JPH049786B2 - - Google Patents

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JPH049786B2
JPH049786B2 JP57033722A JP3372282A JPH049786B2 JP H049786 B2 JPH049786 B2 JP H049786B2 JP 57033722 A JP57033722 A JP 57033722A JP 3372282 A JP3372282 A JP 3372282A JP H049786 B2 JPH049786 B2 JP H049786B2
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Description

【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野） 本発明は免疫系の活性を増大する新規複素環カ
ルボキシアミド及びその製造法に関する。本発明
はまたその化合物を含む医薬組成物に関する。 （従来の技術および発明が解決しようとする課
題） 体の免疫系は長い間、合同研究の首題であつ
た。免疫系に影響を与える薬の研究が盛んに行な
われた。免疫系の活性を抑える多くの薬が見つか
つた。最近、体の免疫系の活性を増大させるいく
つかの化合物が見出されている。これらの最近見
つかつた化合物のあるものは、ホストの細胞性免
疫の活性を増大しうることが分つた。このような
目的の化合物の研究は科学の一枝であり、その初
期にあるが、薬の投与によつてホストの免疫を増
大させる可能性からみて非常に重要であることは
自明である。この研究の広範囲の効果は当業者に
は明らかである。 本発明者の知識の及び限りでは、本発明の活性
化合物に構造的にわずかにでも関係する化合物は
細胞性免疫の活性剤として示唆されたことはなか
つた。本発明者に知られる最も近い先行技術は
「Indian Journal of Chemistry」、第17B巻、第
488−490頁、1979年５月の記事（Chemical
Abst.93（1980）、第667頁、2044220）にある。こ
の記事には、本発明の化合物と構造的に近い化合
物が開示されている。これらの公知化合物はカラ
ギーナン浮腫試験におけるカラギーナン誘導浮腫
の減少により証明される抗炎症活性を示す。 本発明に係る化合物は根本的に異質の薬理目的
に使われ、事実上完全に予期に反し、上記試験に
おけるカラギーナン誘導浮腫程度を増大させる
（以下の表参照）。即ち、本発明の化合物は上記
公知化合物に示す効果とは反対の効果を示す。 その他の化合物はスイス特許第578534号から第
578537号明細書に開示され、異質の医薬的用途、
例えば「Indian Journal of Chemistry」に開示
される化合物のような抗炎症剤として示唆される
化合物に関している。これらの化合物は構造的に
本発明の活性化合物とは異なり、キノリン核のベ
ンゼン環に置換基として脂環式基を有し、かつ分
子のアミド部に必須の置換基を記述又は示唆はな
い。更に構造的に関係の薄い化合物、２，４−ジ
ヒドロキシキノリン−３−カルボン酸アミドは日
本特許第6823948号（Cl、16E432）1968年10月16
日（Chemical Abst.70（1969）、第355頁、
57681X）に報告されている。そこに記載の化合
物は殺菌剤として有用であるとされており、免疫
系の活性に使用可能である旨の記載はどこにもな
い。 分子のアミド部がある複素環を含有しかつまた
２，４−ジヒドロキシ−置換化合物を包含するそ
の他の型のキノリン−３−カルボン酸アミドはス
エーデン特許出願第7700804−３号明細書
（Chemical Abst.87（1977）第578頁、152042Z）
に報告された。この化合物は鎮痛剤として有用で
あるとされ、免疫系の活性に使用可能であること
に記載されていない。 次に関連文献を示す。 細胞性免疫は多くの伝染性作用物や新生物に対
する主たる防御系と考えられる（Rocklin、R.
E.、Ann.Repts.Med.Chem.8（1973）284および
Eisen.H.n.，Immunology，Harper＆Row
Publishers，Inc.，第558−70頁（1974））。リユ
ーマチ性関節炎の如き病気及び全身性紅斑性狼瘡
の如き自己免疫病は減損した細胞性免疫に帰因す
る。減損した細胞性免疫を刺激しうる薬剤は結局
上記病気の治療上重要な潜在価値を有する。細胞
性免疫の重要な表現は遅延型過敏症反応である
（Rocklin，R.E.，Ann.Repts.Med.Chem.８
（1973）284）。したがつてこの反応の増加は、ホ
スト中の促進した細胞性免疫を示す
（Huskisson，E.C.等、Lancet，１（1976）393）。 免疫系に及ぼす化合物の影響を評価する有用な
試験は、ラツトの百日咳ワクチン胸膜炎試験であ
る。この遅延型過敏症反応の感応を促進させる化
合物は細胞性免疫を刺激すると考えられる
（Dieppe，P.A.等、Agents and Actions6／５
（1976）618）。 ラツトによるアジユバント関節試験は遅延型過
敏症反応の測定可能な程度を生じ、ホストに対し
薬剤投与による遅延型過敏症反応の範囲の変化測
定に使用することができる。結局、薬剤投与によ
る遅延型過敏症反応範囲の増大は、ホストの促進
された細胞性免疫を示す。 薬剤の効果が上記試験で得た効果に相当し、し
たがつて使用可能なその他の試験は、ラツトの十
分確立したカラギーナン浮腫試験である
（Winter，C.A.等、Proc.Soc.Exp.Biol.Med、111
（1962）544）。上記３つの試験における本発明化
合物の比較評価は、百日咳ワクチン胸膜炎試験に
おいて及びアジユバント関節炎試験における遅延
型過敏症反応の範囲を増大させる化合物がカラギ
ーナン浮腫試験におけるカラギーナン誘導浮腫範
囲をも増大させ、したがつて細胞性免疫促進決定
の別の手段を供することを示した。 （課題を解決するための手段） 本発明者は新規複素環カルボキシアミドを製造
し、それが細胞性免疫に対し促進効果を実証する
試験において非常に活性であることが分つた。こ
れらの化合物はまた低毒性であり、有利な治療係
数となることが分つた。したがつて、本発明の潜
在的重要性は当業者には自づと明らかである。 本発明の新規複素環カルボキシアミドは下記の
一般式に相当する。 本発明の化合物はラツトのカラギーナン浮腫試
験において、第２徴侯に対するアジユバント関節
炎において及び百日咳ワクチン関節炎試験におい
て相乗効果を示した。 本発明の化合物は細胞性免疫自体を促進する薬
剤による治療に感応する病気に使用できあるいは
固形又は液体キヤリアーあるいは希釈剤と併用で
きかつ各種剤型例えば錠剤、ピル、カプセル、ペ
レツト、粉末、軟膏、坐薬、水性非水性サスペン
ジヨン及び溶液で各種量利用できる。 本発明の一目的は、上記活性有し望ましくは低
毒性の一般式を有する新規化合物を供すること
にある。 第２の目的は、細胞性免疫を促進する薬剤治療
に感応する病気にその改良又は緩和のために使用
できるそのような型の化合物を供することにあ
る。 本発明の別の目的は、一般式を有する新規化合
物の製造法に供することにある。 また活性成分として、１種またはそれ以上の一
般式の化合物と望ましくは医薬的に許容しうる
キヤリアーと併用し、必要なら他の薬理活性物質
を有する組成物を供することも目的である。 本発明は、一般式 R1、R2およびR3は同じか又は異なつており、
水素；低級アルキル；低級アルコキシ；ハロゲ
ン；およびOHから成る群から選択され、 R1とR2又はR2とR3は一緒にメチレンジオキシ
基を形成することができ、 R4は低級アルキル；低級アルケニル；および
低級アルキル、低級アルコキシおよびハロゲン特
にＦ、Cl、Brから成る群から選ばれた置換基で
任意にモノ置換又はジ置換されたフエニル；から
成る群から選択され、R5は基： （式中、R9、R10およびR11は同一か異なり、水
素；低級アルキル；低級アルケニル；低級アルコ
キシ；ハロゲン；およびOHから成る群から選ば
れ、R9とR10又はR10とR11は一緒にメチレンジオ
キシを形成することができる）から選ばれ、 A1はOR12又はNR6R7であり、A2はＯであり、
R6とR7は水素又は低級アルキルであり、R12は低
級アルキル又はＭであり、Ｍは水素と医薬的に許
容しうる無機又は有機カチオンから選ばれ、 R13は水素、低級アルキルおよび低級アルケニ
ルから選ばれ、但しR9、R10およびR11が低級ア
ルキル、低級アルケニルおよび低級アルコキシか
ら成る群から選ばれる時、R13は低級アルキル又
は低級アルケニルである。）を有する化合物およ
びその互変異性体を含む。 塩形成性の塩基性窒素原子を含む本発明の化合
物は医薬的に受容しうる無機又は有機酸と酸付加
塩を形成することもでき、こうして形成された塩
は塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硝酸塩、硫
酸塩、水素修酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、メタ
ンスルホネートおよびエタンジスルホネートであ
る。 本明細書では、「低級」とはその基が１から４
個の炭素原子を含むことを意味する。したがつ
て、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキ
レン、低級アルコシシ、及び低級アルカノールは
例えばメチル、エチル、プロピル、イソ−プロピ
ル、ブチル、第２級ブチル、イソ−ブチル、第３
級ブチル、ビニル、イソ−プロペニル、１−プロ
ペニル、アリル、エチレン、トリメチレン、プロ
ピレン、テトラメチレン、１，２−ジメチルエチ
レン、エチルエチレン、１−メチルトリメチレ
ン、２−メチルトリメチレン、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イ
ソブトキシ、第２級ブトキシ、第３級ブトキシ、
メタノール、エタノール、プロパノール、イソプ
ロパノール、ブタノール、イソ−ブタノール、第
２級ブタノール、及び第３級ブタノールである。 上記Ｍの定義の下で、医薬上許容される無機と
有機カチオンのうち、次の金属及びアミンから誘
導されるものは代表として次のものを記述するこ
とができる。 金属：カルシウム、カリウム、およびナトリウ
ム。アミン：モノエタノールアミン、ジエタノー
ルアミン、ジメチルアミノエタノール、Ｎ−メチ
ルグルカミン、トリヒドロキシメチルメチルアミ
ン、モルホリン等である。 上記一般式又はその互変異性体により含まれ
る化合物のうち、少なくともR1、R2およびR3の
１つが水素であるものが望ましい。 置換基R1、R2およびR3については、これらの
置換基は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、
ハロゲンおよびOHであることが望ましい。 R1、R2およびR3がハロゲン又はNR6R7である
時、R1、R2およびR3の唯１つは上記置換基の１
つから成ることが望ましい。 ハロゲン原子から選ばれる場合には、R1、R2
又はR3はＦ、Cl又はBr、特にＦとClであること
が望ましい。 望ましい化合物の他の群は、R4が低級アルキ
ルであるものである。R4が低級アルキルの場合、
メチル基が望ましい。 R4が置換フエニルの場合、ｐ−位のモノ置換
が望ましい。 R5が上記基である場合、置換基R9、R10およ
びR11の少なくとも１つは水素であることがよ
く、上記置換基の２つが水素である場合、残りの
置換基はｐ−位にあることが望ましい。 ハロゲンおよびOHから選ばれる場合は、置換
基R9、R10、およびR11の唯１つが上記基から選
ばれることが望ましい。 R9、R10およびR11の１対はメチレンジオキシ
基を形成する場合、前記基はｍ−およびｐ−位に
あることが望ましい。 A1がOR12である場合、A2はＯであることが望
ましい。 A1がNR6R7である場合、A2は０であることが
望ましい。 A1がOR12である場合、R12はＭであることが望
ましい。 R12が低級アルキル基である場合、メチルとエ
チルが望ましい。 Ｍが無機カチオンである場合、カリウムイオン
やナトリウムイオンが望ましい。 A1がNR6R7である場合、R5は上記基である
ことが望ましい。 本発明において特に興味のあるその他の望まし
い化合物は、R13が供給アルキルあるいは低級ア
ルケニル、特に低級アルキルのものである。 R13が水素である場合、置換基R9、R10および
R11の１つはハロゲン、OHであることが望まし
い。 R13が水素である場合、置換基R9、R10および
R11の１つは生成化合物に水溶解性を与える基で
あることも望ましい。 R13が低級アルキル又は低級アルケニルである
場合、A1はOH、A2はＯ、R4は低級アルキルお
よびR5は上記であることも望ましい。 R13が水素である場合、R4は低級アルキルおよ
びR5に複素環であることも望ましい。 A1がNR6R7又はNR6COR8である場合、A2は
Ｏ、R4低級アルキルおよびR5は上記基である
ことが望ましい。 次の化合物は望ましいものである。 (a) Ｎ−（４−ヒドロキシフエニル）−１，２−ジ
ヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オ
キソ−キノリン−３−カルボキシアミド (b) Ｎ−フエニル−Ｎ−メチル−１，２−ジヒド
ロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ
−キノリン−３−カルボキシアミド (c) Ｎ−メチル−Ｎ−フエニル−４−アミノ−
１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−
キノリン−３−カルボキシアミド (d) Ｎ−（４−メトキシフエニル）−Ｎ−メチル−
１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチ
ル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシア
ミド (e) Ｎ−（４−クロロフエニル）−Ｎ−メチル−
１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチ
ル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシア
ミド (f) Ｎ−（２−ヒドロキシフエニル）−Ｎ−メチル
−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メ
チル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシ
アミド。 必要に応じて、上記化合物を医薬的許容しうる
無機カチオン又は有機カチオンとの塩の形にする
ことができ、あるいは医薬的に許容しうる無機酸
又は有機酸と酸付加塩の形にすることもできる。 製造方法 一般式の化合物は常法により次のように製造
することができる。 一般式を有する化合物の一般的製造方法（以
下の方法１）は次の通りである。 方法１ カルボン酸又はその反応性誘導体 と、アミンR5R13NH又はその反応性誘導体を反
応させて、一般式の化合物を製造する。 一般式の化合物を製造する別の方法には、次
のものを記述することができる。 方法２ ジカルボン酸の反応性誘導体 をアミン と反応させて、一般式（A1はOHであり、A2
は０である）の化合物を製造する。 方法３ 一般式 を有する無水イサト酸誘導体を酸 R5R13NCOCH2COOH の低級アルキルエステルと反応させて、一般式
（A1はOHであり、A2はＯである）の化合物を得
る。 方法４ 一般式 （式中、Ｘはハロゲン、望ましくはCl又はBrで
ある）の化合物を化合物A1H又はその反応性誘
導体と反応させて、一般式（A2はＯである）
の化合物を得る。 上記方法１−４は次のプロセス（ａ−ｄ）で示
す。 ａ 方法１のプロセスは、カルボン酸又はその
反応誘導体とアミンR5R13NH又はその反応誘
導体と反応させることに特徴がある。 の反応性誘導体では、使用する反応性誘導
体の反応性によつて、０から200℃の温度で
不活性溶媒系中試薬を混合して反応を行なうこ
とができる。そのような反応性誘導体として、
次のものを記述することができる：低級アルキ
ルエステル（望ましくはメチル又はエチルエス
テル）、無水物、酸塩化物、脂肪族又は芳香族
スルホン酸との混合無水物、およびカルボジイ
ミドおよび類似の試薬で得られる反応性誘導
体。 ピリジンとキノリンは不活性溶媒として特に
適する。 カルボン酸およびその反応性誘導体は常法
により製造することができる（Jones，G.，
「Quinolines」パート１、John Wiley and
Sons（1977）、第93−318頁）。 更に詳しくは、カルボン酸の低級アルキル
エステルは次の文献に示す方法により製造する
ことができる（Coppola，G.M.等、J.Org.
