオールが精子形成
の調節に役割を果しそしてまたレージヒ細胞
（Leidig Cell）がLHに応じてテストステロンを
最大に生成しないようにすることによつて間接的
に精子形成を阻止し得ることが事実知られてい
る。従つて、本発明の化合物の投与によつてなし
得るエストラジオール形成の低下により乏精子症
のために生殖力の不十分な患者の精子数および生
殖力の改善がはかられる。本発明の化合物による
アロマターゼ阻止を例えば試験管内（ヒトの胎盤
アロマターゼ）およびラツトの生体内（卵巣アロ
マターゼ活性）試験によつて測定した。 例としては、４−アミノアンドロスタ−４，６
−ジエン−３，17−ジオン（内部コード
FCE24210）の活性度を、公知のアロマターゼ阻
止剤４−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−
３，17−ジオン（40H−Ａ）、Δ¹−テストロラク
トンおよびアンドロスタ−１，４−ジエン−３，
17ジオンの活性度と比較した〔A.M.H.Brodieに
よる「Cancer Research（Suppl.）」42巻3312頁Ｓ
（1982年）、D.F.CoveyおよびW.F.Hoodによる
「Cancer Research（Suppl.）」42巻3327頁Ｓ（1982
年）〕。 試験操作は次の通りである。 (a) 試験管内アロマターゼ阻止 標準操作によつてヒト胎盤組織のミクロソー
ムフラクシヨンから酵素系を単離する。４−
〔1β，2β−³H〕アンドロステン−３，17−ジオ
ンからの³H₂Oの遊離によつて測定されるよう
な芳香化（aromatization）の割合を測定する
トンプソンおよびシテリの試験〔E.A.
ThompsonおよびP.K.Siiteriによる「J.Biol.
Chem.」249巻5364頁（1974年）を使用した。
培養は、すべて、振盪水浴中で37℃で空気中で
KCl100ｍＭ、EDA1ｍＭおよびジチオスレト
ール１ｍＭを含有するPH7.5の10ｍＭ燐酸カリ
ウム緩衝液中で実施した。実験は４−〔³M〕ア
ンドロステンジオン50nM、種種な濃度の阻止
剤、NADPH100μMおよびミクロソーム蛋白
質0.05mgを含有する１ml培養容量中で実施し
た。15分の培養後に、クロロホルム（５ml）の
添加によつて反応を中止する。1500×ｇで５分
間遠心処理した後、一部分（0.5ml）を形成し
た³H₂Oの測定のために水相から除去する。 比較対照アロマターゼを50％まで減少するの
に必要なそれぞれの化合物の濃度（IC₅₀）を、
阻止％対阻止剤濃度のlogをプロツトすること
によつて測定する。 それぞれの化合物対4OH−Ａの相対的力価
を次式によつて計算する。 相対的力価＝4OH−ＡのIC₅₀／試験化合物のIC₅₀ (b) ラツトにおける生体内アロマターゼ阻止ブロ
ダイの操作〔A.M.H.Brodie等による「Stef−
oids」38巻693頁（1981）〕によつて、卵巣アロ
マターゼ活性を増加するために成長した雌ラツ
トを100I.U.の妊娠した雌馬の血清ゴナドトロ
ピン（PMSG）で４日置きに２回皮下的に処
理する。 第２回のPMSG処理後３日目にそれぞれ６
匹ずつの動物のグループにベヒクル（メトセル
0.5％）または阻止剤を30mg／Kgで経口的に与
える。24時間後に動物を殺し、ミクロソームを
卵巣から単離しそして(a)に記載した方法と同様
な方法を使用してアロマターゼ活性を測定す
る。 培養は、ミクロソーム蛋白質0.1mg、４−
〔³H〕アンドロステンジオン100nMおよび
NADPH100μMを含有する１mlの培養容量中
で30分実施する。比較対照アロマターゼ活性度
の阻止％を計算する。 得られたデータは、次の表に示す通りであ
る。

【表】 表に示したデータは、本発明の化合物例えば４
−アミノアンドロスタ−４，６−ジエン−３，17
−ジオン（FCE24210）および４−アミノアンド
ロスト−１，４，６−トリエン−３，17−ジオン
（FCE24928）が試験管内および生体内試験でい
ずれも非常に強力なアロマターゼ阻止剤であると
いうことを示す。 試験管内試験において、新規な化合物
FCE24210は、アンドロスタ−１，４−ジエン−
３，17−ジオンと大体同等の効力を有しそして
Δ¹−テストロラクトンより約55培以上効力が大
