JPH0479639B2 - - Google Patents
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- JPH0479639B2 JPH0479639B2 JP425190A JP425190A JPH0479639B2 JP H0479639 B2 JPH0479639 B2 JP H0479639B2 JP 425190 A JP425190 A JP 425190A JP 425190 A JP425190 A JP 425190A JP H0479639 B2 JPH0479639 B2 JP H0479639B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- substance
- culture
- medium
- acid
- agar
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
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- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
この発明は新規の薬理活性物質であるFR−
900220物質生産菌に関するものである。 さらに詳細には、血圧降下作用、感染防禦作用
および胃液分泌抑制作用を有する新規なFR−
900220物質を生産するアマウロカス・エスピーNo.
6237およびその変異株に関するものである。 この発明者等は微生物の生産する血圧降下作用
を有する物質のスクリーニングの研究途上、アマ
ウロアスカス（Amauroascus）属に属するNo.
6237菌が新規なFR−900220物質を生産すること
を見い出し、さらに鋭意研究の結果この発明を完
成した。 FR−900220物質生産菌のうち、この発明者等
が兵庫県六甲山の木のくぼみにおける腐朽木材部
分から新たに分離した菌（No.6237と番号を付す）
の菌学的性質を次に示す。 (1) 各培地上での生育状態 バレイシヨ・ブドウ糖寒天、ツアペツク寒
天、麦芽エキス寒天、YpSs寒天、オートミー
ル酵母エキス寒天およびベネツト寒天培地で作
成した平板の中心部にNo.6237株を小さく点状に
接種し、30℃で10日間培養し、培養中の菌の集
落を観察した。結果は次の通りである。
900220物質生産菌に関するものである。 さらに詳細には、血圧降下作用、感染防禦作用
および胃液分泌抑制作用を有する新規なFR−
900220物質を生産するアマウロカス・エスピーNo.
6237およびその変異株に関するものである。 この発明者等は微生物の生産する血圧降下作用
を有する物質のスクリーニングの研究途上、アマ
ウロアスカス（Amauroascus）属に属するNo.
6237菌が新規なFR−900220物質を生産すること
を見い出し、さらに鋭意研究の結果この発明を完
成した。 FR−900220物質生産菌のうち、この発明者等
が兵庫県六甲山の木のくぼみにおける腐朽木材部
分から新たに分離した菌（No.6237と番号を付す）
の菌学的性質を次に示す。 (1) 各培地上での生育状態 バレイシヨ・ブドウ糖寒天、ツアペツク寒
天、麦芽エキス寒天、YpSs寒天、オートミー
ル酵母エキス寒天およびベネツト寒天培地で作
成した平板の中心部にNo.6237株を小さく点状に
接種し、30℃で10日間培養し、培養中の菌の集
落を観察した。結果は次の通りである。
【表】
() 結実器官：
一般に生育良好な培地の古い培養において
は集落のやや表面に近い部分にケシ粒様の黄
色の小顆粒が所々に現われる。この部分を光
学顕微鏡で観察すると黄色乃至褐色の数層の
菌糸層で包まれた閉子のう殻（大きさ：
600μ以上、形状：ゆるいネツト状の楕円な
いし球状、色：黄色）の存在が認められ、こ
の中には８個の子のう胞子（大きさ：４〜
6μ、形状：表面にとげ状の付属物を有する
球状、色：黄色ないし橙色）を包含する子の
