JPH0472806B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は活性成分としてフラバノンを含み気管
支肺と肝臓の病気および脂質代謝の病気に有用に
有用な新規の製薬組成物に関する。本発明で使用
しているフラバノンの製法および種々のフラバノ
ン自体は、本明細書中の記載に従つて得られる。 フアレロルやエリオデイクチオル（主として抽
出源泉のものでエリケイシイとヒドロフイレイシ
イ科のある植物中に少量ある）の様なあるフラバ
ノン類は去痰活性と粘液溶解活性を表わす。しか
しこの化合物の製薬活性が比較的小さいことは天
然源の低濃度と関連して実用を制限している。更
にフラバノン（特に５，７−ヒドロキシ−６，８
−メチル置換フラバノン）製造の知られた方法に
は必要中間体がこれまで工業的に実施できない方
法によつてつくられているという欠点がある。 本発明の１形態により活性成分として６，８−
ジメチル−５，７，3′，4′−テトラヒドロキシフ
ラバノン又はその製薬上許容される酸付加塩又は
第４級アンモニウム塩を含む気管支肺および肝臓
の病気および脂質代謝の病気治療に有用な新規の
製薬組成物が提供される。 ６，８−ジメチル−５，７，3′，4′−テトラヒ
ドロキシフラバノンの薬理学的又は治療的活性に
ついてはこれまで全く記載されていない。上に示
したとおりフアレロルやエリオデイクチオルの様
な主に抽出源泉のあるフラバノンは限られた去痰
活性と粘液溶解活性をもつが、はからずも６，８
−ジメチル−５，７，3′，4′−テトラヒドロキシ
フラバノンは特に強い去痰、粘液溶解およびミユ
コポイチツク（mucopopietie）な活性をもちか
つ著しい利胆性および脂肪血低下（hypolipamia
−produeing）性ももつことが発見された。 本発明で使用している下記式を持つ化合物
は、２，４，６−トリヒドロキシ−３，５−ジメ
チルアセトフエノンを塩基の存在のもとでジヒド
ロキシ置換芳香族アルデヒドと縮合させることを
特徴とする下記式をもつ化合物の製法（下記図
式参照）により得られる。反応はアルカリ性媒
質中で行なうとよい。反応媒質の性質はえらい厳
格なものではないが、水と共沸混合物を生成でき
る有機溶媒より成る媒質が便利である。縮合で生
成する水は共沸除去できる。故に反応は例えばピ
ペリジンとベンゼン又は他の芳香族炭化水素の混
合物より成る反応混合物中で行なうことができ
る。 更に別法として反応はアルカリ金属酸化物の存
在においてアルコール溶媒中で行なうことができ
るが、この場合フエノール性ヒドロキシル基はそ
れ自体知られた方法、例えばエステル化によつて
保護される必要がある。 （上式中、R₁及びR₂はヒドロキシルである） 本発明による別法において２，４，６−トリヒ
ドロキシ−１，３−ジメチルベンゼンを式にお
いてR₁とR₂が上に定義したとおりである様なメ
タ−パラ又はパラ置換シンナミン酸のアシルハロ
ゲン化物、特に塩化物と反応させる。（下記図式
参照） この合成法のジメチルトリヒドロキシアセトフ
エノンと２，４，６−トリヒドロキシ−１，３−
ジメチルベンゼン出発物質は文献で知られた物質
であるが、これらを製造するに従来記載されてい
る反応は工業的規模で応用するには不便で製造見
地からもその収率は満足できない。本発明の方法
はこれらの中間体の新製法を提供するのである。 故に上記フラバノンの全合成の基本生成物、ジ