であることが判つた。 新規な化合物の試験管内効力は４−OH−Ａの
効力の約1/3であるけれども、しかしながら新規
な化合物は経口方法によつて生体内で投与した場
合に肝代謝に対する異常な抵抗の結果として非常
に有効である。これに対して４−OH−Ａは同量
（30mg／Kg）で有効ではない。 事実、抗腫瘍剤としての４−OH−Ａを治療目
的で女性に使用する上での大なる不利点は、経口
投与後に過度に抱合するため非経口的投与を必要
とすることである〔R.C.Coombes等による
「Lancet 」1237頁（1984年）〕。 FCE24928についても殆ど同様の結果が得られ
た。 他方、化合物FCE24210およびFCE24928の生
体内活性度もまた、アンドロスタ−１，４−ジエ
ン−３，17−ジオンの活性度より非常に優れてい
る。 本発明の化合物は治療係数が高いために、医薬
として安全に使用することができる。例えば漸増
量の一回投与によつて測定しそして経口処理後７
日目に測定したマウスにおける本発明の化合物の
急性毒性（LD₅₀）は、無視できる程度のもので
あることが判つた。 本発明の化合物は、種々な使用形態で例えば錠
剤、カプセル、糖またはフイルム被覆錠剤、液状
溶液または懸濁液の形態で経口的に、坐剤の形態
で直腸的に、非経口的例えば筋肉内的にまたは静
脈注射または注入によつて投与することができ
る。使用量は年齢、体重、患者の状態および投与
方法によつてきまつてくる。例えば、本発明の代
表的化合物FCE24210について成人に経口投与す
るのに適した使用量は、１日当り１〜５回１投与
量当り約10〜約150〜200mgの範囲にある。 本発明は、担体または希釈剤である薬学的に許
容し得る賦形剤と一緒にした本発明の化合物から
なる薬学的組成物を包含する。 本発明の化合物を含有する薬学的組成物は、通
常、在来の方法によつて製造されそして薬学的に
適当な形態で投与される。 例えば、固体の経口用形態は、活性化合物と一
緒に、希釈剤例えばラクトース、デキストロー
ス、サツカロース、セルロース、玉蜀黍殿粉また
は馬鈴薯殿粉、潤滑剤例えばシリカ、タルク、ス
テアリン酸、ステアリン酸マグネシウムまたはカ
ルシウムおよび（または）ポリエチレングリコー
ル、結合剤例えば殿粉、アラビヤゴム、ゼラチ
ン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ースまたはポリビニルピロリドン、離解剤例えば
殿粉、アルギン酸、アルギン酸塩またはナトリウ
ム殿粉グリコレート、起泡混合物、染料、甘味
剤、湿潤剤例えばレシチン、ポリソルベート、硫
酸ラウリル、および一般に医薬処方に使用される
非毒性の薬理的に不活性な物質を含有することが
できる。上記の薬学的製剤は、既知の方法で例え
ば、混合、顆粒化、錠剤化、糖被覆またはフイル
ム被覆方法によつて製造することができる。 経口投与用の液状分散液は、例えばシロツプ、
エマルジヨンおよび懸濁液である。 シロツプは、担体として例えばサツカロースま
たはサツカロースとグリセリンおよび（または）
マンニトールおよび（または）ソルビトールを含
有し得る。 懸濁液およびエマルジヨンは、担体として例え
ば天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペク
チン、メチルセルロース、カルボキシメチルセル
ロース、またはポリビニルアルコールを含有し得
る。 筋肉内注射用の懸濁液または溶液は、活性化合
物と一緒に、薬学的に許容し得る担体例えば滅菌
水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール
例えばプロピレングリコールおよびもし必要なら
ば適当な量のリドカイン塩酸塩を含有し得る。 静脈注射または注入用の溶液は、担体として例
えば滅菌水を含有する。また好適には、溶液は、
滅菌された等張生理的食塩水溶液の形態であつて
もよい。 坐薬は、活性化合物と一緒に薬学的に許容し得
る担体例えばココアバター、ポリエチレングリコ
ール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エス
テル界面活性剤またはレシチンを含有し得る。 以下の例は本発明を説明するために示すもので
あつて、本発明を限定するものではない。 例 １ ４−アミノアンドロスタ−４，６−ジエン−