Chem.41（1976）825）。 アミンR5R13NHは公知化合物であり、常法
により製造することができる（Coffey.S.，
Rodd′s Chemistry of Carbon Compounds，
Elsevier Scientific Publishing Company，
Amsterdam.第２版、第巻、パートＢ
（1974）、第219−44頁）。 方法１のプロセスは、カルボン酸とアミン
R5R13NHの反応性誘導体と反応させて行なう
こともできる。 このような反応性誘導体は、アミン
R5R13NHとリン化合物例えばトリ塩化リンと
反応させて生成される化合物でよい。この反応
は、不活性溶媒系中で試薬を混合しついで０℃
から反応混合物の沸点の温度で加熱することに
より行なうことができる。 ｂ 方法２のプロセスは、ジカルボン酸の反応
性誘導体とアミンとを反応させることが特徴
である。この反応は、試薬を不活性溶媒系中で
混合しついで100℃以上の温度望ましくは150か
ら250℃で加熱して行なうことができる。 ジカルボン酸の反応性誘導体として、メチ
ル、エチル又はフエニルエステルを使用するこ
とができる。 ジフエニルエーテルはこのプロセスの適当な
溶媒である。 ジカルボン酸の反応性誘導体は公知化合物
であり、次の文献に示す一般方法により製造す
ることができる（Dieckmann，W.等、Ber.37
（1904）4627）。アミンは公知化合物であり常
法により製造することができる（Coffey，S.，
Rodd′s Chemistry of Carbon Compounds，
Elsevier Scientific Publishing Company，
Amsterdam.第２版、第巻、パートＢ
（1974）、第219−44頁）。 ｃ 方法３のプロセスは、イサトン酸無水物と
酸の低級アルキルエステルをプロトン受容体
の存在下に反応させることが特徴である。メチ
ルおよびエチルエステルが望ましい。 この反応で使用できるプロトン受容体の例と
して、次のものを記述することができる：アル
カリアルコキシド例えばナトリウムメトキサイ
ドおよび水素化ナトリウム。 反応は、不活性溶媒例えばジメチルホルムア
ミド中、又はピリジンやキノリンの如きプロト
ン受容体である溶媒中で行なうことが望まし
い。 室温以上、望ましくは50から150℃で反応を
行なうのがよい。 出発物質は公知化合物であり、次の方法に
より製造することができる（Hardtmann.G.E.
等、J.Heterocyel.Chem.12（1975）563）。 酸の低級アルキルエステルは公知化合物で
あり、次の一般方法を使つて製造することがで
きる（Ru¨gheimer.L.等、Ber.17（1884）736）。 このプロセスでニトリルを使用する場合、
化合物（A1はOH、A2はNH）が得られる。
このニトリルは公知化合物であり、公知方法
により製造することができる。 ｄ 方法４のプロセスは、化合物中のハロゲン
置換基を基A1に転換することに特長があり、
常法により行なうことができる。室温から反応
混合物の沸点で水酸化ナトリウム又はカリウム
の水溶液ととの反応がその一反応である。そ
の他の方法は、化合物とアルカン酸のアルカ
リ塩とを、望ましくはジメチルホルムアミド、
ジメチルアセトアミド又はジメチルスルホキシ
ドの如き中性双極溶媒中で反応させ、ついで加
水分解させるものである。これらの方法は化合
物１（A1はOH）を得る。 化合物１（A1はOR12であり、R12は低級アル
キルである）が望ましい場合には、化合物と
反応性アルコキシドイオン例えばアルカリ低級
アルコキシドを含有する化合物と反応させて製
造することができる。室温から反応混合物の沸
点で不活性溶媒系中で反応を行なうのがよい。 化合物（A1NR6R7である）が望ましい場
合には、化合物とアミンNR6R7Hとを反応
させて製造することができる。室温から200℃
で不活性溶媒中で反応を行なうのが望ましい。
必要なら加圧下で反応を行なつてもよい。 式の出発物質は例４に示す一般方法により
製造することができる。 上記すべてのプロセスａ−ｄは、有用であるこ
とが知られている触媒の存在下で任意に行なうこ
とができる。 上記一般式の定義内の他の化合物から一般式
を有する化合物を製造することは、それ自体公知
方法でも可能である。 このような転換の例として、次のものを記述す
ることができる：遊離のヒドロキシ基は例えばカ
ルボン酸エステルからアシル基を除去することに
より又は低級アルコキシ基から低級アルキル基を
除くことにより得られる。遊離アミノ基に例えば
カルボキシアミドからアシル基を除くか又はニト
ロ基を還元することにより得られる。遊離カルボ
ン酸基は例えばエステル−、アミド−およびニト
リル基の加水分解により得られる。他方、遊離ヒ
ドロキシ基はエステル化およびエーテル化でき、
第１級および第２級アミンはアミドにアシル化で
き、およびカルボン酸はエステル化できる。 上記いずれかの方法により一般式を有する化
合物を合成する場合、含まれる出発物質の各基は
当該プロセスと相溶性でなければならず、必要な
ら１つ又はそれ以上の反応工程中保護しついで目
的の基に転換させなければならない。保護するこ
とのできる基の適例はヒドロキシ−、カルボキシ
ル−、および第１級と第２級アミノ基である。こ
のような保護基の例は、McOmie，J.F.W.，
Protective Groups in Organic Chemistry.
Plenum Press，London1977にみられる。 本発明の化合物の一般に、上記した薬理活性に
特長があり、動物の生体における一定の生理的異
常に反作用するのに有用である。本発明の薬理活
性化合物の有効量を生体に任意の各種方法で例え
ばカプセルや錠剤として経口的に、殺菌溶液、サ
スペンジヨンの形で非経口的におよびペレツト皮
下注射により投与することができる。非経口投与
の仕方の中には、静脈内、皮下内、筋肉内、腹腔
内、関節内および真皮内に投与することができ
る。他の投与方法としては、腔内、直腸内、およ
び局所的に例えば軟膏、坐薬および粉体の形であ
る。 １種又はそれ以上の本発明の化合物の所定量か
ら医薬組成物を通常調製する。このような組成物
は粉体、シロツプ、坐薬、軟膏、溶液、丸薬、カ
プセル、ペレツト又は錠剤、サスペンジヨン、エ
マルジヨン、油液等の剤形をとることができ、医
薬的に許容可能なビヒクル又はキヤリアーの存在
又は不存在、望ましくは存在下がよい。これらの
ビヒクル又はキヤリアーと混合する場合、活性成
分は組成物、重量で約0.01から約75％、通常約
0.05から約15％を含む。キヤリアー例えば澱粉、
糖、タルク、普通使われる合成および天然ガム、
水等がこの組成物に使用できる。ポリビニルピロ
リドンの如きバインダーおよびステアリン酸ナト
リウムの如き滑剤も錠剤形成に使用できる。炭酸
ナトリウムの如き崩壊剤も錠剤に加えることがで
きる。 本発明の活性分を5.0mgの様な比較的低量を比
較的体重の軽い患者に投与する場合に使用するこ
とができるが、望ましい単位用量は勿論治療対象
者に左右されるが、５mg以上、望ましくは25、50
又は100mgあるいはそれ以上であり、適当量に当
業者に明白なことである。範囲としては１〜1000
mg／単位用量である。 本発明の活性剤を他の薬理活性成分例えば鎮痛
剤、ステロイドホルモン等、又はバツフアー、制
酸剤等と投与用に併用でき、組成物中の活性剤の
量は広範囲に変えることができる。 次の例は本発明を説明するものであるが、例示
の化合物は本発明の目的上特に興味のあるもので
ある。化合物の後に下線をした数字を示したが、
その例にその製造法が開示されかつその系統的名
称が示されている。その化合物は後でナンバーコ
ード、ａ：ｂで言及し、当該化合物の製造法か記
述されている例のナンバーを意味し、ｂはその例
により製造した化合物のオーダーを意味する。し
たがつて、化合物１：２は例１により製造した第
２番目の化合物を意味する。 例１−21にある化合物の構造はNMRおよび元
素分析により確認する。NMRデータは60MHz装
置（Perkin−Elemr R12）を使つて求めた。下
記例で製造した化合物の多くは遊離の形で単離し
た。そのあるものは医薬的に許容しうるカチオン
で塩にし又は常法により適当な試薬で酸付加塩に
転換した。 例 １ １，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチ
ル−２−オキソ−キノリン−３−カルボン酸エチ
ルエステル（10部）、アニリン（４部）およびピ
リジン（40部）の混合物を125℃、３時間加熱し
た。生成したエタノールを連続的に留去した。生
成物、Ｎ−フエニル−１，２−ジヒドロ−４−ヒ
ドロキシ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−
３−カルボキシアミド(1)は室温に冷却して沈澱さ
せ、去し、ピリジンより再結した。融点199−
200℃。 本質的に同じ方法で、相当する出発化合物から
次の化合物を得た。 ２ Ｎ−フエニル−１，２−ジヒドロ−４−ヒド
ロキシ−６−メトキシ−１−メチル−２−オキ
ソ−キノリン−３−カルボキシアミド、融点
192−３℃ ３ Ｎ−１−ジフエニル−１，２−ジヒドロ−４
−ヒドロキシ−２−オキソ−キノリン−３−カ
ルボキシアミド、融点260℃ ４ Ｎ−（３−ヒドロキシフエニル）−１，２−ジ
ヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オ
キソ−キノリン−３−カルボキシアミド ５ Ｎ−フエニル−１，２−ジヒドロ−６−ジメ
チルアミノ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２
−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミド、
融点193℃ ６ Ｎ−フエニル−１，２−ジヒドロ−４，６−
ジヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−キノ
リン−３−カルボキシアミド、融点252℃ ７ Ｎ−（４−カルボキシメチルフエニル）−１，
２−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−４−ヒド
ロキシ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−
３−カルボキシアミド ８ Ｎ−（２−クロロフエニル）−１，２−ジヒド
ロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ
−キノリン−３−カルボキシアミド、融点211
−３℃ ９ Ｎ−（４−クロロフエニル）−１，２−ジヒド
ロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−キノリン−
３−カルボキシアミド、融点212−３℃ 10 Ｎ−フエニル−１，２−ジヒドロ−１−エチ
ル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−キノリン−
３−カルボキシアミド、融点169−72℃ 11 Ｎ−（−ジメチルアミノフエニル）−１，２−
ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−
オキソ−キノリン−３−カルボキシアミド、融
点190−２℃ 12 Ｎ−（４−カルボキシメチルフエニル）−１，
２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−
２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミ
ド、融点237−９℃ 13 Ｎ−（４−ヒドロキシフエニル）−１，２−ジ
ヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オ
キソ−キノリン−３−カルボキシアミド、融点
233−４℃ 14 Ｎ−フエニル−１，２−ジヒドロ−４−ヒド
ロキシ−１−イソプロピル−２−オキソ−キノ
リン−３−カルボキシアミド、融点155℃ 15 Ｎ−フエニル−１，２−ジヒドロ−４−ヒド
ロキシ−１−イソブチル−２−オキソ−キノリ
ン−３−カルボキシアミド、融点143℃ 16 Ｎ−フエニル−１，２−ジヒドロ−４−ヒド
ロキシ−２−オキソ−１−ｎ−プロピル−キノ
リン−３−カルボキシアミド、融点149℃ 17 Ｎ−フエニル−７−クロロ−１，２−ジヒド
ロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ
−キノリン−３−カルボキシアミド、融点208
℃ 18 Ｎ−フエニル−６−クロロ−１，２−ジヒド
ロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ
−キノリン−３−カルボキシアミド、融点200
℃ 19 Ｎ−フエニル−１，２−ジヒドロ−５−クロ
ロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ
−キノリン−３−カルボキシアミド、融点175
℃ 20 Ｎ−（４−ニトロフエニル）−１，２−ジヒド
ロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ
−キノリン−３−カルボキシアミド、融点300
℃ 21 Ｎ−（４−メチルアミノフエニル）−１，２−
ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−
オキソ−キノリン−３−カルボキシアミド、融
点204℃ 22 Ｎ−フエニル−１，２−ジヒドロ−４−ヒド
ロキシ−８−メトキシ−１−メチル−２−オキ
ソ−キノリン−３−カルボキシアミド、融点
163℃ 23 Ｎ−（４−ジエチルアミノフエニル）−１，２
−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２
−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミド、
融点140℃ 24 Ｎ−（４−ピロリジノフエニル）−１，２−ジ
ヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オ
キソ−キノリン−３−カルボキシアミド、融点
253℃ 25 Ｎ−（４−カルボキシメトキシフエニル）−６
−ｎ−ブチル−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロ
キシ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３
−カルボキシアミド 26 Ｎ−（４−メトキシカルボニルメトキシフエ
ニル）−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−
１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カル
ボキシアミド 27 Ｎ−（３−ｎ−ブチルフエニル）−６−ｎ−ブ
トキシ−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−
１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カル
ボキシアミド 28 Ｎ−（４−ブロモフエニル）−１，２−ジヒド
ロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ
−キノリン−３−カルボキシアミド 29 Ｎ−（３−シアノフエニル）６−ブロモ−１，
２−ジヒドロ−１−エチル４−ヒドロキシ−２
−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミド 30 Ｎ−（４−メチルスルホニルフエニル）−１，
２−ジヒドロ−１−エチル−４−ヒドロキシ−
２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミド 31 Ｎ−（４−（Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−ｎ−プロピ
ル−アミノ）フエニル）−６−アセトキシ−１，
２−ジヒドロ−１−エチル−４−ヒドロキシ−
２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミド 32 Ｎ−（４−メトキシカルボキシメチル−フエ
ニル）−１，２−ジヒドロ−６−ジメチル−ア
ミノ−１−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキ
ソ−キノリン−３−カルボキシアミド 33 Ｎ−（４−カルボキシフエニル）−６−ｎ−ブ
チルアミノ−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキ
シ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−
カルボキシアミド、ナトリウム塩 34 Ｎ−（３−ｉ−ブチリルフエニル）−６−アセ
チルアミノ−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキ
シ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−
カルボキシアミド 35 Ｎ−（３，４−メチレンジオキシフエニル）−
１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチ
ル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシア
ミド、融点227℃ 36 Ｎ−（４−ピペリジノフエニル）−１，２−ジ
ヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−６，７
−メチレンジオキシ−２−オキソ−キノリン−
３−カルボキシアミド、塩酸塩 37 Ｎ−（４−ｎ−ブチルアミノフエニル）−１，
２−ジヒドロ−４，６−ジヒドロキシ−１−メ
チル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシ
アミド 38 Ｎ−（４−エトキシカルボニルメチルフエニ
ル）−１−シクロヘキシル−１，２−ジヒドロ
−４−ヒドロキシ−２−オキソ−キノリン−３
−カルボキシアミド 39 Ｎ−フエニル−１−（４−クロロフエニル）−
１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−オキ
ソ−キノリン−３−カルボキシアミド 40 Ｎ−フエニル−１−（３，４−ジメトキシフ
エニル）−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ
−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミ
ド 41 Ｎ−（４−アセチルアミノフエニル）−１，２
−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２
−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミド、
融点231−４℃ 42 Ｎ−フエニル−１，２−ジヒドロ−４−ヒド
ロキシ−１−メチル−５−ニトロ−２−オキソ
−キノリン−３−カルボキシアミド、融点260
℃ 43 Ｎ−フエニル−Ｎ−メチル−１，２−ジヒド
ロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ
−キノリン−３−カルボキシアミド、融点200
−204℃ 44 Ｎ−（４−アリルフエニル）−Ｎ−メチル−
１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチ
ル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシア
ミド 45 Ｎ−（４−エチルアミノフエニル）−１，２−
ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−
オキソ−キノリン−３−カルボキシアミド 46 Ｎ−フエニル−１，２−ジヒドロ−１，６−
ジメチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−キノ
リン−３−カルボキシアミド、融点201℃ 47 Ｎ−（４−ジメチルアミノフエニル）−１−ア
リル−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２
−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミド、
融点170−173℃ 48 Ｎ−（４−アセチルフエニル）−１，２−ジヒ
ドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキ
ソ−キノリン−３−カルボキシアミド、融点
212℃ 49 Ｎ−（３−メチルメルカプトフエニル）−１，
２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−