う（大きさ：12〜14×16〜20μ、形状：楕円
形、色：無色透明）が不規則にならんでい
る。 () 無性胞子： 気菌糸は古い培養においてはすべて断裂
し、無性胞子（arthrospore）となる。 () 栄養菌糸の形態学的性質： 隔壁が有り、厚膜胞子が認められる。
は集落のやや表面に近い部分にケシ粒様の黄
色の小顆粒が所々に現われる。この部分を光
学顕微鏡で観察すると黄色乃至褐色の数層の
菌糸層で包まれた閉子のう殻（大きさ：
600μ以上、形状：ゆるいネツト状の楕円な
いし球状、色：黄色）の存在が認められ、こ
の中には８個の子のう胞子（大きさ：４〜
6μ、形状：表面にとげ状の付属物を有する
球状、色：黄色ないし橙色）を包含する子の
う（大きさ：12〜14×16〜20μ、形状：楕円
形、色：無色透明）が不規則にならんでい
る。 () 無性胞子： 気菌糸は古い培養においてはすべて断裂
し、無性胞子（arthrospore）となる。 () 栄養菌糸の形態学的性質： 隔壁が有り、厚膜胞子が認められる。
【表】
(2) 生理的性質
() 最適生育条件（YpSs寒天培地上）
pH：６〜８
温度：22〜33℃
() 生育の範囲
pH：５〜10
温度：14〜38℃
(3) スライド標本に基づく形態的性質
結実器官、無性胞子、栄養菌糸、基質上の形
状、色調は前記載と同様である。 (4) フエノールオキシダーゼ反応 陰性 以上のNo.6237株の菌学的性質について、エフ・
イー・クレメンツ（F.E.Clements）およびシ
ー・エル・シアー（C.L.Shear）著のザ・ゼネ
ラ・オブ・フアンジヤイ（The Genera of
Fungi）（1964年）、ジヨセフ・シー・ギルマン
（Joseph C.Gilman）著のア・マニユアル・オ
ブ・ソイル・フアンジヤイ（Ａ manual of
Soil Fungi）（1959年）、エツチ・エツチ・キユエ
ン（H.H.Kuehn）、ケー・ツバキ（K.Tubaki）
およびジ・エフ・オル著のミコジイア
（Mycologia）第56巻第863〜872頁（1964年）、ジ
エ・エ・フオン・アルクス（J.A.Von Arx）著
のペルソオーニア（Persoonis）第６巻第３部第
371〜380頁（1971年）の記載を参照すると、No.
6237株はその結実器官の特徴からギムノアスカセ
エー（Gymnoascaceae）のアマウロアスカス
（Amaurcascus）属に属すると判断するのが妥当
である。従つて、No.6237株をアマウロアスカス・
エスピーNo.6237（Amauroascussp.No.6237）と命
名した。 このアマウロアスカス・エス・ピーNo.6237株は
工業技術院微生物工業技術研究所に微生物受託番
号第5364号として、またアメリカン・タイプ・カ
ルチユア・コレクシヨンにATCCNo.20595として
それぞれ寄託されている。 この発明で使用するアヤウロアスカス属に属す
るFR−900220生産菌は、例えばＸ線、紫外線等
の照射処理、例えばナイトロジエン・マスター
ド、アザセリン、亜硝酸、２−アミノプリン、Ｎ
−メチルN′−ニトロ−Ｎ−ニトロソグアニジン
（NTG）等の変異誘起剤による処理、フアージ接
触、形質転換、形質導入、接合等の通常用いられ
る菌種変異処理方法により、FR−900220物質の
生産能を高めることができる。 FR−900220物質の生産菌を培地に培養するこ
とにより行なわれるFR−900220物質の生産は原
則的には一般微生物の培養方法に準ずるが、通常
な液体培地による深部培養法が有利である。培養
に用いられる培地としては、アマウロアスカス属
に属するFR−900220物質生産菌が利用する栄養
源を含有する培地であればよい。すなわち、合成
培地、半合成培地あるいは天然培地が用いられ、
培地組成は炭素源としては、例えばグルコース、
シユークロース、マルトース、グリセリン、でん
粉、液化でん粉等が用いられ、窒素源として、例
えば肉エキス、カゼイン加水分解物、ペプトン、