３，17−ジオン〔（）：(x)＝単結合、(y)＝二重
結合〕 ジメチルホルムアミド250ml中の４−メタンス
ルホニルオキシアンドロスト−４−エン−３，17
−ジオン4.98ｇの撹拌溶液に、水14mlに溶解した
粉末状のナトリウムアジド1.1ｇを加える。得ら
れる混合物を100℃で90分加熱する。冷却した混
合物を次に外部冷却しながら水１に加えそして
酢酸エチル（４×250ml）で抽出する。合した抽
出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で十分洗浄し、
乾燥し次に真空蒸発して粗生成物を得る。これを
中性Al₂O₃上のカラムクロマトグラフイー処理に
よつて精製する。 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（１：１）〜酢酸エ
チルによる溶離により融点148〜150℃（分解）の
黄色固体として標記化合物が得られる。 〔α〕_D＝＋199.1゜（ｃ＝１、CHCl₃） UV（95％EtOH）：λ_nax＝347nｍ、ε＝12.395 NMR（CDCl₃）δ：0.87（3H、ｓ）、1.00（3H、
ｓ）、4.45（2H、bs）、6.01（1H、dd）、6.40
（1H、dd） 例 ２ ４−アミノアンドロスタ−４，６−ジエン−
３，17−ジオン〔（）：(x)＝単結合、(y)＝二重
結合〕 ジメチルスルホキシド100mlおよび濃H₂SO₄1.5
ml中の４，５−エポキシアンドロスタ−３，17−
ジオン6.04ｇの撹拌溶液に、粉末状ナトリウムア
ジド20.8ｇを加える。得られた混合物を100℃で
１時間加熱し、冷却しそして氷冷却した３％HCl
水溶液1000mlに注加する。15分の撹拌後に、混合
物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄しそして
2N NaOH水溶液の添加によつてPH９にする。得
られた沈殿を濾去し、水で洗浄しそして50℃で真
空乾燥する。融点148〜150℃（分解）の標記化合
物4.5ｇが得られる。 例 ３ ４−アミノアンドロスタ−４，６−ジエン−
３，17−ジオン〔（）：(x)＝単結合、(y)＝二重
結合〕 ジメチルホルムアミド57.4ml中の６−ブロモア
ンドロスト−４−エン−３，17−ジオン1.1ｇの
撹拌溶液に、水２mlに溶解したナトリウムアジド
0.250ｇを加える。得られた混合物を100℃で90分
加熱し、冷却しそして例１に記載したように処理
する。融点148〜150℃（分解）の標記化合物
0.325ｇが得られる。 例 ４ ４−アミノアンドロスタ−４，６−ジエン−
３，17−ジオン〔（）：(x)＝単結合、(y)＝二重
結合〕 ジメチルホルムアミド10ml中の４−アジドアン
ドロスト−４−エン−３，17−ジオン0.125ｇお
よび1Nナトリウムアジド水溶液0.4mlの混合物
を、撹拌しそして90〜100℃で30分加熱する。こ
の時間中窒素の発生が観察される。冷却後、反応
混合物を例１に記載したように処理する。融点
147〜149℃（分解）の標記化合物0.085ｇが得ら
れる。 例 ５ ４−アミノアンドロスト−４−エン−３，17−
ジオン〔（）：(x)＝(y)＝単結合〕 新らたに蒸留した乾燥メタノール600ml中の４
−アジドアンドロスト−４−エン−３，17−ジオ
ン3.83ｇの懸濁液に、プロパン−１，３−ジチオ
ール９mlおよびトリエチルアミン12mlを加える。
得られた黄色混合物を窒素雰囲気下室温で７時間
撹拌し、水に注加し、1N HCl水溶液でPH２とな
しそしてジエチルエーテルで洗浄する。水性相を
2N NaOH水溶液で中性にし、そして得られた沈
殿を濾去し、乾燥しそして酢酸エチルから結晶化
させる。融点186〜188℃の標記化合物2.60ｇが得
られる。 〔α〕_D＝＋167゜（ｃ＝１、CHCl₃） UV（95％EtOH）：λ_nax＝294nｍ、ε＝7.354 NMR（CDCl₃、δ）：0.93（3H、ｓ）、1.20（3H、
ｓ）、2.90（2H、ｍ）。 同様に操作することによつて次の化合物を製造
した。 ４−アミノアンドロスト−１，４−ジエン−
３，17−ジオン、融点162〜169℃。 I.R.（KBr）ν_nax＝3460、3370、1735、1665、