２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミ
ド、融点153℃ 50 Ｎ−フエニル−１，２−ジヒドロ−４−ヒド
ロキシ−１−（４−メチルフエニル）−２−オキ
ソ−キノリン−３−カルボキシアミド 51 Ｎ−フエニル−１−アリル−１，２−ジヒド
ロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−キノリン−
３−カルボキシアミド、融点168−171℃ 52 Ｎ−フエニル−１，２−ジヒドロ−４−ヒド
ロキシ−１−（４−メチルシクロヘキシル）−２
−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミド 53 Ｎ−フエニル−１，２−ジヒドロ−４−ヒド
ロキシ−１−（４−メトキシシクロヘキシル）−
２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミ
ド、および 54 Ｎ−（４−ピパロイルオキシフエニル）−１，
２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−
２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミド 例 ２ Ｎ−フエニルカルバモイル−ジメチルマロネー
ト（14部）および４−メトキシ−Ｎ−メチル−ア
ニリン（７部）の混合物を200℃で３時間加熱し
た。生成したメタノールを連続的に留去した。反
応混合物を温酢酸に注ぎ、生成物、Ｎ−フエニル
−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メト
キシ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−
カルボキシアミド(1)（１：２と同一化合物）が沈
澱し、去する。融点192−３℃。 本質的に同一方法で、それぞれＮ−フエニルカ
ルバモイル−ジメチルマロネートおよびインドリ
ンおよび１，２，３，４−テトラハイドロキノリ
ンから次の化合物を得た： ２ Ｎ−フエニル−１，２−ジヒドロ−１，８−
エチレン−４−ヒドロキシ−２−オキソ−キノ
リン−３−カルボシアミド、融点215−７℃、
および ３ Ｎ−フエニル−１，２−ジヒドロ−４−ヒド
ロキシ−２−オキソ−１，８−トリメチレン−
キノリン−３−カルボキシアミド、融点177−
８℃。 例 ３ ジメチルホルムアミド75部中Ｎ−フエニルカル
バモイル酢酸エチルエステル27部の混合物に、ミ
ネラル油中水素化ナトリウム60％サスペンジヨン
5.3部を加えた。混合物を80℃で15分間加熱した。
ジメチルホルムアミド125部中Ｎ−メチルイサト
ン酸無水物（＝１−メチル−2H−３，１−ベン
ゾキサジン−２，４（1H）ジオン）22部の溶液を
加えた。ついで反応混合物を110℃で30分加熱し、
室温に冷却した。結晶沈澱物を去し、メチレン
クロライドと水性塩酸を加えた。澄明な相が得ら
れるまで振盪した後、メチレンクロライド相を水
で洗い、真空下蒸発乾固した。残渣をピリジンか
ら結晶化し、Ｎ−フエニル−１，２−ジヒドロ−
４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−キノ
リン−３−カルボキシアミド(1)（１：１と同一化
合物）、融点119−200℃を得た。 例 ４ １，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチ
ル−２−オキソ−キノリン−３−カルボン酸メチ
ルエステル46部およびオキシ塩化リン240部の混
合物を80℃で２時間加熱した。過剰のオキシ塩化
リンを真空下留去した。残渣を０℃に冷却し、メ
タノールに溶解した。氷の水を加えた。１，２−
ジヒドロ−４−クロロ−１−メチル−２−オキソ
−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル沈澱
結晶を別し、乾燥した。融点108℃。 １，２−ジヒドロ−４−クロロ−１−メチル−
２−オキソ−キノリン−３−カルボン酸メチルエ
ステル65部、63％水性臭化水素酸17.3部および無
水酢酸36.3部の混合物を65℃で４時間加熱し、つ
いで１晩室温においた。生成した結晶を別しつ
いで水酸化ナトリウム水溶液に溶解しメチレンク
ロライドで抽出した。 水性相を酸性化した。１，２−ジヒドロ−４−
クロロ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３
−カルボン酸沈澱結晶を別し乾燥した。融点
228℃。 １，２−ジヒドロ−４−クロロ−１−メチル−
２−オキソ−キノリン−３−カルボン酸13.8部、
メチレンクロライド60部およびトリエチルアミン
12.4部の混合物を−10℃に冷却し、反応混合物を
撹拌しながら、メチレンクロライド18部中塩化チ
オニル7.3部溶液を滴下した。０℃で1.5時間撹拌
を続け、その後アニリン6.3部を−10℃で滴下し、
ついで温度を室温に上げた。氷水を添加し、Ｎ−
フエニル−１，２−ジヒドロ−４−クロロ−１−
メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシ
アミドの結晶を別し乾燥した。融点＞260℃。 無水酢酸ナトリウム、ジメチルホルムアミドお
よびＮ−フエニル−４−クロロ−１，２−ジヒド
ロ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カ
ルボキシアミド各１部を含む混合物を150℃で３
時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水性
塩酸を加え、その後酢酸エチルで抽出した。蒸発
乾固しかつピリジンから晶出後、抽出物からＮ−
フエニル−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−
１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボ
キシアミド(1)（１：１と同一化合物）融点199−
200℃を得た。 例 ５ Ｎ−フエニル−１，２−ジヒドロ−４−メトキ
シ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カ
ルボキシアミド（例６より製造）１部と５モルの
水性塩酸５部の混合物を2.5時間還流し、室温に
冷却し、ついで水酸化ナトリウム水溶液で中和し
た。生成した結晶物を別し、ピリジンから再結
し、Ｎ−フエニル−１，２−ジヒドロ−４−ヒド
ロキシ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３
−カルボキシアミド(1)（１：１と同一化合物）融
点199−200℃を得た。 上記例において、５モルの塩酸水溶液を63％臭
化水素酸で置換した場合同一結果が得られる。 Ｎ−フエニル−１，２−ジヒドロ−４−メトキ
シ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カ
ルボキシアミド１部を５モルの水酸化ナトリウム
水溶液と共に１時間還流し、反応混合物を水性塩
酸で中和し、上記のように処理した場合も同一結
果が得られる。 例 ６ １，２−ジヒドロ−４−クロロ−１−メチル−
２−オキソ−キノリン−３−カルボン酸メチルエ
ステル（例４参照）20部、ナトリウムメトキシド
5.2部およびメタノール200部の混合物を40℃で３
時間撹拌し、ついで室温に冷却し、過した。
液を真空下蒸発乾固し、残渣をメチレンクロライ
ドに溶解し、2M水酸化ナトリウム水溶液および
氷−水で抽出した。メチレンクロライド溶液を真
空下蒸発乾固した。残渣は固形化し、１，２−ジ
ヒドロ−４−メトキシ−１−メチル−２−オキソ
−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル融点
80℃から成る。 １，２−ジヒドロ−４−メトキシ−１−メチル
−２−オキソ−キノリン−３−カルボン酸メチル
エステル12.3部、水酸化ナトリウム２部、水2.5
部およびジオキサン50部から成る混合物を2.5時
間還流した。生成沈澱物を別し、水に溶解し
た。水溶液をメチレンクロライドで洗い、ついで
水性塩酸で酸性化した。生成沈澱物は１，２−ジ
ヒドロ−４−メトキシ−１−メチル−２−オキソ
−キノリン−３−カルボン酸、融点177℃から成
る。 １，２−ジヒドロ−４−メトキシ−１−メチル
−２−オキソ−キノリン−３−カルボン酸4.7部、
クロオホルム45部中トリエチルアミン4.2部の溶
液を−６℃に冷却し、クロロホルム９部中塩化チ
オニル2.6部の溶液を撹拌しながら滴下した。温
度を０℃に上げ、１時間後アニリン2.1部を滴下
した。 反応混合物を室温まで上げ、ついで水および炭
酸水素ナトリウム水溶で抽出する。クロロホルム
溶液を真空下蒸発乾固し、残渣をブタノールから
結晶化して、Ｎ−フエニル−１，２−ジヒドロ−
４−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−キノリ
ン−３−カルボキシアミド(1)、融点232−４℃を
得た。 実質的に同じ方法で、相当する出発物質から次
の化合物を得た。 ２ Ｎ−フエニル−４−ｎ−ブトキシ−１，２−
ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−キノリン
−３−カルボキシアミド ３ Ｎ−（４−ジメチルアミノフエニル）−１，２
−ジヒドロ−４−メトキシ−１−メチル−２−
オキソ−キノリン−３−カルボキシアミド、融
点217℃ ４ Ｎ−メチル−Ｎ−フエニル−１，２−ジヒド
ロ−４−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−
キノリン−３−カルボキシアミド、融点211℃ ５ Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチルアミノフエニ
ル）−４−ｎ−ブトキシ−１，２−ジヒドロ−
１−イソブチル−２−オキソ−キノリン−３−
カルボキシアミド、および ６ Ｎ−エチル−Ｎ−２−ピリジル−１，２−ジ
ヒドロ−６−ジメチルアミノ−４−メトキシ−
１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カル
ボキシアミド。 例 ７ １，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチ
ル−２−オキソ−キノリン−３−カルボン酸メチ
ルエステル（５部）、２−アミノチアゾール（2.5
部）、およびピリジン（20部）の混合物を125℃で
４時間加熱した。生成したメタノールを連続的に
留去した。生成物、Ｎ−（２−チアゾリル）−１，
２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２
−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミド(1)が
室温に冷却して沈澱し、別しついでピリジンか
ら再結した。融点251−３℃。 実質的に同じ方法で、相当する出発材料から次
の化合物を得た。 ２ Ｎ−（２−ピリジル）−１，２−ジヒドロ−４
−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−キノ
リン−３−カルボキシアミド、融点180−１℃。 ３ Ｎ−（２−（４−メチル−チアゾリル））−１，
２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−
２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミ
ド、融点206℃。 ４ Ｎ−ピラジニル−１，２−ジヒドロ−４−ヒ
ドロキシ−１−メチル−２−オキソ−キノリン
−３−カルボキシアミド、融点218−20℃。 ５ Ｎ−（２−ピリミジル）−１，２−ジヒドロ−
４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−キ
ノリン−３−カルボキシアミド、融点220−２
℃。 ６ Ｎ−（２−ピリジル）−１，２−ジヒドロ−４
−ヒドロキシ−１−イソプロピル−２−オキソ
−キノリン−３−カルボキシアミド、融点209
℃。 ７ Ｎ−（２−ピリジル）−１，２−ジヒドロ−４
−ヒドロキシ−１−イソブチル−２−オキソ−
キノリン−３−カルボキシアミド、融点167℃。 ８ Ｎ−（２−チアゾリル）−１，２−ジヒドロ−
４−ヒドロキシ−１−イソブチル−２−オキソ
−キノリン−３−カルボキシアミド、融点239
℃。 ９ Ｎ−（２−チアゾリル）−１，２−ジヒドロ−
４−ヒドロキシ−１−イソプロピル−２−オキ
ソ−キノリン−３−カルボキシアミド、融点
231℃。 10 Ｎ−（２−ピリジル）−１，２−ジヒドロ−４
−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ｎ−プロピル
−キノリン−３−カルボキシアミド、融点181
℃。 11 Ｎ−（２−チアゾリル）−１，２−ジヒドロ−
４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ｎ−プロピ
ル−キノリン−３−カルボキシアミド、融点
211℃。 12 Ｎ−（３−ピリジル）−１，２−ジヒドロ−４
−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−キノ
リン−３−カルボキシアミド、融点215℃。 13 Ｎ−（４−ピリジル）−６−ｎ−ブチル−１，
２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−
２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミ
ド。 14 Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−１，２−
ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−
オキソ−キノリン−３−カルボキシアミド。 15 Ｎ−（２−メトキシ−５−ピリジル）−６−ｎ
−ブトキシ−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキ
シ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−カル
ボキシアミド。 16 Ｎ−（４，６−ジメチル−２−ピリジル）−
１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチ
ル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシア
ミド。 17 Ｎ−（４−メチル−２−チアゾリル）−６−ク
ロロ−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１
−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボ
キシアミド。 18 Ｎ−（５−クロロ−２−チアゾリル）−１，２
−ジヒドロ−５−クロロ−４−ヒドロキシ−１
−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボ
キシアミド。 19 Ｎ−ピラジニル−１−アリル−１，２−ジヒ
ドロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−キノリン
−３−カルボキシアミド、融点230−232℃。 20 Ｎ−（２−チアゾリル）−１，２−ジヒドロ−
４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−５
−ニトロ−キノリン−３−カルボキシアミド。 21 Ｎ−（２−ピリジル）−１，２−ジヒドロ−６
−ジメチルアミノ−４−ヒドロキシ−１−メチ
ル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシア
ミド。 22 Ｎ−（３−ピリダジニル）−６−ｎ−ブチルア
ミノ−１，２−ジヒドロ−１−エチル−４−ヒ
ドロキシ−２−オキソ−キノリン−３−カルボ
キシアミド。 23 Ｎ−（２−チアゾリル）−６−アセチルアミノ
−１，２−ジヒドロ−１−エチル−４−ヒドロ
キシ−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシ
アミド。 24 Ｎ−（２−イミダゾリル）−１，２−ジヒドロ
−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−
キノリン−３−カルボキシアミド、塩酸塩、融
点287℃。 25 Ｎ−（３−メチル−５−イソチアゾリル）−
１，２−ジヒドロ−１−（４−クロロフエニル）
−４−ヒドロキシ−６，７−メチレンジオキシ
−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミ
ド。 26 Ｎ−（４−イミダゾリル）−１，２−ジヒドロ
−１−（４−メトキシフエニル）−４，６−ジヒ
ドロキシ−２−オキソ−キノリン−３−カルボ
キシアミド。 27 Ｎ−（３−ピラゾリル）−１−シクロヘキシル
−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−オ
キソ−キノリン−３−カルボキシアミド。 28 Ｎ−（３−メチル−５−イソチアゾリル）−
１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチ
ル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシア
ミド、融点274℃。 29 Ｎ−（４−（２，６−ジメチルピリミジル））−
１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチ
ル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシア
ミド、融点260℃。 30 Ｎ−（５−（２−メトキシピリジル））−１，２
−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２
−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミド、
融点201℃および 31 Ｎ−（２−（４，５−ジヒドロチアゾリル））−
１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチ
ル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシア
ミド。 例 ８ Ｎ−（４−ニトロフエニル）−１，２−ジヒドロ
−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−キ
ノリン−３−カルボキシアミド（１：20）34.5
部、酸化白金0.3部およびトルエン330部から成る
混合物を50℃／5atnで水素化した。触媒を別
し、液を真空下蒸発乾固した。残渣を結晶化し
て、Ｎ−（４−アミノフエニル）−１，２−ジヒド
ロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−
キノリン−３−カルボキシアミド(1)、融点300℃
を得た。 ２ Ｎ−フエニル−５−アミノ−１，２−ジヒド
ロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ
−キノリン−３−カルボキシアミド、融点219
℃（化合物１：42から） ３ Ｎ−（４−アミノフエニル）−Ｎ−メチル−
１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチ
ル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシア
ミド（化合物20：42から） ４ Ｎ−メチル−Ｎ−フエニル−５−アミノ−
１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチ
ル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシア
ミド（化合物20：36から） ５ Ｎ−（２−チアゾリル）−５−アミノ−１，２
−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２
−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミド
（化合物７：20から）、および ６ Ｎ−メチル−Ｎ−（２−チアゾリル）−５−ア
ミノ−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１
−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボ
キシアミド（化合物20：70から）。 例 ９ Ｎ−（４−アミノフエニル）−１，２−ジヒドロ