メチルトリヒドロキシアセトフエノンは本発明に
よつて次の図式により製造できる。 この図式においてフロログルシノールはジメチ
ルホルマミド中でオキシ塩化りんと処理後酸加水
分解して殆んど定量的に２，４，６−トリヒドロ
キシ−１，３−ベンゾジアルルデヒドに転化でき
る。この中間体はクレメンソン法による−CHO
官能性の還元により２，４，６−トリヒドロキシ
−１，３−ジメチルベンゼンに転化できる。 次いで２，４，６−トリヒドロキシ−１，３−
ジメチルベンゼンは酸媒質中塩化亜鉛の存在でア
セトニトリルと縮合した後中間体として生成した
イミンの加水分解により２，４，６−トリヒドロ
キシ−３，５−ジメチルアセトフエノンに転化で
きる。 別法（図式）は２，４，６−トリニトロ−
１，３−ジメチルベンゼンを酸媒質中鉄で還元し
て２，４，６−トリアミノ−１，３−ジメチルベ
ンゼンとし次いで酸の存在で加水分解して２，
４，６−トリヒドロキシ−１，３−ジメチルベン
ゼンに転化できる。 あとのトリヒドロキシ−ジメチルアセトフエノ
ンへの転化は上記の方法で行なうことができる。 上記のとおり式をもつ最終フラバノン合成は
アルカリ性媒質中で適当芳香族アルデヒドとトリ
ヒドロキシジメチルアセトフエノンの縮合によつ
ておこる。特にこの縮合はピペリジンとベンゼン
又はトルエン、キシレン等の様な適当な炭化水素
の混合物中で還流加熱し縮合自体で生じた水を連
続除去して行なわれる。また反応はナトリウム又
はカリウム水酸化物の存在するアルコール性媒質
中で、この場合出発物質としてフエノール性化合
物ではなくそれらのメチルエステルを使つて行な
うことができる。 反応中間体としてメチルエステルを使用する場
合メチル化フラバノンを臭化水素酸中で加熱する
か又はそれを塩素化溶媒中で−５乃至＋40℃の温
度で３臭化ほう素と処理するかしてメチル基を最
終フラバノンから除去できる。 望む化合物を精製するためピペリジンの存在で
縮合をさせる場合反応混合物は酢酸エチル又はメ
チル エチル ケトンの様な水と混合しない溶媒
で稀釈し塩酸、硫酸又はりん酸の様な稀礦酸によ
つて抽出してピペリジンの完全な除去ができる。 次いで有機反応相を真空蒸発し残渣を水で稀釈
した酢酸エチル、アセトニトリル、アセトン、純
アルコールの様な溶媒から晶出させることができ
る。 アルコール性媒質中ナトリウム又はカリウム水
酸化物の存在で反応させるならば、一般に最終生
成物は反応媒質と混和しない溶媒で抽出し、水で
稀釈し酸性とした後有機相を蒸発し適当溶媒から
晶出させて回収できるであろう。 本発明の生成物をえるためフリーデル クラフ
ツ反応を含む縮合法を用いてトリヒドロキシ−メ
タキシレンを塩化アルミニウムの存在のもとで置
換シンナミン酸塩化物と縮合させるならばやはり
望む化合物は上記と似た方法で単離できる。 製薬上のデータ これらの合成法でえられたフラバノンは去痰性
と粘液溶解性をもつ物質をもつ物質でこの治療分
野においてよく知られた製剤に匹敵する。しかし
これらは更に毒性少なく耐薬性大きい特徴をも
つ。 上記化合物はまた利胆剤としてまた脂肪血低下
性薬剤として有用であり、知られた物質と比較し
て有効薬量において極めて高活性と更に非常に低
い毒性をもつ。 はつかねずみにおける去痰活性 本発明の化合物の去痰活性をナワタリー法（鹿
児島大学医学雑誌、27、561、1976）によつてフ