グルテンミール、コーンミール、綿実粕、大豆
粉、コーンスチープリカー、乾燥酵母、酵母エキ
ス、尿素、りん酸アンモニウム等が用いられる。
このほか、例えばりん酸水素２ナトリウム、りん
酸２水素カリウム、塩化マグネシウム、硫酸マグ
ネシウム、炭酸カルシウム等の無機塩も必要に応
じて培地に添加される。 また培養中発泡の著しい時には、例えば大豆
油、亜麻仁油等の植物油、オクタデカノール、テ
トラデカノール、ヘプタノール等の高級アルコー
ル類、シリコン化合物等の消泡剤を適宜添加すれ
ばよい。 培養温度は30℃前後が適当であり、培養容量の
増大に従つて適宜種培養を行なうと好結果が得ら
れることが多い。本培養の培養時間は50〜100時
間位が適当であり、培地が濃厚になるのに従つ
て、培養時間をさらに延長してもよい。 以上述べた培養条件は使用生産菌株の特性に応
じてそれぞれの最適の条件を選択して適用され
る。 次に、培養により生成したFR−900220物質は
通常、培養物中の菌体内および菌体外の両方に蓄
積されることが多いので、一般には遠心分離、ろ
過等の手段により、菌体およびろ液（上澄液）に
分離した後双方から一般抗生物質の製造に用いら
れる手段により分離、精製および採取される。す
なわち、通常、菌体内の目的物質は溶媒抽出等の
油出手段により菌体から分離抽出される。そして
この抽出物および上記ろ液（上澄液）に減圧濃
縮、溶媒抽出、液性変換、例えば陰イオン交換樹
脂、陽イオン交換樹脂、非イオン性吸着樹脂等の
樹脂による処理、例えば活性炭、けい酸、シリカ
ゲル、アルミナ、セルロース等の吸着剤による処
理、結晶化、再結晶化等の手段を任意の順序に組
合せまたは反復して適用することにより、目的物
質、FR−900220物質を分離、精製することがで
きる。 このようにして、得られたFR−900220物質を
常法に従い、例えば塩酸、硫酸、マレイン酸、フ
マル酸等の酸で処理することにより、その酸付加
塩を得ることができる。 以上のような製造方法で得られたFR−900220
物質は次のような理化学的性質を有する。 (イ) 元素分析値（％） C74.00；H7.18；N10.64 (ロ) 分子量： 508.2825（高分解能質量分析法） (ハ) 分子式： C32H36N4O2 (ニ) 融点： 156〜158℃ (ホ) 比旋光度： ［α］28 D＝−583°（Ｃ＝１、クロロホルム中） (ヘ) 紫外線吸収スペクトル（第１図）： λエタノール max：245nｍ（ε＝11000）、 300nｍ（ε＝4200） (ト) 赤外線吸収スペクトル（第２図）： νKBr nax：3350、2940、2850、1650、1600、1480、
1464、1415、1380、1362、1310、1300、
1287、1270、1247、1208、1180、1145、
1115、1075、1055、1032、1015、1005、980、
967、912、890、830、817、795、780、752、
738、690、655、595、565、512、480、453cm
-1 (チ) 1H−NMRスペクトル： δppm（CDCI3）：1.01（3H，ｓ）、1.10（3H，ｓ）、
2.45（2H，ｄ，Ｊ＝9Hz）、3.75（1H，ｔ，Ｊ
＝9Hz）、4.9〜5.2（2H，ｍ）、5.10（1H，ｓ，
D2Oで消失）、5.45（1H，ｓ）、5.8〜6.1（1H，
ｍ）、6.4〜7.2（4H，ｍ） (リ) 13C−NMRスペクトル： δppm（CDCI3）：22.5（ｑ）、22.81（ｑ）、35.19
（ｔ）、40.71（ｓ）、60.25(d)、61.76（ｓ）、
77.11(d)、109.15(d)、114.25（ｔ）、118.61(d)、
124.74(d)、128.69（ｓまたはｄ）、128.81（ｄま
たはｓ）、143.49(d)、149.92（ｓ）、166.06（ｓ） (ヌ) 結晶形および色： 無色柱状晶 以上の理化学的性質および別途研究の結果から
FR−900220物質の化学式は次の通り決定された。 次に、FR−900220物質の薬理効果を下記試験