1620、1580cm^-1 UV（95％EtOH）：λ_nax＝226、ε＝15509 λ_nax＝322、ε＝3293 NMR（CDCl₃、δ）：0.94（3H、ｓ）、1.23（3H、
ｓ）、3.65（2H、ｓ）、6.32（1H、ｄ）、7.10（1H、
ｄ）。 ４−アミノアンドロスト−１，４，６−トリエ
ン−３，17−ジオン、融点206〜208℃。 I.R.（KBr）ν_nax＝3460、3380、1730、1645、
1620、1560cm^-1 NMR（CDCl₃、δ）：1.00（3H、ｓ）、1.19（3H、
ｓ）、4.00（3H、ｓ）、5.93（1H、dd）、6.33
（1H、ｄ）、6.52（1H、dd）、7.10（1H、ｄ）。 例 ６ ４−アミノアンドロスト−４，６−エン−３，
17−ジオン〔（）：(x)＝(y)＝単結合〕 ジエチルエーテル20mlおよび液体アンモニア40
ml中の４−アミノアンドロスト−４，６−ジエン
−３，17−ジオン0.45ｇの撹拌溶液に、小量ずつ
リチウム金属0.28ｇを加える。得られた青色の反
応混合物を更に30分撹拌し、無水エタノールで青
色が褪色するまで急冷処理しそして室温にする。
得られた残留物を水にとりそしてジエチルエーテ
ルで抽出しそして例５に記載したように精製す
る。融点185〜187℃の標記化合物0.280ｇが得ら
れる。 例 ７ ４−アミノアンドロスタ−４，６−ジエン−
３，17−ジオン塩酸塩〔（）：(x)＝(y)＝単結合
（塩酸塩として）〕 エタノール20ml中の４−アミノアンドロスタ−
４，６−ジエン−３，17−ジオン0.5ｇの溶液を
0.1N HCl水溶液16.7mlで処理する。次に黄色の
溶液を炭素0.02ｇで処理し、濾過しそしてアルコ
ールを減圧下で蒸留する。得られた水溶液を凍結
乾燥して明るい黄色の粉末として乾燥した標記化
合物0.54ｇを得る〔I.R.（KBr）ν_nax＝3000（br）、
1600、1500cm^-1〕。 同様な操作方法によつて例１および６に述べた
他の４−アミノ化合物から出発して相当する塩酸
塩が製造される。同様に、例１および６に述べた
すべての４−アミノ化合物に対して硫酸、燐酸、
枸櫞酸、フマール酸、アスコルビン酸、林檎酸、
酒石酸、安息香酸、フエニル酢酸、シクロヘキシ
ル酢酸、３−シクロヘキシルプロピオン酸、メタ
ンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸およびｐ−ニトロベンゼンスルホン
酸との塩を製造することができる。 例 ８ それぞれ0.150ｇの重量でそして活性物質25mg
を含有する錠剤を以下のようにして製造する。 組成（10000錠に対する） ４−アミノアンドロスタ−４，６−ジエン−３，
17−ジオン 250ｇ ラクトース 800ｇ 玉蜀黍殿粉 415ｇ タルク粉末 30ｇ ステアリン酸マグネシウム ５ｇ ４−アミノアンドロスタ−４，６−ジエン−
３，17−ジオン、ラクトースおよび半量の玉蜀黍
殿粉を混合し、次に混合物を0.5mmメツシユサイ
ズのふるいに通す。玉蜀黍殿粉（10ｇ）を温水
（90ml）に懸濁しそして得られたペーストを使用
して粉末を顆粒化する。顆粒を乾燥し、1.4mmメ
ツシユサイズのふるいを通し次に残りの量の殿
粉、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを加
え、注意深く混合しそして錠剤に加工する。 例 ９ それぞれ0.200ｇを含有しそして活性物質20mg
を含有するカプセルを製造する。 500個のカプセルに対する組成 ４−アセチルアミノアンドロスタ−４，６−ジエ
ン−３，17−ジオン 10ｇ ラクトース 80ｇ 玉蜀黍殿粉 ５ｇ ステアリン酸マグネシウム ５ｇ この処方物を２片硬質ゼラチンカプセルに封入
しそしてそれぞれのカプセルに対して0.200ｇを
入れる。 例 10 筋肉内注射25mg／ml ４−アミノアンドロスタ−４，６−ジエン−
３，17−ジオン25ｇを滅菌プロピレングリコール
（1000ml）に溶解しそして１〜５mlのアンプルに
封入することによつて注射用薬剤組成物を製造す
る。 参考例 １ ４−アミノアンドロスト−４−エン−３，17−
ジオン〔（）：(x)＝(y)＝単結合〕 ジメチルホルムアミド５ml中の４−メタンスル
ホニルオキシアンドロスト−４−エン−３，17−
ジオン1.0ｇの撹拌溶液に水３ml中に溶解した粉