−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−キ
ノリン−３−カルボキシアミド２部、ピリジン５
部および無水酢酸10部の混合物を室温で１晩放置
した。水を添加し、沈澱物を別し、2M水性塩
酸、水、メタノールおよびエチルエーテルで洗
い、Ｎ−（４−アセチル−アミノフエニル）−１，
２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２
−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミド(1)、
融点231−４℃を得た（１：41と同一化合物）。 本質的に同じ方法で、相当する出発材料から次
の化合物を得た。 ２ Ｎ−メチル−Ｎ−フエニル−４−アセチルア
ミノ−１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オ
キソ−キノリン−３−カルボキシアミド（化合
物10：５から） ３ Ｎ−メチル−Ｎ−フエニル−４−（Ｎ−アセ
チル−Ｎ−メチルアミノ）−１，２−ジヒドロ
−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カ
ルボキシアミド（化合物10：６から）および ４ Ｎ−メチル−Ｎ−フエニル−４−アセトキシ
−１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ
−キノリン−３−カルボキシアミド、融点260
℃（化合物１：43から）。 例 10 Ｎ−フエニル−４−クロロ−１，２−ジヒドロ
−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カル
ボキシアミド（12部）、濃アンモニア水（25部）
およびメタノール（60部）から成る反応混合物を
100℃のオートクレーブで48時間加熱した。室温
に冷却後、生成した沈澱物を別し、ピリジンよ
り再結し、乾燥して、Ｎ−フエニル−４−アミノ
−１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−
キノリン−３−カルボキシアミド(1)、融点248℃
を得た。 本質的に同じ方法で、相当する出発材料から次
の化合物を得た。 ２ Ｎ−フエニル−１，２−ジヒドロ−１−メチ
ル−４−メチルアミノ−２−オキソ−キノリン
−３−カルボキシアミド ３ Ｎ−フエニル−１，２−ジヒドロ−４−ジメ
チルアミノ−１−メチル−２−オキソ−キノリ
ン−３−カルボキシアミド ４ Ｎ−フエニル−４−ｎ−ブチルアミノ−１，
２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−キノ
リン−３−カルボキシアミド ５ Ｎ−メチル−Ｎ−フエニル−４−アミノ−
１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−
キノリン−３−カルボキシアミド、融点227℃ ６ Ｎ−メチル−Ｎ−フエニル−１，２−ジヒド
ロ−１−メチル−４−メチルアミノ−２−オキ
ソ−キノリン−３−カルボキシアミド、融点
250℃ ７ Ｎ−メチル−Ｎ−フエニル−１，２−ジヒド
ロ−４−ジメチルアミノ−１−メチル−２−オ
キソ−キノリン−３−カルボキシアミド、融点
169℃ ８ Ｎ−メチル−Ｎ−フエニル−１，２−ジヒド
ロ−６−メトキシ−１−メチル−４−メチルア
ミノ−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシ
アミド ９ Ｎ−メチル−Ｎ−フエニル−７−クロロ−
１，２−ジヒドロ−１−メチル−４−メチルア
ミノ−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシ
アミノ 10 Ｎ−メチル−Ｎ−フエニル−１−アリル−４
−アミノ−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−キ
ノリン−３−カルボキシアミド 11 Ｎ−メチル−Ｎ−フエニル−１，２−ジヒド
ロ−１，６−ジメチル−４−ジメチルアミノ−
２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミド 12 Ｎ−（４−メトキシフエニル）−Ｎ−メチル−
４−アミノ−１，２−ジヒドロ−１−メチル−
２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミド 13 Ｎ−（４−クロロフエニル）−Ｎ−メチル−４
−アミノ−１，２−ジヒドロ−１−メチル−２
−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミド 14 Ｎ−（２−チアゾリル）−４−アミノ−１，２
−ジヒドロ−１，８−エチレン−２−オキソ−
キノリン−３−カルボキシアミド 15 Ｎ−ピラジニル−１，２−ジヒドロ−４−メ
チルアミノ−２−オキソ−１，８−トリメチレ
ン−キノリン−３−カルボキシアミド 16 Ｎ−（２−ピリジル）−１，２−ジヒドロ−４
−ジメチルアミノ−１，８−エチレン−２−オ
キソ−キノリン−３−カルボキシアミド 17 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−チアゾリル）−４−ア
ミノ−１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オ
キソ−キノリン−３−カルボキシアミド 18 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）−１，２−
ジヒドロ−１−メチル−４−メチルアミノ−２
−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミド 19 Ｎ−メチル−Ｎ−ピラジニル−１，２−ジヒ
ドロ−４−ジメチルアミノ−１−メチル−２−
オキソ−キノリン−３−カルボキシアミド 20 Ｎ−フエニル−４−アミノ−１，２−ジヒド
ロ−１，８−エチレン−２−オキソ−キノリン
−３−カルボキシアミド 21 Ｎ−フエニル−１，２−ジヒドロ−４−メチ
ルアミノ−２−オキソ−１，８−トリメチレン
−キノリン−３−カルボキシアミド、および 22 Ｎ−（４−ジメチルアミノフエニル）−１，２
−ジヒドロ−４−ジメチルアミノ−１，８−エ
チレン−２−オキソ−キノリン−３−カルボキ
シアミド。 例 11 Ｎ−メチル−イサトン酸無水物（18部）、Ｎ−
フエニル−シアノ−アセトアミド（18部）、ピリ
ジン（100部）およびトリエチルアミン（10部）
から成る反応混合物を室温で５日間撹拌した。水
を加え、生成した沈澱を別した。液を酸性化
し、メチレンクロライドで抽出した。乾燥し、真
空下蒸発乾固した後、抽出物は結晶状の残渣を示
し、このものにＮ−フエニル−１，２−ジヒドロ
−４−ヒドロキシ−２−イミノ−１−メチル−キ
ノリン−３−カルボキシアミド(1)、融点275−277
℃を得た。 本質的に同一方法で、相当する出発材料から次
の化合物を得た。 ２ Ｎ−フエニル−６−クロロ−１，２−ジヒド
ロ−４−ヒドロキシ−２−イミノ−１−メチル
−キノリン−３−カルボキシアミド、および ３ Ｎ−（４−クロロフエニル）−１，２−ジヒド
ロ−４−ヒドロキシ−２−イミノ−１−メチル
−キノリン−３−カルボキシアミド。 例 12 １，２−ジヒドロ−１，８−エチレン−４−ヒ
ドロキシ−２−オキソ−キノリン−３−カルボン
酸エチルエステル（10部）、アニリン（５部）、お
よびピリジン（40部）の混合物を125℃で３時間
加熱した。生成したエタノールを連続して留去し
た。生成物、Ｎ−フエニル−１，２−ジヒドロ−
１，８−エチレン−４−ヒドロキシ−２−オキソ
−キノリン−３−カルボキシアミド(1)（２：２と
同一化合物）が室温まで冷却することにより沈澱
し、別し、ピリジンから再結した。融点215−
17℃。 本質的に同一方法で、相当する出発材料から次
の化合物を得た。 ２ Ｎ−（４−クロロフエニル）−１，２−ジヒド
ロ−１，８−エチレン−４−ヒドロキシ−６−
メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキ
シアミド ３ Ｎ−（４−ジメチルアミノフエニル）−１，２
−ジヒドロ−１，８−エチレン−４−ヒドロキ
シ−６−メトキシ−２−オキソ−キノリン−３
−カルボキシアミド ４ Ｎ−（３−ブチルチオフエニル）−１，２−ジ
ヒドロ−６，７−ジメトキシ−１，８−エチレ
ン−４−ヒドロキシ−２−オキソ−キノリン−
３−カルボキシアミド ５ Ｎ−（４−ヒドロキシフエニル）−１，２−ジ
ヒドロ−１，８−エチレン−６−クロロ−４−
ヒドロキシ−２−オキソ−キノリン−３−カル
ボキシアミド ６ Ｎ−（４−カルボキシメチルフエニル）−１，
２−ジヒドロ−１，８−エチレン−４−ヒドロ
キシ−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシ
アミド、カルシウム塩 ７ Ｎ−（４−ピロリジノフエニル）−１，２−ジ
ヒドロ−１，８−エチレン−４−ヒドロキシ−
２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミ
ド、塩酸塩および ８ Ｎ−（４−ジメチルアミノフエニル）−１，２
−ジヒドロ−１，８−エチレン−４−ヒドロキ
シ−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシア
ミド、融点230℃。 例 13 １，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−オキ
ソ−１，８−トリメチレン−キノリン−３−カル
ボン酸エチルエステル（10部）、アニリン（５
部）、およびピリジン（40部）の混合物を125℃で
３時間加熱した。生成したエタノールを連続に留
去した。生成物、Ｎ−フエニル−１，２−ジヒド
ロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，８トリメ
チレン−キノリン−３−カルボキシアミド(1)
（２：３と同一合号物）を室温まで冷却して沈澱
させ、別し、ピリジンから再結した。融点177
−８℃。 本質的に同じ方法で、相当する出発材料から次
の化合物を得た。 ２ Ｎ−（４−ｎ−ペンタノイルオキシフエニル）
−６−クロロ−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロ
キシ−２−オキソ−１，８−トリメチレン−キ
ノリン−３−カルボキシアミド ３ Ｎ−（４−ジメチルアミノフエニル）−１，２
−ジヒドロ−６−ジメチルアミノ−４−ヒドロ
キシ−２−オキソ−１，８−トリメチレン−キ
ノリン−３−カルボキシアミド ４ Ｎ−（４−ｎ−ブチルアミノフエニル）−６−
ｉ−ブチリルアミノ−１，２−ジヒドロ−４−
ヒドロキシ−２−オキソ−１，８−トリメチレ
ン−キノリン−３−カルボキシアミド ５ Ｎ−（４−アセチルアミノフエニル）−１，２
−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６，７−メチレ
ンジオキシ−２−オキソ−１，８−トリメチレ
ン−キノリン−３−カルボキシアミド ６ Ｎ−（４−カルボキシメチルオキシフエニル）
−１，２−ジヒドロ−２−オキシ−１，８−ト
リメチレン−キノリン−３−カルボキシアミ
ド、ナトリウム塩、および ７ Ｎ−（４−ジメチルアミノフエニル）−１，２
−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−
１，８−トリメチレン−キノリン−３−カルボ
キシアミド、融点208℃。 例 14 １，２−ジヒドロ−１，８−エチレン−４−ヒ
ドロキシ−２−オキソ−キノリン−３−カルボン
酸エチルエステル（10部）、アニリン（４部）、お
よびピリジン（40部）の混合物を125℃で３時間
加熱した。生成したエタノールを連続留去した。
生成物、Ｎ−フエニル−１，２−ジヒドロ−１，
８−エチレン−４−ヒドロキシ−２−オキソ−キ
ノリン−３−カルボキシアミド(1)（２：２と同一
化合物）を室温まで冷却して沈澱させ、別し
た。融点215−17℃ 実質的に同一方法で、相当する出発物質から次
の化合物を得た。 ２ Ｎ−（３−ピリジル）−１，２−ジヒドロ−
１，８−エチレン−４−ヒドロキシ−６−メチ
ル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシア
ミド ３ Ｎ−（４−ピリジル）−６−ｎ−ブチル−１，
２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−
１，８−トリメチレン−キノリン−３−カルボ
キシアミド ４ Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−１，２−
ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１，８−エチ
レン−４−ヒドロキシ−２−オキソ−キノリン
−３−カルボキシアミド ５ Ｎ−（２−メトキシ−５−ピリジル）−１，２
−ジヒドロ−６−クロロ−４−ヒドロキシ−２
−オキソ−１，８−トリメチレン−キノリン−
３−カルボキシアミド ６ Ｎ−（４，６−ジメチル−２−ピリジル）−６
−クロロ−１，２−ジヒドロ−１，８−エチレ
ン−４−ヒドロキシ−２−オキソ−キノリン−
３−カルボキシアミド ７ Ｎ−（４−メチル−２−チアゾリル）−１，２
−ジヒドロ−６−ジメチルアミノ−４−ヒドロ
キシ−２−オキソ−１，８−トリメチレン−キ
ノリン−３−カルボキシアミド ８ Ｎ−（５−クロロ−２−チアゾリル）−１，２
−ジヒドロ−６−ｉ−ブチリルアミノ−１，８
−エチレン−４−ヒドロキシ−２−オキソ−キ
ノリン−３−カルボキシアミド ９ Ｎ−ピラジニル−１，２−ジヒロド−１，８
−エチレン−４−ヒドロキシ−２−オキソ−キ
ノリン−３−カルボキシアミド、融点244℃。 10 Ｎ−（２−ピリジル）−１，２−ジヒドロ−
１，８−エチレン−４−ヒドロキシ−２−オキ
ソ−キノリン−３−カルボキシアミド 11 Ｎ−（２−チアゾリル）１，２−ジヒドロ−
４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，８−トリメ
チレン−キノリン−３−カルボキシアミド 12 Ｎ−（３−ピリダジニル）−１，２−ジヒドロ
−４，６−ジヒドロキシ−１，８−エチレン−
２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミド 13 Ｎ−（２−ピリミジニル）−１，２−ジヒドロ
−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，８−トリ
メチレン−キノリン−３−カルボキシアミド 14 Ｎ−（２−イミダゾリル）−１，２−ジヒドロ
−１，８−エチレン−４−ヒドロキシ−２−オ
キソ−キノリン−３−カルボキシアミド 15 Ｎ−（３−メチル−５−イソチアゾリル）−
１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−オキ
ソ−１，８−トリメチレン−キノリン−３−カ
ルボキシアミド 16 Ｎ−（４−イミダゾリル）−１，２−ジヒドロ
−１，８−エチレン−４−ヒドロキシ−２−オ
キソ−キノリン−３−カルボキシアミド、およ
び 17 Ｎ−ピラジニル−１，２−ジヒドロ−４−ヒ
ドロキシ−２−オキソ−１，８−トリメチレン
−キノリン−３−カルボキシアミド、融点243
℃。 例 15 ジメチルホルムアミド75部中Ｎ−フエニルカル
バモイル酢酸エチルエステル27部の混合物に、ミ
ネラル油中水素化ナトリウム60％サスペンジヨン
5.3部を加えた。この混合物を80℃で15分間加熱
した。Ｎ−メチル−イサト酸無水物（＝１−メチ
ル−2H−３，１−ベンゾキサジン−２，４（1H）
ジオン）22部とジメチルホルムアミド125部の溶
液を加えた。ついで反応混合物を110℃で30分間
加熱し、室温に冷却した。結晶沈澱物を別し、
水、メタノールおよびエチルエーテルで洗い、Ｎ
−フエニル−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ
−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カル
ボキシアミドナトリウム塩(1)を得た。 例 16 上記例６に記述した一般的方法を使つて、相当
する出発物質から次の化合物を製造した。 １ Ｎ−（２−チアゾリル）−１，２−ジヒドロ−
１，８−エチレン−４−メトキシ−２−オキソ
−キノリン−３−カルボキシアミド ２ Ｎ−ピラジニル−１，２−ジヒドロ−４−メ
トキシ−２−オキソ−１，８−トリメチレン−
キノリン−３−カルボキシアミド、および ３ Ｎ−（２−ピリジル）−４−ｎ−ブトキシ−
１，２−ジヒドロ−１，８−エチレン−２−オ
キソ−キノリン−３−カルボキシアミド 例 17 上記例６に記述した一般的方法を使つて、相当
する出発物質から次の化合物を製造した。 １ Ｎ−（２−チアゾリル）−１，２−ジヒドロ−
４−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−キノ
リン−３−カルボキシアミド、および ２ Ｎ−（２−ピリジニル）−１，２−ジヒドロ−
４−ｉ−ブトキシ−１−メチル−２−オキソ−
キノリン−３−カルボキシアミド 例 18 上記例６に記述した一般方法を使つて、相当す
る出発物質から次の化合物を製造した。 １ Ｎ−フエニル−１，２−ジヒドロ−１，８−
エチレン−４−メトキシ−２−オキソ−キノリ
ン−３−カルボキシアミド ２ Ｎ−フエニル−１，２−ジヒドロ−４−メト
キシ−２−オキソ−１，８−トリメチレン−キ
ノリン−３−カルボキシアミド、および ３ Ｎ−（４−ジメチルアミノフエニル）−１，２
−ジヒドロ−４−エトキシ−１，８−エチレン
−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミ
ド 例 19 Ｎ−メチルマロンアニル酸メチルエステル（13
部）、ナトリウムメトキシド（4.2部）およびジメ
チルホルムアミド（62部）から成る混合物を真空
下100℃で40分間加熱し、生成したメタノールを
別し、その後１，８−トリメチレン−イサトン
酸無水物（＝６，７−ジヒドロ−1H，3H，5H
−ピリド（３，２，１−ij）（３，１）−ベンゾキ
サジン−１，３−ジオン）（6.4部）を80℃で加え
た。ついで反応混合物を真空下で40分間撹拌しな
がら、110℃に加熱した。室温に冷却した後、水
を加え、生成溶液をエチルエーテルで抽出した。
水性相を塩酸溶液で酸性化し、メチレンクロライ
ドで抽出した。抽出液を水で洗い、乾燥し、蒸発
乾固した。結晶残渣をアセトンで洗い、脱水し、
Ｎ−メチル−Ｎ−フエニル−１，２−ジヒドロ−
４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，８−トリメチ
レン−キノリン−３−カルボキシアミド(1)融点
234℃を得た。 本質的に同一方法で、相当する出発物質から次
の化合物を得た。 ２ Ｎ−（４−クロロフエニル）−Ｎ−メチル−
１，２−ジヒドロ−ヒドロキシ−２−オキソ−
１，８−トリメチレン−キノリン−３−カルボ
キシアミド、および ３ Ｎ−アリル−Ｎ−（３，４−ジメトキシフエ
ニル）−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−
２−オキソ−１，８−トリメチレン−キノリン
−３−カルボキシアミド 例 20 反応混合物を撹拌しながら、Ｎ−メチルアニリ
ン8.1部と無水トルエン40部の溶液にトリ塩化リ
ン（1.73部）を滴下した。室温で30分間撹拌を続
け、その後１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−
１−アリル−２−オキソ−キノリン−３−カルボ
ン酸−61.5部を加えた。反応混合物を100℃で２
時間加熱し、ついで冷却した。 反応混合物を2M水酸化ナトリウム溶液で抽出
し、得た抽出液を中和し、過により清澄させ
た。 液を酸性化し、生成した沈澱物を別し、メ
チレンクロライドに溶解し、溶液を過により清
澄し、蒸発乾固した。結晶残渣をアセトンで洗
い、脱水した。 生成した生成物はＮ−メチル−Ｎ−フエニル−
１，２−ジヒドロ−１−アリル−４−ヒドロキシ
−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミド
(1)、融点204℃であつた。 本質的に同一方法で、相当する出発物質から次
の化合物を得た。 ２ Ｎ−メチル−Ｎ−フエニル−７−クロロ−
１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチ
ル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシア
ミド、融点193℃ ３ Ｎ−メチル−Ｎ−フエニル−１，２−ジヒド
ロ−６−ジメチルアミノ−４−ヒドロキシ−１
−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボ
キシアミド、融点＞300℃ ４ Ｎ−（４−クロロ−フエニル）−Ｎ−メチル−