例により説明する。 試験例 １ ［高血圧自然発症ラツト（Spontaneous
Hypertensive Rat.以下SHRと略称する）につ
いての血圧降下作用］ ６カ月令、体重300〜380ｇの雄性SHRを試験
動物として使用した。FR−900220物質のをアラ
ビアゴム含有生理食塩水に懸濁し、これをラツト
に静脈内投与、腹腔内投与および経口投与した。
血圧はラツトの腹部大動脈に挿入したカニユーレ
より、観血的に測定した。 結果を次表１、２および３に示す。
状、色調は前記載と同様である。 (4) フエノールオキシダーゼ反応 陰性 以上のNo.6237株の菌学的性質について、エフ・
イー・クレメンツ（F.E.Clements）およびシ
ー・エル・シアー（C.L.Shear）著のザ・ゼネ
ラ・オブ・フアンジヤイ（The Genera of
Fungi）（1964年）、ジヨセフ・シー・ギルマン
（Joseph C.Gilman）著のア・マニユアル・オ
ブ・ソイル・フアンジヤイ（Ａ manual of
Soil Fungi）（1959年）、エツチ・エツチ・キユエ
ン（H.H.Kuehn）、ケー・ツバキ（K.Tubaki）
およびジ・エフ・オル著のミコジイア
（Mycologia）第56巻第863〜872頁（1964年）、ジ
エ・エ・フオン・アルクス（J.A.Von Arx）著
のペルソオーニア（Persoonis）第６巻第３部第
371〜380頁（1971年）の記載を参照すると、No.
6237株はその結実器官の特徴からギムノアスカセ
エー（Gymnoascaceae）のアマウロアスカス
（Amaurcascus）属に属すると判断するのが妥当
である。従つて、No.6237株をアマウロアスカス・
エスピーNo.6237（Amauroascussp.No.6237）と命
名した。 このアマウロアスカス・エス・ピーNo.6237株は
工業技術院微生物工業技術研究所に微生物受託番
号第5364号として、またアメリカン・タイプ・カ
ルチユア・コレクシヨンにATCCNo.20595として
それぞれ寄託されている。 この発明で使用するアヤウロアスカス属に属す
るFR−900220生産菌は、例えばＸ線、紫外線等
の照射処理、例えばナイトロジエン・マスター
ド、アザセリン、亜硝酸、２−アミノプリン、Ｎ
−メチルN′−ニトロ−Ｎ−ニトロソグアニジン
（NTG）等の変異誘起剤による処理、フアージ接
触、形質転換、形質導入、接合等の通常用いられ
る菌種変異処理方法により、FR−900220物質の
生産能を高めることができる。 FR−900220物質の生産菌を培地に培養するこ
とにより行なわれるFR−900220物質の生産は原
則的には一般微生物の培養方法に準ずるが、通常
な液体培地による深部培養法が有利である。培養
に用いられる培地としては、アマウロアスカス属
に属するFR−900220物質生産菌が利用する栄養
源を含有する培地であればよい。すなわち、合成
培地、半合成培地あるいは天然培地が用いられ、
培地組成は炭素源としては、例えばグルコース、
シユークロース、マルトース、グリセリン、でん
粉、液化でん粉等が用いられ、窒素源として、例
えば肉エキス、カゼイン加水分解物、ペプトン、
グルテンミール、コーンミール、綿実粕、大豆
粉、コーンスチープリカー、乾燥酵母、酵母エキ
ス、尿素、りん酸アンモニウム等が用いられる。
このほか、例えばりん酸水素２ナトリウム、りん
酸２水素カリウム、塩化マグネシウム、硫酸マグ
ネシウム、炭酸カルシウム等の無機塩も必要に応
じて培地に添加される。 また培養中発泡の著しい時には、例えば大豆
油、亜麻仁油等の植物油、オクタデカノール、テ
トラデカノール、ヘプタノール等の高級アルコー
ル類、シリコン化合物等の消泡剤を適宜添加すれ
ばよい。 培養温度は30℃前後が適当であり、培養容量の
増大に従つて適宜種培養を行なうと好結果が得ら
れることが多い。本培養の培養時間は50〜100時
間位が適当であり、培地が濃厚になるのに従つ