ルオレセインを用いて気管支液中に排泄された着
色物質増加をはつかねずみ中で実験的に測定して
評価した。実験で６，８−ジメチル−５，７，
3′，4′−テトラヒドロキシフラバノンの活性を比
較標準としてブロムヘキサン塩酸塩と比較して評
価した。表１に結果をED₅₀（着色物質を50％だけ
排泄増加しうる薬量）を示している。

【表】 トラヒドロキシフラバノン
ブロムヘキシン HCl 経口 51
上記価と経口投与後の下記の急性毒性（LD₅₀）
データとから５，５−ジメチル−５，７，3′，
4′−テトラヒドロキシフラバノンはブロムヘキシ
ンよりも明らかに好ましい治療指示を与えると思
われる。 去痰活性は兎における去痰接量を測定したヘリ
ーとボイド法（J.Pharmacol.Exp.７、580、
1941）によつても示されている。６，８−ジメチ
ル−５，７，3′，4′−テトラヒドロキシフラバノ
ンは経口200mg／KgED₅₀をもつと示されている。 急性毒性（はつかねずみ経口投与LD₅₀） ６，５−ジメチル−５，７，3′，4′−テトラヒ
ドロキシフラバノン ^*LD₅₀＝3000mg／Kg ブロムヘキシン HCl LD₅₀＝2135mg／Kg ^*（3000mg／Kgの薬量で死亡はおこらず） ねずみにおける胆汁分泌活性 カテコールの胆汁分泌活性と比較して化合物の
それをねずみにおいて胆汁量および胆汁酸塩（コ
ラン酸）の排泄量測定によつて測定した。 ６，８−ジメチル−５，７，4′−トリヒドロキ
シフラバノンの投与の結果は表２に示される。

【表】 ねずみにおける脂肪血低下活性 コレステロール、トリグリセリド、NEFA（非
エステル化脂肪酸）および種々の脂肪蛋白質の変
化を検べる他の試験で脂肪血低下活性を評価し
た。 表３に16時間絶食したねずみのオリーブ油で生
じた過脂肪血症を防ぐ６，８−ジメチル−５，
７，4′−トリヒドロキシフラバノンとニコチン酸
の効果を報告している。試験化合物は油を与える
２時間前経口投与しまた過脂肪血症はオリーブ油
20ml／Kgを経口投与して起した。 油投与３時間後に試験試料をとつた。

【表】 ラバノン

ニコチン酸 173 6
709±33 71±6

(−30) (−72)
試験したすべての活性において生成物は薬量と
効果の間に直線的応答が示されている。多量の薬
量を反復投与しても問題となるような有機的又は
身体的副作用はおこらない。 人に臨床的に使われる治療薬量は経口又は直腸
内に約100乃至1000mg／日であり固体又は液体調
剤形態、例えばカプセル、錠剤、糖衣錠、シロツ
プ、坐薬等で投与できる。 実施例 次の実施例は更に本発明を例証するであろう。 製法１ ａ） ２，４，６−トリアミノ−１，３−ジメチ
ルベンゼン硫酸塩の合成 水性エタノール1.5中に１，３−ジメチル−
２，４，６−トリニトロベンゼン560ｇ（2.32モ
ル）の懸濁液を撹拌しながら鉄粉1070Kg（19.1モ
ル）を加えた。反応混合物を沸とうさせ撹拌しな
がら約３時間にわたり濃塩酸0.06を加えた。更
に３時間加熱後液を過して酸化鉄と重合副成物
を除去した。 20℃に冷却後液に濃硫酸0.7Kgを加え酸溶液
を一夜冷凍したところ90％結晶純度をもつ２，
４，６−トリアアミノ−１，３−ジメチルベンゼ
ン硫酸塩0.65Kgをえた。これは次の合成操作に使
用できた。 ｂ） ２，４，６−トリヒドロキシ−１，３−ジ