末状のナトリウムアジド220mgを加える。得られ
た混合物を60℃で１時間加熱し、冷却し、冷水
250mlに注加しそして酢酸エチル（４×50ml）で
抽出する。合した抽出液を飽和NaCl水溶液で洗
浄し、Na₂SO₄上で乾燥しそして真空蒸発して残
留物を得、これを中性Al₂O₃上のフラツシユカラ
ムクロマトグラフイー処理によつて精製する。ｎ
−ヘキサン：ジエチルエーテル（１：１）で溶離
して融点142〜143℃の標記化合物0.52ｇを得る。 UV（95％EtOH）：λ_nax＝284nｍ、ε＝9.855 I.R.（ヌジヨール）：ν_nax＝2100、1730、1670、
1590cm^-1 NMR（CDCl₃＋DMSO、δ）：0.91（3H、ｓ）、
1.21（3H、ｓ）、3.10（1H、ｓ）。 参考例 ２ ４−アミノアンドロスト−４−エン−３，17−
ジオン〔（）：(x)＝(y)＝単結合〕 ジメチルスルホキシド26mlおよび濃硫酸0.35ml
中の４，５−エポキシアンドロスタ−３，17−ジ
オン1.5ｇの撹拌溶液に粉末状ナトリウムアジド
5.2ｇを加える。得られた混合物を40℃で40分加
熱し、冷却し、氷水250mlに注加しそして酢酸エ
チル（４×100ml）で抽出する。合した抽出液を
参考例１に記載したように処理する。融点142〜
143℃の標記化合物1.15ｇが得られる。 参考例 ３ ４−アミノアンドロスト−４−エン−３，17−
ジオン〔（）：(x)＝(y)＝単結合〕 ジメチルホルムアミド57.4ml中の６−ブロモア
ンドロスト−４−エン−３，17−ジオン1.1ｇの
撹拌溶液にナトリウムアジド0.250ｇを加える。
得られた混合物を30〜35℃で72時間加熱し、冷却
しそして参考例１に記載したように処理する。融
点143〜144℃（分解）（MeOH）の標記化合物
0.476ｇが得られる。 〔α〕_D＝＋237゜（ｃ＝１、CHCl₃）。 UV（95％EtOH）：λ_nax＝284nｍ、ε＝10.495。 参考例 ４ ４−アミノアンドロスタ−１，４，６−トリエ
ン−３，17−ジオン〔（）：(x)＝(y)＝二重結
合〕 ジメチルホルムアミド30mlおよび水1.2ml中の
6β−ブロモ−7α−アセトキシアンドロスタ−１，
４−ジエン−３，17−ジオン0.5ｇの撹拌溶液に、
ナトリウムアジド0.11ｇを加える。反応混合物を
100℃で45分加熱し、冷却し、氷水500mlに注加し
そして酢酸エチルで抽出する。合した抽出液を水
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過しそ
して真空蒸発して残留物を得る。これをシリカゲ
ル上のカラムクロマトグラフイー処理によつて精
製する。ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（70：30）で
溶離して融点123〜125℃（分解）の標記化合物
0.28ｇを得る。 〔α〕_D＝＋155゜（ｃ＝0.5、CHCl₃）。 I.R.（ヌジヨール）：ν_nax＝2120、1740、1650、
1630、1605、1575cm^-1 NMR（CDCl₃、δ）：0.94（3H、ｓ）、1.18（3H、
ｓ）、6.22（1H、dd）、6.26（1H、ｄ）、6.66
（1H、dd）7.29（1H、ｄ）。 同様に操作することによつて6β，7α−ジブロ
モアンドロスタ−１，４−ジエン−３，17−ジオ
ンから標記化合物が製造される。 参考例 ５ ４−アジドアンドロスト−１，４−ジエン−
３，17−ジオン〔（）：(x)＝二重結合、(y)＝単
結合〕 標記化合物は参考例１に記載したと同じ操作に
従つて、４−メタンスルホニルオキシアンドロス
タ−１，４−ジエン−３，17−ジオンおよびナト
リウムアジドから得られる。 あるいはまた、標記化合物は参考例２に記載し
たと同じ操作に従つて、４，５−エポキシアンド
ロスト−１−エン−３，17−ジオンおよびナトリ
ウムアジドから得られる。融点144〜146℃（分
解）。 UV（95％EtOH）：λ_nax＝239nｍ、ε＝15.945 λ_nax＝303、ε＝4.490 I.R.（ヌジヨール）：ν_nax＝2110、1730、1650、
1630、1595cm^-1 NMR（CDCl₃、δ）：0.95（3H、ｓ）、1.25（3H、