て、培養時間をさらに延長してもよい。 以上述べた培養条件は使用生産菌株の特性に応
じてそれぞれの最適の条件を選択して適用され
る。 次に、培養により生成したFR−900220物質は
通常、培養物中の菌体内および菌体外の両方に蓄
積されることが多いので、一般には遠心分離、ろ
過等の手段により、菌体およびろ液（上澄液）に
分離した後双方から一般抗生物質の製造に用いら
れる手段により分離、精製および採取される。す
なわち、通常、菌体内の目的物質は溶媒抽出等の
油出手段により菌体から分離抽出される。そして
この抽出物および上記ろ液（上澄液）に減圧濃
縮、溶媒抽出、液性変換、例えば陰イオン交換樹
脂、陽イオン交換樹脂、非イオン性吸着樹脂等の
樹脂による処理、例えば活性炭、けい酸、シリカ
ゲル、アルミナ、セルロース等の吸着剤による処
理、結晶化、再結晶化等の手段を任意の順序に組
合せまたは反復して適用することにより、目的物
質、FR−900220物質を分離、精製することがで
きる。 このようにして、得られたFR−900220物質を
常法に従い、例えば塩酸、硫酸、マレイン酸、フ
マル酸等の酸で処理することにより、その酸付加
塩を得ることができる。 以上のような製造方法で得られたFR−900220
物質は次のような理化学的性質を有する。 (イ) 元素分析値（％） C74.00；H7.18；N10.64 (ロ) 分子量： 508.2825（高分解能質量分析法） (ハ) 分子式： C32H36N4O2 (ニ) 融点： 156〜158℃ (ホ) 比旋光度： ［α］28 D＝−583°（Ｃ＝１、クロロホルム中） (ヘ) 紫外線吸収スペクトル（第１図）： λエタノール max：245nｍ（ε＝11000）、 300nｍ（ε＝4200） (ト) 赤外線吸収スペクトル（第２図）： νKBr nax：3350、2940、2850、1650、1600、1480、
1464、1415、1380、1362、1310、1300、
1287、1270、1247、1208、1180、1145、
1115、1075、1055、1032、1015、1005、980、
967、912、890、830、817、795、780、752、
738、690、655、595、565、512、480、453cm
-1 (チ) 1H−NMRスペクトル： δppm（CDCI3）：1.01（3H，ｓ）、1.10（3H，ｓ）、
2.45（2H，ｄ，Ｊ＝9Hz）、3.75（1H，ｔ，Ｊ
＝9Hz）、4.9〜5.2（2H，ｍ）、5.10（1H，ｓ，
D2Oで消失）、5.45（1H，ｓ）、5.8〜6.1（1H，
ｍ）、6.4〜7.2（4H，ｍ） (リ) 13C−NMRスペクトル： δppm（CDCI3）：22.5（ｑ）、22.81（ｑ）、35.19
（ｔ）、40.71（ｓ）、60.25(d)、61.76（ｓ）、
77.11(d)、109.15(d)、114.25（ｔ）、118.61(d)、
124.74(d)、128.69（ｓまたはｄ）、128.81（ｄま
たはｓ）、143.49(d)、149.92（ｓ）、166.06（ｓ） (ヌ) 結晶形および色： 無色柱状晶 以上の理化学的性質および別途研究の結果から
FR−900220物質の化学式は次の通り決定された。 次に、FR−900220物質の薬理効果を下記試験
例により説明する。 試験例 １ ［高血圧自然発症ラツト（Spontaneous
Hypertensive Rat.以下SHRと略称する）につ
いての血圧降下作用］ ６カ月令、体重300〜380ｇの雄性SHRを試験
動物として使用した。FR−900220物質のをアラ
ビアゴム含有生理食塩水に懸濁し、これをラツト
に静脈内投与、腹腔内投与および経口投与した。
血圧はラツトの腹部大動脈に挿入したカニユーレ
より、観血的に測定した。 結果を次表１、２および３に示す。
【表】
【表】
【表】
試験例 ２
［ドンリユー（Donryu）系ラツトについての
血圧降下作用］ 試験動物として、12週令、体重350〜400ｇの雄