メチルベンゼンの合成 ２，４，６−トリアミノ−１，３−ジメチルベ
ンゼン硫酸塩0.65Kgを6.5の塩化カリウム−塩
酸の0.2N緩衝液にとかした。反応混合物を窒素
雰囲気中48時間還流させ反応が完了した時全体を
冷却し酢酸エチル３×３で抽出した。有機相を
無水硫酸ナトリウム上で脱水して50℃で真空蒸発
して約0.6とした。濃縮液をベンゼンから晶出
させて２，４，６−トリヒドロキシ−１，３−ジ
メチルベンゼン0.21Kgをえた。これは次の特性を
もつていた： 融 点 160℃ 分子イオン質量（M⁺） ｍ／Ｚ＝154 元素分析 C61.9：H6.8 （C₈H₁₀O₃はC62.3：H6.5を要する） 製法２ ａ） ２，４，６−トリヒドロキシ−１，３−ジ
メチルベンゼンの合成 ジオキサン1.4にとかしたフロログルシノー
ル0.6Kgの液を激しく撹拌しながらＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド0.8とオキシ塩化りん0.96
の混合物をしづかに加えた。添加後撹拌をつづけ
て40℃で12時間反応させた後砕氷10Kg上に注入し
た。 えた液を24時間放置して２，４，６−トリヒド
ロキシ−１，３−ベンゼン−ジアルデヒドを晶出
させた。結晶を過し酢酸エチルから再晶出させ
て次の特性をもつ生成物0.61Kgをえた。 分子イオン質量（M⁺） ｍ／ｚ＝182 元素分析 Ｃ、51.3：Ｈ、3.5 （C₈H₀O₅はＣ、52.8：Ｈ、3.3を要する） ｂ） 撹拌機と滴下装置付き容器に２，４，６−
トリヒドロキシベンゼンアルデヒド0.61Kgを入
れ、普通の方法でZn3KgとHgCl₂0.6Kgからえた
亜鉛アマルガムを加えた。この懸濁液を激しく
撹拌しながら濃塩酸1.5をしづかに加えた。
温度80℃で２時間反応させた後冷却し過し
た。生成物を含む水溶液を酢酸エチル１×３
回で抽出し真空濃縮乾固した。残渣0.52Kgをア
セトニトリル0.450とエチルエーテル3.5の
混合液にとかした。次いで塩酸0.5Kgを約３時
間にわたり加えた後48時間放置した。 生じた沈澱を傾瀉し４の水で稀め100℃で５
時間加熱した。液を冷却過し粗生成物0.46Kgを
えてこれを酢酸エチルから再結晶させて純２，
４，６−トリヒドロキシ−３，５−ジメチルアセ
トフエノン0.42Kgをえた。 実施例 １ ６，８−ジメチル−５，７，3′，4′−テトラヒ
ドロキシフラバノン（シルトミネチン） ａ） ２，４，６−トリヒドロキシ−３，５−ジ
メチルアセトフエノンの合成 製法１又は２によつてつくつた２，４，６−ト
リヒドロキシ−１，３−ジメチルベンゼン0.21Kg
をアセトニトリル２部とエチルエーテル８部より
成る混合物10容量にとかした。この液に塩化亜鉛
0.09Kgと塩化水素ガス0.2Kgを加え温度は０乃至
10℃に保つた。次いで混合物を室温で３日放置し
た。生成した固体を傾瀉分離しなお溶媒でぬれた
固体を水25に懸濁させ５時間内部温度90℃以上
に還流させた。液を冷却し過して２，４，６−
トリヒドロキシ−３，５−ジメチルアセトフエノ
ン0.19Kgをえた。 えた生成物を酢酸エチルから晶出させて純２，
４，６−トリヒドロキシ−３，５−ジメチルアセ
トフエノン0.715Kgをえた。その物理化学特性は
次のとおりである： 融 点 218℃ 分子イオン質量（M⁺） ｍ／Ｚ＝196 元素分析 Ｃ、60.9：Ｈ、6.1 （C₁₀H₁₂O₄はＣ、61.2；Ｈ、6.2を要する） ｂ） ６，８−ジメチル−５，７，3′，4′−テト