１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メト
キシ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３
−カルボキシアミド、融点197℃ ５ Ｎ−メチル−Ｎ−フエニル−１，２−ジヒド
ロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−１−メチ
ル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシア
ミド、融点240℃ ６ Ｎ−（４−メトキシフエニル）−Ｎ−メチル−
１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メト
キシ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３
−カルボキシアミド、融点220℃ ７ Ｎ−１−ジフエニル−Ｎ−メチル−１，２−
ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−キノ
リン−３−カルボキシアミド ８ Ｎ−メチル−Ｎ−フエニル−１，２−ジヒド
ロ−４，６−ジヒドロキシ−１−メチル−２−
オキソ−キノリン−３−カルボキシアミド ９ Ｎ−（４−ピペリジノフエニル）−Ｎ−メチル
−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メ
チル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシ
アミド 10 Ｎ−メチル−Ｎ−フエニル−１，２−ジヒド
ロ−１−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ
−キノリン−３−カルボキシアミド 11 Ｎ−（４−カルボキシメチルフエニル）−Ｎ−
メチル−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−
１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カル
ボキシアミド 12 Ｎ−メチル−Ｎ−フエニル−１，２−ジヒド
ロ−４−ヒドロキシ−１−イソプロピル−２−
オキソ−キノリン−３−カルボキシアミド 13 Ｎ−メチル−Ｎ−フエニル−１，２−ジヒド
ロ−４−ヒドロキシ−１−イソブチル−２−オ
キソ−キノリン−３−カルボキシアミド 14 Ｎ−メチル−Ｎ−フエニル−１，２−ジヒド
ロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ｎ−プ
ロピル−キノリン−３−カルボキシアミド 15 Ｎ−メチル−Ｎ−フエニル−６−クロロ−
１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチ
ル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシア
ミド 16 Ｎ−メチル−Ｎ−フエニル−１，２−ジヒド
ロ−５−クロロ−４−ヒドロキシ−１−メチル
−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミ
ド 17 Ｎ−メチル−Ｎ−フエニル−５−ジメチルア
ミノ−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１
−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボ
キシアミド 18 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチルアミノフエニ
ル）−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１
−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボ
キシアミド 19 Ｎ−メチル−Ｎ−フエニル−１，２−ジヒド
ロ−４−ヒドロキシ−８−メトキシ−１−メチ
ル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシア
ミド 20 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ジエチルアミノフエ
ニル）−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−
１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カル
ボキシアミド 21 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピロジノフエニル）−
１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチ
ル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシア
ミド 22 Ｎ−（３−ｎ−ブチルチオフエニル）−Ｎ−メ
チル−６−ｎ−ブトキシ−１，２−ジヒドロ−
４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−キ
ノリン−３−カルボキシアミド 23 Ｎ−（４−ブロモフエニル）−Ｎ−メチル−
１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチ
ル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシア
ミド 24 Ｎ−（３−シアノフエニル）−Ｎ−メチル−６
−ブロモ−１，２−ジヒドロ−１−エチル−４
−ヒドロキシ−２−オキソ−キノリン−３−カ
ルボキシアミド 25 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチルスルホニルフ
エニル）−１，２−ジヒドロ−１−エチル−４
−ヒドロキシ−２−オキソ−キノリン−３−カ
ルボキシアミド 26 Ｎ−（４−（Ｎ−ｎ−ブチル）−Ｎ−ｎ−プロ
ピル−アミノ）フエニル−Ｎ−メチル−６−ア
セトキシ−１，２−ジヒドロ−１−エチル−４
−ヒドロキシ−２−オキソ−キノリン−３−カ
ルボキシアミド 27 Ｎ−（４−カルボキシフエニル）−Ｎ−メチル
−６−ｎ−ブチルアミノ−１，２−ジヒドロ−
４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−キ
ノリン−３−カルボキシアミド、ナトリウム塩 28 Ｎ−（３−ｉ−ブチリルフエニル）−Ｎ−メチ
ル−６−アセチルアミノ−１，２−ジヒドロ−
４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−キ
ノリン−３−カルボキシアミド 29 Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４−メチレンジオキ
シフエニル）−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロ
キシ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３
−カルボキシアミド 30 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピペリジノフエニル）
−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メ
チル−６，７−メチレンジオキシ−２−オキソ
−キノリン−３−カルボキシアミド、塩酸塩 31 Ｎ−（４−ｎ−ブチルアミノフエニル）−Ｎ−
メチル−１，２−ジヒドロ−４，６−ジヒドロ
キシ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３
−カルボキシアミド 32 Ｎ−（４−エトキシカルボニルメチルフエニ
ル）−Ｎ−メチル−１−シクロヘキシル−１，
２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−
キノリン−３−カルボキシアミド 33 Ｎ−メチル−Ｎ−フエニル−１−（４−クロ
ロフエニル）−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロ
キシ−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシ
アミド 34 Ｎ−メチル−Ｎ−フエニル−１−（４−メト
キシフエニル）−１，２−ジヒドロ−４−ヒド
ロキシ−２−オキソ−キノリン−３−カルボキ
シアミド 35 Ｎ−（４−アセチルアミノフエニル）−Ｎ−メ
チル−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１
−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボ
キシアミド 36 Ｎ−メチル−Ｎ−フエニル−１，２−ジヒド
ロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−５−ニトロ
−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミ
ド 37 Ｎ−フエニル−Ｎ−メチル−１，２−ジヒド
ロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ
−キノリン−３−カルボキシアミド、融点200
−204℃ 38 Ｎ−メチル−Ｎ−フエニル−１，２−ジヒド
ロ−１，６−ジメチル−４−ヒドロキシ−２−
オキソ−キノリン−３−カルボキシアミド 39 Ｎ−（４−ジメチルアミノフエニル）−Ｎ−メ
チル−１−アリル−１，２−ジヒドロ−４−ヒ
ドロキシ−２−オキソ−キノリン−３−カルボ
キシアミド 40 Ｎ−（４−アセチルフエニル）−Ｎ−メチル−
１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチ
ル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシア
ミド 41 Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルメルカプトフ
エニル）−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ
−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カ
ルボキシアミド 42 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロフエニル）−
１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチ
ル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシア
ミド 43 Ｎ−（３−ヒドロキシフエニル）−Ｎ−メチル
−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メ
チル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシ
アミド 44 Ｎ−（４−カルボキシメチルフエニル）−Ｎ−
メチル−１，２−ジヒドロ−６，７−ジメトキ
シ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ
−キノリン−３−カルボキシアミド 45 Ｎ−（４−カルボキシメトキシフエニル）−Ｎ
−メチル−６−ｎ−ブチル−１，２−ジヒドロ
−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−
キノリン−３−カルボキシアミド 46 Ｎ−（４−メトキシカルボニルメトキシフエ
ニル）−Ｎ−メチル−１，２−ジヒドロ−４−
ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−キノリ
ン−３−カルボキシアミド 47 Ｎ−（４−メトキシカルボキシメチル−フエ
ニル）−Ｎ−メチル−１，２−ジヒドロ−６−
ジメチルアミノ−１−エチル−４−ヒドロキシ
−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミ
ド 48 Ｎ−（４−アセトキシフエニル）−Ｎ−メチル
−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メ
チル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシ
アミド 49 Ｎ−（４−エチルアミノフエニル）−Ｎ−メチ
ル−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−
メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキ
シアミド 50 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピバロイルオキシフ
エニル）−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ
−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カ
ルボキシアミド 51 Ｎ−エチル−Ｎ−（２−チアゾリル）−１，２
−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２
−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミド 52 Ｎ−プロピル−Ｎ−（２−ピリジル）−１，２
−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２
−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミド 53 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−メチル−チアゾ
リル））−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−
１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カル
ボキシアミド 54 Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−ピラジニ
ル−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−
メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキ
シアミド 55 Ｎ−アリル−Ｎ−（２−ピリミジニル）−１，
２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−
２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミド 56 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）−１，２−
ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−イソプロピル
−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミ
ド 57 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）−１，２−
ジヒドロ−４−ヒドロキシ−イソブチル−２−
オキソ−キノリン−３−カルボキシアミド 58 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−チアゾリル）−１，２
−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−イソブチル
−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミ
ド 59 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−チアゾリル）−１，２
−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−イソプロピ
ル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシア
ミド 60 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）−１，２−
ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−
ｎ−プロピル−キノリン−３−カルボキシアミ
ド 61 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−チアゾリル）−１，２
−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１
−ｎ−プロピル−キノリン−３−カルボキシア
ミド 62 Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジル）−１，２−
ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−
オキソ−キノリン−３−カルボキシアミド 63 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピリジル）−６−ｎ−
ブチル−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−
１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カル
ボキシアミド 64 Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−Ｎ−メチ
ル−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−
メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキ
シアミド 65 Ｎ−（２−メトキシ−５−ピリジル）−Ｎ−メ
チル−６−ｎ−ブトキシ−１，２−ジヒドロ−
４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−キ
ノリン−３−カルボキシアミド 66 Ｎ−（４，６−ジメチル−２−ピリジル）−Ｎ
−メチル−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ
−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カ
ルボキシアミド 67 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−２−チアゾ
リル）−６−クロロ−１，２−ジヒドロ−４−
ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−キノリ
ン−３−カルボキシアミド 68 Ｎ−（５−クロロ−２−チアゾリル）−Ｎ−メ
チル−１，２−ジヒドロ−５−クロロ−４−ヒ
ドロキシ−１−メチル−２−オキソ−キノリン
−３−カルボキシアミド 69 Ｎ−メチル−Ｎ−ピラジニル−１−アリル−
１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−オキ
ソ−キノリン−３−カルボキシアミド 70 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−チアゾリル）−１，２
−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２
−オキソ−５−ニトロ−キノリン−３−カルボ
キシアミド 71 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）−１，２−
ジヒドロ−６−ジメチルアミノ−４−ヒドロキ
シ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−
カルボキシアミド 72 Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジニル）−６−ｎ
−ブチルアミノ−１，２−ジヒドロ−１−エチ
ル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−キノリン−
３−カルボキシアミド 73 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−チアゾリル）−６−ア