性ドンリユー系ラツトを用い、試験例１と同様の
方法でFR−900220物質の血圧降下作用について
試験した。結果を次表４に示す。
血圧降下作用］ 試験動物として、12週令、体重350〜400ｇの雄
性ドンリユー系ラツトを用い、試験例１と同様の
方法でFR−900220物質の血圧降下作用について
試験した。結果を次表４に示す。
【表】
試験例 ３
［摘出血管についての弛緩作用］
ラツトおよびモルモツトより摘出した大動脈に
ついて常法のマグヌス槽を使用する方法により、
FR−900220の弛緩作用を測定した。結果を表５
に示す。
ついて常法のマグヌス槽を使用する方法により、
FR−900220の弛緩作用を測定した。結果を表５
に示す。
【表】
試験例 ４
［感染防御作用］
５週令、DDY系雄マウス（１郡５匹）に下記
所定濃度のFR−900220物質をアラビアゴム含有
生理食塩水に懸濁したものを１日１回、４日間腹
腔内投与および経口投与する。最終投与の翌日、
キヤンデイダ・アルビカンス（Candida
albicans）の一夜培養物の希釈液（４×106生菌
数／ml）0.25mlをマウスに静脈内注射し、感染さ
せる。感染後５日目にマウスを生死を判定した結
果を下記表６に示す。なお、対照マウスには感染
前にアラビアゴム含有生理食塩水のみを投与し
た。
所定濃度のFR−900220物質をアラビアゴム含有
生理食塩水に懸濁したものを１日１回、４日間腹
腔内投与および経口投与する。最終投与の翌日、
キヤンデイダ・アルビカンス（Candida
albicans）の一夜培養物の希釈液（４×106生菌
数／ml）0.25mlをマウスに静脈内注射し、感染さ
せる。感染後５日目にマウスを生死を判定した結
果を下記表６に示す。なお、対照マウスには感染
前にアラビアゴム含有生理食塩水のみを投与し
た。
【表】
上記と同様にしてエシエリヒア・コリ
（Escherichia coli）に対するFR−900220物質の
感染防禦効果を調べた。結果を下記表７に示す。
（なお、エシエリヒア・コリの接種菌量は105生菌
数／マウスとした。）
（Escherichia coli）に対するFR−900220物質の
感染防禦効果を調べた。結果を下記表７に示す。
（なお、エシエリヒア・コリの接種菌量は105生菌
数／マウスとした。）
【表】
試験例 ５
［急性毒性］
FR−900220物質をメチルセルロース0.5％含有
水溶液に懸濁し、この懸濁液を７週令のDDY系
雄マウスに８匹にそれぞれ腹腔内投与（投与量
200mg／Kg）し、投与後１週間観察した。その結
果、死亡例はなかった。 この発明のFR−900220物質は上記のように、
血圧降下作用を有し、血圧降下剤として有用であ
る他、病原菌に対する感染防禦作用を有し、感染
症予防治療剤としても有用である。FR−900220
物質およびその医薬として許容されうる酸付加塩
はそれをそのまま人間を含む哺乳動物に投与する
こともできるが、一般には医薬として許容されう
る種々の担体と組み合わせて製剤として投与され
る。そのような製剤の例としてはカプセル剤、錠
剤、粒剤、粉剤、溶液等が挙げられる。また医薬
として許容されるうる酸付加塩としては、塩酸
塩、硫酸塩等が挙げられる。さらに医薬として許
容されうる担体としては例えば、シュークロー
ス、でん粉、マンニツト、ソルビツト、ラクトー
ス、グルコース、セルロース、タルク、リン酸カ
ルシウム、炭酸カルシウム、メチルセルロース、
ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン、アラ
ビアガム、カルボキシメチルセルロース、ステア
リン酸マグネシウム、界面活性剤、水等のほか上
記製剤に通常使用されている担体が挙げられる。 FR−900220物質およびその医薬として許容さ
れうる塩類の投与量は病気の種類、患者の体重、
年令、投与方法により異なるが、通常は10Kg〜
100mg／Kg／dayの範囲内から最適投与量が選択
されることが多い。 次にこの発明のFR−900220物質生産菌による