ラヒドロキシフラバノンの合成 ピペリジンとベンゼンの１：１混合物1.3に
２，４，６−トリヒドロキシ−３，５−ジメチル
アセトフエノン0.13Kgをとかした。この混合物を
加熱還流させ0.082Kgの３，４−ジヒドロキシベ
ンズアルデヒドを少しづつ加え24時間沸とうさせ
た。縮合中生じた水は反応混合物から除去した。
縮合完了後真空蒸留してベンゼンを除去した後反
応混合物を４の０℃塩酸水溶液中に注入した。
酸性水相（PH3.5）を酢酸エチル１×３で抽出
し併せた有機相を無水硫酸ナトリウム上で脱水し
真空濃縮して0.5とした。 晶出させて実際的純６，８−ジメチル−５，
７，3′，4′−テトラヒドロキシフラバノン0.12Kg
をえた。この物理化学的性質と分光分析性質は次
のとおりであつた： 融 点 225−228℃ 分子イオン質量（M⁺） ｍ／Ｚ＝316 UV Ｅ１％ １cm（292nmにおいて） 552.6 元素分析 Ｃ、64.1；Ｈ、5.4 （C₁₇H₁₆O₆はＣ、64.5；Ｈ、5.1を要する。 参考例 １ ６，８−ジメチル−５，７−ジヒドロキシ−
4′−チオメチルフラバノン 実施例１(a)で製造した２，４，６−トリヒドロ
キシ−３，５−ジメチルアセトフエノン0.13Kgを
４−メチルメルカプトベンズアルデヒド0.09Kgと
混合し、これをピペリジンとベンゼンの１：２混
合物0.6中にとかし、この反応混合物を５時間
還流させながら水を除去した。 縮合完了後ベンゼンを真空除去し残渣を２の
稀塩酸中に注入した。酸性水相0.5×３の酢酸
エチルで抽出した。有機相を併せ硫酸ナトリウム
上で脱水した後真空濃縮乾固し残渣を２容量部の
アセトニトリルから晶出させた。過乾燥して純
６，８−ジメチル−５，７−ジヒドロキシ−4′−
チオメチルフラバノン0.1Kgをえた。この物理化
学的分光分析的特性は次のとおりであつた： 融点 170−172℃ 分子イオン質量（M⁺） ｍ／Ｚ＝346 UV Ｅ１％ １cm（260nm、297nmにおいて） 565 元素分析 Ｃ、65.4；Ｈ、5.7 （C₁₈H₁₈SO₅はＣ、65.4；Ｈ、5.5を要する） 参考例 ２ ６，８−ジメチル−５，７，4′−トリヒドロキ
シ−3′−メトキシフラバノンの合成 実施例１(a)のとおり製造した２，４，６−トリ
ヒドロキシ−３，５−ジメチルアセトフエノン
0.1Kgを0.075Kgのヴアニリンと混合し、これをベ
ンゼンとピペリジンの１：１混合物２にとかし
24時間還流させた。縮合完了後液を２の酢酸エ
チルでうすめ塩酸水溶液で洗つてピペリジンを除
去した。有機相を濃縮し残渣をアセトンから晶出
させて６，８−ジメチル−５，７，4′−トリヒド
ロキシ−3′−メトキシフラバノン0.95Kgをえた。
この特性は次のとおりであつた： 融 点 146−148℃ 分子イオン質量（M⁺） ｍ／Ｚ＝330 Ｅ１％ １cm（294nmにおいて） 526 元素分析 Ｃ、64.6；Ｈ、5.7 （C₁₈H₁₈O₆はＣ、65.4；Ｈ、5.5を要する） 参考例 ３ ６，８−ジメチル−５，７−ジヒドロキシ−
4′−（ジメチルアミノ）−フラバノンの合成 実施例１(a)のとおりつくつた２，４，６−トリ
ヒドロキシ−３，５−ジメチルアセトフエノン
0.1Kgを0.071Kgのｐ−ジメチルアミノベンズアル