ｓ）、3.15（1H、ｍ）、6.27（1H、ｄ）、7.08（1H、
ｄ）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式（） （式中、記号―――………は(x)および(y)のそれぞれが
   独
   立して単結合または二重結合であることを示す） の化合物およびその薬学的に許容し得る塩。 ２ ４−アミノアンドロスト−４−エン−３，17
   −ジオン、４−アミノアンドロスタ−４，６−ジ
   エン−３，17−ジオンおよび４−アミノアンドロ
   スト−１，４，６−トリエン−３，17−ジオンか
   らなる群より選択される前記特許請求の範囲第１
   項記載の化合物およびその薬学的に許容し得る
   塩。 ３ 式（） （式中、(x)は単結合であり、そして(y)は単結合ま
   たは二重結合である）の化合物またはその薬学的
   に許容し得る塩を製造するにあたり、式（） （式中、Ｌは求核置換により置換され得る脱離基
   である）の化合物または式（ａ） の化合物を式（） Ｍ−N₃ （） （式中、Ｍはアルカリ金属もしくはアンモニウム
   カチオン、またはトリ−C₁〜C₆−アルキルシリ
   ル基である）の化合物と反応せしめて式（）
   （式中、(x)は単結合であり、そして(y)は二重結合
   である）の化合物を得、そして所望ならばこの化
   合物を還元して式（）（式中、(x)および(y)は共
   に単結合である）の化合物を得、そして／または
   所望ならば式（）の化合物を塩形成するかまた
   はその塩から遊離化合物を得ることからなる製造
   法。 ４ 式（） （式中、(x)は単結合であり、そして(y)は単結合ま
   たは二重結合である）の化合物またはその薬学的
   に許容し得る塩を製造するにあたつて、式（） の化合物を式（） Ｍ−N₃ （） （式中、Ｍはアルカリ金属もしくはアンモニウム
   カチオン、またはトリ−C₁〜C₆−アルキルシリ
   ル基である）の化合物と反応せしめて式（）
   （式中、(x)は単結合であり、そして(y)は二重結合
   である）の化合物を得、そして所望ならばこの化
   合物を還元して式（）（式中、(x)および(y)は共
   に単結合である）の化合物を得、そして／または
   所望ならば式（）の化合物を塩形成するかまた
   はその塩から遊離化合物を得ることからなる製造
   法。 ５ 式（） （式中、(x)は単結合であり、そして(y)は単結合ま
   たは二重結合である）の化合物またはその薬学的
   に許容し得る塩を製造するにあたり、式（） （式中、(x)および(y)は共に単結合である）の化合
   物を熱分解させて式（）（式中、(x)は単結合で
   あり、そして(y)は二重結合である）の化合物を
   得、そして所望ならばこの化合物を還元して式
   （）（式中、(x)および(y)は共に単結合である）の
   化合物を得、そして／または所望ならば式（）
   の化合物を塩形成するかまたはその塩から遊離化
   合物を得ることからなる製造法。 ６ 式（） （式中、記号〓は(x)および(y)のそれぞれが独立し
   て単結合または二重結合であることを示す） の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を製造
   するにあたり、式（） （式中、(x)および(y)のそれぞれは独立して単結合
   または二重結合である）の化合物を還元して式
   （）（式中、(x)および(y)のそれぞれは独立して単
   結合または二重結合である）の化合物を得、そし
   て所望ならば式（）（式中、(x)は単結合であり、
   そして(y)は二重結合である）の化合物を還元して
   式（）（式中、(x)および(y)は共に単結合である）
   の化合物を得、そして／または式（）の化合物
   を塩形成するかまたはその塩から遊離化合物を得
   ることからなる製造法。 ７ 薬学的に許容し得る担体および／または希釈
   剤並びに活性物質として式（） （式中、記号〓は(x)および(y)のそれぞれが独立し
   て単結合または二重結合であることを示す） の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を含有
   するアロマターゼ阻止剤組成物。