FR−900220物質の製造例を説明する。 製造例 コーンスターチ2.0％、大豆粉1.0％、乾燥酵母
1.0％、コーン・スチープ・リカー1.0％およびグ
ルコース0.5％を含有する培地（PH7.0）を100ml
ずつ500ml容振とうフラスコ25本に分注し、120℃
で20分間滅菌後、これにアマウロアスカス・エス
ピーNo.6237株を１白金耳ずつ接種し、30℃で72時
間培養する。 別にグルコース2.0％、コーン・スチープ・リ
カー0.25％、乾燥酵母0.25％、綿実粕0.5％および
小麦胚芽0.5％を含有する培地（PH7.0）を20ず
つ30容ジヤーフアーメンター５基に分注し、
120℃で20分間滅菌する。各ジヤーフアメンター
に上記で得られた前培養物を400mlずつ接種し、
30℃で72時間培養する。得られた培養物75に等
容のアセトンを添加し、撹拌後ろ過する。ろ液を
３まで減圧濃縮する。この濃縮物を6N塩酸で
PH2.0とした後、酢酸エチル３で２回抽出する。
抽出液を合し、6N水酸化ナトリウム水溶液で中
和した後、減圧下濃縮乾固する。この濃縮物をシ
リカゲル（1.2）を用いるカラムクロマトグラ
フイーに付す。このカラムをベンゼン３で洗浄
し、目的物質をベンゼンと酢酸エチルの混液
（10：１）800mlで溶出する。溶出液を減圧下濃縮
乾固して、油状物2.08ｇを得る。この油状物をク
ロロホルムとメタノールの混液（98：２）30mlに
溶解し、シリカゲル（1.0）を用いるカラムク
ロマトグラフイーに付す。カラムを同溶媒で展開
すると、目的物質は溶出開始から1.2〜1.4の分
画に溶離される。この分画を減圧濃縮して目的物
質の粗結晶1.5ｇを得る。この粗結晶を熱メタノ
ールから再結晶してFR−900220物質の無色プリ
ズム晶1.35ｇを得る。
水溶液に懸濁し、この懸濁液を７週令のDDY系
雄マウスに８匹にそれぞれ腹腔内投与（投与量
200mg／Kg）し、投与後１週間観察した。その結
果、死亡例はなかった。 この発明のFR−900220物質は上記のように、
血圧降下作用を有し、血圧降下剤として有用であ
る他、病原菌に対する感染防禦作用を有し、感染
症予防治療剤としても有用である。FR−900220
物質およびその医薬として許容されうる酸付加塩
はそれをそのまま人間を含む哺乳動物に投与する
こともできるが、一般には医薬として許容されう
る種々の担体と組み合わせて製剤として投与され
る。そのような製剤の例としてはカプセル剤、錠
剤、粒剤、粉剤、溶液等が挙げられる。また医薬
として許容されるうる酸付加塩としては、塩酸
塩、硫酸塩等が挙げられる。さらに医薬として許
容されうる担体としては例えば、シュークロー
ス、でん粉、マンニツト、ソルビツト、ラクトー
ス、グルコース、セルロース、タルク、リン酸カ
ルシウム、炭酸カルシウム、メチルセルロース、
ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン、アラ
ビアガム、カルボキシメチルセルロース、ステア
リン酸マグネシウム、界面活性剤、水等のほか上
記製剤に通常使用されている担体が挙げられる。 FR−900220物質およびその医薬として許容さ
れうる塩類の投与量は病気の種類、患者の体重、
年令、投与方法により異なるが、通常は10Kg〜
100mg／Kg／dayの範囲内から最適投与量が選択
されることが多い。 次にこの発明のFR−900220物質生産菌による
FR−900220物質の製造例を説明する。 製造例 コーンスターチ2.0％、大豆粉1.0％、乾燥酵母
1.0％、コーン・スチープ・リカー1.0％およびグ
ルコース0.5％を含有する培地（PH7.0）を100ml
ずつ500ml容振とうフラスコ25本に分注し、120℃
で20分間滅菌後、これにアマウロアスカス・エス
ピーNo.6237株を１白金耳ずつ接種し、30℃で72時
間培養する。 別にグルコース2.0％、コーン・スチープ・リ
カー0.25％、乾燥酵母0.25％、綿実粕0.5％および