セチルアミノ−１，２−ジヒドロ−１−エチル
−４−ヒドロキシ−２−オキソ−キノリン−３
−カルボキシアミド 74 Ｎ−（２−イミダゾリル）−Ｎ−メチル−１，
２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−
２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミド 75 Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−５−イソチ
アゾリル）−１，２−ジヒドロ−１−（４−クロ
ロ−フエニル）−４−ヒドロキシ−６，７−メ
チレンジオキシ−２−オキソ−キノリン−３−
カルボキシアミド 76 Ｎ−（４−イミダゾリル）−Ｎ−メチル−１，
２−ジヒドロ−１−（４−メトキシフエニル）−
４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−キノリン
−３−カルボキシアミド 77 Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピラゾリル）−１−シ
クロペンチル−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロ
キシ−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシ
アミド 78 Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−５−イソチ
アゾリル）−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキ
シ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−
カルボキシアミド 79 Ｎ−（４−（２，６−ジメチルピリミジル））−
Ｎ−メチル−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキ
シ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−
カルボキシアミド、および 80 Ｎ−（５−（２−メトキシピリジル））−Ｎ−メ
チル−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１
−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボ
キシアミド。 例 21 インドリン（19部）およびメタントリカルボン
酸トリエチルエステル（37部）から成る混合物を
100℃（真空下）で５時間加熱し、同時に生成し
たエタノールを去する。生成した結晶沈澱物を
別し、エチルエーテル溶解する。エーテル溶液
を蒸発乾固し、ジフエニルエーテル（25部）をそ
の残渣に加え、生成した混合物を200℃で８時間
加熱した。室温に冷却後、反応混合物を水酸化ナ
トリウム水溶液に注いだ。この混合物をエチルエ
ーテルで洗い、水性相をメチレンクロライドで抽
出した。 抽出液を脱水し、蒸発乾固した。残渣を液体ク
ロマトにより精製し、１，２−ジヒドロ−１，８
−エチレン−４−ヒドロキシ−２−オキソ−キノ
リン−３−カルボン酸エチルエステル(1)、融点
150℃を得た。 上記エチルエステル(1)を、酢酸（14.3部）、63
％水性臭化水素酸（5.8部）から成る溶液に溶解
した。得た溶液を120℃で20分間加熱した。室温
で１晩放置後、結晶沈澱物が生成し、別した。
水性アルカリに溶解し、酸性化して、沈澱物を再
沈澱させて、１，２−ジヒドロ−１，８−エチレ
ン−４−ヒドロキシ−２−オキソ−キノリン−３
−カルボン酸(2)融点260℃を得た。 Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド
（2.6部）を、１，２−ジヒドロ−１，８−エチレ
ン−４−ヒドロキシ−２−オキソ−３−カルボン
酸(2)（2.3部）、Ｎ−メチルアニリン（1.1部）お
よび無水トルエン（20部）から成る混合物に撹拌
下添加した。その後撹拌を90℃で１時間続けた。
反応混合物を室温に冷却し、生成沈澱物を別し
た。沈澱物を2M水酸化ナトリウム溶液で抽出し
た。抽出液を中和し、過により清澄化し、塩酸
溶液で酸性化し、ついでメチレンクロライドで抽
出した。メチレンクロライド抽出液を脱水し、真
空下蒸発乾固した。結晶残渣をアセトンで洗い、
脱水し、Ｎ−メチル−Ｎ−フエニル−１，２−ジ
ヒドロ−１，８−エチレン−４−ヒドロキシ−２
−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミド(3)、
融点260℃を得た。 本質的に同一方法で、相当する出発物質から次
の化合物を得た。 ４ Ｎ−メチル−Ｎ−フエニル−１，２−ジヒド
ロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ
−キノリン−３−カルボキシアミド、融点200
−204℃ ５ Ｎ−エチル−Ｎ−フエニル−１，２−ジヒド
ロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ
−キノリン−３−カルボキシアミド、融点163
℃ ６ Ｎ−（４−メトキシフエニル）−Ｎ−メチル−
１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチ
ル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシア
ミド、融点185℃ ７ Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）−１，２−
ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−
オキソ−キノリン−３−カルボキシアミド、融
点141℃ ８ Ｎ−（ｎ−ブチル）−Ｎ−フエニル−１，２−
ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−
オキソ−キノリン−３−カルボキシアミド、融
点185℃ ９ Ｎ−（４−クロロフエニル）−Ｎ−メチル−
１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチ
ル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシア
ミド、融点212℃ 10 Ｎ−（４−ジメチルアミノフエニル）−Ｎ−メ
チル−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１
−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボ
キシアミド、195−200℃分解 11 Ｎ−（４−ヒドロキシフエニル）−Ｎ−メチル
−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メ
チル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシ
アミド、融点258℃ 12 Ｎ−アリル−Ｎ−フエニル−１，２−ジヒド
ロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ
−キノリン−３−カルボキシアミド、融点186
℃ 13 Ｎ−（４−カルボキシフエニル）−Ｎ−メチル
−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メ
チル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシ
アミド、融点136℃ 14 Ｎ−（４−メトキシフエニル）−Ｎ−メチル−
１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メト
キシ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３
−カルボキシアミド、融点220℃ 15 Ｎ−（４−ｎ−ブチルフエニル）−Ｎ−メチル
−１，２−ジヒドロ−６−ジメチルアミノ−ヒ
ドロキシ−１−メチル−２−オキソ−キノリン
−３−カルボキシアミド 16 Ｎ−（３，４−ジメトキシフエニル）−Ｎ−エ
チル−１，２−ジヒドロ−５−クロロ−４−ヒ
ドロキシ−１−メチル−２−オキソ−キノリン
−３−カルボキシアミド 17 Ｎ−（３−メトキシフエニル）−Ｎ−メチル−
１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−イソ
プロピル−６−メチル−２−オキソ−キノリン
−３−カルボキシアミド 18 Ｎ−（４−メトキシフエニル）−Ｎ−メチル−
１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１，５−
ジメチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボ
キシアミド 19 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピロリジノフエニル）
−１−（４−クロロフエニル）−１，２−ジヒド
ロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−キノリン−
３−カルボキシアミド 20 Ｎ−メチル−Ｎ−ピラジニル−１，２−ジヒ
ドロ−１，８−エチレン−４−ヒドロキシ−２
−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミド 21 Ｎ−メチル−Ｎ−２−チアゾリル−１，２−
ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−
オキソ−キノリン−３−カルボキシアミド、融
点142℃ 22 Ｎ−メチル−Ｎ−２−ピリミジニル−１，２
−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２
−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミド、
ナトリウム塩 23 Ｎ−メチル−Ｎ−ピペラジニル−１，２−ジ
ヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オ
キソ−キノリン−３−カルボキシアミド、融点
176℃ 24 Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−５−イソチ
アゾリル）−６−クロロ−１，２−ジヒドロ−
４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−キ
ノリン−３−カルボキシアミド 25 Ｎ−メチル−Ｎ−２−ピリジル−１−ｎ−ブ
チル−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６
−メトキシ−２−オキソ−キノリン−３−カル
ボキシアミド 26 Ｎ−エチル−Ｎ−ピリジル−１，２−ジヒド
ロ−６−ジメチルアミノ−４−ヒドロキシ−１
−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボ
キシアミド 27 Ｎ−（５−（２−メトキシピリジル））−Ｎ−メ
チル−１，２−ジヒドロ−６−クロロ−４−ヒ
ドロキシ−１−メチル−２−オキソ−キノリン
−３−カルボキシアミド 28 Ｎ−（４−メトキシフエニル）−Ｎ−メチル−
１，２−ジヒドロ−１，８−エチレン−４−ヒ
ドロキシ−２−オキソ−キノリン−３−カルボ
キシアミド 29 Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−（４−クロロフエニル）
−１，２−ジヒドロ−１，８−エチレン−４−
ヒドロキシ−２−オキソ−キノリン−３−カル
ボキシアミド 30 Ｎ−（４−ジメチルアミノフエニル）−Ｎ−メ
チル−１，２−ジヒドロ−１，８−エチレン−
４−ヒドロキシ−２−オキソ−キノリン−３−
カルボキシアミド 31 Ｎ−メチル−Ｎ−２−チアゾリル−１，２−
ジヒドロ−１，８−エチレン−４−ヒドロキシ
−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミ
ド 32 Ｎ−メチル−Ｎ−２−ピリミジニル−１，２
−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−
１，８−トリメチレン−キノリン−３−カルボ
キシアミド 33 Ｎ−エチル−Ｎ−ピリジル−１，２−ジヒド
ロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，８−ト
リメチレン−キノリン−３−カルボキシアミド 34 Ｎ−アリル−Ｎ−（５−（２−メトキシピリジ
ル））−１，２−ジヒドロ−１，８−エチレン−
４−ヒドロキシ−２−オキソ−キノリン−３−
カルボキシアミド 35 Ｎ−（４−クロロフエニル）−Ｎ−メチル−
１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチ
ル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシア
ミド、融点197℃ 36 Ｎ−メチル−Ｎ−フエニル−１，２−ジヒド
ロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ
−キノリン−３−カルボキシアミド、ナトリウ
ム塩 37 Ｎ−（２−ヒドロキシフエニル）−Ｎ−メチル
−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メ
チル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシ
アミド、融点160℃ 38 Ｎ−（２−メトキシカルボニルフエニル）−Ｎ
−メチル−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ
−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カ
ルボキシアミド、融点167℃ 39 Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−フエニル
−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メ
チル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシ
アミド、融点122℃ 40 Ｎ−（２−アセトキシエチル）−Ｎ−フエニル
−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メ
チル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシ
アミド、および 41 Ｎ−（４−メトキシカルボニルフエニル）−Ｎ
−メチル−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ
−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カ
ルボキシアミド、融点163℃ 例 22 本例はラツトのカラギーナン浮腫試験における
一般式の化合物の効果を例示する。 Winter，C.A.等、Proc.Soc.Exp.Biol.Med.111
（1962）544に記載の方法の変法を使つた。体重
110−120ｇの雌のSprague−Dawleyラツトを使
つた。各試験区に少なくとも10匹の動物を使つ
た。ラツトの右後足の裏面に0.9％NaClに溶かし
たカラギーナンを注射して足の浮腫をつくつた。 メトセル水溶液10ml／Kgに懸濁させた物質を、
カラギーナン注入前に、30分間胃内に投与した。
対照区にはメトセル溶液10ml／Kgを与えた。 カラギーナン注入後３時間に、動物を殺した。
後足を切断し、重量を計つた。注入した右足重量
と未注入の左足の重量の差を浮腫重量と呼んた。 得られた結果を表１に示す。化合物はナンバー
コードで呼んだ（例１に記載したａ：ｂ）。 物質の効果は対照区と比較した後、浮腫重量％
で評価した。
【表】 次の化合物は10−160mg／Kgp.o.の範囲内の投
与で前記試験のカラギーナン浮腫を有意におこし
た： ８：１、９：１、12：７、13：３、14：７、
14：12、16：１、17：１、18：１、18：２、18：
３、20：５、20：９、20：10、20：16、20：29、
20：34、20：35、20：39、21：３、21：５、21：
７、21：８、21：10、21：12、21：14、21：16、
21：20、20：21、21：35。 例 23 この例はラツトのアジユバント関節炎試験にお
ける一般式の化合物の結果を例示する。 ラツトのアジユバント関節炎試験は遅延型過敏
症反応を生じ、ホストに薬物投与して、この反応
の変化測定に使うことができる。薬物投与により
遅延型過敏症反応度の増加は、ホストの細胞性免
疫の促進化を示す。 Newbould，B.B.，Brit.J.pharmacol.21
（1963）127に記載の方法の変法を使つた。体重
250−275ｇの雄のLister hoodedラツトを使つ
た。各試験区は少なくとも９匹の動物を使つた。 消毒した液体パラフインに懸濁させた熱殺菌マ
イコバクテリウム・ブチリカム0.5mg／0.1mlの単
一皮内注射をすべてのラツトの右後足に行なつ
た。この注射後、水置換により測定して、左後足
の容量０日を実験の終りに行なつた。 メトセル水溶液10ml／Kgに懸濁させた物質を胃
内に入れた。対照区にはメトセル溶液10ml／Kgを
与えた。各動物群を−４から14日まで毎日１度処
理した。物質の効果は対照区と比較した後、左足
容量％で評価した。 結果は表２に示す。一般式の化合物を、免疫
刺激活性があると考えられる公知化合写、レバミ
ソールとペニシルアミンと比較した。
【表】
【表】 次の付加化合物は40mg／Kgp.o.の投与量でラツ
トのアジユバント関節炎試験において有意は効果
を示した： １：２、１：９、１：10、１：12、１：19、
１：22、13：３、21：４、21：５、21：７、21：
11、21：14、21：17、21：19、21：23、21：24、
21：26、21：28、21：30、21：31、21：33、21：
35。 一般式の化合物の毒性は低い。マウスp.o.で測
定したLD50値は1000mg／Kg以上であつた。 レバミソールの急性毒性（マウス）は285mg／
Kgp.o.（Renoux，G.，Pharmac.Ther.A２
（1978）397参照）であつた。 この例は本新規化合物が細胞性免疫を促進する
ことを示すものである。 例 24 本例は百日咳ワクチン胸膜炎試験における一般
式の化合物の効果を示す。 百日咳ワクチン胸膜炎は免疫系に対する化合物
の効果の評価に有用な試験である。この遅延型過
敏症反応の感応を促進する化合物は細胞性免疫を
刺激すると考えられる。 Dieppe，P.A.等、Agents and Actions６／５
（1976）618に記載の方法の変法を使つた。体重
250−275ｇの雄のSprague−Dawleyラツトを使
つた。各群には少なくとも10匹の動物を使つた。 等容量のフロインドの不完全アジユバントと熱
殺菌Bordetella pertussis菌のサスペンジヨンを
混合した。動物を過敏にする為に、０日、0.036
×1010菌１ml含有混合物0.2mlを一方の後足と一
方の前足注入面に注入した。 動物は、胸膜内に注入した0.25×1010微生物／
mlを含む混合物0.1mlで12日にチヤレンジさせた。
チヤレンジ48時間後に、胸膜腔の14日、浸出液容
量を測定した。 メトセル10ml／Kg水溶液に懸濁させた物質を10
〜13日間毎日一度胃内に投与した。対照区にはメ
トセル溶液10ml／Kgを与えた。 物質の効果は対照群と比較した後、浸出液容量
％で評価した。 結果は表３に示す。一般式の化合物は公知の
レバミソールとペンシルアミンと比較した。
【表】 次の付加化合物は10mg／Kgp.o.の投与で、ラツ
トの百日咳ワクチン胸膜試験における有意な促進
効果を有した。 １：２、１：９、１：13、１：19、１：22、
９：１、10：５、10：６、10：12、10：13、10：
17、10：20、12：７、13：３、19：１、19：２、
20：１、20：２、20：３、20：４、20：５、20：
９、20：10、20：16、20：20、20：21、20：29、
20：34、20：35、20：39、20：54、20：74、20：
78、21：３、21：８、21：10、21：12、21：13、
21：14、21：16、21：17、21：19、21：20、21：
21、21：23、21：24、21：26、21：28、21：30、
21：31、21：33、21：35。 例 25 20mg錠剤の製造法 1000錠のモデルバツチ 活性化合物、メツシユ(+)70 ……20ｇ 乳糖、Ph.Nord.（Pharmacopea Nordica