デヒドと混合し、混合物をピペリジンとベンゾー
ルの１：２混合物２にとかし水を除去できる装
置中で８時間よわく還流させた。縮合完了後反応
混合物を冷却し室温中に12時間おいた。晶出した
生成物0.85Kgを更にメチルエチルケトン1.2か
ら再晶出させた。 過乾燥して６，８−ジメチル−５，７−ジヒ
ドロキシ−4′−（ジメチルアミノ）−フラバノン
0.8Kgをえた。この物理化学的分光分析的特性は
次のとおりであつた： 融 点 212−215℃ 分子イオン質量（M⁺） ｍ／Ｚ＝327 Ｅ１％ １cm（261nm、296nmにおいて） 664 元素分析 Ｃ、68.9；Ｈ、6.6；Ｎ、4.3 （C₁₉H₂₁N₄はＣ、69.7；Ｈ、6.5；Ｎ、4.3を要
する） 調剤実施例 実施例２ 下記成分から活性成分として６，８−メチル−
５，７，3′，4′−テトラヒドロキシフラバノンを
含むシロツプを製造した： ６，８−ジメチル−５，７，3′，4′−テトラヒ
ドロキシフラバノン １ｇ ポリオキシエチレン化水素添加したカストル油
（40−OE）又はポリソルベイト 15ｇ 蔗 糖 40ｇ プロピレン グリコール ５ｇ エチルアルコール 10ｇ ｐ−ヒドロキシベンゾエイト混合物 0.1ｇ 芳香族化剤 0.5−１ｇ 精製水を加えて 全量100mlとする。 実施例 ３ 下記成分をばらのまま混合して６，８−ジメチ
ル−５，７，3′，4′−テトラヒドロキシフラバノ
ンを含む220mgカプセルを製造した。 ６，８−ジメチル−５，７，3′，4′−テトラヒ
ドロキシフラバノン 150ｇ 乳 糖 64mg PVP（ポリビニルピロリドン）分子量30000
３mg ステアリン酸マグネシウム ３mg 実施例 ４ 下記成分をばらで混合し溶融し坐薬に成形して
６，８−ジメチル−５，７，3′，4′−テトラヒド
ロキシフラバノンを含む坐薬を製造した。各1.5
ｇ坐薬は次の成分を含む： ６，８−ジメチル−５，７，3′，4′−テトラヒ
ドロキシフラバノン 150ｇ ポリオキシソルビタンモノステアレイト 125mg 植物性脂肪酸のモノ−、ジ−、およびトリ−グ
リセリド 1125mg 実施例 ５ 実施例７のとおり下記調合の６，８−ジメチル
−５，７，3′，4′−テトラヒドロキシフラバノン
を含む子供用坐薬をつくつた。各１ｇ坐薬は次の
成分を含む： ６，８−ジメチル−５，７，3′，4′−テトラヒ
ドロキシフラバノン 75mg ポリオキシエチレンソルビタン モノステアレ
イト 75mg 植物性脂肪酸のモノ−、ジ−およびトリ−グリ
セリド 850mg

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 活性成分として６，８−ジメチル−５，７，
   3′，4′−テトラヒドロキシフラバノン又はその製
   薬上許容される酸付加塩又は第４級アンモニウム
   塩を含むことを特徴とする粘液調整あるいは利胆
   あるいは脂肪血低下用製薬組成物。 ２ カプセル、錠剤、糖衣錠、アンプール、座薬
   又はエアロゾルの形で経口、非経口、直腸内、又
   は吸入投与に適する特許請求の範囲第１項に記載
   の製薬組成物。 ３ ６，８−ジメチル−５，７，3′，4′−テトラ
   ヒドロキシフラバノン又はその製薬上許容される
   酸付加塩の100乃至1000mgと適当な賦形剤を含む
   単位服用形態より成る特許請求の範囲第１項又は
   ２項に記載の製薬組成物。