小麦胚芽0.5％を含有する培地（PH7.0）を20ず
つ30容ジヤーフアーメンター５基に分注し、
120℃で20分間滅菌する。各ジヤーフアメンター
に上記で得られた前培養物を400mlずつ接種し、
30℃で72時間培養する。得られた培養物75に等
容のアセトンを添加し、撹拌後ろ過する。ろ液を
３まで減圧濃縮する。この濃縮物を6N塩酸で
PH2.0とした後、酢酸エチル３で２回抽出する。
抽出液を合し、6N水酸化ナトリウム水溶液で中
和した後、減圧下濃縮乾固する。この濃縮物をシ
リカゲル（1.2）を用いるカラムクロマトグラ
フイーに付す。このカラムをベンゼン３で洗浄
し、目的物質をベンゼンと酢酸エチルの混液
（10：１）800mlで溶出する。溶出液を減圧下濃縮
乾固して、油状物2.08ｇを得る。この油状物をク
ロロホルムとメタノールの混液（98：２）30mlに
溶解し、シリカゲル（1.0）を用いるカラムク
ロマトグラフイーに付す。カラムを同溶媒で展開
すると、目的物質は溶出開始から1.2〜1.4の分
画に溶離される。この分画を減圧濃縮して目的物
質の粗結晶1.5ｇを得る。この粗結晶を熱メタノ
ールから再結晶してFR−900220物質の無色プリ
ズム晶1.35ｇを得る。
第１図はFR−900220物質の紫外線吸収スペク
トラムを、および第２図はFR−900220物質の赤
外線吸収スペクトラムをそれぞれ示す。
トラムを、および第２図はFR−900220物質の赤
外線吸収スペクトラムをそれぞれ示す。
Claims (1)
- １ FR−900220物質を生産することを特徴とす
るアマウロアスカス・エスピー
（Amauroascus・sp）No.6237。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP425190A JPH02231072A (ja) | 1982-03-05 | 1990-01-10 | Ｆｒ―９００２２０物質生産菌 |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57035692A JPS58152487A (ja) | 1982-03-05 | 1982-03-05 | Ｆｒ−９００２２０物質およびその製造法 |
| JP425190A JPH02231072A (ja) | 1982-03-05 | 1990-01-10 | Ｆｒ―９００２２０物質生産菌 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57035692A Division JPS58152487A (ja) | 1982-03-05 | 1982-03-05 | Ｆｒ−９００２２０物質およびその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02231072A JPH02231072A (ja) | 1990-09-13 |
| JPH0479639B2 true JPH0479639B2 (ja) | 1992-12-16 |
Family
ID=26337993
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP425190A Granted JPH02231072A (ja) | 1982-03-05 | 1990-01-10 | Ｆｒ―９００２２０物質生産菌 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH02231072A (ja) |
-
1990
- 1990-01-10 JP JP425190A patent/JPH02231072A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH02231072A (ja) | 1990-09-13 |
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