……210ｇ 澱粉maidis、Ph.Nord. ……75ｇ Kollidon25、BASF ……3.5ｇ 精製水 ……q.s. タルク、Ph.Nord. ……15ｇ ステアリン酸マグネシウム ……1.5ｇ 1000錠の重量 325ｇ １錠の重量：325mg （＋） メツシユ標準はコードDIN4189／1968
の国際システムによつた。 パンチ：10.5mm円形、フラツト、スコアにしたも
の、はすぶちにしたもの スクリーンに通した物質を完全に混合し、つ
いでで湿らし、ついで混合物をステンレスフル
イNo.10（メツシユ25）に通して粒化した。最大温
度40℃のオーブン中で顆粒を乾燥し、フルイNo.10
に再度通した。の物質を加え、完全に混合し
た。正味重量325mgの錠剤にパンチした。 例 26 注射用サスペンジヨン20mg／ml 活性化合物、メツシユ100 ……20mg 食 塩 ……８mg CMC ……１mg ベンジルアルコール ……１mg 蒸留水 全体で１ml 例 27 経口用サスペンジヨン５mg／ml 活性化合物、メツシユ100 ……20mg ソルビトール…… 600mg フレーバ ……q.s. 着色料 ……q.s. 水 全体で１ml 例 28 坐薬25mg 活性化合物 ……25mg カカオ脂 ……q.s. 例 29 軟膏２％ 活性化合物 ……２ｇ トリエタノールアミン ……１ｇ グリセリン ……７ｇ セタノール ……2.5ｇ ラノリン ……2.5ｇ ステアリン酸 ……20ｇ ソルビタンモノオレート ……0.5ｇ 水酸化ナトリウム ……0.2ｇ メチルパラベン ……0.3ｇ プロピルパラベン ……0.1ｇ エタノール ……0.9ｇ 水 全体で100ｇ 例 30 カプセル10mg 活性化合物 ……10mg ステアリン酸マグネシウム ……２mg タルク ……188mg 物質を混合し、カプセルに充填した。 例 31 注射用の水に溶かして使う粉末20mg 水溶性活性化合物 ……10mg 食 塩 ……４mg メチルパラベン ……0.7mg プロピルパラベン ……0.3mg 物質を蒸留水に溶解する。 溶液を薬ビンにて分散させ、凍結乾燥する。 例 32 注射可能溶液20mg／ml 水溶性活性化合物 ……20mg アスコルビン酸 ……１mg 重亜硫酸ナトリウム ……１mg 食 塩 ……６mg メチルパラベン ……0.7mg プロピルパラベン ……0.3mg 蒸留水 全体で１ml 組成物に関する例25−32において、活性化合物
は一般式又は医薬的許容できる無機酸又は有機
酸との付加塩である。例１−21に記述された活性
化合物はそのまま又は塩の形のものが望ましい。 また、本発明の１つ又はそれ以上の活性化合物
は例示した組成物と併用できる。必要に応じて、
その他の薬理活性剤とも併用できる。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 （式中、R1、R2およびR3は同じか異なつており、
    水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン
    およびOHから成る群から選択され、R1とR2又は
    R2とR3は一緒にメチレンジオキシの形になるこ
    ともでき、R4は低級アルキル；低級アルケニル
    および低級アルキル、低級アルコキシおよびハロ
    ゲン特にＦ、ClおよびBrから成る群から選択さ
    れた置換基で任意にモノ−又はジ置換されたフエ
    ニル；から成る群から選択され、R5は 〔式中、R9、R10およびR11は同じか又は異なり、
    水素；低級アルキル、低級アルケニル；低級アル
    コキシ；ハロゲン；およびOHから成る群から選
    択され、そしてR9とR10又はR10とR11は一緒にメ
    チレンジオキシ基を形成することもできる〕から
    成る群から選択され、 A1はOR12又はNR6R7であり、A2はＯであり、
    R6とR7は水素又は低級アルキルであり、R12は低
    級アルキル又はＭであり、Ｍは水素および医薬的
    に許容しうる無機・有機カチオンから成る群から
    選択され、 R13は水素、低級アルキルおよび低級アルケニ
    ルから成る群から選択され、但しR9、R10および
    R11が低級アルキル、低級アルケニルおよび低級
    アルコキシから成る群から選ばれる時、R13は低
    級アルキル又は低級アルケニルである） を有する新規化合物、その互変異性体および医薬
    的に許容しうる無機又は有機酸の付加塩。 ２ R13は低級アルキル又は低級アルケニルであ
    り、A1はOHであり、A2はＯであり、R4は低級
    アルキルであり、R5は上記基である、請求項
    １記載の化合物。 ３ A1はNR6R7であり、A2はＯであり、R4は低
    級アルキルであり、R5は上記基であり、R6お
    よびR7は上記定義と同じである、請求項１記載
    の化合物。 ４ R13は水素であり、R5は上記基であり、
    R9、R10およびR11は水素又はOHである、請求項
    １記載の化合物。 ５ 置換基R1、R2およびR3の少なくとも２つは
    水素であり、R5が上記基である時、R9、R10お
    よびR11の少なくとも１つは水素である、請求項
    １から４のいずれか１項に記載の化合物。 ６ 次の群： (a) Ｎ−（４−ヒドロキシフエニル）−１，２−ジ
    ヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オ
    キソ−キノリン−３−カルボキシアミド (b) Ｎ−フエニル−Ｎ−メチル−１，２−ジヒド
    ロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ
    −キノリン−３−カルボキシアミド (c) Ｎ−メチル−Ｎ−フエニル−４−アミノ−
    １，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−
    キノリン−３−カルボキシアミド (d) Ｎ−（４−メトキシフエニル）−Ｎ−メチル−
    １，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチ
    ル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシア
    ミド (e) Ｎ−（４−クロロフエニル）−Ｎ−メチル−
    １，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチ
    ル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシア
    ミド および (f) Ｎ−（２−ヒドロキシフエニル）−Ｎ−メチル
    −１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メ
    チル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシ
    アミド から選択され、上記化合物は必要に応じて医薬的
    に受容しうる無機又は有機カチオンと塩を形成
    し、あるいは医薬的に受容しうる無機又は有機酸
    と酸塩を形成しうる、請求項１に記載の化合物。 ７ 活性成分として、一般式 （式中、R1、R2およびR3は同じか異なつており、
    水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン
    およびOHから成る群から選択され、R1とR2又は
    R2とR3は一緒にメチレンジオキシの形になるこ
    ともでき、R4は低級アルキル；低級アルケニル
    および低級アルキル、低級アルコキシおよびハロ
    ゲン特にＦ、ClおよびBrから成る群から選択さ
    れた置換基で任意にモノ−又はジ置換されたフエ
    ニル；から成る群から選択され、R5は 〔式中、R9、R10およびR11は同じか又は異なり、
    水素；低級アルキル；低級アルケニル；低級アル
    コキシ；ハロゲン；およびOHから成る群から選
    択され、そしてR9とR10又はR10とR11は一緒にメ
    チレンジオキシ基を形成することもできる〕から
    成る群から選択され、 A1はOR12又はNR6R7であり、A2はＯであり、
    R6とR7は水素又は低級アルキルであり、R12は低
    級アルキル又はＭであり、Ｍは水素および医薬的
    に許容しうる無機・有機カチオンから成る群から
    選択され、 R13は水素、低級アルキルおよび低級アルケニ
    ルから成る群から選択され、但しR9、R10および
    R11が低級アルキル、低級アルケニルおよび低級
    アルコキシから成る群から選ばれる時、R13は低
    級アルキル又は低級アルケニルである） を有する新規化合物、その互変異性体および医薬
    的に許容しうる無機又は有機酸の付加塩の１つ又
    はそれ以上を、必要に応じて医薬的に許容しうる
    担体またはその他の薬理活性剤を含有する、免疫
    系活性増大用医薬組成物。 ８ 式 （式中、R1、R2およびR3は同じか異なつており、
    水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン
    およびOHから成る群から選択され、R1とR2又は
    R2とR3は一緒にメチレンジオキシの形になるこ
    ともでき、R4は低級アルキル；低級アルケニル
    および低級アルキル、低級アルコキシおよびハロ
    ゲン特にＦ、ClおよびBrから成る群から選択さ
    れた置換基で任意にモノー又はジ置換されたフエ
    ニル；から成る群から選択され、R5は 〔式中、R9、R10およびR11は同じか又は異なり、
    水素；低級アルキル；低級アルケニル；低級アル
    コキシ；ハロゲン；およびOHから成る群から選
    択され、そしてR9とR10又はR10とR11は一緒にメ
    チレンジオキシ基を形成することもできる〕から
    成る群から選択され、 A1はOR12又はNR6R7であり、A2はＯであり、
    R6とR7は水素又は低級アルキルであり、R12は低
    級アルキル又はＭであり、Ｍは水素および医薬的
    に許容しうる無機・有機カチオンから成る群から
    選択され、 R13は水素、低級アルキルおよび低級アルケニ
    ルから成る群から選択され、但しR9、R10および
    R11が低級アルキル、低級アルケニルおよび低級
    アルコキシから成る群から選ばれる時、R13は低
    級アルキル又は低級アルケニルである） を有する新規化合物又は医薬的に許容しうる塩の
    製造方法において、カルボン酸又はその反応性
    誘導体 をアミンR5R13NH又はその反応性誘導体と反応
    させて、一般式の化合物を得、 必要なら常法により感応性基を保護し、ついで目
    的の基に転換して、一般式の化合物を得、一般
    式の化合物中置換基A1、A2、R1、R2、R3、
    R4、R5およびR13の１つ又はそれ以上を必要に応
    じ常法により上記一般式の定義内のその他の置
    換基に転換することができ、 上記反応で得られた一般式の化合物を必要に
    応じ医薬的に受容しうる酸付加塩に転換し、また
    上記すべての反応を反応体および反応生成物と反
    応しない溶媒の存在下、任意には触媒の存在下で
    行なうことを特徴とする、上記化合物の製造法。 ９ 式 （式中、R1、R2およびR3は同じか異なつており、
    水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン
    およびOHから成る群から選択され、R1とR2又は
    R2とR3は一緒にメチレンジオキシの形になるこ
    ともでき、R4は低級アルキル；低級アルケニル
    および低級アルキル、低級アルコキシおよびハロ
    ゲン特にＦ、ClおよびBrから成る群から選択さ
    れた置換基で任意にモノー又はジ置換されたフエ
    ニル；から成る群から選択され、R5は 〔式中、R9、R10およびR11は同じか又は異なり、
    水素；低級アルキル；低級アルケニル；低級アル
    コキシ；ハロゲン；およびOHから成る群から選
    択され、そしてR9とR10又はR10とR11は一緒にメ
    チレンジオキシ基を形成することもできる〕から
    成る群から選択され、 A1はOR12又はNR6R7であり、A2はＯであり、
    R6とR7は水素又は低級アルキルであり、R12は低
    級アルキル又はＭであり、Ｍは水素および医薬的
    に許容しうる無機・有機カチオンから成る群から
    選択され、 R13は水素、低級アルキルおよび低級アルケニ
    ルから成る群から選択され、但しR9、R10および
    R11が低級アルキル、低級アルケニルおよび低級
    アルコキシから成る群から選ばれる時、R13は低
    級アルキル又は低級アルケニルである） を有する新規化合物、又は医薬的に許容しうる塩
    の製造方法において、 ジカルボン酸の反応性誘導体 をアミン と反応させ、一般式（式中、A1はOHであり、
    A2はＯである）を有する化合物を得、必要なら
    常法により感応性基を保護し、ついで目的の基に
    転換して、一般式の化合物を得、一般式の化
    合物中置換基A1、A2、R1、R2、R3、R4、R5お
    よびR13の１つ又はそれ以上を必要に応じ常法に
    より上記一般式の定義内のその他の置換基に転
    換することができ、 上記反応で得られた一般式の化合物を必要に
    応じ医薬的に受容しうる酸付加塩に転換し、また
    上記すべての反応を反応体および反応生成物と反
    応しない溶媒の存在下、任意には触媒の存在下で
    行なうことを特徴とする、上記化合物の製造法。 １０ 式 （式中、R1、R2およびR3は同じか異なつており、
    水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン
    およびOHから成る群から選択され、R1とR2又は
    R2とR3は一緒にメチレンジオキシの形になるこ
    ともでき、R4は低級アルキル；低級アルケニル
    および低級アルキル、低級アルコキシおよびハロ
    ゲン特にＦ、ClおよびBrか成る群から選択され
    た置換基で任意にモノー又はジ置換されたフエニ
    ル；から成る群から選択され、R5は 〔式中、R9、R10およびR11は同じか又は異なり、
    水素；低級アルキル；低級アルケニル；低級アル
    コキシ；ハロゲン；およびOHから成る群から選
    択され、そしてR9とR10又はR10とR11は一緒にメ
    チレンジオキシ基を形成することもできる〕から
    成る群から選択され、 A1はOR12又はNR6R7であり、A2はＯであり、
    R6とR7は水素又は低級アルキルであり、R12は低
    級アルキル又はＭであり、Ｍは水素および医薬的
    に許容しうる無機・有機カチオンから成る群から
    選択され、 R13は水素、低級アルキルおよび低級アルケニ
    ルから成る群から選択され、但しR9、R10および
    R11が低級アルキル、低級アルケニルおよび低級
    アルコキシから成る群から選ばれる時、R13は低
    級アルキル又は低級アルケニルである） を有する新規化合物又は医薬的に許容しうる塩の
    製造方法において、 無水イサト酸の誘導体 を酸の低級アルキルエステル R5R13NCOCH2COOH と反応させて、一般式（式中、A1はOHであ
    り、A2はＯである）を有する化合物を得、必要
    なら常法により感応性基を保護し、ついで目的の
    基に転換して、一般式の化合物を得、一般式
    の化合物中置換基A1、A2、R1、R2、R3、R4、
    R5およびR13の１つ又はそれ以上を必要に応じ常
    法により上記一般式の定義内のその他の置換基
    に転換することができ、 上記反応で得られた一般式の化合物を必要に
    応じ医薬的に受容しうる酸付加塩に転換し、また
    上記すべての反応を反応体および反応生成物と反
    応しない溶媒の存在下、任意には触媒の存在下で
    行なうことを特徴とする、上記化合物の製造法。 １１ 式 （式中、R1、R2およびR3は同じか異なつており、
    水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン
    およびOHから成る群から選択され、R1とR2又は
    R2とR3は一緒にメチレンジオキシの形になるこ
    ともでき、R4は低級アルキル；低級アルケニル
    および低級アルキル、低級アルコキシおよびハロ
    ゲン特にＦ、ClおよびBrから成る群から選択さ
    れた置換基で任意にモノ−又はジ置換されたフエ
    ニル；から成る群から選択され、R5は 〔式中、R9、R10およびR11は同じか又は異なり、
    水素；低級アルキル；低級アルケニル；低級アル
    コキシ；ハロゲン；およびOHから成る群から選
    択され、そしてR9とR10又はR10とR11は一緒にメ
    チレンジオキシ基を形成することもできる〕から
    成る群から選択され、 A1はOR12又はNR6R7であり、A2はＯであり、
    R6とR7は水素又は低級アルキルであり、R12は低
    級アルキル又はＭであり、Ｍは水素および医薬的
    に許容しうる無機・有機カチオンから成る群から
    選択され、 R13は水素、低級アルキルおよび低級アルケニ
    ルから成る群から選択され、但しR9、R10および
    R11が低級アルキル、低級アルケニルおよび低級
    アルコキシから成る群から選ばれる時、R13は低
    級アルキル又は低級アルケニルである） を有する新規化合物、又は医薬的に許容しうる塩
    の製造方法において、 一般式 （式中、Ｘはハロゲンである）を有する化合物を
    化合物A1H又はその反応性誘導体と反応させ、
    一般式（式中、A2はＯである）を有する化合
    物を得、 必要なら常法により感応性基を保護し、ついで
    目的の基に転換して、一般式の化合物を得、一
    般式の化合物中置換基A1、A2、R1、R2、R3、
    R4、R5およびR13の１つ又はそれ以上を必要に応
    じ常法により上記一般式の定義内のその他の置
    換基に転換することができ、 上記反応で得られた一般式の化合物を必要に
    応じ医薬的に受容しうる酸付加塩に転換し、また
    上記すべての反応を反応体および反応生成物と反
    応しない溶媒の存在下、任意には触媒の存在下で
    行なうことを特徴とする、上記化合物の製造法。
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Families Citing this family (98)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3269753A (en) * 1964-08-31 1966-08-30 Data Man Inc Bookkeeping unit
IE52670B1 (en) * 1981-03-03 1988-01-20 Leo Ab Heterocyclic carboxamides,compositions containing such compounds,and processes for their preparation
US4400017A (en) * 1981-03-04 1983-08-23 Pendergrass Russell G Integrated budget and check record book
US4650804A (en) * 1984-03-30 1987-03-17 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Quinolizinone compounds and pharmaceutical composition comprising the same, useful as anti-ulcerative and anti-allergic agents
DE3420116A1 (de) * 1984-05-30 1985-12-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Immunstimulierende mittel
US4786644A (en) * 1987-11-27 1988-11-22 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 1-aryl-3-quinolinecarboxamide
IT1228293B (it) * 1989-02-06 1991-06-07 Angeli Inst Spa Benzoderivati di composti eterociclici contenenti azoto.
SE8902076D0 (sv) * 1989-06-09 1989-06-09 Pharmacia Ab Derivatives of quinoline-3-carboxanilide
US5310913A (en) * 1989-06-09 1994-05-10 Kabi Pharmacia Aktiebolag Derivatives of quinoline-3-carboxanilide
US5691350A (en) * 1990-02-22 1997-11-25 Kabi Pharmacia Ab Use of linomide for treatment of retrovirus infections specifically HIV infections
SE9000624D0 (sv) * 1990-02-22 1990-02-22 Pharmacia Ab New use
US5504092A (en) * 1990-03-27 1996-04-02 Pharmacia Ab Use of Linomide to increase hemopoietic cell precursors
SE9001111D0 (sv) * 1990-03-27 1990-03-27 Pharmacia Ab Supportive use
JPH07110853B2 (ja) * 1990-09-07 1995-11-29 シェリング・コーポレーション 抗ウイルス化合物および抗高血圧化合物
JPH06502845A (ja) * 1990-09-07 1994-03-31 シェリング・コーポレーション 抗ウイルス化合物および抗高血圧化合物
US5382572A (en) * 1990-09-07 1995-01-17 Schering Corporation Alkyl and acyl substituted quinolines
US5219864A (en) * 1991-03-12 1993-06-15 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Thienopyridine derivatives
GB9108547D0 (en) * 1991-04-22 1991-06-05 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinoline derivatives
SE469368B (sv) 1991-10-09 1993-06-28 Kabi Pharmacia Ab Ny anvaendning av linomide foer tillverkning av laekemedel foer behandling av multiple sclerosis (ms)
TW222276B (ja) * 1992-01-27 1994-04-11 Fujisawa Pharmaceutical Co
SE9201076L (sv) * 1992-04-06 1993-10-07 Shimon Slavin Användningen av gamla läkemedel för behandling av diabetes
GB9311562D0 (en) * 1993-06-04 1993-07-21 Fujisawa Pharmaceutical Co Heterocyclic derivatives
SE9302490D0 (sv) * 1993-07-26 1993-07-26 Kabi Pharmacia Ab New use of old drugs
GB9404378D0 (en) * 1994-03-07 1994-04-20 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinoline derivatives
SE9400810D0 (sv) * 1994-03-10 1994-03-10 Pharmacia Ab New use of Quinoline-3-carboxamide compounds
SE9400809D0 (sv) * 1994-03-10 1994-03-10 Pharmacia Ab New use of quinoline-3-carboxamide compounds
KR19990022058A (ko) * 1996-03-27 1999-03-25 마에다 가쯔노스께 케톤유도체 및 그 의약용도
US5912349A (en) * 1997-01-31 1999-06-15 Pharmacia & Upjohn Company Process for the preparation of roquinimex
JPH1171351A (ja) * 1997-08-29 1999-03-16 Ss Pharmaceut Co Ltd 置換キノロン誘導体及びこれを含有する医薬
SE9801474D0 (sv) * 1998-04-27 1998-04-27 Active Biotech Ab Quinoline Derivatives
US6077851A (en) * 1998-04-27 2000-06-20 Active Biotech Ab Quinoline derivatives
SE9802550D0 (sv) * 1998-07-15 1998-07-15 Active Biotech Ab Quinoline derivatives
SE9802549D0 (sv) * 1998-07-15 1998-07-15 Active Biotech Ab Quinoline derivatives
US6121287A (en) * 1998-07-15 2000-09-19 Active Biotech Ab Quinoline derivatives
US6133285A (en) * 1998-07-15 2000-10-17 Active Biotech Ab Quinoline derivatives
JP2000044561A (ja) * 1998-07-31 2000-02-15 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ピロロキノリン誘導体及びその製造方法
JP2000044560A (ja) * 1998-07-31 2000-02-15 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ベンゾキノリジン誘導体及びその製造方法
JP2000256323A (ja) 1999-01-08 2000-09-19 Japan Tobacco Inc ２−オキソキノリン化合物及びその医薬用途
RU2240313C2 (ru) * 1999-10-25 2004-11-20 Эктив Байотек Аб Лекарственные средства для лечения злокачественных опухолей
PL199781B1 (pl) 1999-10-25 2008-10-31 Active Biotech Ab Nowe związki pochodne chinoliny, zastosowanie związków pochodnych chinoliny, zawierające je kompozycje farmaceutyczne i sposób ich wytwarzania
SE0002320D0 (sv) * 1999-10-25 2000-06-21 Active Biotech Ab Malignant tumors
AU1302301A (en) * 1999-11-08 2001-06-06 Sankyo Company Limited Nitrogenous heterocycle derivatives
US6525049B2 (en) 2000-07-05 2003-02-25 Pharmacia & Upjohn Company Pyrroloquinolones as antiviral agents
JP2003012667A (ja) * 2001-06-26 2003-01-15 Rrf Kenkyusho:Kk キノリンカルボキサミド骨格を有する抗菌剤
US6822097B1 (en) * 2002-02-07 2004-11-23 Amgen, Inc. Compounds and methods of uses
US6875869B2 (en) * 2002-06-12 2005-04-05 Active Biotech Ab Process for the manufacture of quinoline derivatives
US7560557B2 (en) * 2002-06-12 2009-07-14 Active Biotech Ag Process for the manufacture of quinoline derivatives
SE0201778D0 (sv) * 2002-06-12 2002-06-12 Active Biotech Ab Process for the manufacture of quinoline derivatives
EP2258365B1 (en) 2003-03-28 2013-05-29 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Use of organic compounds for immunopotentiation
WO2004104000A1 (ja) * 2003-05-23 2004-12-02 Japan Tobacco Inc. トリサイクリック縮合環化合物およびその医薬用途
US8314124B2 (en) * 2004-02-06 2012-11-20 Active Biotech Ab Crystalline salts of quinoline compounds and methods for preparing them
SE0400235D0 (sv) * 2004-02-06 2004-02-06 Active Biotech Ab New composition containing quinoline compounds
CA2571421A1 (en) 2004-06-24 2006-01-05 Nicholas Valiante Compounds for immunopotentiation
WO2006115509A2 (en) 2004-06-24 2006-11-02 Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
US7228698B2 (en) * 2005-06-30 2007-06-12 Premark Feg L.L.C. Refrigeration unit
WO2007038571A2 (en) * 2005-09-26 2007-04-05 Smithkline Beecham Corporation Prolyl hydroxylase antagonists
SG10201508623RA (en) * 2005-10-19 2015-11-27 Teva Pharma Crystals of laquinimod sodium, and process for the manufacture thereof
AU2006326662B2 (en) * 2005-12-09 2011-07-28 Amgen Inc. Quinolone based compounds exhibiting prolyl hydroxylase inhibitory activity, and compositions, and uses thereof
WO2007124617A1 (fr) * 2006-04-28 2007-11-08 Institute Of Mataria Medica, Chinese Academy Of Medical Sciences Dérivés de coumarine, leurs procédés de préparation, compositions pharmaceutiques et utilisations
KR20150065951A (ko) * 2006-06-12 2015-06-15 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 안정한 라퀴니모드 제제
WO2009082471A1 (en) * 2007-12-20 2009-07-02 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Stable laquinimod preparations
US8552194B2 (en) * 2008-04-28 2013-10-08 Actavis Group Ptc Ehf Process for preparing quinoline-3-carboxamide derivatives
MX2011002033A (es) * 2008-09-03 2011-05-02 Teva Pharma 2-oxo-1,2-dihidro-quinolinas moduladoras de la funcion inmune.
TWI465449B (zh) 2008-10-23 2014-12-21 Vertex Pharma 囊腫性纖維化跨膜傳導調節因子之調控因子
WO2010059549A1 (en) * 2008-11-18 2010-05-27 Glaxosmithkline Llc Prolyl hydroxylase inhibitors
US20120009226A1 (en) * 2008-12-17 2012-01-12 Actavis Group Ptc Ehf Highly pure laquinimod or a pharmaceutically acceptable salt thereof
ES2564931T3 (es) * 2009-07-30 2016-03-30 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Tratamiento de enfermedad de Crohn con laquinimod
CA2771203C (en) * 2009-08-10 2019-04-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Treatment of bdnf-related disorders using laquinimod
MX2012010066A (es) * 2010-03-03 2012-10-03 Teva Pharma Tratamiento de artritis reumatoide con una combinacion de laquinimod y metotrexato.
WO2011109526A1 (en) * 2010-03-03 2011-09-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Treatment of lupus nephritis using laquinimod
US20110217295A1 (en) * 2010-03-03 2011-09-08 Asi Haviv Treatment of lupus arthritis using laquinimod
EA201390074A1 (ru) * 2010-07-09 2013-06-28 Тева Фармасьютикал Индастриз Лтд. 5-хлор-4-гидрокси-1-метил-2-оксо-n-фенил-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамид, его соли и применения
CN104610144A (zh) 2010-07-09 2015-05-13 泰华制药工业有限公司 氘化的n-乙基-n-苯基-1,2-二氢-4-羟基-5-氯-1-甲基-2-氧代喹啉-3-甲酰胺、其盐和用途
KR20130065728A (ko) * 2010-10-14 2013-06-19 임뮤나르 에이비 Ahr 활성화제로서의 1,2-디히드로-4-히드록시-2-옥소-퀴놀린-3-카르복사닐리드
FR2967498B1 (fr) * 2010-11-16 2015-01-02 Centre Nat Rech Scient Utilisation de derives de quinolinone comme outil de recherche
FR2967353B1 (fr) * 2010-11-16 2013-08-16 Centre Nat Rech Scient Derives de quinolinone
EP2766020A4 (en) 2011-10-12 2015-04-01 Teva Pharma TREATMENT OF MULTIPLE SCLEROSIS BY COMBINING LAQUINIMOD AND FINGOLIMOD
WO2013075084A1 (en) 2011-11-18 2013-05-23 Constellation Pharmaceuticals Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
US9206128B2 (en) 2011-11-18 2015-12-08 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
AR089862A1 (es) 2012-02-03 2014-09-24 Teva Pharma USO DE LAQUINIMOD PARA EL TRATAMIENTO DE PACIENTES CON ENFERMEDAD DE CROHN EN QUIENES FRACASO UNA TERAPIA ANTI-FACTOR DE NECROSIS TUMORAL a (ANTI-TNFa) DE PRIMERA LINEA
CA2862289C (en) 2012-02-10 2019-11-26 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
MX2014009889A (es) 2012-02-16 2014-11-13 Teva Pharma N-etil-n-fenil-1,2-dihidro-4,5-di-hidroxi-1-metil-2-oxo-3-quinoli ncarboxamida, preparacion y usos de los mismos.
TW201350467A (zh) 2012-05-08 2013-12-16 Teva Pharma Ｎ－乙基－４－羥基－１－甲基－５－（甲基（２，３，４，５，６－五羥基己基）胺基）－２－側氧－ｎ－苯基－１，２－二氫喹啉－３－甲醯胺
TW201400117A (zh) 2012-06-05 2014-01-01 Teva Pharma 使用拉喹莫德治療眼發炎疾病
MX2015005632A (es) 2012-11-07 2016-02-05 Teva Pharma Sales de amina de laquinimod.
EP2970129A2 (en) 2013-03-14 2016-01-20 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystals of laquinimod sodium and improved process for the manufacture thereof
WO2014151142A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
WO2015023915A1 (en) 2013-08-15 2015-02-19 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Indole derivatives as modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
KR20170005434A (ko) 2014-04-29 2017-01-13 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 높은 장애 상태를 갖는 재발-완화형 다발성 경화증(rrms) 환자 치료용 라퀴니모드
US10577350B2 (en) 2015-08-28 2020-03-03 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of (R)-N-((4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-2-methyl-1-(1-(1-(2,2,2-trifluoroethyl)piperidin-4-yl)ethyl)-1H-indole-3-carboxamide
EP3529242A1 (en) 2016-10-19 2019-08-28 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of inhibitors of ezh2
GB202006390D0 (en) 2020-04-30 2020-06-17 Aqilion Ab Novel treatments
AU2021275994A1 (en) * 2020-05-21 2022-12-22 Stemsynergy Therapeutics, Inc. Notch inhibitors and uses thereof
CN111732540B (zh) * 2020-07-20 2020-11-13 湖南速博生物技术有限公司 一种罗喹美克的制备方法
TWI838849B (zh) 2021-09-13 2024-04-11 美商美國禮來大藥廠 Ahr促效劑
AR126963A1 (es) 2021-09-13 2023-12-06 Lilly Co Eli Agonistas de ahr
EP4612146A1 (en) 2022-10-31 2025-09-10 Eli Lilly and Company Ahr agonists
AU2023382389A1 (en) 2022-11-15 2025-05-15 Eli Lilly And Company Ahr agonists

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH471784A (de) * 1966-01-26 1969-04-30 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Carbostyrilderivaten
US3524858A (en) * 1967-05-18 1970-08-18 Warner Lambert Pharmaceutical 1,4 - dihydro-1-substituted alkyl-6,7-methylenedioxy - 4 - oxoquinoline-3-carboxylic acid
CA1034124A (en) * 1973-05-11 1978-07-04 Ciba-Geigy Ag Process for the manufacture of new quinolines
CH578536A5 (en) 1973-05-11 1976-08-13 Ciba Geigy Ag Quinoline-3-carboxylic acid derivs - with e.g. analgesic, antinociceptive, antiinflammatory and antiallergic props
CH578537A5 (en) 1973-05-11 1976-08-13 Ciba Geigy Ag Quinoline-3-carboxylic acid derivs - with e.g. analgesic, antinociceptive, antiinflammatory and antiallergic props
CH578534A5 (en) 1973-05-11 1976-08-13 Ciba Geigy Ag Quinoline-3-carboxylic acid derivs - with e.g. analgesic, antinociceptive, antiinflammatory and antiallergic props
CH578535A5 (en) 1973-05-11 1976-08-13 Ciba Geigy Ag Quinoline-3-carboxylic acid derivs - with e.g. analgesic, antinociceptive, antiinflammatory and antiallergic props
US3917609A (en) * 1973-06-27 1975-11-04 Minnesota Mining & Mfg Pyrroloquinoline carboxylic acids and derivatives
FR2281761A1 (fr) * 1974-08-13 1976-03-12 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 3-quinoleine carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicament
FR2340735A1 (fr) 1976-02-11 1977-09-09 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 3-quinoleine carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicament
FR2482596A1 (fr) * 1980-05-19 1981-11-20 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 4-hydroxy 3-quinoleine carboxylique substitues en 2, leur procede de preparation et leur application comme medicament
IE52670B1 (en) * 1981-03-03 1988-01-20 Leo Ab Heterocyclic carboxamides,compositions containing such compounds,and processes for their preparation

Also Published As

Publication number Publication date
ZA821210B (en) 1983-01-26
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